Дмитриев Д.В. Индивидуальный подход к контролируемой
реклама
Индивидуальный подход к контролируемой овариальной стимуляции (iCOS) к.м.н. ДМИТРИЕВ Дмитрий Викторович, учебный центр группы компаний «Мать и дитя», г. Москва www.eko.mamadeti.ru Рекомендации по терминологии Правильное название Сверхдлинный протокол Superlong protocol Описание Неправильное название Назначение аГнРГ за 2-7 месяцев до стимуляции яичников Длинный протокол Long protocol Назначение аГнРГ с середины лютеиновой фазы цикла, предшествующего стимуляции Короткий протокол Short protocol Flare –up Параллельное назначение аГнРГ и стимуляции яичников в начале цикла Протокол с антагонистами Antagonist protocol Назначение антГнРГ на 5-7 дни овариальной стимуляции Короткий протокол ХХХ Рекомендации по терминологии Естественный цикл ЭКО 1 ооцит Препараты не применяются Модифицированный естественный цикл 1 ооцит антГнРГ + ФСГ/ЧМГ, ХГЧ Умеренная стимуляция в цикле ЭКО 2 -7 ооцитов Низкие дозы ФСГ/ЧМГ, пероральные препараты и антГнРГ Обычная стимуляция в ЭКО >8 ооцитов аГнРГ или антГнРГ и обычные дозы ФСГ/ЧМГ Nargund G. et al. “ISMAAR рекомендации по терминологии”, Human Reproduction, т. 22, стр. 2801-4, 2007 iCOS Подбор правильной стратегии лечения для каждой конкретной пациентки направлен на снижение частоты отмены цикла или применения специального лечения в связи с развитием СГЯ, или недостаточным ответом, а также максимальное повышение вероятности наступления беременности в каждом цикле стимуляции УЗ критерии овариального резерва 1 3 2 4 5 6 1 2 3 4 5 6 – – – – – хороший фолликулярный резерв бедный фолликулярный резерв удовлетворительный фолликулярный резерв чрезмерный фолликулярный резерв мультифолликулярные яичники отсутствие фолликулярного резерва Что такое «овариальный резерв»? • Овариальный резерв – это количество резидуальных антральных фолликулов, способных к дальнейшему развитию Критерии оценки овариального резерва • ФСГ • Эстрадиол • Ингибин В • Анти-Мюллеров гормон (АМГ) • Морфометрические маркеры яичников: Объем яичников, Количество антральных фолликулов, Средний диаметр яичника УЗ критерии овариального резерва 1 3 2 4 5 6 1 2 3 4 5 6 – – – – – хороший фолликулярный резерв бедный фолликулярный резерв удовлетворительный фолликулярный резерв чрезмерный фолликулярный резерв мультифолликулярные яичники отсутствие фолликулярного резерва Обоснование тактики стимуляции. Две клетки – два гонадотропина. ЛГ стимулирует продукцию андрогенов в тека клетках ФСГ индуцирует воспроизведение клеток гранулёзы и стимулирует систему ферментов ароматазы, которая переводит андрогены тека клеток в эстрогены Две клетки, два гонадотропина природный синергизм ФСГ мочевой ФСГ высоко очищенный мочевой ФСГ рекомбинантный ФСГ ЛГ мочевой (высоко очищенный) ЛГ рекомбинантный ЛГ мочевой ХГ рекомбинантный ХГ Источники веществ с ЛГ активностью Гипофиз Хорион Лютеинизирующий гормон (ЛГ) Хорионический гонадотропин (ХГ) Рецептор Биологическая эстафета разных веществ, обеспечивает абсолютную природную потребность системы репродукции в ЛГ-активности История вопроса Нужен ли ЛГ при ятрогенном проведении стимуляции функции яичников? ЛГ 100% необходим для создания пика концентрации от которого зависит финальное созревание ооцита = триггер Низкий овариальный резерв 35 лет и старше ФСГ на 2-3 д.м.ц. более 10 МЕ/л Число антральных фолликулов на 2-3 д.м.ц. менее 5 в каждом яичнике Объём яичника менее 8 см3 Основные причины «бедного ответа» Преждевременное истощение функции яичников Возраст и перименопауза Операции на яичниках и внутренних половых органах Химиопрепараты, лучевое воздействие Злоупотребления и профвредности Ошибки проведения стимуляции Что делают Увеличение дозы (max 300 МЕ/день) Лютеинизирующий гормон Назначение андрогенов (тестостерон или ДГАС) Стимуляция до начала месячных + ЛГ ГБО, улучшение микроциркуляции Естественный цикл или модифицированный ЕЦ «Бедный ответ» Всегда требует повышенных доз ФСГ Потребность в повышенных дозах ФСГ – это биологический маркер дефицита ЛГ Дефицит ЛГ нельзя выявить путём измерения уровня ЛГ в крови «Протоколы» стимуляции Добавление «малых» доз ЛГ в процессе стимуляции улучшает качество ооцитов и показатели эффективности программы стимуляции функции яичников «Малые» дозы ЛГ не увеличивают риск паразитирного пика ЛГ (его увеличивают большие дозы ФСГ) «Малые» дозы ЛГ не увеличивсют риск развития СГЯ тяжёлой степени Возможный «идеальный» протокол стимуляции Начало стимуляции – только ФСГ Вторая половина стимуляции (начиная с диаметра фолликулов – 12-14 мм) ЛГ+ФСГ Что же лучше? ЛГ или ХГ Наибольшее отличие ЛГ от ХГ ЛГ – период полувыведения 25-30 мин. – до 12 часов ХГ – ок. 37 часов! Одна из самых важных характеристик любого препарата стабильность дозы Рекомбинантные и … … все остальные http://windows.microsoft.com/ru-ru/windows/home Триггер Trigger – спусковой крючок Гормон, вызывающий финальный аккорд в созревании ооцита и следующую за этим овуляцию Что является прямым триггером? ЛГ – природный, естественный триггер ХГ – ятрогенный триггер Наибольшее отличие ЛГ от ХГ ЛГ – период полувыведения 25-30 мин. – до 12 часов ХГ – ок. 37 часов! Клиническое сравнение дозы ЛГ и ХГ в качестве ТРИГГЕРА 30 000 МЕ рЛГ ($$$$$$$∞) = 5 000 МЕ мочевого ХГ ($) Результат В настоящее время самым эффективным триггером в программах стимуляции функции яичником (с самым высоким клиническим результатом) является ХГ Результат 1. Максимально возможное высокое качество ооцитов 2. Природно необходимая трансформация эндометрия (+обеспечение всей лютеиновой фазы) Зачем его менять? Опасное осложнение стимуляции яичников – СГЯ средней и тяжёлой степени Напрямую зависит от ХГ Что делать для снижения риска СГЯ? Редукция дозы ХГ Отмена переноса эмбрионов (исключение выработки ХГ хорионом) Отсроченное введение дозы ХГ Отмена стимуляции Замена ХГ ??? Чем заменить ХГ? только ЛГ (опять ЛГ?) $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ аГнРГ Гипофиз Лютеинизирующий гормон (ЛГ) Вместо прямого триггера ввести стимулятор его продукции (непрямой триггер) аГнРГ ! Возможно ТОЛЬКО в протоколах с антГнРГ ! Результат замены Короткий период полувыведения – короткий период воздействия и на ооциты, и на эндометрий, и на все остальные ЛГ-рецепторы = резкое снижение риска развития СГЯ Цена снижения риска СГЯ 1. Невозможность контроля адекватности количества выработанного гипофизом ЛГ (бесплодие неясного генеза ???) 2. Значительно более короткий период воздействия ЛГ на дозревающие ооциты 3. Значительный дефект лютеиновой фазы – использование только у доноров ооцитов или отмена переноса Частота наступления беременности при замене триггера ниже. Она увеличивается при отсроченном переносе криоэмбрионов в другом цикле Роль лютеинизирующего гормона (Обзор литературы) Роль ЛГ до конца не ясна, однако: •Современные мета-анализы и систематические обзоры показывают, что установка на применение схем овариальной стимуляции одним ФСГ, как наиболее эффективной терапии, является пережитком 90-х годов прошлого века. • Исследования показали. что препараты с добавлением ЛГактивности позволяют получать более высокую частоту родов, чем при применении только рФСГ, что подтверждает «второй» эффект ЛГ - влияние на развитие и качество эндометрия. Роль ЛГ •Применение препаратов с ЛГ может уменьшить необходимую дозу ФСГ, уменьшить время и общую стоимость овариальной стимуляции. Т.е., экономически более выгодно. •Особый, дополнительный интерес представляют собой работы по применению препаратов с ЛГ-активностью у пациенток старшей возрастной группы, у которых повышение продукции андрогенов клетками теки может вызвать бóльшую чувствительность клеток гранулезы к действию ФСГ и улучшить результаты стимуляции. Экзогенный ЛГ •Добавление к р-ФСГ препарата ЛГ (150 МЕ/сут) с момента достижения лидирующим фолликулом диаметра 14 мм в протоколах с ант-ГнРГ и а-ГнРГ улучшает результаты ЭКО у пациенток с исходно ожидаемым «бедным» ответом, в частности, у пациенток старше 37 лет и баз. ФСГ > 9 МЕ/л. (Strina I., Mollo A., Alviggi C. 2003) Отсутствие экзогенного ЛГ •Применение препаратов чистого ФСГ в протоколах с глубокой супрессией продукции эндогенных гонадотропинов имеет своим вероятным последствием увеличение частоты «бедного» ответа, в особенности в группе женщин с ограниченным овариальным резервом,т.е. у пациенток с исходно существующим риском этого осложнения. (De Moustier B.,Brinsden P., Bungum L. 2002, Griesinger G., Schultze-Mosgau A., Dafopoulos K. 2004, Strina I., Mollo A., Alviggi C. 2003) Введение рекомбинантного ФСГ предопределяет активный фолликулогенез с формированием в преовуляторном периоде большего числа фолликулов разного размера, однако доля ооцитов хорошего качества от общего числа полученных оказалась меньше, чем при использовании препаратов с ЛГактивностью. Т.А.Назаренко, Н.Р.Мамедова,2012 Обоснование тактики стимуляции. Две клетки – два гонадотропина. Благодарю за внимание! Клиника «Мать и дитя» м. Кунцевская, Москва, отделение ВРТ. г. «Центр последипломного образования врачей» группы компаний «Мать и дитя» Тел. +7 495 925-21-27 www.eko.mamadeti.ru к.м.н. Дмитриев Дмитрий Викторович dmitri-dmitriev@mail.ru
