Медицина Значимым фактором риска развития геморрагических расстройств является ВУИ в виде моно- и микст-инфекций. Литература 1. Шабалов Н.П. Неонатология: в 2 т. Т. II / Н.П. Шабалов. М.: МЕДпресс-информ, 2006. С. 195–240. 2. Чупрова А.В. Система гемостаза и ее нарушения у новорожденных (функциональноструктурные особенности, методы диагностики и контролируемой терапии): автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1994. 34 с. 3. An Approach to the Diagnosis and Treatment of Bleeding Disorders in Infants / Thomas C. Abshire // International Journal of Hematology. 2001. Vol. 76, № 2. Р. 265–270. 4. Черняховский О.Б. и др. Внутриутробные инфекции у новорожденных, факторы риска / О.Б. Черняховский, И.В. Абрамова, О.Л. Полянчикова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2009. № 1. 88 с. 5. Алакаева И.Б., Непокульчицкая Н.В. Гемотологические изменения у новорожденных и детей первых месяцев жизни с врожденными инфекциями // Журнал им. Сперанского Г.Н. Педиатрия. 2009. Т. 87. № 1. С. 39–42. 6. Ожегов А.М. и др. Состояние здоровья детей, перенесших в первые месяцы жизни активную цитомегаловирусную и смешанную с ней хламидийную и микоплазменную инфекцию / А.М. Ожегов, С.В. Мальцев, Л.С. Мякишева, Н.И. Пенкина // Российский педиатрический журнал.-2001. № 2. С. 15–19. УДК 616-092-008 (575.2) (04) СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ИНСУЛИНОЗАВИСИМОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА (Литературный обзор) И.В. Пак Изложены современные представления об этиологии и патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета. Показана роль взаимодействия генетических факторов с различными вирусами и цитотоксическими химическими веществами, влияющими на β-клетки поджелудочной железы, приводящими к селективному и прогрессирующему их повреждению. Отмечена значительная роль аутоиммунных процессов. Ключевые слова: этиология; патогенез; инсулинозависимый сахарный диабет; аутоиммунный процесс. В настоящее время общепризнано, что сахарный диабет – синдром, который проявляется гипергликемией, глюкозурией и сопряженными с ними другими нарушениями обмена веществ. За период опубликования рекомендаций Комитета экспертов ВОЗ по сахарному диабету (1985 г.) получены многочисленные данные о патогенезе сахарного диабета, которые отличаются от данных, служивших основой для его классификации. Согласно новой классификации ВОЗ (1999 г.) сахарный диабет (СД) подразделяют на диабет 1-го и 2-го типа. К диабету 1-го типа предложено относить те нарушения углеводного обмена, развитие которых обусловлено де- 130 струкцией островковых клеток поджелудочной железы с наклонностью к кетоацидозу. В том случае, когда деструкция и уменьшение количества β-клеток обусловлены иммунным или аутоиммунным процессом, СД принято считать аутоиммунным. В тех же случаях, когда имеют место также деструкция и уменьшение числа β-клеток со склонностью к кетоацидозу, но этиология и патогенез неизвестны, предложено СД 1-го типа относить к идиопатическому диабету [1]. Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) – аутоиммунное заболевание, развивающееся при наследственной предрасположенности к нему, под действием провоцирующих факторов Вестник КРСУ. 2012. Том 12. № 2 внешней среды. Имеет значение взаимодействия множества генетических факторов с внешними факторами, в частности с различными вирусами и цитотоксическими химическими веществами, влияющими на β-клетки поджелудочной железы (ПЖ) даже в субпороговых концентрациях. М.И. Балаболкин [2] считает, что вероятность развития заболевания повышают следующие факторы риска ИЗСД: ¾¾ отягощенная по сахарному диабету наследственность; ¾¾ аутоиммунные эндокринные заболевания (зоб Хашимото, диффузный токсический зоб, болезнь Аддисона и др); ¾¾ вирусные инфекции, вызывающие воспаление островков Лангерганса (инсулит) и поражение β-клеток. В настоящее время окончательно доказана роль генетического фактора как основной причины сахарного диабета. ИЗСД считается полигенным, т. е. многофакторным заболеванием, в основе которого лежат мутации генов, которые определяют индивидуальный, генетически обусловленный ответ организма и β-клеток на различные антигены. Гипотеза полигенного наследования ИЗСД предполагает, что при ИЗСД имеются два мутантных гена, которые рецессивным путем передают по наследству предрасположенность к аутоиммунному поражению инсулярного аппарата или повышенную чувствительность β-клеток к вирусным антигенам, либо ослабленный противовирусный иммунитет [3]. Согласно выдвинутой авторами теории, генетическая предрасположенность к ИЗСД связана с определенными генами HLA-системы, которые считаются маркерами этой предрасположенности. В зависимости от типа кодируемых белков и их роли в развитии иммунных реакций, гены главного комплекса гистосовместимости подразделяются на три класса. Гены I класса включают локусы А, В, С, которые кодируют антигены, присутствующие во всех ядросодержащих клетках, их функция заключается прежде всего в защите от инфекции, особенно вирусной. Гены II класса расположены в D-области, которая включает локусы DP, DQ, DR. Гены этих локусов кодируют антигены, которые экспрессируются только на иммунокомпетентных клеткахмоноцитах, Т- и В-лимфоцитах. Гены III класса кодируют компоненты комплемента, фактора некроза опухоли (ФНО) и транспортеров, связанных с процессингом антигена. По данным A. Kukreja и N. Maclaren [4], наличие генетической предрасположенности к ИЗСД предполагает ослабление противовирусного иммунитета и подверженность цитотоксическому повреждению β-клеток вирусами и химическими агентами. Наиболее часто появлению ИЗСД предшествуют следующие вирусные инфекции: краснуха (вирус краснухи имеет тропизм к островкам ПЖ, накапливается и может реплицироваться в них); вирус Коксаки, вирус гепатита В (может реплицироваться в инсулярном аппарате); эпидемического паротита (через 1–2 года после эпидемии паротита резко увеличивается заболеваемость ИЗСД у детей); инфекционного мононуклеоза; цитомегаловирус; вирус гриппа и др. М.И. Балаболкин, В.А. Сарана, Л.А. Стулий и соавт. [5] полагают, что деструкция β-клеток под действием бетацитотропных вирусов и химических веществ является причиной образования аутоантител вследствие изменения антигенной структуры мембраны клетки с последующими цитотоксическими реакциями, такими как антителозависимая клеточная токсичность и комплементопосредованная цитотоксичность. М.И. Балаболкин [2] считает, что вирусная инфекция у лиц с генетической предрасположенностью к ИЗСД предполагает развитие заболевания следующим образом: ¾¾ вызывает острое повреждение β-клеток (вирус Коксаки); ¾¾ приводит к персистенции вируса (врожденная цитомегаловирусная инфекция, краснуха) с развитием аутоиммунных реакций в островковой ткани. Е.Н. Злобина и И.И. Дедов [6] отмечают, что в патогенетическом плане различают три вида ИЗСД: вирусиндуцированный, аутоиммунный и смешанный, аутоиммунновирусиндуцированный. Согласно Копенгагенской модели, (Nerup и соавт., 1989, цит. по [6]) патогенез ИЗСД выглядит следующим образом: ¾¾ антигены бетацитототропных факторов (вирусы, цитотоксические химические вещества и др.), поступившие в организм повреждают островковые клетки и приводят к высвобождению антигена β-клеток; с другой стороны, поступившие извне антигены взаимодействуют с макрофагом, фрагменты антигена связываются с HLA-антигенами локуса D и образовавшийся комплекс выходит на поверхность макрофага (т. е. происходит экспрессия антигенов DR). Индуктором экспрессии HLA-DR является α-интерферон, который производится Т-лимфоцитамихелперами; Вестник КРСУ. 2012. Том 12. № 2 131 Медицина ¾¾ макрофаг становится антигенпредставляющей клеткой и секретирует цитокин интерлейкин-1, который вызывает пролиферацию Т-лимфоцитов-хелперов, а также угнетает функцию β-клеток островков Лангерганса; ¾¾ под влиянием интерлейкина-1 стимулируется секреция Т-лимфоцитами-хелперами лимфокинов: γ-интерферона и ФНО; ¾¾ γ-интерферон и ФНО непосредственно участвуют в деструкции β-клеток островков Лангерганса. Кроме того, γ-интерферон индуцирует экспрессию антигенов HLA II класса на клетках эндотелия капилляров, а интерлейкин-1 увеличивает проницаемость капилляров и вызывает экспрессию антигенов HLA I и II классов на β-клетках островков Лангерганса. β-клетка, экспрессировавшая HLA-DR, сама становится аутоантигеном, таким образом формируется порочный круг деструкции новых β-клеток. Известна также Лондонская модель деструкции β-клеток (Воttazzo и соавт., 1986, цит. по [6]). В 1983 г. Bottazzo обнаружил аберрантную (т. е. не свойственную норме) экспрессию молекул HLA-D-локуса на β-клетках островков Лангерганса у больных ИЗСД. Этот факт является основным в данной модели деструкции β-клеток. Механизм повреждения β-клеток запускается взаимодействием внешнего антигена (вируса, цитотоксического фактора) с макрофагом (также, как и в Копенгагенской модели). Аберрантная экспрессия антигенов DR3 и DR4 на β-клетках индуцируется влиянием ФНО и γ-интерферона при высокой концентрации интерлейкина-1. β-клетка становится аутоантигеном. Островок Лангерганса инфильтрируется Т-хелперами, макрофагами, плазматическими клетками, продуцируется большое количество цитокинов, развивается выраженная иммуновоспалительная реакция с участием цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Все это ведет к деструкции и гибели островковых-клеток. В последнее время важное значение в деструкции β-клеток придают оксиду азота (NО). Оксид азота образуется в организме из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Установлено, что в организме имеется три изоформы NO-синтазы: эндотелиальная, нейрональная и индуцированная (иNO-синтаза). Под влиянием иNO-синтазы из L-аргинина образуется оксид азота, обладающий цитотоксическим и цитостатическим эф- 132 фектами. A. Kukreja и N Maclaren [4] выявили, что под влиянием интерлейкина-1 происходит экспрессия иNO-синтазы в β-клетках островков Лангерганса, и непосредственно в β-клетках образуется большое количество цитотоксического оксида азота, вызывающего их деструкцию и угнетающего секрецию инсулина. Ген иNO-синтазы локализуется на 11-й хромосоме рядом с геном, кодирующим синтез инсулина. В связи с этим существует предположение, что в развитии ИЗСД имеют значение одновременные изменения структуры этих генов в 11-й хромосоме. Основываясь на вышеизложенных данных, Е.Н. Злобина, И.И. Дедов [7] предполагают следующую последовательность развития ИЗСД. 1. Генетическая предрасположенность, обусловленная наличием определенных антигенов HLA-системы, а также генами 11-й и 10-й хромосом. 2. Инициация аутоиммунных процессов в β-клетках островков под влиянием бетатотропных вирусов, цитотоксических веществ и какихлибо других неизвестных факторов. Важнейшим моментом на этой стадии является экспрессия β-клетками HLA-DR-антигенов, в связи с чем они становятся аутоантигенами, что вызывает развитие ответной аутоиммунной реакции организма. 3. Стадия активных иммунологических процессов с образованием антител к β-клеткам, инсулину и развитием аутоиммунного инсулита. 4. Прогрессивное снижение секреции инсулина, стимулированной глюкозой (1-й фазы секреции инсулина). 5. Клинически явный диабет (манифестация сахарного диабета). Эта стадия развивается, когда происходит деструкция и гибель 85–90 % β-клеток. По данным Wallenstein (1988, цит. по [6]) при этом еще определяется остаточная секреция инсулина, причем антитела на нее не влияют. У многих больных после проведенной инсулинотерапии наступает ремиссия заболевания ( “медовый месяц диабетика”). Ее длительность и выраженность зависит от степени повреждения β-клеток, их способности к регенерации и уровня остаточной секреции инсулина, а также тяжести и частоты сопутствующих вирусных инфекций. 6. Деструкция β-клеток, отсутствие секреции инсулина и С-пептида. Возобновление клинических признаков сахарного диабета, полная инсулинзависимость. Вестник КРСУ. 2012. Том 12. № 2 Таким образом, резюмируя все вышеизложенное, можно сделать вывод, что сахарный диабет 1-го типа характеризуется абсолютным или относительным дефицитом инсулина, вызванным аутоиммунным процессом, который приводит к селективному и прогрессирующему повреждению β-клеток ПЖ у предрасположенных лиц. В развитии этого процесса имеют значение как генетическая предрасположенность, так и факторы внешней среды. Генетическая предрасположенность к сахарному диабету 1-го типа обусловлена многими различными генами, среди которых гены HLA-системы играют наибольшую роль. Предрасположенность к СД 1-го типа сочетается с генами комплекса HLA DR3, DR������������������������������������� 4 или ������������������������������� DR����������������������������� 3/��������������������������� DR������������������������� 4 и определенными аллелями локуса HLA DQ [1]. Однако, генетическая предрасположенность может оказаться недостаточной для того, чтобы обусловить развитие заболевания. Большую роль играют, вероятно, приобретенные факторы, такие как вирусная инфекция и аутоиммунные процессы. Однако и эти факторы могут вызвать диабет только у генетически предрасположенных лиц. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Литература Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1994. 384 с. Балаболкин М.И., Гаврилюк Л.И. // Терапевтический архив. 1981. № 5. С. 144–150. Балаболкин М.И. и др. Новая классификация, критерии диагностики и показатели компенсации сахарного диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Терапевтический архив. 2000. № 10. С. 5–10. Балаболкин М.И., Сарана В.А., Стулий Л.А. и др. // Вестн. АМН СССР, 1982. № 2. С. 33–39. Дедов И.И. и др. Эпидемиология инсулинозависимого сахарного диабета / И.И. Дедов, Ю.И. Сунцов, С.В. Кудряков и др. // Проблемы эндокринологии. 1998. № 2. С. 47–51. Злобина Е.Н., Дедов И.И. Современные концепции иммунопатогенеза инсулинозависимого сахарного диабета. Проблемы����������� ���������� эндокринологии. № 9. 1993. .С. 51–58. Kukreja A., Maclaren N. Autoimmunity and diabetes // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. № 12. 1999. Р. 4371–4378. УДК 616.811.615.016 (575.2) (04) ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛИМФОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ В КЛИНИКЕ НЕРВНЫХ БОЛЕЗНЕЙ Я.М. Песин, И.Н. Лопаткина, Э.М. Иманкулова, Л.Н. Минич Рассматривается лимфотропная терапия как фактор, восстанавливающий лимфатический дренаж мозга и функциональную активность нервных клеток. Ключевые слова: цереброваскулярная патология; лимфатическая система; лимфотропная терапия. Ликворология – наука о тканевой жидкости мозга. Представления о функциональной значимости ликвора в жизнеобеспечении мозга тесно связаны с проблемой гематоэнцефалического барьера. При этом зачастую учитывается только барьерная составная этой структуры, а мозг рассматривается как забарьерный орган [1, 2]. Вместе с тем мозгу, как и любой другой живой ткани организма, необходимо получать извне питательные вещества и освобождаться от продуктов собственного метаболизма. Питательные вещества, необходимые для клетки, из крови поступают в тканевую жид- кость, с которой они проникают внутрь клетки, и в тканевую жидкость клетка выделяет продукты своей жизнедеятельности. Секреция тканевой жидкости и её отток из межклеточных пространств – взаимозависимый процесс: нарушается секреция тканевой воды – нарушается её отток. Нарушение оттока жидкости из межклеточных пространств приводит к снижению секреции тканевой воды, и чем больше нарушен отток, тем меньше секретируется тканевой жидкости. Все патологические процессы формируются в межклеточном пространстве, и от того как быстро межклеточное пространство, очи- Вестник КРСУ. 2012. Том 12. № 2 133