Специальный выпуск журнала «Рецепт
реклама
спецвыпуск
Журнал зарегистрирован
в Министерстве информации
Республики Беларусь.
Регистрационное свидетельство № 1106
Учредители:
ИЧУП «Профессиональные издания»
ООО «Дигиталис»
ООО «Искамед»
ЗАО «Натур Продукт-М»
Директор Л. Евтушенко
Главный редактор д.м.н., проф. В. Сытый
Зам. гл. редактора О. Бортник
Редактор В. Глушук
Технический редактор С. Каулькин
РЕЦЕНЗИРУЕМОЕ ИЗДАНИЕ
Входит в Перечень научных журналов, рекомендуемых для публикации
основных результатов диссертационных исследований.
Авторские материалы не обязательно
отражают точку зрения редакции. Рукописи не возвращаются.
© Любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного
согласия редакции не допускается.
Редакция не несет ответственность за
достоверность информации, опубликованной в рекламных материалах.
© «Рецепт»
При перепечатке ссылка
на журнал обязательна.
Периодичность выхода: один раз в два месяца
Подписной индекс:
индив. – 74929; ведомств. – 749292
Цена свободная
Адрес редакции:
220023, Минск, ул. Чернышевского, 10а, оф. 805
Тел.: (017) 280 01 12, (017) 280 88 09
recipe@recipe.by (редакция)
ro@recipe.by (рекламный отдел)
Тираж 299 экз. Заказ №
Формат 140х205. Печать офсетная.
Отпечатано в типографии
РУП “Минсктиппроект”
лиц. ЛП №02330/0150043 от 29.03.2004 г.
© ИЧУП «Профессиональные издания», 2009
© Оформление и дизайн ИЧУП «Профессиональные издания», 2009
Редакционный совет:
д.м.н., проф. Э. В. Руденко
д. м. н., проф. Т. В. Мохорт
д. м. н., проф. В. С. Пилотович
к. м. н. Н. А. Мартусевич
д. м. н., проф. Т. Д. Тябут
д. м. н., засл. деятель науки РБ,
проф. Е. А. Холодова
д. м. н., проф. В. Ф. Жерносек
д. м. н., проф. О. П. Кезля
к. м. н., доц.А. И. Алешкевич
д. м. н., проф. Э. Е. Малевич
Программа Республиканской научно-практической конференции
«Современные аспекты лечения остеопороза» ......................................................7
Обзор рынка лекарственных средств для лечения остеопороза
за 1 полугодие 2009 г. ........................................................................................................ 13
Характеристика биохимических маркеров метаболизма костной ткани
Алехнович Л. И. ..................................................................................................................... 17
Распространенность деформационных изменений тел позвонков
при оценке переломов позвоночника методом ДРА
Баранова О. В. ........................................................................................................................ 26
Педиатрические аспекты остеопороза
Беляева Л. М., Колупаева Е. А., Микульчик Н. В.......................................................... 36
Профилактика и лечение остеопороза и остеопении у детей
Байко С. В., Сукало А. В. ....................................................................................................... 45
Состояние минеральной плотности костной ткани у мужчин
с СД 2-го типа в зависимости от андрогенной обеспеченности
Василькова О. Н..................................................................................................................... 55
В НОМЕРЕ
Патологический климакс в постменопаузальном периоде.
Возможности коррекции поздних обменных нарушений
Герасимович Е. М., Пересада О. А. .................................................................................. 65
Состояние костной минеральной плотности у больных
с бронхообструктивными заболеваниями
Давидовская Е. И., Руденко Э. В., Руденко Е. В. ............................................................ 70
Нарушение обмена кальция у женщин с болезнью Грейвса
в постменопаузальном периоде
Данилова Л. И., Забаровская О. В., Бичан О. Д........................................................... 77
Лекарственноиндуцированный остеопороз у детей
Жерносек В. Ф., Почкайло А. С., Руденко Э. В., Зайцев Д. В. .................................... 90
К вопросу эндопротезирования тазобедренного сустава
больных с остеопорозом
Кезля О. П. ..............................................................................................................................100
Влияние терапии бисфосфанатами на сосудистую
кальцификацию у больных с хронической болезнью почек
Комиссаров К. С., Пилотович В. С. ...............................................................................107
Особенности фосфорно-кальциевого обмена у пациенток,
пролеченных по поводу карциномы щитовидной железы
Леонова Т. А. .........................................................................................................................113
Кальций и витамин D: малоизвестные аспекты
Мохорт Т. В. ..........................................................................................................................123
Дисфункция яичников как фактор риска остеопороза
Мрочек Л. Н. .........................................................................................................................135
Ревматоидный артрит как фактор риска развития остеопороза
Сорока Н. Ф. ..........................................................................................................................141
Роль клинического и инструментального обследования
в оценке риска переломов
Руденко Э. В., Предко Н. М. ...............................................................................................150
Алгоритм выявления дефицита костной массы
в возрасте формирования пика костной массы
Руденко Э. В., Руденко Е. В., Романов Г. Н. ...................................................................157
Сравнительное изучение биодоступности
лекарственной формы Кислота алендроновая
(таблетки 10 мг производства РУП «Белмедпрепараты»)
и зарубежного аналога
Трухачева Т. В., Дунец Л. Н., Кулакевич Л. Е.,
Алькевич Е. Л., Погирницкая А. В...................................................................................167
Боль в спине – проблема мультидисциплинарная
Тябут Т. Д., Буглова А. Е. ...................................................................................................176
Оценка распределения жировой ткани методом
двойной рентгеновской абсорбциометрии
у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа
Шепелькевич А. П., Реунова Е. Г.,
Васильева Н. В., Баранова О. В. .....................................................................................196
Стабильный остеосинтез в лечении повреждений таза
как мера профилактики остеопороза
Шлыков И. Л., Кузнецова Н. Л..........................................................................................204
Стронция ранелат эффективнее алендроната в улучшении
микроструктуры кортикального и трабекулярного слоя
дистального отдела большеберцовой кости у женщин
с постменопаузальным остеопорозом ...................................................................206
Новый подход в лечении ринитов: спрей Фраминазин ..................................208
Информированность врачей города Гродно
о проблеме остеопороза
Янковская Л. В., Кежун Е. Н., Караулько И. В.,
Курейша А. К., Гончaр К. В. ...............................................................................................210
Криотерапия: «попариться» при -110ºС
и… согреться на день .....................................................................................................220
Остеоартроз – спутник старения ...............................................................................223
Аспаргит – высокотехнологичное лекарственное средство,
в основе которого две Нобелевские премии ......................................................227
Глубокоуважаемые коллеги!
В 2010 году заканчивается важнейшая международная акция «Декада костей и суставов 2000-2010»,
которая проходит под эгидой Всемирной организации здравоохранения. Стратегические задачи этой
декады – разработка вопросов раннего выявления, профилактики и лечения заболеваний костномышечной системы.
Материалы сборника и сама конференция посвящены одной из важнейших проблем медицины XXI
века – проблеме остеопороза и его последствий. Как
известно, наиболее тяжелыми осложнениями этого
распространенного и прогрессирующего с возрастом заболевания являются переломы. По современным статистическим данным, сегодня в мире каждая
третья женщина и каждый пятый мужчина имеют
перелом, связанный с остеопорозом. Остеопороз затрагивает приблизительно 75 миллионов человек в
Европе, США и Японии. В Европейском союзе каждые
30 секунд происходит перелом вследствие остеопороза. В Европе в 2000 году число остеопоротических
переломов составило 3,8 миллиона, из которых около миллиона – переломы шейки бедра.
Ежегодно в Республике Беларусь регистрируется
120 тысяч переломов, из которых 70% связаны с повышенной хрупкостью кости. Остеопоротические переломы, особенно переломы шейки бедра, приводят
к снижению качества жизни и повышению смертности среди населения старших возрастных групп. Для
женщин старше 45 лет время, проведенное в больницах по поводу остеопороза, превышает время,
потраченное на лечение таких болезней, как диабет,
инфаркт миокарда и рак молочной железы.
Остеопоротические переломы требуют значительных
материальных затрат. Полные прямые затраты, связанные с
остеопоротическими переломами в Европе в 2000 году, были
оценены в 31,7 миллиарда €, при этом ожидается увеличение
расходов до 76,7 миллиардов € к 2050 году, основанное на
ожидаемых изменениях в демографической ситуации.
В Республике Беларусь в последние годы внедряются новые технологии для ранней диагностики остеопороза, проводятся интересные научные исследования, растут молодые
ученые, о чем свидетельствуют и материалы данного сборника. Многое в продвижении современных знаний в области
остеопороза среди медицинских работников и населения
проводится преподавателями медицинских университетов
страны и БелМАПО. Это и публикации, и семинары, и выступления в средствах массовой информации, и организация
школ остеопороза. Главная задача современной медицины –
научить человека, как предупредить болезнь, чтобы жизнь и
в пожилом возрасте была активной и радостной, без боли и
страданий.
Желаю всем участникам конференции плодотворной работы и успехов в практической и научной деятельности.
Первый заместитель
министра здравоохранения
Республики Беларусь
Р. А. Часнойть
6
Современные аспекты лечения остеопороза
ПРОГРАММА
Республиканской научно-практической конференции
«Современные аспекты лечения остеопороза»
16 октября 2009 г.
9.00. – 18.00.
Секция № 1 «Ревматология»
Председатель: Л. И. Беневоленская − д. м .н., проф., президент Российской ассоциации по остеопорозу.
Место проведения: ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного
образования», ул. П. Бровки, д. 3, к. 3, актовый зал.
Программа секции
9.00 − 9.30
9.30 – 9.40
Регистрация
Приветственное слово президента Российской ассоциации по
остеопорозу, проф. Л. И. Беневоленской.
Показания к лекарственной терапии остеопороза.
9.40 – 10.00
10.00 – 10.30
10.30 – 10.50
10.50 – 11.20
11.20 – 12.00
12.00 – 12.30
12.30 – 13.00
Э. В. Руденко − д.м.н., проф. каф кардиологии и ревматологии
ГУО БелМАПО.
Ревматоидный артрит − как фактор риска остеопороза. Пути
коррекции.
Н. Ф. Сорока − д. м. н., проф., зав. каф. терапии № 2 УО БГМУ.
Хирургическое лечение вторичного гиперпаратироза у
диализных больных.
В. С. Пилотович − д. м. н., проф. каф. урологии и нефрологии
ГУО БелМАПО;
К. С. Комиссаров – к. м. н., асс. каф. урологии и нефрологии
ГУО БелМАПО;
В. Н. Громыко – асп. каф. урологии и нефрологии ГУО БелМАПО.
Остеоартроз и остеопороз - как проблема пожилого человека.
Н. А. Мартусевич − к. м. н., гл. внештатн. ревматолог МЗ РБ,
доц. 3-й каф. внутренних болезней УО БГМУ.
Болевой синдром в позвоночнике. Медикаментозное лечение.
Т. Д. Тябут − д. м. н., проф. каф. кардиологии и ревматологии
ГУО БелМАПО.
Современный взгляд на гормонозаместительную терапию при
постменопаузальном остеопорозе.
Л. Н. Мрочек − к. м. н., доц., зав. каф. общей врачебной практики
ГУО БелМАПО.
Ответы на вопросы. Дискуссия. Закрытие секции.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
7
Секция № 2 «Лабораторная диагностика»
Сопредседатели секции:
И. В. Тарасюк − к. м. н., доц., зав. ЦНИЛ ГУО БелМАПО;
В. М. Дрозд – д. м .н., проф. каф. эндокринологии ГУО БелМАПО, гл. науч. сотр.
группы по изучению заболеваний щитовидной железы ЦНИЛ ГУО БелМАПО.
Место проведения: ЦНИЛ ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», Минский район, п. Лесной, актовый зал.
Программа секции
10.00 – 10.10 Открытие.
Остеопороз − актуальная проблема современности.
10.10 – 10.30 В. М. Дрозд – д. м. н., проф. каф. эндокринологии ГУО БелМАПО, гл.
науч. сотр. группы по изучению заболеваний щитовидной железы
ЦНИЛ ГУО БелМАПО.
Лабораторная диагностика нарушений костного
ремоделирования.
10.30 – 11.00
Л. И. Алехнович – к. м. н., доц. каф клинической лабораторной
диагностики ГУО БелМАПО.
Особенности фосфорно-кальциевого обмена у пациенток
пролеченных по поводу карциномы щитовидной железы.
11.00 – 11.30
Т. А. Леонова – к. м. н., ст. науч. сотр. группы по изучению
заболеваний щитовидной железы ЦНИЛ ГУО БелМАПО.
Современные диагностические возможности оценки баланса
11.30 – 12.00 биоэлементов остеотропного действия.
И. В. Тарасюк – к. м. н., доц., зав. ЦНИЛ ГУО БелМАПО.
12.00 – 12.30 Ответы на вопросы. Дискуссия. Закрытие секции.
Секция № 3 «Эндокринология»
Председатель секции: Е. А. Холодова − д. м. н., засл. деятель науки РБ, проф. каф.
эндокринологии ГУО БелМАПО.
Место проведения: ГУ «Республиканский центр медицинской реабилитации и
бальнеолечения», г. Минск, ул. Макаенка, 17, конференц-зал (1-й этаж).
Программа секции
9.30 – 10.00
8
Эндокринные остеопатии: частота встречаемости, особенности
диагностики и профилактики.
А. П. Шепелькевич − к. м. н., гл. эндокринолог МЗ РБ, доц. 1-й каф.
внутренних болезней УО БГМУ.
Современные аспекты лечения остеопороза
10.00 – 10.20
10.20 – 10.40
10.40 – 11.00
11.00 – 11.20
11.20 – 11.40
11.40 – 12.00
12.00 – 12.20
12.20 – 12.40
Опыт применения стронция ранелата для коррекции нарушений
костного метаболизма.
Е. А. Холодова − д. м. н., засл. деятель науки РБ, проф. каф.
эндокринологии ГУО БелМАПО.
Вторичный остеопороз у мужчин с заболеваниями эндокринной
системы.
Г. Н. Романов – зав. эндокринологическим отд. ГУ «РНПЦ
радиационной медицины и экологии человека».
Факторы риска остеопороза у мужчин молодого возраста.
Н. В. Мурашко − к. м. н., асс. каф. эндокринологии ГУО БелМАПО.
Остеопороз у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом.
Т. В. Мохорт − д. м. н., проф. 1-ой каф. внутренних болезней УО БГМУ;
О. Н. Василькова − асп. каф. общественного здоровья и
здравоохранения УО ГоГМУ, Гомель, РБ.
Изменения фосфорно-кальциевого обмена у лиц молодого
возраста с нарушением секреции гормона роста.
Л. И. Данилова − д. м. н., проф., зав каф. эндокринологии ГУО БелМАПО;
Д. В. Радюк − к. м. н., асс. каф. эндокринологии ГУО БелМАПО.
Дисфункция паращитовидных желез и ассоциированное
снижение минеральной плотности костной ткани у пациентов с
диабетической нефропатией V степени.
Н. В. Карлович − к. м. н., зам. гл. врача по леч. части УЗ «Городской
эндокринологический диспансер» г. Минска.
Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при тироидной
дисфункции.
Л. И. Данилова − д. м. н., проф., зав каф. эндокринологии
ГУО БелМАПО;
О. В. Заборовская − асп. каф. эндокринологии ГУО БелМАПО.
Ответы на вопросы. Дискуссия. Закрытие секции.
Секция № 4 «Педиатрия»
Председатель секции: А. В. Сукало − д.м.н., засл. деятель науки РБ, проф.,
зав 1-й каф. детских болезней УО БГМУ.
Место проведения: УЗ «3-я городская детская поликлиника» г. Минска, ул. Могилевская, д. 2, к. 3, конференц-зал.
Программа секции
10.00 – 10.10 Открытие.
Остеопороз − как проблема детской ревматологии.
10.10 – 10.30
Л. М. Беляева − д. м. н., проф. зав. каф. педиатрии ГУО БелМАПО.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
9
10.30 – 11.00
11.00 – 11.30
11.30 – 12.00
12.00 – 12.20
12.20 – 12.40
12.40 − 13.00
Ювенильный остеопороз: классификация, клинические
варианты.
А. В. Сукало − д. м. н., засл. деятель науки РБ, проф., зав 1-й каф.
детских болезней УО БГМУ.
Дефицит костной массы у детей, индуцированный приемом
лекарственных средств.
В. Ф. Жерносек – д. м. н., проф., зав. каф. поликлинической педиатрии
ГУО БелМАПО.
Диагностика низкой костной массы и остеопороза у детей.
А. С. Почкайло − преп.-ст. каф. поликлинической педиатрии
ГУО БелМАПО;
В. Ф. Жерносек – д. м. н., проф., зав. каф. поликлинической педиатрии
ГУО БелМАПО.
Антирезорбенты в практике педиатра.
А. В. Солнцева − к. м. н., доц. 1-й каф. детских болезней УО БГМУ.
Препараты кальция и витамина Д в практике педиатра.
В. Ф. Жерносек – д. м. н., проф., зав. каф. поликлинической педиатрии
ГУО БелМАПО.
Ответы на вопросы. Дискуссия. Закрытие секции.
Секция № 5 «Травматология»
Председатель секции: А. В. Белецкий − д. м. н., проф., директор ГУ «РНПЦ травматологии и ортопедии».
Место проведения: ГУ «РНПЦ травматологии и ортопедии», Минск, ул. Кижеватова, д. 60, к. 4, конференц-зал.
Программа секции
Открытие.
А. В. Белецкий − д. м. н., проф., директор ГУ «РНПЦ травматологии и
ортопедии».
Фармакоэкономика остеопороза.
Н. С. Сердюченко − д. м. н., проф., гл. врач УЗ «1-я городская
9.40 – 10.00 клиническая больница» г. Минска;
Н. М. Предко – нач. управления леч.-проф. помощи Комитета по
здравоохранению Мингорисполкома.
Современные подходы к лечению медиальных переломов
шейки бедра у пожилых.
10.00 – 10.30
О. П. Кезля − д. м. н., проф., зав каф. травматологии и ортопедии
ГУО БелМАПО.
Эпидемиология остеопороза в Республике Польша.
10.30 – 11.00
Я. Бадурский – президент Польской ассоциации остеопороза.
9.30 – 9.40
10
Современные аспекты лечения остеопороза
Хирургическое лечение переломов тел позвонков.
С. В. Зарецкий − к. м. н., зам директора по леч. работе
ГУ «РНПЦ травматологии и ортопедии».
Дифференциальная диагностика компрессионных переломов
позвоночника.
11.00 – 11.30
А. Н. Мазуренко – к. м. н., зав. лабораторией травматических повреждений
позвоночника и спинного мозга ГУ «РНПЦ травматологии и ортопедии».
11.30 – 12.00 Ответы на вопросы. Дискуссия. Закрытие секции.
Секция № 6 «Рентгенология»
Председатель секции: А. И. Алешкевич – к.м.н., доц., зав. каф. лучевой диагностики и терапии УО БГМУ.
Место проведения: УЗ «1-я городская клиническая больница», Минск, пр. Независимости, д. 64, конференц-зал.
Программа секции
10.00 − 10.10 Открытие.
Рентгендиагностика остеопороза − забытое старое и новое.
10.10 – 10.40 А. И. Алешкевич – к.м.н., доц., зав. каф. лучевой диагностики и
терапии УО БГМУ.
Рентгеновская денситометрия − «золотой» стандарт диагностики
дефицита костной массы.
10.40 − 11.00
Н. А. Васильева – зав. кабинетом рентгеновско денситометрии
ГУ РЦ медицинской реабилитации и бальнеолечения.
Дифференциальная диагностика дегенеративных болезней
11.00 – 11.40 позвоночника.
Э. Е. Малевич − д. м. н., проф. каф. лучевой диагностики ГУО БелМАПО.
11.40 − 12.00
12.00 – 12.20
12.20 – 12.40
12.40 – 13.10
Дифференциальная диагностика компрессионных переломов
позвоночника и опухолевых процессов.
Г. Д. Голуб – к. м. н., ГУ «РНПЦ онкологии и медицинской радиологии
им. Н. Н. Александрова».
Количественная ультразвуковая сонометрия и ее роль в
прогнозе риска переломов.
Е. В. Руденко − асс. каф. кардиологии и ревматологии ГУО БелМАПО.
Количественная оценка переломов позвоночника по данным
рентгеновской денситометрии.
О. В. Баранова − врач-рентгенолог центра метаболических
остеопатий и остеопороза ГУ ««Республиканский центр
медицинской реабилитации и бальнеолечения».
Ответы на вопросы. Дискуссия. Закрытие секции.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
11
Пленарное заседание
Председатель: И. Н. Семененя − д. м. н., проф., нач. отдела науки МЗ РБ.
Место проведения: ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», актовый зал.
Программа пленарного заседания
Открытие.
14.00 – 14.10 Ю. Е. Демидчик – чл.-корр. НАН РБ, д. м. н., проф., ректор
ГУО БелМАПО.
Современная концепция качества костной ткани.
14.10 – 14.50 S. Ferrari − проф., руководитель отдела гериатрической реабилитации
университетской клиники Женевы, Щвейцария.
Эпидемиология остеопороза в России.
14.50 − 15.20 Л. И. Беневоленская − д. м. н., проф., президент Российской ассоциации
по остеопорозу, зав. отделом метаболических заболеваний костей и
суставов НИИ ревматологии РАМН, Москва, РФ.
Антирезорбтивная терапия остеопороза.
15.20 − 16.00 Н. В. Торопцова − к. м. н., зав. лаборатории остеопороза НИИ
ревматологии РАМН, РФ.
Роль кальция в метаболизме костной ткани
В. В. Поворознюк − д. м. н., проф., руководитель отдела физиологии
и патологии опорно-двигательного аппарата Института
16.00 – 16.30 геронтологии АМН Украины.
Н. В. Григорьева - д. м. н., гл. науч. сотрудник отдела клинической
физиологии и патологии опорно-двигательного аппарата
института геронтологии АМН Украины.
Опыт лечения остеопороза в Литве.
16.30 – 17.00 В. Алякна − д. м. н., проф., президент Литовской ассоциации
остеопороза.
17.00 – 17.30 Ответы на вопросы. Дискуссия.
12
Современные аспекты лечения остеопороза
Обзор рынка лекарственных средств
для лечения остеопороза за 1 полугодие 2009г.
Исследования ученых показали, что нет ни одной расы, ни
одной национальности и страны, свободной от остеопороза.
По последним данным, в мире насчитывается около 250 миллионов человек с остеопорозом: это каждая третья женщина
в период «постменопаузы» и почти половина всех мужчин и
женщин в возрасте 70 лет. Остеопороз как причина инвалидности и смертности больных (по данным Всемирной организации
здравоохранения) занимает четвертое место после таких заболеваний, как сердечно-сосудистые, онкологическая патология
и сахарный диабет. Актуальность проблемы возрастает в связи
со значительным увеличением доли пожилых людей в населении стран Европы и Северной Америки. Среди факторов, способствующих развитию остеопороза, также можно указать гиподинамию вследствие автоматизации работ на производстве
и в быту, использование автомобилей, а также применение, начиная с 1949 года, препаратов группы кортикостероидов.
В данном обзоре, подготовленном специалистами белорусского информационно-аналитического агентства «Инфофарм», приведены обобщенные данные о рынке лекарственных средств для лечения остеопороза на территории Беларуси за 1 полугодие 2009г. Для анализа выбирались препараты,
которые условно подразделяют на 3 группы: 1) препараты,
тормозящие резорбцию кости (эстрогены, кальцитонины,
бисфосфонаты и др.); 2) препараты, стимулирующие костеобразование (фториды, анаболические стероиды, паратиреоидный гормон и др.); 3) препараты многопланового действия
(витамин D и его активные производные, комплексные соединения с кальцием, оссеин–гидроксиапатитный комплекс).
Объем продаж средств, применяемых при остеопорозе, по
итогам 1-го полугодия 2009г. составил почти 4 млн долл. США и
уменьшился по сравнению с аналогичным периодом прошлого
года на 19% в стоимостном выражении (рисунок 1).
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
13
Обзор рынка лекарственных средств для лечения остеопороза за 1 полугодие 2009г.
Таблица 1
ТОР-10 производителей препаратов для лечения остеопороза в 1 полугодии 2009г.
Рейтинг
1 полугодие
2009
2008
1
3
2
2
3
6
4
9
5
7
6
4
7
5
8
10
9
11
10
13
Производитель
Bayer
Nycomed
Solvay
Medana Pharma
Roche
Novartis
Минскинтеркапс
Pharmacare
Slavia
Pierre Fabre
ТОР-10
Доля в общем объеме, %
1 полугодие
2009
2008
34,1
20,8
27,7
23,0
7,2
3,7
5,3
2,4
4,9
2,8
4,4
6,8
3,8
3,9
2,8
2,3
2,6
2,3
1,6
1,2
94,4
69,2
Среди препаратов для лечения остеопороза подавляющее большинство составляет продукция зарубежных производителей: их доля в розничных продажах составляет 96,2%
в стоимостном выражении, а оставшиеся 3,8% приходятся на
единственный отечественный препарат – Кальций-Д3-Мик,
производства «Минскинтеркапс». Уменьшение рынка связано
с уменьшением объема импорта препаратов, что, видимо, является одним из последствий мирового финансового кризиса.
5000
4500
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
4852,2
3946,0
Объем продаж, тыс. упаковок
Объем продаж, тыс. долл. США
682,9
527,4
1 полугодие 2008
1 полугодие 2009
Рисунок 1
Объем продаж препаратов для лечения остеопороза за 1 полугодие 2009 г.
14
Современные аспекты лечения остеопороза
Таблица 2
ТОР-10 препаратов для лечения стеопороза в 1 полугодии 2009г.
Рейтинг
Доля в общем объеме, %
1 полугодие
Торговая марка
1 полугодие
2009 2008
2009
2008
1
2
КАЛЬЦИЙ-Д3 НИКОМЕД (в т.ч. ФОРТЕ)
25,9
22,1
2
1
КАЛЬЦЕМИН (в т.ч. АДВАНС)
15,4
23,3
3
3
БОНЕФОС
12,0
10,0
4
7
ФЕМОСТОН
7,2
3,7
5
9
АКВАДЕТРИМ ВИТАМИН Д3
5,3
2,4
6
11
БОНВИВА
4,7
1,9
7
4
ЖАНИН
4,3
7,2
8
6
КАЛЬЦИЙ-Д3-МИК (в т.ч. ФОРТЕ)
3,8
3,9
9
5
МИАКАЛЬЦИК
2,7
5,0
10
10
АЛЕМАКС
2,6
2,3
ТОР-10
83,8
81,9
Структура рынка по основным группам антиостеопоротических препаратов представлена на рисунке 2, из которого
видно, что почти половину всех продаж по стоимостному
показателю составляют комплексные соединения кальция с
витамином D. Ценовая сегментация рассматриваемых препаратов представлена на рисунке 3.
В рейтинге производителей препаратов на 1-е место поднялась корпорация Bayer (таблица 1) за счет поглощения
Биофосфонаты
Препараты витамина D
Препараты кальция
Другие препараты
Рисунок 2
Структура рынка препаратов для лечения остеопороза в 1 полугодии 2009 г., %
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
15
Обзор рынка лекарственных средств для лечения остеопороза за 1 полугодие 2009г.
100%
80%
13,8%
23,9%
60%
40%
20%
более 50 долл. США
10-50 долл. США
35,9%
5-10 долл. США
менее 5 долл. США
26,4%
0%
Рисунок 3
Ценовая сегментация препаратов для лечения остеопороза, %
лидера прошлого года компании Sagmel и приобретения ее
всего портфеля безрецептурных препаратов, в том числе
Кальцемина, занимавшего первую строчку по объемам продаж в прошлом году. Кроме того, в продуктовом портфеле
Bayer находятся еще два препарата, входящих в ТОР-10 по
торговым маркам (таблица 2): Бонефос и Жанин. Белорусские
компании в рейтинге представлены, как уже упоминалось,
производителем «Минскинтеркапс», выпускающим единственный отечественный препарат для лечения остеопороза
Кальций-Д3-Мик.
На первое место по объемам продаж в нынешнем году
вышел препарат Кальций-Д3 Никомед, которому принадлежит более четверти всего рынка (таблица 2).
В TOP-10 торговых марок, применяемых для лечения
остеопороза, вошли три средства группы бисфосфонатов –
Бонефос, Бонвива, Алемакс. К их основным клиническим эффектам относятся подавление резорбции костной ткани, снижение риска развития переломов, нормализация показателей
костного обмена, а также снижение болевого синдрома. Среди торговых марок удерживает свои позиции единственный
препарат на основе кальцитонина лосося — Миакальцик.
Минск, Беларусь, 220029, ул.Сухаревская, 16 (адрес для почтовых отправлений:а/я 312)
Телефон: +375(17) 207-32-56 (офис); Факс: +375(17) 207- 32-56
E-mail: office@infofarm.by, www.infofarm.by
16
Современные аспекты лечения остеопороза
Алехнович Л. И.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Характеристика
биохимических маркеров
метаболизма костной ткани
Костная ткань представляет собой разновидность соединительной ткани и состоит в основном из минеральных компонентов, органического матрикса и клеточных элементов.
Главным минеральным компонентом, составляющим примерно 2/3 сухого веса кости, является гидроксиаппатит. Органический матрикс (35% от веса кости) на 90-95% представлен
коллагеном и в небольшом количестве содержит неколлагеновые белки (остеокальцин, остеонектин, гликозаминогликаны и др.). Клеточный состав костной ткани представлен
остеобластами (обладают способностью к белковому синтезу и являются костеобразующими клетками), остеокластами
(разрушают костную ткань за счет лизосомальных ферментов) и остеоцитами (осуществляют транспорт питательных
веществ и электролитов) [1, 6, 8, 10].
Костная ткань – это постоянно обновляющаяся динамическая система, в которой на протяжении всей жизни человека
происходят процессы ремоделирования: разрушение старой
костной ткани – костная резорбция и образование новой –
костное формирование. Ремоделирование костной ткани
завершается путем минерализации кальций-фосфорными
солями белковой матрицы вновь образованной кости. Костная масса остается стабильной, пока одинаковы средняя скорость резорбции и костного новообразования [6 – 9].
К биохимическим маркерам метаболизма костной ткани
относятся субстанции, образующиеся в результате деятель«Рецепт», спецвыпуск, 2009
17
Характеристика биохимических маркеров метаболизма костной ткани
ности остеобластов и остеокластов во время процессов
костеобразования и резорбции. Это могут быть продукты
распада зрелого или вновь образованного коллагена либо
ферменты, синтезированные остеобластами и остеокластами
[11]. В таблице представлены биохимические маркеры формирования кости и резорбции костной ткани.
Биохимические маркеры широко используются для решения вопроса о необходимости назначения антирезорбтивной терапии у женщин после менопаузы. Они применяются
для наблюдения за динамикой костного метаболизма при
длительном лечении остеопороза и позволяют значительно раньше определить эффективность лечения конкретным
препаратом, чем мотивируют пациентов на успешное продолжение терапии [13]. Так, значимые изменения биохимических маркеров в результате лечения (уменьшение уровня
маркеров резорбции и повышение содержания маркеров
формирования костной ткани) происходят в среднем через
3 – 6 месяцев от начала терапии, в то время как изменения
минеральной плотности костной ткани регистрируются не
ранее, чем через 12 месяцев. Поэтому маркеры костной резорбции необходимо определять до начала терапии, а затем
через 3 и 6 месяцев, маркеры формирования кости – до начала лечения и через 6 месяцев [3, 14, 15].
Таблица
Биохимические маркеры метаболизма костной ткани
Формирование
Сыворотка:
Остеокальцин
общая и
специфическая костная
щелочная фосфатаза
карбокси- и
аминотерминальные
пропептиды
проколлагена I типа
(РICP и РINP)
18
Резорбция
Плазма:
устойчивая к тартрату кислая фосфатаза
пиридинолин и дезоксипиридинолин
продукты деградации коллагена I типа - N - и
С-телопептиды
Моча:
пиридинолин и дезоксипиридинолин
продукты деградации коллагена I типа - N- и
С-телопептиды
кальций и оксипролин натощак
гликозиды гидроксилизина
Спиралевидные участки α-цепи коллагена I типа
Современные аспекты лечения остеопороза
Маркеры костного метаболизма отражают усредненную
скорость ремоделирования всего скелета, а не отдельных его
частей, поэтому их используют для оценки скорости обменных процессов в кости и сопряженности процессов костной
резорбции и формирования. Можно предполагать, что преобладание разрушения костной ткани над ее образованием,
устанавливаемое при сравнении значений какого-нибудь
маркера резорбции и маркера костеобразования, будет в
действительности соответствовать такому дисбалансу [4, 5].
Биохимические маркеры формирования кости
Идеальный маркер образования кости должен быть
структурным белком остеобластов, высвобождающимся в
кровь со скоростью, пропорциональной его инкорпорации в
кость. Также он не должен секретироваться в процессе костной резорбции[1, 2 ,5].
Щелочная фосфатаза (ЩФ) – это мембранный фермент,
секретируемый в плазму крови. В плазме крови ЩФ представлена несколькими изоферментами и присутствует в печени,
костной ткани, кишечнике, плаценте и некоторых других
тканях. Основное количество ЩФ в крови печеночного или
костного происхождения. В костной ткани ЩФ секретируется
остеобластами и считается маркером формирования кости,
хотя ее роль в этом процессе до конца не изучена. Предполагают, что она участвует в созревании костного матрикса и
его минерализации.
Активность костной ЩФ повышается у детей во время интенсивного роста (в 2-3 раза), при всех заболеваниях костной
ткани, сопровождающихся повышенным формированием
кости. При первичном остеопорозе активность общей ЩФ,
как правило, в пределах нормальных значений, а активность
костного изофермента может быть повышена у больных с
высоким костным метаболизмом. Данный изофермент не
очень специфичен, так как дает перекрестные реакции с другими изоферментами, главным образом, с печеночной ЩФ.
Поэтому повышение активности ЩФ у больных, страдающих
остеопорозом, может быть связано не только с увеличением
костеобразования, но и с заболеваниями печени и других
внутренних органов[2, 5, 11].
Остеокальцин (ОК) – это витамин К-зависимый неколлагеновый белок, который синтезируется остеобластами и
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Маркеры костного
метаболизма
отражают
усредненную
скорость
ремоделирования
всего скелета, а
не отдельных его
частей, поэтому
их используют
для оценки
скорости обменных
процессов в кости
и сопряженности
процессов костной
резорбции и
формирования.
19
Характеристика биохимических маркеров метаболизма костной ткани
одонтобластами. Он участвует в минерализации кости, так
как прочно связывается с гидроксиаппатитом благодаря
наличию в своем составе трех молекул гаммакарбоксиглутаминовой кислоты. Часть синтезированного ОК попадает
в кровоток, где и может быть измерена радиоиммунными и
иммуноферментными методами. Из кровотока ОК выводится
почками посредством клубочковой фильтрации и деградации в канальцах, поэтому его уровень зависит от функции почек. Содержание ОК повышается при различных состояниях,
связанных с повышенным костным метаболизмом, таких как
первичный гиперпаратиреоз, гипертиреоз, постменопаузальный остеопороз, акромегалия, и уменьшается при гипопаратиреозе, гипотиреозе, гипокортицизме, рахите, множественной миеломе и злокачественной гиперкальциемии. ОК
считается достоверным маркером костного метаболизма,
когда формирование и резорбция кости изменяются однонаправлено, и специфическим маркером костеобразования,
когда имеется рассогласование процессов резорбции костной ткани и костного формирования [2, 5, 11].
Карбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена I типа (РICP и РINP). Коллаген составляет более
90% органического костного матрикса, при этом примерно
97% приходится на коллаген I типа, который синтезируется остеобластами из проколлагена, содержащего на С- и
N-концах частично глобулярные фрагменты: проколлагеновый карбоксиконцевой пропептид (РICP) и проколлагеновый аминоконцевой пропептид (РINP). Зрелая молекула
коллагена I типа включается в состав костного матрикса, при
этом РICP и РINP остаются в экстрацеллюлярной жидкости.
Соотношение между количеством коллагена, откладываемого в костный матрикс, и количеством терминальных пептидов, поступающих в кровоток, теоретически равняется 1:1,
поэтому по уровню пропептидов можно судить о способности остеобластов синтезировать коллаген I типа. Ни РICP, ни
РINP не могут пройти через почечный фильтр в клубочках,
следовательно, их уровень в крови не зависит от почечной
фильтрации. Повышенные концентрации РICP, измеренные
иммуноферментными методами, обнаруживаются при заболеваниях, связанных с высоким уровнем ремоделирования
кости, включая болезнь Педжета, гипертиреоз, первичный
гиперпаратиреоз и нефрогенную остеодистрофию. В некото20
Современные аспекты лечения остеопороза
рых случаях повышенные уровни РICP выявляются при ранней менопаузе, но это увеличение не коррелирует с потерей
костной массы. Однако на фоне лечения эстрогенами обнаруживается достоверное уменьшение концентрации РICP, наряду со снижением уровней ОК и ЩФ [2, 5, 11].
Биохимические маркеры резорбции костной ткани
Биохимические маркеры резорбции кости представлены
в основном фрагментами коллагена I типа, а также неколлагеновыми белками (сиалопротеин и костная кислая фосфатаза),
попадающими в кровоток из зоны резорбции костного матрикса. Эти маркеры определяются в моче или в сыворотке
крови. Идеальным маркером резорбции костной ткани может считаться специфический продукт деградации костного
матрикса, отсутствующий в других тканях. Его содержание в
крови не должно контролироваться эндокринными факторами, также он не должен участвовать в процессе костного
формирования [1 ,2 ,5].
Экскреция кальция с мочой. Измерение уровня кальция в утренней порции мочи по отношению к концентрации
креатинина в этой же порции является самым доступным и
дешевым методом оценки костной резорбции. Он информативен для ситуаций с выраженным повышением резорбции,
но в то же время мало чувствителен при остеопорозе [5].
Оксипролин. В своем составе коллаген содержит примерно 13% оксипролина, который способствует стабилизации коллагеновых фибрилл. При распаде коллагена оксипролин выводится с мочой, где он может быть измерен
колориметрическими методами или методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. В настоящее время отдают предпочтение исследованию оксипролина в утренней
порции мочи после 12-часового голодания, когда влиянием
принятой накануне пищи можно пренебречь. Экскреция оксипролина с мочой повышается при первичном остеопорозе
с повышенным костным метаболизбом, при остеомаляции,
гипертиреозе, гиперпаратиреозе, акромегалии, стероидном
остеопорозе. Поскольку оксипролин присутствует также и в
коже и других мягких тканях, определение его экскреции с
мочой относительно неспецифично для оценки резорбции
костной ткани [2, 5, 11].
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Идеальным
маркером
резорбции
костной ткани
может считаться
специфический
продукт деградации
костного матрикса,
отсутствующий
в других тканях.
Его содержание в
крови не должно
контролироваться
эндокринными
факторами, также
он не должен
участвовать в
процессе костного
формирования.
21
Характеристика биохимических маркеров метаболизма костной ткани
Пиридинолин (ПИД) и дезоксипиридинолин (ДПИД)
образуются в составе коллагена при его внеклеточном созревании посредством формирования поперечных связей между отдельными молекулами коллагена с целью стабилизации
фибрильной структуры коллагена в хрящевой и костной
тканях. В результате резорбции, осуществляемой остеокластами, при разрушении зрелого коллагена возможен выход
ПИД и ДПИД в сосудистое русло. Наиболее специфичным для
костей является ДПИД, поскольку он содержится преимущественно в коллагене I типа костной ткани и в небольшом
количестве в дентине, аорте и связках. ПИД в основном присутствует в коллагене II типа в хрящах и, в меньшей степени, в
костной ткани. ПИД и ДПИД не метаболизируются в организме, а экскретируются с мочой [5, 11].
ПИД и ДПИД определяют в утренней порции мочи методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с
использованием флюорисцентного анализа, а также иммуноферментными методами с применением моноклональных
антител, причем экскреция не зависит от диеты и физической
активности. Уровень ДПИД в моче у женщин несколько выше,
чем у мужчин, и повышается с возрастом. У женщин в период
менопаузы экскреция ДПИД с мочой в 2-3 раза выше, чем у
женщин детородного возраста, Как у женщин, так и у мужчин экскреция ПИД и ДПИД увеличивается при первичном
гиперпаратиреозе, гипертиреозе, болезни Педжета. Менее
значимо, но, тем не менее, достоверно, экскреция ДПИД увеличивается при остеопорозе, остеоартритах и ревматоидном
артрите. Экскреция во всех случаях снижается при успешном
лечении [2, 5, 11].
Продукты деградации коллагена I типа - С-телопептиды
(CTX, бета-CrossLapsTM и альфа-CrossLapsTM). Во время
обновления костной ткани коллаген I типа, который составляет более 90% органического матрикса и синтезируется непосредственно в костях, деградирует, а небольшие пептидные фрагменты попадают в кровь или выделяются почками.
Отщепление С-концевых телопептидов происходит на самом
начальном этапе деградации коллагена, поэтому метаболиты
коллагена не влияют на их коцентрацию. CTX можно определять как в моче, так и в сыворотке с использованием иммуноферментных тест-систем. Во вновь сформированной кости
концевые пептиды содержат альфа-аспарагиновую кислоту,
22
Современные аспекты лечения остеопороза
но по мере старения кости она трансформируется в бетаформу. Поэтому измерение бета-CrossLaps в сыворотке крови или моче позволяет оценить темпы деградации относительно старой кости, a альфа-CrossLaps – темпы деградации
недавно сформированной кости.
Содержание СТХ повышается как в сыворотке крови, так
и в моче при первичном постменопаузальном остеопорозе,
первичном гиперпаратиреозе, гипертиреозе, у пациентов с
костными метастазами.
Определение уровня С-телопептидов имеет значение для
мониторинга состояния резорбции кости при проведении
антирезорбционной терапии у женщин в период менопаузы
и у пациентов с остеопенией и болезнью Педжета. Данный
маркер костной резорбции позволяет быстро оценить эффективность всех видов терапии остеопороза уже через 3
месяца после начала лечения. Увеличение концентрации
CrossLaps на 2 стандартных отклонения (2 SD) от нормы ассоциируется с 2-кратным увеличением риска переломов шейки
бедра [2, 5, 11, 13].
Тартрат-резистентная кислая фосфатаза (ТРКФ) – фермент, секретируемый остеокластами, концентрация которого
повышается в крови при увеличении активности остеокластов. Исследование этого маркера особенно полезно при мониторинге лечения препаратами, подавляющими резорбцию
костной ткани (бисфосфонатами, эстрогенами и другими),
при остеопорозе, болезни Педжета и онкологических заболеваниях с метастазами в костях. Активность ТРКФ можно
определять кинетическим спектрофотометрическим методом, существуют также иммуноферментные тест-системы с
использованием моноклональных антител. Широкому использованию ТРКФ в качестве маркера резорбции кости препятствуют: нестабильность фермента, относительно низкая
специфичность фотометрического метода, наличие в сыворотке ингибиторов ТРКФ [2, 5, 11].
Биохимические костные маркеры отличаются различной
чувствительностью к изменениям костного метаболизма, зависящим от основного заболевания. Так, показано, что уровень общей ЩФ или ее костного изофермента и экскреция
оксипролина с мочой более информативны при структурных
заболеваниях костной системы, таких как болезнь Педжета и
метастатические повреждения. А в оценке состояния метабо«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Биохимические
костные маркеры
отличаются
различной
чувствительностью
к изменениям
костного
метаболизма,
зависящим
от основного
заболевания.
23
Характеристика биохимических маркеров метаболизма костной ткани
Пациенты с
остеопорозом, у
которых уровень
маркеров костного
метаболизма
превышает норму
больше чем в 3
раза, имеют другую
метаболическую
костную патологию,
включая
злокачественную.
24
лизма костной ткани при первичном остеопорозе наиболее
показательны изменения ДПИД, концевых телопептидов и
ОК [4, 13].
Существуют рутинные методы лабораторной диагностики, к которым относятся определение концентрации кальция, фосфора, активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, суточной экскреции кальция и фосфора с мочой,
экскреции кальция с мочой по отношению к концентрации
креатинина в утренней порции мочи, определение оксипролина в моче. Эти показатели позволяют провести первичный
скрининг при дифференциальной диагностике остеопороза
и других метаболических остеопатий: остеомаляции, почечной остеодистрофии и первичного гиперпаратиреоза [5, 11].
В то же время, исследование современных биохимических
маркеров в крови и в моче позволяет оценить состояние
кости, установить скорость обменных процессов в костной
ткани и темпы спонтанной потери костной массы, проводить
мониторинг лечения остеопороза антирезорбционными
препаратами, прогнозировать риск переломов при постменопаузальном остеопорозе [5, 11, 13].
Для описанных выше современных биохимических маркеров нормальными являются референтные значения, характерные для здоровых пременопаузальных женщин в возрасте 30 – 45 лет. Высокие уровни маркеров резорбции костей
(превышение пременопаузального уровня на 2 стандартных
отклонения) связывают с приблизительно двухразовым увеличением риска переломов. Пациенты с остеопорозом, у которых уровень маркеров костного метаболизма превышает
норму больше чем в 3 раза, имеют другую метаболическую
костную патологию, включая злокачественную [12, 13].
Таким образом, анализируя характеристики всех маркеров костного метаболизма, можно прийти к выводу, что метаболические заболевания костной системы характеризуются
изменением целого ряда различных биохимических показателей, а не одного какого-то специфического маркера, которого было бы достаточно для постановки диагноза. Поэтому
только комплекс данных показателей минерального обмена
и маркеров костного метаболизма играет большое значение
в дифференциальной диагностике заболеваний костной системы и оценке выраженности и направленности изменений
метаболизма костной ткани.
Современные аспекты лечения остеопороза
ЛИТЕРАТУРА
1. Актуальные вопросы диагностики и лечения остеопороза: Методическое
пособие для врачей / Под ред. Е. Г. Зоткина, В. И. Мазурова. СПб., 1998. – 95 с.
2. Ермакова И. П. Биохимические маркеры обмена костной ткани и их клиническое использование // Лаборатория. – 2001. – № 1. – С.3 – 5.
3. Кузнецова Л. В., Зазерская И. Е., Судаков Д. С. Роль оценки биохимических маркеров костного обмена в контроле лечения постменопаузального остеопороза // Клинико-лабораторный консилиум. – 2008. – № 6 (25). – С. 39 – 45.
4. Риггз Б. Л., Мелтон III Л. Д. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. М.:
ЗАО «Издательство БИНОМ», 2000. – 558 с.
5. Рожинская Л. Я. Остеопороз: Диагностика нарушений метаболизма костной
ткани и кальций-фосфорного обмена // Клин. лаб. Диагностика. – 1998. – №
5. – С. 25 – 32.
6. Рожинская Л. Я. Системный остеопороз: Практическое руководство. М.: Мокеев,
2000. – 196 с.
7. Рубин М. П., Чечурин Р. Е., Зубова О. М. Остеопороз: диагностика, современные
подходы к лечению, профилактика // Терапевт. арх. – 2002. – №1. – С . 32 – 37.
8. Руденко Э. В. Остеопороз. Диагностика, лечение и профилактика / Минск:
Белорусская наука, 2001. – 153 с.
9. Руководство по остеопорозу / Под ред. Л. И. Беневоленской. М.: ЗАО
«Издательство БИНОМ», 2003. – 524 с.
10. Сорока Н. Ф. Остеопороз. Практическое руководство для врачей. Минск, 1997.
– 96 с.
11. Поворознюк В. В., Малишкіна С. В., Горідова Л. Д., Сторожук Л. М. Бioxiмiчнi
маркери метаболізму кicткової тканини // Проблеми остеології. – 1999. – Т. 2.
– №. 4. – С. 4-14.
12. Bjarnason N. H., Sarkar S., Duong T., Mitlak B., Delmas P.D., Christiansen C.
Six and twelve month changes in bone turnover are related to reduction in
vertebral fracture risk during 3 years of raloxifene treatment in postmenopausal
osteoporosis// Osteoporos. Int. – 2001. – Vol. 12: - P. – 922 – 930.
13. Burzel U. S. Recommended testing in patients with low bone density // J. Clin.
Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 88. – P. 1404 – 1405.
14. Delmas P. D., Vrijens B., Eastell R., Roux C., Pols H., Ringe J. et al Effect of
monitoring bone turnover markers on persistence with risedronate treatment of
postmenopausal osteoporosis: the IMPACT study// J Clin. Endocrinol. Metab. –
2007. – Vol. 92. – P. 1296–1304.
15. Ravn P., Hosking D., Thompson D., Cizza G., Wasnich R.D., McClung M. et al
Monitoring of alendronate treatment and prediction of effect on bone mass by
biochemical markers in the early postmenopausal intervention cohort study// J
Clin. Endocrinol. Metab. – 1999. – Vol. 84. P. – 2363 – 2368.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
25
Баранова О.В.
Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения
Распространенность
деформационных изменений
тел позвонков при оценке
переломов позвоночника
методом ДРА
Аннотация
Представлены данные обследования распространенности деформационных
изменений позвоночника у 42 постменопаузальных женщин, проживающих в
г. Минске (средний возраст – 57,23 ± 4,72 года, длительность менопаузы – 9,56 +
6,06 года) на основании данных двойной рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) с
оценкой тел позвонков (Th7-L4) в боковой проекции с использованием приложения LVA (lateral vertebral assessment). У 14% женщин были выявлены деформации
умеренной и сильной степени выраженности. Более двух деформаций тел позвонков было отмечено у 4 женщин (9,5%). У обследованных женщин выявлена наибольшая частота встречаемости двояковогнутых деформаций.
Ключевые слова: остеопороз, деформации тел позвонков, переломы тел позвонков.
Summary
This article presents the diagnostic study data of morphometric fractures of a
spine in 42 postmenopausal women from Minsk (middle age 57,23 + 4,72, menopausal
period is 9,56 + 6,06) based on data of dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) with
an assessment of vertebraes (Th7-L4) in a lateral projection using an LVA-application
26
Современные аспекты лечения остеопороза
(lateral vertebral assessment). In 14 percent of cases moderate and severe deformities
have been detected. More than two morphometric deformities of vertebraes have
been noted in 4 women (9,5 percent). The biconcave deformations have been most
frequently detected in the inspected women.
Key words: osteoporosis, vertebral deformities, vertebral fractures.
ВВЕДЕНИЕ
Остеопоротические переломы тел позвонков, как одни из
частых, несомненно, вносят свой вклад в инвалидизацию населения. Современный уровень знаний о патогенетических
механизмах изменения прочности костной ткани позволяет
понять, что остеопороз (ОП) нельзя рассматривать исключительно с точки зрения низкой костной массы [4, 13]. Имеющиеся научные данные позволяют утверждать, что только
половина остеопоротических переломов обусловлена непосредственно низкой костной массой [11]. Крупные проспективные исследования SOF, EPIDOS и другие продемонстрировали самостоятельную роль не связанных с костной массой
факторов риска переломов, таких как пожилой возраст, отягощенная наследственность, чрезмерная подверженность
падениям и анамнез перенесенных переломов в возрасте
старше 40 лет [4]. Необходимо принять во внимание, что наличие одной компрессионной деформации позвонка повышает риск возникновения новых в 5,4 раза, а риск перелома
шейки бедра − в 2,8 раза [Kenneth W. Lyies, 1996]. Оценить
частоту переломов позвонков в общей популяции из-за постепенного и зачастую безболезненного начала многих из
них достаточно сложно. Лишь четверть переломов позвонков происходит в результате падений, большинство же − это
следствие ежедневной активности (компрессионная нагрузка, возникающая при подъеме груза, изменение положения,
кашель) либо случайное выявление на рентгенограмме, которую выполняют по другому поводу [3, 5, 7]. Тем не менее,
переломы позвонков у пациентов в возрасте 65 лет и старше
являются причиной 150 000 госпитализаций в США ежегодно
наряду с 161 000 посещений врача и более 5 млн. дней ограниченной активности у лиц в возрасте 45 лет и старше [6].
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
27
Распространенность деформационных изменений тел позвонков
при оценке переломов позвоночника методом ДРА
Денситометрия осевого скелета – стандартный метод
диагностики ОП, поскольку во многих исследованиях была
доказана его эффективность при оценке риска переломов
Современные
(уровень доказательности А) [2, 10]. Современные денситоденситометры
метры оснащены приложениями, которые позволяют провеоснащены
сти оценку переломов позвонков с целью более точной диаприложениями,
гностики. В отличие от стандартной рентгенографической
которые позволяют
методики при использовании ДРА оценка соотношения выпровести оценку
переломов позвонков сот тела позвонка в процентах, высота тела позвонка измеряется в сантиметрах с точностью до ± 1 миллиметра. Также
с целью более
проводится сравнение с референсной базой с определением
точной диагностики.
Z-критерия. Индекс тела позвонка менее 0,8 (80%) говорит об
В отличие от
остеопоротической деформации при исключении воспалистандартной
рентгенографической тельных и невоспалительных заболеваний позвоночника [2,
5]. Для ОП позвоночника свойственны характерные деформетодики при
мации, сопровождающиеся определенным и закономерным
использовании ДРА
снижением высот тел позвонков:
оценка соотношения
передняя клиновидная деформация – наибольшее уменьвысот тела позвонка
шение передней высоты, а в меньшей степени средней
в процентах, высота
высоты и неизмененная задняя высота тела позвонка;
тела позвонка
задняя клиновидная деформация – наибольшее снижеизмеряется в
ние задней высоты, а в меньшей степени средней высоты
сантиметрах с
и небольшое или отсутствие снижения передней высоты
точностью до ± 1
тела позвонка;
миллиметра.
односторонне вогнутая деформация тела позвонка (пролапс верхней или нижней опорной площадки внутрь тела
позвонка) − уменьшение средней высоты и небольшое
снижение или отсутствие снижения передней и задней
высоты тела позвонка;
двояковогнутая деформация или деформация тела
позвонка по типу рыбьего − значительное уменьшение
средней высоты и небольшое снижение или отсутствие
снижения передней и задней высоты тела позвонка;
компрессионная деформация – равномерное или неравномерное снижение всех высот тела позвонка.
При оценке переломов позвонков с помощью приложения LVA в боковой проекции методикой ДРА применяется
полуколичественная классификация Дженанта (Genant), согласно которой выделяют три степени деформации (слабая,
умеренная и выраженная). Слабая деформация тела позвонка определяется в том случае, если снижение высоты перед28
Современные аспекты лечения остеопороза
Норма
(стадия 0)
Клиновидная
деформация
Двояковогнутая
деформация
Конгрессивкная
деформация
Слабая
деформация
(стадия 1)
Умеренная
деформация
(стадия 2)
Выраженная
деформация
(стадия 2)
Рисунок 1
Стадии деформации позвонков, согласно полуколичественной классификации
Дженанта.
него, среднего и/или заднего отдела позвонка составляет
21-24% (индекс тела позвонка равен 0,76–0,79), и площадь
поверхности тела позвонка уменьшается на 10–20%. Деформация тела позвонка определяется как умеренная (степень
2 – индексы тела позвонка находятся в пределах от 0,61 до
0,75), при этом уменьшение высоты любого отдела составляет 25-39%, а площадь тела позвонка уменьшается на 20-40%.
Тяжелая (степень 3) деформация позвонка соответствует снижению высоты и площади поверхности тела позвонка более
чем на 40% – индекс тела позвонка равен 0,6 и менее (рисунок 1) [2].
Ежегодно в США отмечается более 500 000 переломов
позвоночника вследствие остеопороза (J.M. Wenderlein, К.
Eissfeldt, F. Неbет, Е. Dannert, 1995). В Западной Европе регистрируется 270 000 клинически диагностированных переломов тел позвонков (J. P. Devogelaer et al., 1996), из которых
около 70 тыс. приходятся на Великобританию. По данным
Европейского исследования спинального остеопороза, общая распространенность остеопоротических деформаций
тел позвонков среди жителей западноевропейских стран со«Рецепт», спецвыпуск, 2009
29
Распространенность деформационных изменений тел позвонков
при оценке переломов позвоночника методом ДРА
ставляет около 12% (В. Ettinger, Н. К. Genant, С. Е. Саnn, 1987).
Исследование популяционной выборки жителей г. Екатеринбурга 50 лет и старше методом рентгеноморфометрии продемонстрировало, что распространенность остеопоротических переломов позвоночника составила 7,5% (7,6% среди
мужчин и 7,3% среди женщин) [1]. Имеющиеся на сегодняшний день научные данные о выявленных географических, расовых, возрастных и половых различиях в показателях МПК
предполагают таковые и в распространенности остеопоротических переломов.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование распространенности деформационных изменений тел позвонков (Th7-L4) и их видов в группе постменопаузальных женщин г. Минска полуколичественной методикой Дженанта на основании данных ДРА.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось на базе кабинета остеоденситометрии в ГУ «Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения» (ГУ «РЦМРиБ») в группе постменопаузальных женщин (n = 42, средний возраст – 57,23
± 4,72 года) методом ДРА с оценкой переломов позвонков.
Проведено анкетирование на наличие факторов риска остеопороза, оценка антропометрических данных: длина тела,
масса тела, ИМТ.
Критериями исключения являлись: наличие хронических
заболеваний и состояний, ассоциированных с риском развития ОП; прием препаратов, ассоциированных со снижением
МПК, клинически диагностированные переломы позвоночника в анамнезе.
ДРА проводилась на денситометре «PRODIGY LUNAR» фирмы General Electric Medical Systems(США), 2004 года выпуска.
Рентгеновская нагрузка в двух проекциях составила 0,19 мЗв.
Проводилось исследование МПК (BMD − bone mineral density),
г/см2; Z-критерий (Z-score), T-критерий (T-score) в области поясничного отдела позвоночника (L1-L4) и проксимального отдела бедра (шейка бедра, область Варда, область большого
вертела). Также проводилась оценка высоты тел позвонков,
определялся % соотношения высот передней (А) к задней (P)
A/P и средней (M) к задней (Р) M/P при помощи приложения
30
Современные аспекты лечения остеопороза
LVA (lateral vertebral assessment) тел позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника (Th7-L4). Деформационные
изменения тел позвонков оценивались полуколичественным
методом Дженанта. Распространенность данных изменений
определяли на основании количества пациентов, имевших
перелом или деформацию 2-3 степени хотя бы одного позвонка, при исключении других причин, которые могли привести к подобным изменениям (Болезнь Шойермана-Мау,
травматические переломы тел позвонков и т. д.)
Статистический анализ данных проводился с помощью
программы STATISTICA (версия 7,0) с предварительной проверкой соответствия рассматриваемых переменных закону
нормального распределения при помощи критерия ШапироУилка. Отклонения от нормального распределения считали
существенными при значении р > 0,05. Для анализа различий
региональных особенностей снижения МПК использовался
критерий Вилкоксона. Корреляционный анализ проводился
по Спирмену, статистически значимыми различия считали
при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
На базе Института ревматологии РАМН под руководством Федерального Центра по ОП в РФ была разработана
программа и организовано исследование эпидемиологии
остеопоротических переломов в 16 городах за период с 1992
по 1997 гг. [14] Показатели распространенности переломов
позвоночника в странах Западной и Восточной Европы практически не отличались. По данным многоцентрового исследования ОП позвоночника в Европе, частота переломов позвоночника составила в среднем 12,2% у мужчин и 12,0% у
женщин (по методу МакКлоски); в московской выборке – 7,5
и 8,8% соответственно [14]. Эпидемиологические исследования распространенности остеопоротических деформаций
позвонков в белорусской популяции до настоящего времени
не проводились.
Клинико-инструментальные данные обследованных постменопаузальных женщин представлены в таблице 1.
На основании результатов ДРА осевого скелета у обследованных женщин был установлен диагноз ОП. Далее проводилась оценка переломов тел позвонков Th7-L4 с использованием методики Дженанта. Согласно критерию Вилкок«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Показатели
распространенности
переломов
позвоночника в
странах Западной и
Восточной Европы
практически
не отличались.
По данным
многоцентрового
исследования ОП
позвоночника в
Европе, частота
переломов
позвоночника
составила в среднем
12,2% у мужчин и
12,0% у женщин (по
методу МакКлоски);
в московской
выборке – 7,5 и 8,8%
соответственно.
31
Распространенность деформационных изменений тел позвонков
при оценке переломов позвоночника методом ДРА
Таблица 1
Клинико-инструментальные данные обследованных женщин (n = 42)
Параметры
Возраст, лет
Вес, кг
Рост, см
ИМТ, кг/м2
МПКL1-L4, г/см2
Т-критерий
МПК ШБ, г/см2
Т-критерий
МПК Total
Т-критерий
Длительность менопаузы
Me
56,8
60,0
158,0
24,0
0,83
-2,9
0,77
-1,7
0,798
-1,6
10
LQ
54,1
53,3
153,0
21,93
0,730
-3,7
0,676
-2,5
0,728
-2,3
4
UQ
60,4
68,0
162,0
27,85
0,875
-2,6
0,807
-1,4
0,875
-1
14
Wр
p=0,391
p=0,911
p=0,458
p=0,412
P<0,001
p=0,011
p=0,489
p=0,529
p=0,316
p=0,260
p=0,064
П р и м е ч а н и е : Wp – уровень значимости по критерию Шапиро - Уилка
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
-3,0
-3,5
-4,0
-4,5
-5,0
L 1 - L 4 Ɍ-ɤɪɢɬɟɪɢɣ
Min Femur Neck Ɍ-ɤɪɢɬɟɪɢɣ
Median
25%-75%
Min-Max
Рисунок 2
Т-критерий в области позвоночника и шейки бедра в группе обследованных женщин
32
Современные аспекты лечения остеопороза
сона отмечены значимо (р < 0,0001) более низкие значения
Т-критерия в области позвоночника в сравнении с ШБ среди
обследованных женщин (рисунок 2), что подтверждают литературные данные о преимущественной потере трабекулярной костной ткани в период постменопаузы [5, 10]. Переломы тел позвонков являются одним из классических признаков постменопаузального ОП, а их проявления в виде болей
в спине, нарушения функции и деформаций позвоночника
определяют степень нетрудоспособности [8, 12].
При проведении корреляционного анализа по Спирмену
выявлены значимые прямые средней силы между показателями роста и высотой тел позвонков L3-Th9, максимальная в
теле позвонка L1 (r = 0,588, p < 0,001), что подтверждает взаимосвязь уменьшения роста пациентов с увеличением числа
остеопоротических деформаций.
После оценки соотношения высот (A/P, M/P) тел позвонков снижение менее 80% выявлены у 40% (n = 17) постменопаузальных женщин.
Деформации тел позвонков были выявлены у 9 постменопаузальных женщин, среди которых слабые или сомнительные в 33% случаев (n = 3), умеренные – в 45% (n = 4), а у двух
женщин установлена тяжелая степень деформации – 22%.
Более двух деформаций тел позвонков было отмечено у 5
женщин. Распределение по типам деформации среди общего количества выглядит следующим образом: клиновидная –
20%, компрессионная – 14%, двояковогнутая – 66%.
Деформационные изменения выявлялись преимущественно в телах позвонков L1 и L2 поясничного отдела позвоночника, Th12, Th11 грудного отдела позвоночника. Согласно
литературным данным, первые деформации и переломы при
ОП развиваются именно в Th10-Th12 и L1-L2 позвонках, так
как на стыке грудного и поясничного отделов ход позвоночника имеет угол [3, 9]. Сила тяжести, направленная вертикально вниз, в первую очередь, именно в этом отделе способствует «сминанию» тел позвонков, часто приводя к клиновидным
деформациям. Со временем, если костная ткань позвонков
не укрепляется, а условия, способствующие деформации, сохраняются, переломы продолжаются. При этом, как правило,
добавляются переломы вышележащих позвонков.[11, 12].
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
33
Распространенность деформационных изменений тел позвонков
при оценке переломов позвоночника методом ДРА
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты исследования свидетельствуют о высокой
распространенности деформационных изменений умеренной и сильной степени выраженности позвонков Th7-L4, составившей 14%, среди обследованных постменопаузальных
женщин, проживающих в г. Минске.
Среди общего количества деформаций в области поясничного отдела позвоночника преобладали изменения тел
позвонков L1 и L2; грудного − Th12, Th11, преимущественного
двояковогнутого типа.
ЛИТЕРАТУРА
1. Евстигнеева, Л.П., Диагностика остеопороза позвоночника с помощью рентгеноморфометрии. / Л.П. Евстигнеева, А.И. Пивень // Вестник первой областной
клинической больницы. – 2000. – № 4. − С. 9–12.
2. Лесняк, О.М. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленская; под общ. ред. Л.И.
Беневоленской, - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 272 с.
3. Лесняк, О.М., Лечение болевого синдрома и реабилитация больных при остеопорозе позвоночника / О.М. Лесняк, Л.П. Евстигнеева // Справочник поликлинического врача. – 2004. – №.3. – С. 22.
4. Остеопороз: достижения и перспективы: материалы Всемирного конгресса по
остеопорозу, Чикаго, США, 15-18 июня 2000 г. / Московский областной научноисследовательский клинический институт, под ред.Л.А. Марченковой – М.,
2000. – 12 с.
5. Поворознюк, В.В., Остеопороз позвоночника у людей разного возраста:
механизмы развития, эпидемиология, клиника, диагностика и лечение / В.В.
Поворознюк, А.В. Макогончук, Е.В. Бондаренко // Проблемы остеологии. —
1999. — № 1. № 2.— С. 4-30.
6. Риггз, Б.Л., Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение / Б.Л. Риггз,
3Л.Д.Мелтон. – пер с анг. М. − СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 2000. – 264 с.
34
Современные аспекты лечения остеопороза
7. Cooper, C. Incidence of clinically diagnosed vertebral fractures: a population-based
study in Rochester, Minnesota 1985-1989 / C. Cooper, E.J. Atkinson, W.M, O’Fallon,
L.J.111 .Melton // J. Bone Miner. Res. – 1992. – Vol. 7. – P. 221−227.
8. Ferrar, L. Longitudinal evaluation of morfometric X-ray absorbtiometry for
identification of vertebral deformities / L. Ferrar, G. Jiang // Osteoporos. Int. − 2001.
− Vol. 12, № 8. − P. 661−671.
9. Gehlbach, S.H. Recognition of vertebral fracture in a clinical setting / S.H. Gehlbach,
С. Bigelow, M. Heimisdottir, S. May, M. Walker and J.R. Kirkwood // Osteoporos. Int.
– 2000. – Vol. 11. – P. 577−582.
10. Kanis, J.A. Assessment of Osteoporosis at the Primary Health Care Level: Technical
Report / J.A. Kanis, - Sheffield, 2007 − 288 c.
11. Lems, W.F. Clinical Relevance of Vertebral Fractures. /W.F. Lems // Ann. Rheum. Dis.
− 2007. − Vol 66. − P. 2−4.
12. Lindsay, R. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture / R. Lindsay,
S.L. Silverman, C. Cooper, D.A. Hanley, I. Barton, S.B. Broy, A. Licata // JAMA – 2001.
– Vol. 285, № 3. − P. 320−323.
13. Youm, T. Do all hip fractures result from a fall? / T. Youm, K.J. Koval, F.J. Kummer and
J.D. Zuckerman // Am. J. Orthop. – 1999. – Vol. 28. – P. 190−194.
14. Беневоленская, Л.И. Проблема остеопороза в современной медицине / Л.И.
Беневоленская // Consilium Medicum – 2004. - №6. – С. 2-3.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
35
Беляева Л. М., Колупаева Е. А., Микульчик Н. В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Педиатрические аспекты
остеопороза
До недавнего времени развитие остеопороза связывалось только с потерей минеральной плотности кости (МПК),
и это заболевание считалось проблемой пожилых людей. Исследования последних лет убедительно доказали, что истоки
остеопороза взрослых лежат в детском и подростковом возрасте, так как в эти периоды накапливается более 90% генетически детерминированной костной массы, обеспечивающей
прочность и устойчивость скелета к воздействию различных
неблагоприятных факторов [2, 9, 15, 16, 24].
Дефицит кальция, часто сопровождающий период роста
и развития ребенка, влияет на накопление максимальной
костной массы и является фактором предрасположения к
развитию остеопений и остеопороза в последующем. Это
считается убедительным аргументом для того, чтобы остеопении детского возраста и факторы предрасположения к
остеопорозу были отнесены к актуальным педиатрическим
проблемам.
По статистическим данным, остеопороз занимает четвертое место по частоте и распространенности среди болезней
взрослых (после сердечно-сосудистых, онкологических и сахарного диабета) [7, 9, 12, 13, 15, 18].
Установлено, что структурно-функциональные нарушения
органов, участвующих в регуляции фосфорно-кальциевого
обмена, часто являются причиной многих заболеваний в различные периоды детства. У детей раннего возраста остеопенические состояния обусловлены нарушением регуляции
обмена фосфора и кальция, а также дефицитом витамина D
(D-дефицитный младенческий рахит), что нередко оказывает
неблагоприятное воздействие на рост и развитие детей в последующие периоды их жизни [3, 20, 21].
36
Современные аспекты лечения остеопороза
Среди остеопенических состояний выделяют первичные (генетически детерминированные) и вторичные, обусловленные заболеваниями и патологическими состояниями органов и систем, принимающих участие в метаболизме
фосфорно-кальциевого обмена и витамина D: паращитовидные железы, почки, печень, желудочно-кишечный тракт,
костная система. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена развиваются при длительном применении многих лекарственных средств, в частности – глюкокортикостероидов,
цитотоксических иммунодепрессантов, большинства противосудорожных препаратов, диуретических и антацидных
средств, гепарина и др. [4, 5, 6, 24].
Рахит и рахитоподобные состояния (тубулопатии) значительно влияют на рост и развитие детей, способствуют частой
заболеваемости ОРИ, анемией, рецидивирующими бронхолегочными болезнями и т. д.
В настоящее время выделяют ряд факторов риска раннего развития и прогрессирования остеопении и остеопороза у
детей, подростков и у взрослых.
1. Генетические и антропометрические факторы: пол, возраст, этническая принадлежность, семейная предрасположенность, недоношенность, низкая костная масса
при рождении.
2. Гормональные факторы: заболевания эндокринной системы, позднее наступление менархе, беременность, раннее
удаление яичников (до менопаузы), аменорея.
3. Образ жизни: вредные привычки (курение, алкоголизм,
злоупотребление кофе), питание с недостаточным содержанием фосфора, кальция, витаминов, белка; гиподинамия или наоборот – повышенные физические нагрузки.
4. Рахит, перенесенный в раннем возрасте; низкий индекс
массы тела.
5. Хронические соматические заболевания, особенно с
вовлечением опорно-двигательного аппарата: системные болезни соединительной ткани, артриты различной
этиологии, болезни мочевой системы и органов пищеварения.
6. Длительное использование некоторых лекарственных
средств (гормональные препараты, гепарин, противосудорожные и др.), длительная иммобилизация.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Нарушения
фосфорнокальциевого
обмена развиваются
при длительном
применении многих
лекарственных
средств, в частности
– глюкокортикостероидов,
цитотоксических
иммунодепрессантов,
большинства
противосудорожных
препаратов,
диуретических и
антацидных средств,
гепарина и др.
37
Педиатрические аспекты остеопороза
Особую
актуальность
в проблеме
остеопороза
представляют
ревматические
болезни,
дисметаболические
артропатии,
хронические
заболевания
почек, синдром
мальабсорбции
различной
этиологии.
38
Установлено, что генетические факторы определяют вариабельность костной плотности на 75-80%, а остальные,
то есть приобретенные факторы – на 20-25%, но при этом
именно они могут существенно влиять и модифицировать
генетическую программу остеогенеза. Процессы роста и ремоделирования кости находятся под постоянным контролем
эндокринной системы (тиреоидные и половые гормоны, глюкокортикоиды, инсулин, гормон роста). Поэтому практически
все эндокринные заболевания сопровождаются развитием
остеопенических состояний [10, 11, 24].
Особую актуальность в проблеме остеопороза представляют ревматические болезни, дисметаболические артропатии, хронические заболевания почек, синдром мальабсорбции различной этиологии.
Остеопороз – это распространенное дисметаболическое
заболевание скелета человека, характеризующееся низкой
массой кости и микроструктурной перестройкой костной
ткани, что ведет к повышенной ломкости кости и, как следствие этого, – к увеличению риска переломов. В основном
распространенность остеопороза оценивается по частоте
переломов трубчатых костей в популяции.
Выделяют два возрастных пика переломов: 1-й – у детей
в возрасте до 15 лет, что связано с их интенсивным ростом, и
2-й – после 45-50 лет. Локализация переломов у детей – диафизы длинных трубчатых костей (травмы, спорт), у взрослых
– шейка бедра и межтрохантерная область.
По причинам и механизмам формирования различают:
1. первичный остеопороз (постменопаузальный и старческий).
2. идиопатический (у взрослых и ювенильный – у детей и
подростков).
3. вторичный остеопороз; он является следствием или
осложнением различных заболеваний: ревматических,
эндокринологических, нефротических; обычно способствует его развитию и прогрессированию длительный
прием ряда лекарственных препаратов (глюкокортикостероиды, цитостатические иммунодепрессанты, гепарин
и др.).
Остеопороз, как правило, развивается медленно, постепенно. Его ранние диагностические критерии у детей окончательно не разработаны, хотя в настоящее время предпри-
Современные аспекты лечения остеопороза
нимаются активные попытки оценивать содержание костного минерала, проекционную минеральную плотность кости
и ряд денситометрических параметров костей на разных
этапах развития остеопений и остеопороза. Как показывает
практика, нередко по-прежнему основным методом диагностики остеопороза является рентгенологический метод.
Однако следует отметить, что даже начальные рентгенологически выявляемые признаки указанной патологии отмечаются при потере уже как минимум 30% минеральных веществ
костной ткани [8, 10, 14, 17, 18].
Остеопороз и ревматические болезни
В последнее десятилетие во всех странах мира отмечен
значительный рост заболеваемости детей неинфекционными болезнями. Особая роль принадлежит группе ревматических заболеваний. Их значение в научно-практической
медицине определяется ростом частоты и распространенности в общей популяции, трудностями ранней диагностики,
быстрым развитием инвалидности и прогрессирующим остеопорозом. Воспалительные ревматические заболевания, являясь наиболее частыми хроническими болезнями человека,
дают уникальную возможность для изучения остеопороза и у
взрослых и у детей.
Особое значение эта проблема приобретает в связи с
необходимостью проведения длительной иммуносупрессивной терапии этой категории больных, что способствует
прогрессирующему снижению МПК и развитию остеопороза.
Наиболее часто остеопороз развивается у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА), ювенильным хроническим артритом (ЮХА), системной красной волчанкой и
системным склерозом [1, 2, 4, 5, 6, 7, 22, 23].
У детей и подростков с ЮРА и ЮХА можно выделить два
типа остеопороза:
периартикулярный (юкстаартикулярный), затрагивающий
участки кости около пораженных суставов и расцениваемый как один из ранних диагностических признаков этих
заболеваний, особенно ЮРА. Околосуставной остеопороз обычно диагностируется на ранней стадии болезни.
Он обусловлен микроциркуляторными расстройствами,
возникающими в связи с воспалением и начинающейся
структурной перестройкой костной ткани. Степень его
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Как показывает
практика, нередко
по-прежнему
основным методом
диагностики
остеопороза
является
рентгенологический
метод. Однако
следует отметить,
что даже начальные
рентгенологически
выявляемые
признаки указанной
патологии
отмечаются при
потере уже как
минимум 30%
минеральных
веществ костной
ткани.
39
Педиатрические аспекты остеопороза
выраженности коррелирует с уровнем провоспалительных цитокинов.
генерализованный, характеризующийся системным снижением МПК и угрозой риска переломов кости.
Оба типа остеопороза в разных участках скелета развиваются неравномерно, что отражает разнообразие их
патогенеза. Предполагается, что максимально интенсивное
снижение МПК происходит в первые годы болезни, причем
в это время нет половых различий, и остеопороз одинаково
часто диагностируется у пациентов обоих полов. Анализ причин, способствующих развитию остеопороза у детей с ЮРА,
позволяет считать, что нарушение физической активности
ребенка играет в этом не последнюю роль, так как выявлена отрицательная связь между степенью инвалидизации и
уровнем снижения МПК. Установлена также прямая связь
между активностью воспалительного процесса и степенью
выраженности остеопороза. Есть данные о том, что снижение
МПК коррелирует с рядом показателей, свидетельствующих
о быстропрогрессирующем течении ЮРА: персистирующим
увеличением СОЭ, высоким уровнем СРБ, наличием ревматоидного фактора (РФ), повышением уровня интерлейкина-6
(ИЛ-6), которому отводится роль медиатора, принимающего
активное участие в ремоделировании костной ткани. Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что скорость
потери МПК у пациентов, страдающих ЮРА, является индикатором системного катаболического процесса, отражающего
активность воспаления [5, 6, 22, 23, 25].
Среди причин, приводящих к развитию остеопороза у
больных, страдающих системными болезнями соединительной
ткани (СЗСТ), активно обсуждаются глюкокортикостероиды
(ГКС). Установлено, что на массу костной ткани у этих пациентов негативное влияние оказывают не так сами ГКС, как фон, на
котором они применяются: хронический воспалительный процесс, нарушение двигательной активности и микроциркуляторные расстройства, возникающие при этом. Несомненно, ГКС
не остаются безучастными в потере МПК, причем этот процесс
существенно зависит от доз ГКС и длительности их применения. Установлено, что низкие дозы гормональных препаратов
значительнее, чем мегадозы влияют на потерю МПК, а внутрисуставное их введение может вызывать только транзиторное
подавление образования костной ткани [14, 18, 19].
40
Современные аспекты лечения остеопороза
Генерализованный остеопороз развивается на поздних
стадиях болезни. Механизмы его развития имеют сочетанный характер: воспаление, метаболические нарушения, прием ГКС, цитостатических иммунодепрессантов (метотрексат,
азатиоприн и др.). Это предполагает необходимость максимально раннего включения в протокол лечения пациентов с
СЗСТ препаратов кальция [9, 13, 14].
Таким образом, не вызывает сомнений необходимость
более широкого внедрения в педиатрическую практику современных методов профилактики патологических состояний, препятствующих процессам адекватного формирования
здорового скелета у детей и подростков. Активно и вовремя
начатые превентивные мероприятия (массовые, индивидуальные) помогут существенно улучшить состояние костной
ткани у значительной части населения и тем самым снизить
частоту переломов – как в зрелом возрасте и в старости, так и
непосредственно в детском и подростковом возрасте.
Различают первичную и вторичную профилактику
остеопении и остеопороза
Первичная направлена на создание и поддерживание
прочности скелета в разные периоды жизни человека, но
особенно – в период формирования пика костной массы и
интенсивного роста ребенка, во время беременности, кормления грудью, при длительной иммобилизации.
Вторичная подразумевает предупреждение переломов
при уже развившейся остеопении или остеопорозе. При
планировании лечебных мероприятий важно определить
индивидуальный риск остеопороза, используя как прямые
доказательства (оценку МПК по данным денситометрии), так
и косвенные (известные факторы риска) [9, 18]. Основные
меры профилактики остеопении и переломов включают обеспечение полноценного питания с достаточным потреблением кальция, а при необходимости, прием препаратов, содержащих Са, магний, медь, фтор и витамины С,В6.
Среди нутриентов ведущая роль в формировании костной ткани безусловно принадлежит белку, кальцию и витамину D, в меньшей степени – витаминам С и В6, ряду микроэлементов – магнию, фосфору и др. Адекватное потребление
кальция в детском и подростковом возрасте является исключительно значимым фактором для достижения оптимальной
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Активно и
вовремя начатые
превентивные
мероприятия
(массовые,
индивидуальные)
помогут
существенно
улучшить состояние
костной ткани
у значительной
части населения
и тем самым
снизить частоту
переломов – как
в зрелом возрасте
и в старости, так и
непосредственно
в детском и
подростковом
возрасте.
41
Педиатрические аспекты остеопороза
Препараты кальция
для достижения
максимальной
абсорбции
предпочтительнее
всего принимать
дробно малыми
дозами – в два-три
приема. Карбонат
кальция может
абсорбироваться и в
условиях сниженной
кислотности
желудочного сока,
если принимается
после еды. Учитывая
повышение костной
резорбции в
ночное время,
предпочтительнее
принимать препарат
кальция перед сном.
42
массы костей и их размера. В настоящее время абсолютно доказана роль кальция как средства профилактики остеопенических состояний и остеопороза. В первую очередь Са необходим в детском и подростковом возрасте для обеспечения
максимально высокой пиковой костной массы.
С целью восполнения недостатка кальция могут быть
использованы препараты, содержащие различные его соли
(карбонат, лактат и др.), при этом следует обращать внимание
не только на содержание кальция в том или ином препарате,
но и на процент его биодоступности. Существуют различные
рекомендации в отношении способов приема и суточной
дозы кальция. Ввиду того, что его активный транспорт осуществляется преимущественно в верхних отделах тонкой
кишки, препараты кальция для достижения максимальной
абсорбции предпочтительнее всего принимать дробно
малыми дозами – в два-три приема. Карбонат кальция может абсорбироваться и в условиях сниженной кислотности
желудочного сока, если принимается после еды. Учитывая
повышение костной резорбции в ночное время, предпочтительнее принимать препарат кальция перед сном. Переносимость препаратов кальция обычно хорошая, побочные
эффекты наблюдаются крайне редко [9, 11, 12].
Современная тактика профилактики и лечения остеопений и остеопороза у детей и подростков
Механизмы действия большинства современных препаратов кальция имеют комплексное многоплановое действие
[10, 11, 17]. Они направлены на регуляцию гомеостаза кальция, на подавление повышенной костной резорбции, на замедление распада коллагена, способствуют увеличению поступления кальция и фосфора в кость. Предполагается, что
применение антиостеопоротических лекарственных средств
в комплексном лечении пациентов с СЗСТ может способствовать подавлению активности провоспалительных цитокинов,
что проявляется снижением болевого синдрома и уменьшением системного воспаления.
У детей с ЮРА, СКВ и другими СЗСТ на фоне лечения стероидами, цитостатическими иммунодепрессантами достаточно
быстро развивается генерализованный остеопороз. В настоящее время для его лечения и профилактики активно используется комбинированный препарат остеогенон, содержащий
Современные аспекты лечения остеопороза
два активных компонента: оссеин – органический комплекс,
состоящий из коллагена, ряда белков, в состав которых входят
факторы роста (TGF-B, IGF-Ι и IGF-ΙΙ) и специфический костный
белок (остеокальцин); второй компонент – гидроксиапатит –
неорганический комплекс, включающий кальций и фосфор в
оптимальных биологических соотношениях.
Благодаря двойному действию – анаболическому (активизация остеобластов) и антикатаболическому (подавляет
активность остеокластов) – остеогенон способствует восстановлению физиологического баланса между костеобразованием и резорбцией костей, чем противодействует развитию
остеопороза, уменьшению его проявлений за счет увеличения минеральной плотности кости.
Нами накоплен большой клинический опыт применения
у детей с СЗСТ комбинированного антиостеопоротического
препарата остеогенона. Это лекарственное средство назначалось в комплексном лечении детей и подростков, страдающих СЗСТ, на фоне базисной противовоспалительной терапии (ЮРА, СКВ, ювенильная склеродермия). По результатам
динамического наблюдения за пациентами, оценкой клинических, иммунологических и биохимических показателей получены данные об эффективности его применения в детской
ревматологической практике. Побочных результатов действия препарата не наблюдалось.
Таким образом, остеопении и остеопороз в детском возрасте является актуальной проблемой современной педиатрии. Очень важна своевременно проводимая профилактика
и лечение остеопений и остеопороза в детском и подростковом возрасте, особенно у пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями.
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
Алексеева Е. И., Шахбазян И. Е., Жолобова Е. С. Эффективность лечения внутривенным
иммуноглобулином у больных с системными вариантами ЮРА. //Клиническая медицина.
– 2001. – № 2. – С.26-31.
Баранов А. А., Баженова Л. К. Детская ревматология/ Руководство для врачей. – М.:
Медицина, 2002. – 335с.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
43
Педиатрические аспекты остеопороза
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Баранов А. А., Щеплягина Л. А., Баканов М. И., Моисеева Т. Ю. и др. Возрастные особенности изменений биохимических маркеров костного ремоделирования у детей // Росс.
педиатр.журн.-2002.- №3. – С.7-12.
Баранов А. А. Ювенильный ревматоидный артрит. Клинические рекомендации.- М.:
Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2005. – 31с.
Беляева Л. М., Хрусталева Е.К. Сердечно-сосудистые заболевания у детей и подростков.
– Минск: «Вышэйшая школа», 2003. – 364с.
Беляева Л. М. Болезни суставов у детей и подростков. – Минск: БелМАПО,2006. – 60с.
Беляева Л. М., Неверо Е. Г., Колупаева Е. А. Рахит и остеопении в педиатрической практике// Мед. новости. – 2008. - № 14. – С. 17-22.
Беневоленская Л. И. Руководство по остеопорозу.- М., 2003.-524с.
Воронина Л. П. Остеопороз. – Минск, 2008. – 32с.
Дефицит кальция и остеопенические состояния у детей: диагностика, лечение, профилактика. Научно-практическая программа.- М.-2006.- 48с.
Коровина Н. А., Захарова И. Н. Современные подходы к профилактике и лечению нарушений фосфорно-кальциевого обмена у детей: Пособие для врачей.-М.,2000. – 60с.
Коровина Н. А., Творогова Т.М., Гаврюшова Л.П., Захарова И.Н. Остеопороз у детей:
Пособие для врачей.- М.,2005.- 50 с.
Насонов Е. Л. Остеопороз и остеоартроз: взаимоисключающие или взаимодополняющие
болезни// Consilium medicum. – 2000. – Т.2. - №6.
Насонов Е. Л. Остеопороз: стандарты диагностики и лечения// Consilium medicum. –
2001. – Т.3. - №9.
Остеопороз/ Под ред. О. М. Лесняк, И. Л. Беневоленской. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.:
ГЕОТАР-Медиа, 2009. – 272с.
Пинелис В. Г., Тихомиров Е. Е., Щеплягина Л. А. и др. Молекулярные и генетические механизмы формирования остеопороза у детей// Росс.педиатр.журн. – 2005. - №3. – С.37-51.
Ражинская Л. Я. Роль кальция и витамина Д в профилактике и лечении остеопороза//
МРЖ. – 2003. – 11(5).
Руденко Э. В. Остеопороз, диагностика, лечение и профилактика/ Минск, 2001.-153с.
Системный остеопороз: Учебное пособие/ В.В.Марасаев, В.К.Игнатьев, О.Ю.Варга и др.;
ПетрГУ. – Петрозаводск, 2003. – 48с.
Щеплягина Л. А., Моисеева Т. Ю. и др. Минерализация костной ткани у детей // Росс.
педиатр. журн.-2003.- №3. – С.16-22.
Щеплягина Л. А., Моисеева Т. Ю. и др. Остеопения у детей: диагностика, профилактика и
коррекция / Пособие для врачей.- М, 2005.- 40с.
Gerloni V, Cimaz R, Gattinara M. Efficacy and safety profile of cyclosporine A in the treatment
of systemic juvenile chronic (idiopathic) arthritis. Results of a 10-year prospective study. //
Rheumatology. 2001. S.128-134.
Petty RE, Southwood TR, Baum J et al. Revision of proposed classification criteria for juvenile
idiopathic arthritis: Durban, 1997. J. Rheumatol. 2001; 28: 1083.
Rizzoli R., Bonjour I., Ferrari S.L., Osteoporosis, genetics and gormones // J.of molecular
Endocrinology, 2001.- 26. – p.79-94.
Zulian F, Martini G, Visentin MT. Triamcinolone acetonide and hexacetonide treatment
of symmetrical joints in juvenile idiopathic arthritis: a double-blind trial. // Arthritis &
Rheumatism. - 2003. S. 649.
44
Современные аспекты лечения остеопороза
Байко С. В., Сукало А. В.
Белорусский государственный медицинский университет,
Республиканский центр детской нефрологии и почечной заместительной
терапии
Профилактика и лечение
остеопороза и остеопении
у детей
Остеопороз (ОП) и в настоящее время рассматривается
как одна из значимых проблем педиатрии, касающаяся детей
обоих полов и любого возраста. В последние годы появились убедительные сведения о том, что истоки остеопороза
взрослых нередко лежат в детском и подростковом возрасте. Тем самым, опровергая устойчивое мнение о развитии
ОП у взрослых пациентов только вследствие влияния на них
каких-либо неблагоприятных факторов [7, 25].
Кроме понятия остеопороз используются термины «остеопения» (ОСП), «остеопенический синдром», которые можно
определить как снижение костной массы, предшествующее
по степени своей выраженности стадии остеопороза, без
микроархитектурных повреждений кости. Можно сравнить
остеопенический синдром с состоянием «предболезни», которое, являясь патологическим, по сути, требует активного
выявления и коррекции с целью недопущения трансформации его в остеопороз. Отметим также удобство восприятия
и использования данных терминов для обозначения проблемы в педиатрической практике [4].
Существуют различные подходы к классификации остеопороза, которые отражают различные патофизиологические,
морфологические и этиологические критерии.
Остеопороз у детей может быть первичным, в основе
которого лежат, как правило, генетически детерминирован«Рецепт», спецвыпуск, 2009
45
Профилактика и лечение остеопороза и остеопении у детей
ные нарушения строения костной ткани (несовершенный
остеогенез, идиопатический ювенильный остеопороз и др.),
и вторичным, который сопровождает ряд хронических заболеваний (болезни нервной системы с длительной иммобилизацией, ряд нефрологических и эндокринологических
патологий и др.) и может быть следствием приема различных
медикаментозных препаратов (глюкокортикостероидов, антиконвульсантов и др.) [18, 25-26].
Наиболее часто в детском возрасте встречается медикаментозный остеопороз, развивающийся на фоне приема
глюкокортикостероидов. Гораздо меньшей является частота
идиопатическиго ювенильного ОП [3].
Основной задачей в проблеме остеопороза является профилактика. Первичная профилактика остеопороза направлена на создание и поддержку прочности скелета в разные периоды жизни человека, но особенно в период интенсивного
роста и формирования пика костной массы. Вторичная профилактика направлена на предупреждение переломов при
уже развившемся остеопорозе [2].
К первичным мерам относят:
1. адекватное потребление кальция (Са), начиная с раннего
детства;
2. обеспечение организма кальцием беременных и кормящих женщин;
3. активный образ жизни, регулярные физические упражнения с умеренной нагрузкой;
4. максимальное снижение влияния факторов риска (алкоголь, курение, употребление большого количества кофе,
увлечение несбалансированными диетами и голоданием).
Показанием к вторичной профилактике остеопороза
служит наличие достоверных факторов риска: гипогонадизм, кортикостероидная терапия или последствия эндогенного гиперкортицизма, длительно существующий тиреотоксикоз и т. д.
Среди средовых факторов, влияющих на формирование
скелета человека, важное место занимает полноценное питание с достаточным потреблением кальция и витамина Д.
Недостаток кальция в период роста организма приводит к
снижению пика костной массы, что может стать причиной повышенного риска развития переломов даже у молодых. Эко46
Современные аспекты лечения остеопороза
логические исследования, проведенные в Хорватии и Китае,
показали, что в районах с более высоким потреблением кальция показатели костной массы были выше и ниже частота
переломов бедра. Имеются также данные, что минеральная
плотность костной ткани (МПКТ) у взрослых женщин находится в прямой зависимости от потребления молока в детстве и
юности [27], а прироста пика костной массы на 5-10% можно
достичь за счет потребления кальция в раннем возрасте. Такое повышение МПКТ позволяет снизить риск перелома бедра в течение последующей жизни на 25-50% [17].
Однако имеется порог потребления кальция с пищей,
превышение которого не ведет к увеличению накопления
кальция в скелете. Метаанализ опубликованных работ по потреблению кальция позволил определить пороговые значения для различных периодов жизни человека [11, 12, 19, 29].
Поступление кальция с пищей на пороговом уровне требуется в период детства и юности для достижения генетически запрограммированного пика костной массы, в дальнейшем для
поддержания МПКТ. Рекомендации по потреблению кальция
представлены в таблице 1 [15].
На сегодняшний день дополнительное назначение препаратов кальция и витамина Д рекомендуется только детям с
дефицитом витамина Д и/или недостаточным поступлением
кальция с питанием (в сравнении с рекомендуемым его ежесуточным потреблением).
К препаратам кальция первого поколения относятся его
простые соли: карбонат, хлорид, монофосфат, дифосфат, трифосфат, глицерофосфат, цитрат, глюконат, лактат. Содержание
Минеральная
плотность костной
ткани (МПКТ) у
взрослых женщин
находится в прямой
зависимости от
потребления молока
в детстве и юности
[27], а прироста
пика костной
массы на 5-10%
можно достичь за
счет потребления
кальция в раннем
возрасте. Такое
повышение МПКТ
позволяет снизить
риск перелома
бедра в течение
последующей жизни
на 25-50%.
Таблица 1
Рекомендации по адекватному потреблению кальция у детей и подростков в США
Возраст
0-6 мес
7-12 мес
1-3 года
4-8 лет
9-18 лет
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Потребление кальция
мг/день
210
270
500
800
1300
Потребление кальция
ммоль/день
5,3
6,8
12,5
20
32,5
47
Профилактика и лечение остеопороза и остеопении у детей
элементарного кальция в различных солях варьирует (таблица 2), наибольшее оно в карбонате и трифосфате кальция.
Простые соли кальция недороги и общедоступны. Вместе с
тем для полноценного усвоения их необходимо комбинировать с витамином Д (из расчета не менее 400 МЕ/сут). Вышеизложенное послужило стимулом к разработке препаратов Са
второго поколения – комплексов солей кальция (чаще всего
карбоната) с витамином Д: Кальций-Д3-Никомед, Кальций-Д3МИК. При длительном приеме таких средств обязательным
является регулярный контроль уровня Са в крови и моче.
К препаратам кальция третьего поколения относят комплексы кальция, витамина Д и микроэлементов, дублирующих его кальцийсберегающие функции и положительно влияющих на метаболизм костной и хрящевой ткани (бор, цинк,
медь, марганец и др.). Так, цинк обеспечивает активность более 200 ферментов, в том числе и щелочной фосфатазы. Медь
участвует в синтезе коллагена и эластина, препятствуя деминерализации костей. Марганец нормализует синтез гликозаминогликанов, необходимых для формирования костной и
хрящевой ткани. Представителями третьего поколения препаратов кальция являются Кальцемин и Кальцемин-адванс,
которые содержат кальций в виде цитрата и карбоната, витамин Д, магний, цинк, марганец, бор [5-6].
Таблица 2
Содержание элементарного кальция в препаратах солей кальция
ПРЕПАРАТ
Кальция хлорид, внутривенный (в/в)
Кальция глюконат (в/в)
Кальция глюконат
Кальция карбонат
Кальция глубионат
Кальция лактат
Кальция цитрат
Кальция глицерофосфат
Кальция фосфат двухосновной ангидрид
Кальция фосфат двухосновной дигидрид
Кальция фосфат трехосновной
48
СОДЕРЖАНИЕ Са, мг/1г
10 мл =360
10мл = 90
90
400
64
130
211
191
290
230
400
Современные аспекты лечения остеопороза
Кальций и витамин Д – препараты первой линии в профилактике и лечении остеопороза у детей, хотя большинство
пациентов с установленным остеопорозом нуждаются в дополнительном приеме более активных антирезорбтивных
средств.
Подходы к лечению остеопении/остеопороза у детей, в
отличие от взрослых, исследованы и освещены недостаточно. Истоки кроются в отсутствии критериев диагностики,
сложности определения того «порога» изменений в костной
ткани, начиная с которого ребенок нуждается в лечении. Существенной проблемой является отсутствие исследований,
основанных на принципах доказательной медицины, которые позволили бы применять в лечении детей обширный
арсенал лекарственных средств, применяемый в терапии
взрослых. Безопасность их в педиатрии не доказана, несмотря на успешный опыт их использования в отдельных исследованиях у детей с особо тяжелой патологией, что не может
служить основанием для их рутинного применения [4].
Основными препаратами для лечения ОП являются так называемые средства патогенетической терапии. Они направлены на подавление повышенной костной резорбции, либо
на стимуляцию образования кости, либо на нормализацию
обоих процессов костного ремоделирования (таблица 3) [3].
Подходы к лечению
остеопении/
остеопороза у
детей, в отличие
от взрослых,
исследованы
и освещены
недостаточно.
Истоки кроются
в отсутствии
критериев
диагностики,
сложности
определения того
«порога» изменений
в костной ткани,
начиная с которого
ребенок нуждается в
лечении.
Таблица 3
Патогенетические препараты для лечения остеопороза
1. Препараты, замедляющие костную
резорбцию
Эстрогены
СМЭР*
Кальцитонины
Бисфосфонаты
Кальций
2. Препараты, стимулирующие
Фториды
образование кости
Паратиреоидный гормон
Гормон роста
Анаболические стероиды
Андрогены
3. Препараты, действующие на оба
Активные формы витамина Д
звена ремоделирования костной ткани Оссеин-гидроксиапатитный комплекс
Тиазиды
СМЭР*- селективные модуляторы эстрогенных рецепторов
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
49
Профилактика и лечение остеопороза и остеопении у детей
На сегодняшний день только ряд антирезорбентов, представленных в таблице 3, являются безопасными и разрешенными к применению в педиатрической практике: препараты
кальция и активные формы витамина Д. В то же время наиболее эффективными в предотвращении потери костной
ткани являются бисфосфонаты и кальцитонины, которые не
рекомендуются к применению в детском возрасте фирмами
производителями, однако существует ряд патологических
состояний при которых положительный эффект от их использования значительно превышает их неблагоприятное воздействие [3, 8-10, 23, 31]
Бисфосфонаты (БФ) относятся к дифосфоновым кислотам
и являются синтетическими аналогами пирофосфатов, но
отличаются от них заменой центрального атома кислорода
на углерод: Р-С-Р вместо Р-О-Р. Кроме того, в структуре БФ
имеются два радикала (боковые цепи): R1 — ОН — группа,
увеличивающая физико-химическое связывание БФ с гидроксиапатитом, и R2 — определяющая биологическое действие БФ на клетки. БФ подавляют остеокластактивируемую
костную резорбцию, приводя к увеличению костной массы.
Азотсодержащие БФ (например, алендронат, ризедронат,
ибандронат) инактивируют остеокласты, уменьшая костную
резорбцию [1, 13]
В большинстве публикаций, посвященных использованию бисфосфонатов у детей при различных заболеваниях,
сопровождающихся остеопорозом, отмечается их положительный эффект на замедление прогрессирования ОП и
снижение риска переломов [8-10, 16, 23, 31]. В исследовании
Glorieux FH et al. при назначении памидроната 30 детям со
средним и тяжелым течением несовершенного остеогенеза
(НО) отмечалось ежегодное увеличение минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника на
42% и снижение риска переломов в 1,7 раза [14]. В работе
Sakkers R et al. также было выявлено снижение риска переломов на 31% при приеме внутрь олпандроната в течение 2
лет у детей с несовершенным остеогенезом [24]. Применение
внутривенного памидроната с интервалами 2-8 месяцев у 38
детей с НО и 18 больных детским церебральным параличом
сопровождалось снижением частоты переломов на 79% и
88%, соответственно [16].
50
Современные аспекты лечения остеопороза
Влияние памидроната на «качество» костной ткани исследовалось на основании костных биопсий у детей с несовершенным остеогенезом, получавших это лечение не менее
2 лет. Было выявлено утолщение кортикального слоя в 88%
случаев, увеличение трабекулярного пространства и количества трабекул в 44% биоптатов [22]. В Кохрановском обзоре
представлены результаты лечения этими препаратами детей
с вторичным остеопорозом [16]. В большинстве представленных работ использовался внутривенный паминдронат
в дозах 2-15 мг/кг в год. Кроме того, внутривенные инфузии
приводили к снижению боли, ассоциированной с компрессионными переломами позвонков.
Бисфосфонаты следует применять только у детей с тяжелыми остеопорозами с наличием переломов, поскольку они
имеют очень длительный период выведения из организма
(по некоторым сведениям они могут обнаруживаться в моче
через 8 лет от момента окончания терапии) и не известно, как
они могут повлиять на развитие будущего плода у девушек,
получавших эти препараты в детстве [21]. Кроме того, эта
группа лекарств противопоказана больным с терминальной
стадией почечной недостаточности и получающих диализ.
К следующей группе антирезорбтивных препаратов с выраженным анальгетическим эффектом относятся кальцитонины. Кальцитонин – мощный быстродействующий ингибитор
активности остеокластов. В клинической практике на сегодняшний день используются кальцитонины человека, лосося
и угря. Самым активным и наиболее часто используемым является кальцитонин лосося (Миакальцик). Известны данные,
свидетельствующие о его благотворном влиянии (назальный
спрей и раствор для парентерального применения – подкожные и внутримышечные инъекции) на сохранение костной массы позвоночника и всего скелета при применении в
течение 1-2 лет в постоянном или интермиттирующем режиме [20, 28, 30]. Более того, лечение кальцитонином сопровождается не только торможением процесса потери костной
ткани, но и повышением минеральной плотности костей, а
также снижением частоты переломов. Важной особенностью
кальцитонина является его анальгезирующий эффект, сравнимый с действием нестероидных противовоспалительных
средств и других более сильных анальгетиков, по-видимому,
связанный со стимуляцией синтеза β-эндорфинов. Необхо«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Бисфосфонаты
следует применять
только у детей
с тяжелыми
остеопорозами
с наличием
переломов,
поскольку они
имеют очень
длительный
период выведения
из организма
(по некоторым
сведениям они могут
обнаруживаться в
моче через 8 лет от
момента окончания
терапии) и не
известно, как они
могут повлиять на
развитие будущего
плода у девушек,
получавших эти
препараты в детстве.
51
Профилактика и лечение остеопороза и остеопении у детей
димо отметить, что существуют немногочисленные исследования, касающиеся успешного применения кальцитонина
(Миакальцика) при несовершенном остеогенезе и стероидиндуцированном остеопорозе у детей [28, 30].
Препараты, содержащие активные метаболиты витамина
D, имеют преимущества перед кальциферолом – устойчивость, предсказуемость эффектов, короткий период полувыведения, а, следовательно, меньшая частота и выраженность
побочных действий. Важным преимуществом, в частности,
Рокальтрола (кальцитриола), является его высокая эффективность у больных с хронической почечной недостаточностью. Существенное значение имеет, по-видимому, прямое
стимулирующие влияние активных метаболитов витамина D
на костное ремоделирование, связанное с воздействием на
костные клетки. Они в настоящее время широко применяются при лечении как первичного, так и вторичного остеопороза у детей [8].
В рамках одной статьи невозможно дать полную характеристику всем препаратам, используемым при лечении остеопороза в детской практике. Особые трудности представляет
обоснование выбора лекарств, применяемых для терапии
остеопении и остеопороза у детей. Требуются дальнейшие
исследования на основе доказательной медицины с целью
выработки четких рекомендаций по выбору препаратов,
схем и доз их назначения, длительности терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беневоленская Л. И. Бисфосфонаты и остеопороз.// Рук. по остеопорозу (под
ред. проф. Л.И.Беневоленской). - БИНОМ-М., 2003. – С. 196—216.
2. Беневоленская Л. И. Общие принципы профилактики остеопороза и переломов // В кн.: Третий Российский симпозиум по остеопорозу. - СПб., 2000. - С.
58-60.
3. Голованова Н. Ю. Терапевтические возможности при остеопорозе в детском
возрасте // РМЖ. – 2007. – Т. 15, №15. - Режим доступа: http://www.rmj.ru/
articles_4865.htm.
52
Современные аспекты лечения остеопороза
4. Почкайло А. С., Руденко Е. В., Жерносек В. Ф., Руденко Э. В. Проблема остеопении и остеопороза у детей // Медицина. – 2007. - №4. – С. 41-45.
5. Поворознюк В. В. Кальцій та вітамін D у профілактиці та лікуванні остеопорозу
// Здоров’я України. – 2002. – № 8. – С. 5-8.
6. Поворознюк В. В., Григорьева Н. В. Менопауза и костно-мышечная система. – К.:
ТМК, 2004. – 512 с.
7. Тороповцова Н. В., Беневоленская Л. И. Остеопороз: современные подходы в
профилактике остеопороза и переломов // Русский медицинский журнал. –
2003. – Т. 37. – С. 398-401.
8. Чумакова О. В., Картамышева Н. Н. Остеопения: современные подходы к фармакологической коррекции // Педиатрия. – 2004. - №5. – С. 84-85.
9. Astrom E, Soderhall S. Beneficial effect of long term intravenous bisphosphonate
treatment of osteogenesis imperfecta // Arch. Dis. Child. – 2002. – Vol. 86. – P.
356–64.
10. Bianchi M.L., Cimaz R., Bardare M., et al. Efficacy and safety of alendronate for
the treatment of osteoporosis in diffuse connective tissue diseases in children: a
prospective multicenter study //Arthritis Rheum. – 2000. – Vol.43, №9 – P. 1960–
1966.
11. Dawson-Hughes B. Vitamin D and calcium. Recommended intake for bone health.
// Osteoporosis Int. – 1998. – № 8 (Suppl. 2). – Р. 30-34.
12. Dietary Reference Intakes. Washington, DC: Food and Nutrition Board, Institute of
Medicine, National Academy Press, 1997.
13. Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action // Endocr. Rev. – 1998. – Vol. 19,
№5. Р. 80—100.
14. Glorieux F.H., Bishop N.J., Plotkin H., et al. Cyclic administration of pamidronate in
children with severe osteogenesis imperfecta // New England Journal of Medicine.
- 1998. – Vol. 339. – P. 947–952.
15. Greer F.R., Krebs N.F. Optimizing bone health and calcium intakes of infants,
children, and adolescents // Pediatrics. – 2006. - №117 (2). – P. 578-85.
16. Grissom L.E., Kecskemethy H.H., Bachrach S.J., et all. Bone densitometry in pediatric
patients treated with pamidronate // Pediatric Cardiology. – 2005. - Vol. 35. – P.
511–517.
17. Heaney R.P., Abrams S., Dawson Hughes B., et al. Peak bone mass // Osteoporosis
Int. - 2000. - № l1. – Р. 985-1009.
18. Loud K.J., Gordon C.M. Adolescent Bone Health // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. –
2006. – № 160. – P. 1026-1032.
19. NAS. Optimal calcium intake // NOF Osteoporosis Clinical Updates. – 2002. - Vol. 3,
№2. – Р. 3.
20. Overgaard K., Lindsay R., Christiansen C. Patient responsiveness to calcitonin
salmon nasal spray: a subanalysis of a 2-year study // Clinical Therapeutics — 1995.
— Vol. 17, №4 — Р. 680-685.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
53
Профилактика и лечение остеопороза и остеопении у детей
21. Papapoulos S.E., Cremers S.C. Prolonged bisphosphonate release after treatment in
children [letter] // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 356, № 10. – Р. 1075-1076.
22. Rauch F., Travers R., Plotkin H & Glorieux F.H. The effects of intravenous pamidronate
on the bone tissue of children and adolescents with osteogenesis imperfecta //
Journal of Clinical Investigation. – 2002. – Vol. 110, №1. – Р. 129.
23. Rauch F., Plotkin H., Travers R., et al. Osteogenesis imperfecta types I, III, and IV: effect
of pamidronate therapy on bone and mineral metabolism // J. Clin. Endocrinol.
Metab. - 2003. – Vol. 88, №3. – P. 986–92.
24. Sakkers R., Kok D., Engelbert R., et al. Skeletal effects and functional outcome
with olpadronate in children with osteogenesis imperfecta: a 2 year randomised
placebo-controlled study // Lancet. – 2004. – Vol. 363, № 9419. – Р.1427–1431.
25. Shaw N.J. Management of childhood osteoporosis // Arch. Dis. Child. – 2002. – №
87(2). – С.168-169.
26. Shaw N.J. Management of osteoporosis in children // Europ. J. of Endocr. – 2008. –
Vol. 159, Suppl. 1. – P. 33-39.
27. Soroko S., Holbrook T.L., Edelstein S., Barrett Connor E. Lifetime milk consumption
and bone mineral density in older women.// Am. J. Public Health. – 1994. - Vol. 84,
№8. – Р.1319-1322.
28. Tadachi Nishioka, Hideaki Kurayama, Toshiyuki Yasuda et al. Nasal administration
of salmon calcitonin for prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis in
children with nephrosis // J. Pediat.— 1991. — Vol. 118, №5. — Р. 703—707.
29. Yates A.A., Schlicker S.A., Suitor C.W. Dietary reference intakes: the new basis for
recommendations for calcium and related nutrients, B vitamins, and choline // J.
Am. Diet Assoc. – 1998. - Vol. 98, №6. – Р. 699-706.
30. Yoshikazu Nishi, Kazuko Hamamoto, Michi Kajiyama et al. Effect of long-term
calcitonin therapy by injection and nasal spray on the incidence of fractures in
osteogenesis imperfecta // J. Pediat. — 1992. — Vol. 121, №3. — Р. 477—480.
31. Zeitlin L, Rauch F, Plotkin H, et al. Height and weight development during four years
of therapy with cyclical intravenous pamidronate in children and adolescents with
osteogenesis imperfecta types I, III, and IV // Pediatrics. – 2003. – Vol. 111, №5 – Р.
1030–6.
54
Современные аспекты лечения остеопороза
Василькова О. Н.
Гомельский государственный медицинский университет
Состояние минеральной
плотности костной ткани
у мужчин с СД 2-го типа в
зависимости от андрогенной
обеспеченности
ВВЕДЕНИЕ
В последние годы отмечается существенный рост интереса к проблеме возрастных гормональных изменений в репродуктивной системе мужчины, что обусловлено увеличением
продолжительности жизни и, следовательно, увеличением
процента пожилых людей в структуре населения [3]. Кроме
этого существует еще такая проблема как остеопороз у мужчин. Несмотря на очевидную связь остеопороза с инвалидизацией и смертностью, у мужчин он остается малоизученной
проблемой.
На современном этапе сахарный диабет является важной
медико-социальной проблемой, занимая одно из ведущих
мест в мире по распространенности среди хронических неинфекционных заболеваний (3-6% от общей популяции).
У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа)
данные о состоянии минеральной плотности костной ткани
(МПК) противоречивы. В одном из крупных популяционных
исследований Rancho Bernardo studies [4] было выявлено,
что у мужчин с СД 2-го типа данные МПК не отличались от
группы контроля, в то время как у женщин с СД 2-го типа наблюдалось повышение МПК. Ведущее значение в нарушении
метаболизма костной ткани при СД принадлежит дефициту
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
55
Состояние минеральной плотности костной ткани у мужчин с СД 2-го типа
в зависимости от андрогенной обеспеченности
Частота клинически
выраженного
возрастного
андрогенного
дефицита у
мужчин старше 30
лет варьирует в
пределах от 7 до
30%, следовательно,
до 30% мужчин
составляют группу
риска по развитию
остеопороза,
обусловленного
возрастным
андрогенным
дефицитом.
инсулина [2, 1, 11]. При СД 2-го типа, в условиях инсулинорезистентности, гиперинсулинемия может способствовать
избыточному формированию костной ткани, что подтверждается рядом исследований, в которых у пациентов с СД 2-го
типа на фоне высоких показателей эндогенного инсулина
определялось увеличение показателей МПК.
Известно, что и андрогены играют важную роль в процессе костного ремоделирования, оказывая на костную ткань
прямое и непрямое (опосредованное) действие. Прямое
действие андрогенов обусловлено их влиянием на апоптоз,
что проявляется увеличением продолжительности жизни как
остеобластов, так и остеокластов. Значительная часть эффектов тестостерона на костеобразование осуществляется опосредованно, через действие эстрогенов, которые образуются
из андрогенов под воздействием ароматазы. Логично, что в
ряде исследований низкий уровень андрогенов указывался
предиктором снижения МПК [9], также отмечалось, что уровень тестостерона ниже у мужчин с СД 2-го типа по сравнению с мужчинами без диабета [14]. С другой стороны, возраст
является основным детерминирующим фактором, ведущим
к появлению остеопороза. Влияние возраста на плотность
костной ткани обусловлено изменениями функциональной
активности эндокринной системы и, в первую очередь, гонад.
Доказано, что с увеличением возраста у мужчин происходит
снижение синтеза тестостерона клетками Лейдига (скорость
снижения секреции общего тестостерона составляет 0,4% в
год, а свободного – 1,2% в год), что определяет влияние на
массу костной ткани, поэтому параллельно снижению секреции тестостерона масса костной ткани у мужчин постепенно
уменьшается. Частота клинически выраженного возрастного
андрогенного дефицита у мужчин старше 30 лет варьирует в
пределах от 7 до 30%, следовательно, до 30% мужчин составляют группу риска по развитию остеопороза, обусловленного возрастным андрогенным дефицитом. При этом риск
развития возрастного андрогенного дефицита возрастает
в группах лиц с сопутствующей патологией, в том числе СД
2-го типа.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучить влияние андрогенной обеспеченности на МПК у
мужчин с СД 2-го типа.
56
Современные аспекты лечения остеопороза
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В обследование, которое было проведено на базе
ГУ РНПЦ РМ и ЭЧ, были включены 168 мужчин с СД 2 в возрасте от 45 до 60 лет. Перед включением в исследование у
всех пациентов проводилось анкетирование и осмотр с антропометрическими измерениями (рост, вес, ИМТ, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ)), исследовались
уровни общего тестостерона (оТ), глобулина, связывающего
половые стероиды (ГСПС), свободного тестостерона (свТ),
лютеотропного гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего
гормона (ФСГ), пролактина (Прл), эстрадиола. Также измерялись уровни гликированного гемоглобина (HbA1c), лептина,
С-рективного белка (СРБ), иммуно-реактивного инсулина
(ИРИ) и определялся липидный спектр крови (общий холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой плотности
(ЛПНП), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП),
липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Исследование андрогенного статуса включало лабораторное обследование с
определением уровней в сыворотке крови оТ, ЛГ, ФСГ, ПРЛ,
эстрадиола (ИБОХ, Беларусь) и ГСПГ (Immunotech, Beckman
Coulter Company, Czech Republic) радиоиммунным методом
(гамма-счетчик «VIZARD1470», Чехия). Уровень свободного
тестостерона (свT) определялся расчетным методом с помощью оТ и ГСПС и веб-сайта (http://www. solvay-pharma.ru).
Для исследования липидного обмена энзиматическим колориметрическим методом использовали полуавтоматический
биохимический анализатор «Architect С8000» (CША) и диагностические ферментные наборы «Сormay». HbA1c определяли методом конкурентного иммуноферментного анализа.
Радиоиммунным методом изучали содержание в сыворотке
крови иммунореактивного инсулина с помощью набора «DSL
10-1600» фирмы («ACTIV®”, Diagnostic Systems Laboratories, Inc.,
Webster, TX, USA). Уровень лептина в сыворотке крови определяли иммуноферментным анализом («Brio» SEAC (Radim
Group), Pomezia, Italy). Сывороточный уровень С-реактивного
белка определялся методом иммунотурбодиметрии.
МПКТ определялась в переднезадней проекции поясничных позвонков (L1–L4), обеих шейках бедренных костей
(г/см2) методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) на аппарате (GE Lunar Prodigy Advance,
США). Для оценки отклонений МПКТ от средних показателей
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
57
Состояние минеральной плотности костной ткани у мужчин с СД 2-го типа
в зависимости от андрогенной обеспеченности
Таблица 1.
Клиническая характеристика пациентов
Исследуемый показатель
Количество обследованных (чел.)
Возраст, годы
Стаж диабета, годы
ИМТ, кг/м2
HbA1c , %
Общий холестерол, ммоль/л
Триглицериды, ммоль/л
ЛПВП, ммоль/л
ЛПНП, ммоль/л
ЛПОНП, ммоль/л
Общий тестостерон, нмоль/л
Свободный тестостерон, нмоль/л
ГСПС, нмоль/л
Пролактин, мЕ/мл
Эстрадиол, мЕ/мл
ЛГ, мЕ/мл
ФСГ, мЕ/мл
СРБ, мг/л
ИРИ, мЕ/мл
Лептин, нг/мл
МПК L1-L4 г/см2
Mean±SD
168
54.1 ± 4.8
7.0 (3.0-12.0)
29.9 ± 5.5
8.2 (7.0-9.7)
5.2 ± 1.4
1.8 (1.2-2.6)
1.3 ± 0.6
2.5 (1.8-3.5)
0.78 (0.48-1.21)
9.6 (5.4-14.5)
0.18 (0.12-0.44)
41.0 (30.5-52.2)
8.1 (5.9-11.6)
0.16 (0.10-0.20)
4.5 (2.9-6.1)
4.5 (3.2-6.8)
2.4 (1.2-4.6)
9.2 (6.0-17.3)
7.8 (3.4-16.1)
1.162 ± 0.191
Данные представлены как средняя ± SD или медиана (25ый – 75ый квартиль).
исследуемого участка у лиц соответствующих пола и расы использовался автоматически вычисляемый Т-критерий.
Статистическая обработка материала, построение графиков и таблиц производились с использованием SPSS Statistics
17.0. Достоверными считались различия при p < 0,05.
Характеристика участников исследования представлена
в таблице 1.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Средний возраст пациентов составил 54,1 ± 4,8 года, стаж
диабета – 7,0 (3,0-12,0) лет, уровень HbA1C – 8,2 (7,0-9,7)%. У
108 обследуемых (64%) уровень свТ был ниже 250 пмоль/л.
Уровни ЛГ, ФСГ, Прл составили 4,5 (2,9-6,1) мЕ/мл, 4,5 (3,2-6,8)
мЕ/мл, и 8,1 (5,9-11,6) мЕ/мл, соответственно. У 43 пациентов
58
Современные аспекты лечения остеопороза
(25,6%) уровни ЛГ и ФСГ были выше нормы (у 10 пациентов
высокие концентрации ЛГ и ФСГ, 6 пациентов имели повышенный уровень только ЛГ, у 27 пациентов – только ФСГ).
Только у двоих пациентов (1,2%) были отмечены повышенные уровни Прл (23,3 и 24,1 мЕ/мл, соответственно). Средняя
МПК L1-L4 составила 1.16 ± 0.19 г/см2.
При использовании одномерного линейного регрессионного анализа выявлено, что МПК L1-L4 положительно коррелировала с оТ (r = 0,36, p < 0,01) и свТ (r = 0,32, p < 0,01) (рисунок 1). Выявлена слабая положительная корреляция между
МПК L1-L4 и ГСПС (r = -0,16), общим холестерином (r = -0,23),
и ЛОНП (r = 0,19). С другой стороны, не было получено до-
Таблица 2.
Корреляция между МПК и другими признаками
Возраст
Стаж диабета
ИМТ
Интекс ОТ/ОБ
Общий тестостерон **
Свободный тестостерон **
ГСПС *
Эстрадиол
ЛГ
ФСГ
Пролактин
Лептин
СРБ
ИРИ
HbA1c
Общий холестерин**
Триглицериды
ЛПВП
ЛПНП
ЛПОНП*
r
0.08
0.09
-0.08
-0.07
0.36
0.32
-0.16
-0.13
0.10
-0.009
0.01
-0.03
-0.003
0.01
-0.06
-0.23
-0.09
0.06
-0.1
p
0.25
0.09
0.23
0.38
0.00
0.00
0.04
0.08
0.21
0.91
0.89
0.72
0.21
0.89
0.43
0.003
0.24
0.57
0.17
0.19
0.03
**p < 0.01, *p < 0.05.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
59
Состояние минеральной плотности костной ткани у мужчин с СД 2-го типа
в зависимости от андрогенной обеспеченности
Таблица 3
Множественный линейный регрессионный анализ МПК со значимыми факторами
Факторы
Возраст
ИМТ
HbA1c
Стаж диабета
log лептин
Общий холестерол
Log свободный тестостерон
МПК L1-L4
β
0.004
-0.001
-0.008
0.003
0.009
-0.029
0.184
95% CI
-0.002, 0.010
-0.006, 0.004
-0.021, 0.005
-0.002, 0.008
-0.042, 0.059
-0.049, -0.009
0.118, 0.250
p
0.174
0.688
0.210
0.212
0.739
0.005
<0.001
β: стандартный регрессионный коэффициент; CI: доверительный интервал.
Таблица 4
Множественный линейный регрессионный анализ МПК
со свободным тестостероном и влияющими факторами
Признаки
Свободный тестостерон
Стаж диабета
ИМТ
HbA1c
log лептин
Общий холестерин
ИМТ и HbA1c
ИМТ, HbA1c и log лептин
ИМТ, HbA1c, log лептин и общий
холестерин
ИМТ, HbA1c, log лептин, общий
холестерин и стаж диабета
МПК L1-L4
β
0.18
0.18
0.20
0.18
0.19
0.20
0.20
0.20
0.07
95% CI
0.12, 0.25
0.12, 0.25
0.13, 0.26
0.12, 0.25
0,12, 0,26
0.13, 0.27
0.13, 0.27
0,12, 0.27
0.03, 0.10
P
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
0.18
0.11, 0.25
<0.001
β: стандартный регрессионный коэффициент; CI: доверительный интервал.
стоверных различий между МПК L1-L4 и возрастом, стажем
диабета, ИМТ, ОТ\ОБ, эстрадиолом, ЛГ, ФСГ, Прл, лептином,
СРБ, ИРИ, HbA1c, ТГ, ЛВП, ЛПНП. При использовании множественного регрессионного анализа выявлена достоверная
корреляция между МПК и общим холестерином (β = -0.029,
60
Современные аспекты лечения остеопороза
p = 0.005) и свТ (β = 0,184, p < 0,001). Однако, между МПК и
возрастом (β = 0,004, p = 0,17), стажем диабета (β = 0,003, p
= 0,21), ИМТ (β=-0,001, p=0,688), HbA1c (β = -0,008, p = 0,21) и
лептином (β = 0,009, p = 0,74) не было получено достоверной
корреляции (таблица 4). МПК достоверно коррелировала со
свТ независимо от влияния ИМТ (β = 0,20, p < 0,001), HbA1c (β
= 0,18, p < 0,001), лептина (β = 0,19, p < 0,001) и общего холестерина (β = 0,20, p < 0,001) (таблица 3).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Итак, обнаружена положительная корреляция между
уровнем свТ и МПК (r = 0,36, p = 0,00). Полученные данные
согласуются с результатами, полученными в работе Falahati–
Nini A. и соавт. [6], свидетельствующих о том, что снижение
уровня мужских половых гормонов приводит к увеличению
костной резорбции и отражается в основном в снижении
МПКТ в костях с трабекулярным строением.
Кроме того, помимо снижения уровня тестостерона, у пожилых мужчин наблюдается низкий уровень биодоступно-
Рисунок 1
Корреляция между МПК и свободным тестостероном
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
61
Состояние минеральной плотности костной ткани у мужчин с СД 2-го типа
в зависимости от андрогенной обеспеченности
Падение уровня
тестостерона
и повышение
уровня эстрогенов
стимулирует синтез
ГСПС. В результате
количество
тестостерона,
доступного для
клеток-мишеней
(т. е. свободного
и связанного с
альбумином), еще
больше снижается.
62
го эстрадиола, который также необходим для нормального
процесса костного ремоделирования [13]. Однако в нашей
работе мы не нашли достоверной корреляции между МПК и
общим эстрадиолом (r = -0,13, p = 0,08). Это различие может
быть обусловлено методологией исследования и оценкой
уровня общего, а не свободного эстрадиола, а как известно,
именно свободный эстрадиол отражает уровень тканевой
активности.
Известно, что падение уровня тестостерона и повышение
уровня эстрогенов стимулирует синтез ГСПС. В результате количество тестостерона, доступного для клеток-мишеней (т. е.
свободного и связанного с альбумином), еще больше снижается. В наших наблюдениях при использовании корреляционного анализа была выявлена отрицательная корреляция
между ГСПС и МПК (r = -0,16, р = 0,04), однако при проведении
множественного линейного регрессионного анализа не было
выявлено достоверной корреляции между МПК и ГСПС.
Также неоднозначны данные о роли компенсации углеводного обмена при СД 2 на костный метаболизм. Так в исследовании Valerio и соавт. [7] при изучении состояния костной ткани у детей с длительностью СД около 7 лет не было
установлено связи между степенью выраженности костных
потерь и уровнем компенсации диабета на основании показателей НbА1с, оцененных за последнее время. В проведенном наблюдении также не было выявлено достоверной корреляции между стажем диабета и МПК (r = 0,09, p = 0,09). Не
было получено корреляции между уровнем HbA1c и МПК.
Tanko и соавт. [12] нашел достоверную отрицательную
корреляцию между общим холестерином и МПК у постменопаузальных женщин и объяснил это тем, что эстрогены оказывают прямой эффект на кости и метаболизм холестерола,
накапливаясь вокруг сосудов костной ткани. Parhami и соавт. нашел, что окисленные липиды и гиперлипидемия могут
ингибировать дифференцировку остеобластов [10]. Так как
незрелые остеобласты находятся непосредственно рядом с
субэндотелиальным матриксом сосудов костной ткани, эти
клетки могут быть восприимчивы к повреждающему действию свободно окисленных липидов. Кроме того, окисленные липиды могут индуцировать эндотелиальную эспрессию
M-CSF, который является потенциальным стимулятором дифференцировки остеокластов [5]. В последней работе Kha и
Современные аспекты лечения остеопороза
соавт. [8] показали, что специфический оксистерол – продукт
оксидации холестерола – действует синергично с костной
дифференциацией. В приведенных результатах также была
выявлена достоверная отрицательная корреляция между
уровнем холестерина и МПК у мужчин с СД 2 типа (β = -0,029,
p = 0,005). Однако для выяснения патофизиологического
механизма формирования выявленной связи необходимы
дальнейшие исследования.
Таким образом, подтверждена позитивная роль андрогенов в поддержании плотности костной ткани у мужчин с СД
2-го типа. Изменения костной ткани при СД 2-го типа носят
неоднозначный характер, что требует дальнейших исследований по оценке количественных и качественных показателей прочности костной ткани у данной категории больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вартанян, К. Ф. Клинико-диагностические аспекты остеопатии при сахарном диабете / К. Ф. Вартанян // Российские медицинские вести. 2003. № 3.
С. 39 – 46.
2. Некрасова, М. Р. Предикторы развития остеопении при сахарном диабете
1 типа / М. Р. Некрасова, Л. А. Суплотова // Сахарный диабет. 2006. № 1. С.
58 – 61.
3. Шостак Н.А. Остеопороз: современные аспекты диагностики и лечения.//
Лечащий врач. – 2004 – №7, – с 26–29.
4. Barret-Connor, E. Sex differences in osteoporosis in older adults with non-insulindependent diabetes mellitus / Barret-Connor, T. L. Holbrook // JAMA. 1992. № 268.
P. 3333 – 3337.
5. Blair HC, Athansou NA. Recent advances in osteoclast biology and pathological
bone resorption. Histol Histopathol. - 2004. - 19:189–199.
6. Falahatti-Nini A., Riggs B.L., Atcinson E.J. Relative contribution of testosterone and
estrogen in regulation bone resorbtion and formation in normal oldery men // J.
Clin Invest. — 2000. — V. 106. — 1553-1560.
7. Camargo MB, Cendoroglo MS, Ramos LR, de Oliveira Latorre Mdo R, Saraiva GL,
Lage A, et al. Bone mineral density and osteoporosis among a predominantly
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
63
Состояние минеральной плотности костной ткани у мужчин с СД 2-го типа
в зависимости от андрогенной обеспеченности
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Caucasian elderly population in the city of Sao Paulo, Brazil. Osteoporos Int. – 2005.
- 16: 1451-1460.
Kha HT, Basseri B, Shouhed D, Richardson J, Tetradis S, Hahn TJ, Parhami F. Oxysterols
regulate differentiation of mesenchymal stem cells: pro-bone and anti-fat. J Bone
Miner Res. – 2004. - 19: 830–840.
Larsen В., Kronenberg В., Melmed А., Polonsky В. // Williams textbook of
Endocrinology, tenth edition – 2003.
Parhami F, Jackson SM, Tintut Y, Le V, Balucan JP, Territo M, Demer LL. Atherogenic
diet and minimally oxidized low density lipoproteins inhibit osteogenic and
promote adipogenic differentiation of marrow stromal cells. J Bone Min Res. – 1999.
- 14: 2067–2078.
Sue, A. Brown. Osteoporosis: an under-appreciated complication of diabetes / Sue
A. Brown, Julie L. Sharpless // Clin. Diabetes. 2004. № 22. P. 10 – 20.
Tanko LB, Bagger YZ, Nielsen SB, Christiansen C. Does serum cholesterol contribute
to vertebral bone loss in postmenopausal women? Bone. – 2003. - 32: 8–14.
van den Beld AW, de Jong FH, Grobbee DE, Pols HA, Lamberts SW. Measures of
bioavailable serum testosterone and estradiol and their relationships with muscle
strength, bone density, and body composition in elderly men. J Clin Endocrinol
Metab. – 2003. - 85: 3276-3282.
Vanderschueren D, Vandenput L, Boonen S, Lindberg MK, Bouillon R, Ohlsson C.
Androgens and bone. Endocr Rev. – 2004. - 25:389-425.
64
Современные аспекты лечения остеопороза
Герасимович Е.М., Пересада О.А.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Патологический климакс в
постменопаузальном периоде.
Возможности коррекции
поздних обменных нарушений
Увеличение числа женщин в постменопаузе и возрастающая продолжительность жизни нацеливают на необходимость создания условий для сохранения их здоровья и качества жизни [4].
Климактерический период в жизни женщины совпадает
с периодом их активной социальной и профессиональной
деятельности. Этот кризовый в биологическом и психологическом плане возрастной интервал зачастую сопровождается метаболическими нарушениями.
Угасание стероидогенеза и овуляторной функции яичников приводит к развитию гормонально-зависимых изменений во множестве органов и систем женского организма. Совокупность всех клинических проявлений менопаузальных
расстройств в пери- и постменопаузе получило название
менопаузального синдрома, который объединяет вегетососудистые нарушения (климактерический синдром), урогенитальные нарушения, дистрофические изменения кожи, высокий риск развития атеросклероза и ишемической болезни
сердца, остеопороз, психологические нарушения [3].
Многие женщины подходят к периоду менопаузы уже с
имеющимися метаболическими нарушениями. Коморбидность климактерического синдрома и нарушений соответствующих органов и систем создают условия для возможного
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
65
Патологический климакс в постменопаузальном периоде.
Возможности коррекции поздних обменных нарушений
взаимоотягощения, маскировки клинических проявлений
развивающихся метаболических заболеваний. Очевидно, что
все это существенным образом снижает качество жизни женщин в постменопаузе.
Известно, что у 40-70% женщин в менопаузе с высокой
частотой наблюдаются различные климактерические расстройства. Тяжелыми формами климактерического синдрома страдают 10-15% женщин переходного возраста, а необходимость обратиться за врачебной помощью возникает у
каждой третьей женщины в климактерическом периоде [2].
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценить влияние монотерапии ЗГТ, комплексной терапии
(ЗГТ и растительные препараты), монотерапии терапии растительными препаратами на минеральную плотность костной ткани у женщин, страдающих климактерическим синдромом (КС) в постменопаузе.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для достижения поставленной цели нами проведено комплексное исследование по оптимизации методов лечения КС
у женщин в естественной постменопаузе с учетом метаболических нарушений. Данное исследование было проведено
на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии
Белорусской медицинской академии последипломного образования (БелМАПО), женской консультации Борисовского
родильного дома. Результаты клинических и лабораторных
исследований выражали в размерности Международной
системы единиц (СИ) и вносили в электронную базу данных.
Статистический анализ полученных данных выполнен с помощью программы Statistica 6.0 (StatSoft, Inc., 2001) с учетом
рекомендаций, изложенных в руководстве Гланц (1999) [1].
В настоящее исследование была включена 121 пациентка в естественной постменопаузе. Возраст пациенток при
включении в исследование варьировался от 47 до 65 лет, в
среднем составив 56,1 ± 0,7; 53,7 ± 0,8; 55,4 ± 0,6 года соответственно в группах 1-3. Длительность менопаузы в каждой
подгруппе составила 6,3 ± 0,42; 4,92 ± 0,39; 6,1 ± 0,56 соответственно. Репрезентативность сформированных групп больных подтверждается несущественностью различий по антропометрическим данным, возрасту включения в исследование
66
Современные аспекты лечения остеопороза
и сроку наступления менопаузы, частоте встречаемости сопутствующей патологии.
У больных 1-й группы (n = 50) проводился индивидуальный подбор препаратов ЗГТ (фемостона, ливиала, паузогеста). 19 человек (38%) получали фемостон, 16 (32%) – ливиал,
15 (30%) – паузогест. Исходя из клинической целесообразности в результате проведенных наблюдений, пациентки через
3–6 месяцев все были переведены на фемостон. Причины
перевода на фемостон были следующими (в порядке убывания частоты): высокая стоимость лечения препаратом ливиал
– 12 человек из 16 (75,0%), временное отсутствие препарата
паузогест в аптечной сети в связи с его перерегистрацией –
9 человек из 15 (60%), получавших паузогест. Ациклические
кровянистые выделения имели 2 человека из 16 (12,5%), получавших ливиал, и 2 человека из 15 (13,3%), получавших
паузогест; повышение массы тела – 1 женщина из 16 (6,2%),
получавших ливиал, и 1 – из 15 (6,7%), получавших паузогест;
собственное мнение пациенток об опасности этих гормонов
– 1 человек из 16 (6,2%), получавших ливиал, и 1 человек из
15 (6,7%), получавших паузогест; отсутствие положительного
эффекта от приема – 1 пациентка из 15 (6,7%), получавших
паузогест.
Больным 2-й группы (n = 50) проводился подбор тех же
препаратов ЗГТ (фемостона, ливиала, паузогеста) с учетом
индивидуальных особенностей вместе с препаратами лекарственной терапии, однако в отличие от больных 1-й группы,
они не требовали перевода на фемостон. В результате 17
женщин (34%) получали фемостон, 17 женщин (34%) – ливиал
и 16 (32%) – паузогест. Климадинон и климактоплан получали
соответственно 27 (54%) и 23 (46%) женщины.
У пациенток 3-й группы (n = 50) не требовалось замены
первоначально назначенных препаратов растительного происхождения. Климадинон принимали 25 (50%) женщин и климактоплан – 25 (50%).
Отсутствие достоверных отличий (p > 0,05) по частоте назначения препаратов ЗГТ и препаратов растительного происхождения, первично назначенных в каждой из обследованных групп, свидетельствует о репрезентативно проведенной
выборке больных [1].
До назначения терапии и в течение всего периода наблюдения пациентки подвергались детальному обследованию,
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
67
Патологический климакс в постменопаузальном периоде.
Возможности коррекции поздних обменных нарушений
согласно протоколам при использовании ЗГТ. Для решения
поставленной задачи использовались специальные методы
исследования, а именно ультразвуковая денситометрия.
В нашем исследовании анализ метаболических процессов
в костной ткани проводился перед включением в протокол и
через 12 месяцев терапии. Костная ультразвуковая денситометрия основана на измерении скорости распространения
ультразвуковой волны по поверхности кости, также измерении рассеивания волны в кости. Остеоденситометрия проводилась для определения степени выраженности остеопении,
а также динамического контроля за минеральной плотностью
костной ткани (МПКТ) в процессе проводимой терапии на аппарате ACILLES (США) по методике, описанной Э. В. Руденко
[4]. Известно, что выраженность остеопороза коррелирует со
степенью снижения МПКТ. МПКТ оценивается количеством
минерализованной костной ткани в сканируемой площади
(в г/см2).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В современной клинической практике индивидуальная
МПКТ сравнивается с референтной базой данных. Из различных методов измерения, в зависимости от различной аппаратуры наиболее приемлемым способом оценки МПКТ является исследование Т и Z критериев. Сравнение с нормальной
пиковой костной массой (Т-критерий) – с типичными значениями для этого возраста, в котором МПКТ в определенном
участке скелета достигает максимума. Сравнение с возрастной нормой (Z-критерий) – с типичными значениями для данного возраста.
Анализ маркеров метаболических процессов в костной
ткани показал наличие терапевтического эффекта в группе пациенток, получавших комбинированную терапию, и в
группе обследованных, получавших монотерапию ЗГТ. Данные остеоденситометрии свидетельствовали о достоверном
приросте МПКТ в пяточном отделе кости в обеих группах: в
1-й группе он составил 5,65 ± 0,97%, при комплексной терапии – 5,78 ± 0,72 (р < 0,005). При сопоставлении результатов
групп лиц, получавших монотерапию препаратами ЗГТ и
пациенток, принимавших изолированную растительную терапию (группа 3), различия были статистически значимыми,
но недостоверными (р > 0,005). Необходимо отметить, что в
68
Современные аспекты лечения остеопороза
процессе исследования новых случаев возникновения переломов не отмечалось во всех трех группах.
ВЫВОДЫ
Для уточнения роли МПКТ как предиктора остеопоротических переломов необходимы дальнейшие исследования, поскольку качество кости лишь частично определяется
МПКТ, наряду с другими факторами (микроархитектоника,
органический компонент, наличие микропереломов). Приведенные данные только косвенным образом подтверждают
возможное влияние ЗГТ и растительных препаратов на качественные характеристики костной ткани, чем, возможно, и
объясняется существенное снижение количества переломов
на фоне приема ЗГТ, комплексной терапии при относительно
небольшом повышении МПКТ.
Рациональное использование известных и внедрение новых антирезорбтивных препаратов в клиническую практику
позволяют обеспечить активную тактику лечения и профилактику остеопороза. Женщины не станут расценивать переломы как неизбежную плату за долгие годы жизни, либо как
исход других заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гланц С. Медико-биологическая статистика. // М.: Изд. «Практика». – 1999. –
С.459.
2. Венинг, А.А. Психологические и психиатрические аспекты климакса. //
Проблемы репродукции.-2007.-№ 3.-с.81-83.
3. Менопаузальный синдром: (клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия). / Науч.центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН; сост. Балан В.Е. и др.; под ред. В.И. Кулакова, Е.М. Вихляевой.
– М., 2006. – 64 с.
4. Руденко, Э.В. Остеопороз. Диагностика, лечение, профилактика. Минск
«Белорусская наука»., 2001.-1 45 с.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
69
Давидовская Е. И., Руденко Э. В., Руденко Е. В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования,
1-я клиническая больница г. Минска,
Городской центр остеопороза,
Минская областная клиническая больница
Состояние костной минеральной
плотности у больных
с бронхообструктивными
заболеваниями
В течение последних лет серьезное внимание уделяется патологии костной системы, обусловленной снижением
минеральной плотности костной ткани. Остеопороз (ОП) –
системное заболевание скелета, для которого характерны
прогрессирующий дефицит костной массы, снижение минерализации костной ткани, ведущие к повышению хрупкости
кости и повышенному риску переломов, что и определяет
медико-социальное значение данной патологии. В то же время, последние годы в Беларуси, как и во всем мире, отмечается рост бронхообструктивной патологии. Прежде всего,
увеличивается заболеваемость бронхиальной астмой (БА) и
хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [8, 9].
За это время появилось немало сообщений об обнаружении у пациентов с хронической респираторной патологией
остеопоротического процесса, характеризующегося большей распространенностью и более ранней манифестацией,
чем в популяции. Так, еще в 1992 году J. P. Praet с соавторами
опубликовали результаты исследования, свидетельствующие
о повышенном риске развития остеопороза (ОП) у мужчин,
страдающих хроническим бронхитом [13]. В более поздних
публикациях представлены данные о высокой частоте остеопении (ОСП) и остеопороза среди пациентов с БА, муковисцидозом, идиопатическим легочным фиброзом, ХОБЛ [1, 2, 4, 6,
11, 12]. Хотя этиология, механизмы развития и течение ХОБЛ
70
Современные аспекты лечения остеопороза
и БА различны, оба заболевания характеризуются хроническими воспалительными процессами в дыхательных путях, а
основным клиническим проявлением данных заболеваний
является бронхообструктивный синдром. У таких пациентов
имеется ряд общих факторов риска развития ОСП и ОП: сопутствующая терапия основного заболевания, курение, коморбидность, снижение толерантности к физической нагрузке,
поражения (в том числе ятрогенные) желудочно-кишечного
тракта. Существуют доказательства влияния медиаторов воспаления на метаболизм костной ткани. Например, постменопаузальный ОП ассоциируется с высокими уровнями фактора
некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкина-6 (IL-6) в сыворотке крови. В то же время хроническая бронхолегочная инфекция при ХОБЛ и смешанном или неаллергическом вариантах
БА, во многом определяющая прогноз заболеваний, сопровождается высокими концентрациями провоспалительных
цитокинов, в том числе IL-6 и интерлейкина-8 (IL-8). IL-6 и IL-8
стимулируют дифференцировку макрофагов в остеокласты,
а высокие уровни интерлейкина-1α (IL-1α) и TNF-α – резорбцию кости, что способствует снижению минеральной плотности костной ткани [1, 2, 10, 14].
Некоторые факторы риска развития ОП чаще встречаются при БА – длительное течение заболевания, дебютировавшего, как правило, в молодом возрасте; большая заболеваемость в женской популяции и связанный с этим постменопаузальный период; нервная анорексия, использование
пероральных глюкокортикостероидов на постоянной основе
в случаях тяжелой, резистентной к высоким дозам топических стероидов астмы. Другие факторы риска развития ОП
чаще встречаются при ХОБЛ: курение; профессиональные
факторы; системный характер воспаления; манифестация
основных симптомов заболевания преимущественно после
40 лет с быстрым неуклонным прогрессированием бронхообструкции; ограничение физической активности, связанное
со снижением толерантности к физической нагрузке, обусловленное нарушением легочной функции; хроническая гипоксия; частые обострения, требующие назначения системных глюкокортикостероидов; снижение индекса массы тела
(ИМТ); хронические заболевания печени; снижение продукции тестостерона у мужчин; травмы в анамнезе; отсутствие
в настоящее время медикаментозных способов лечения,
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
71
Состояние костной минеральной плотности у больных
с бронхообструктивными заболеваниями
способных остановить прогрессирование заболевания. Развитие ОП, в свою очередь, с выраженной клинической симптоматикой значительно осложняет проведение физической
реабилитации, являющейся важной составляющей терапии
данной категории больных.
На базе пульмонологического отделения МОКБ и 1-й клинической больницы г. Минска (Городской центр остеопороза) обследовано 46 больных ХОБЛ и БА (неаллергический или
смешанный вариант). Диагнозы верифицировались по критериям GINA [7], GOLD [8] и согласно «Клиническим протоколам
диагностики и лечения бронхиальной астмы» (приложение
7 к приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 25.10.2006 г. № 807) и «Инструкции о порядке диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» (утверждена постановлением Министерства здравоохранения Республики
Беларусь 21 апреля 2006 г., № 28).
Среди обследованных был 21 больной ХОБЛ, составившие
1-ю группу (6 женщин и 15 мужчин, средний возраст – 64 ±
2,1 года). Из них 9 – со среднетяжелым течением заболевания
и 12 – с тяжелым. Среди больных ХОБЛ 17 (81%) были курильщиками с длительностью курения от 22 до 56 лет. Среднее значение индекса курильщика (ИК) составило 36,8 пачка/лет. Клинические признаки хронической дыхательной недостаточности
имелись у всех больных группы ХОБЛ и соответствовали I степени у 8 и II степени у 13 пациентов соответственно. Все больные с
тяжелым течением ХОБЛ в дополнение к постоянной бронхолитической терапии получали ингаляционные ГКС в высоких дозах (1600-2000 мкг/сут из расчета на беклометазон). Системные
пероральные ГКС больным ХОБЛ при стабильном течении заболевания не назначались.
2-ю группу составили 25 больных БА (19 женщин и 6 мужчин, средний возраст – 58 ± 3,3 года). У 18 из них наблюдалось
среднетяжелое и у 7 – тяжелое течение астмы. Среди пациентов с БА четверо (16%) имели тяжелое гормонозависимое
течение на момент обследования с длительностью приема
4-8 мг/сут метилпреднизолона более 1 года в дополнение к
высокодозной терапии ингаляционными ГКС (2000 мкг/сут
по беклометазону). 4 человека (16%) имели в анамнезе использование длительнодействующих парентеральных ГКС
или таблетированных стероидов длительное время, однако
к моменту обследования их базисная терапия была скоррек72
Современные аспекты лечения остеопороза
тирована, и пациенты получали высокодозную комбинацию
(50/500) сальметерол/флутиказон ингаляционно дважды в
сутки. У всех женщин в обеих группах на момент обследования наблюдалась менопауза.
Контрольную – 3-ю группу – составили 20 человек (12
женщин в постменопаузе и 8 мужчин, средний возраст которых составил 59,6 ± 6,4 года), сопоставимых по характеру и
выраженности сопутствующих заболеваний, но без хронической респираторной патологии.
Всем обследованным выполнялось исследование функции внешнего дыхания по стандартной методике с выполнением бронходилатационного теста с сальбутамолом на
спирометрах МАС-1 («Унитехпром», БГУ). Денситометрия выполнялась согласно Инструкции по применению «Способ выявления лиц повышенного риска остеопоротических переломов» [3]. Определяли минеральную плотность кости (МПК)
поясничного отдела позвоночника и проксимальных отделов
бедренных костей в прямой проекции методом двойной рентгеновской абсорбциометрии на аппарате GE Lunar Prodigy.
Учитывались значения следующих показателей: Т-критерия
(Т-критерий от 0 до -1 – норма, от -1 до -2,5 – ОСП, ниже -2,5 ОП), МПК (г/см2), индекс массы тела (ИМТ).
Кроме того, у всех обследованных проанализированы
следующие клинико-функциональные показатели: ИМТ;
ИК (пачка/годы); число ежегодных обострений, требующих
антибактериальной терапии; число ежегодных обострений,
требующих парентеральной ГКС-терапии; дистанция, пройденная при 6-минутном шаговом тесте; показатель шкалы
одышки (MRC) в баллах.
Статистическая обработка данных исследования проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0.
Клинико-функциональная характеристика обследованных пациентов с БА и ХОБЛ представлена в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, пациенты 1-й группы имели достоверно более высокий показатель ИК по сравнению 2-й и
3-й группами, в то время как минимальный показатель ИК отмечен среди больных БА. В группе больных ХОБЛ показатели
вентиляционной функции легких (ОФВ1 и ЖЕЛ) были достоверно ниже, чем у больных БА и в контрольной группе. По
сравнению с группой больных БА для больных ХОБЛ было
характерно достоверно большее количество обострений в
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
73
Состояние костной минеральной плотности у больных
с бронхообструктивными заболеваниями
Таблица 1
Клинико-функциональная характеристика обследованных
Клинико-функциональные
показатели
ОФВ1% , долж.
ЖЕЛ, % долж.
ИМТ
ИК, пачка/годы
Число ежегодных
обострений, требующих
антибактериальной терапии
Число ежегодных обострений,
требующих парентеральной
ГКС- терапии
Дистанция, пройденная при
6-минутном шаговом тесте
Показатель шкалы одышки
(MRC), баллы
Т-критерий
1-я группа –
больные ХОБЛ
n = 21
58,6* ± 8,2
72,6* ± 12,1
22,3 ± 6,1
36,8*
2-я группа –
больные БА
n = 25
78,4* ± 12,6
84,2* ± 8,8
29,5 ± 1,1
12,5*
3-я группа –
контроль
n = 20
92,3* ± 5,6
86,6* ± 6,2
27,1 ± 4,4
18, 9*
3,8* ± 1,12
1,4* ± 1,36
0,6* ± 2,40
2,4 ± 1,28
1,6 ± 0,82
-
268 ± 22,7
372 ± 18,5
364 ± 27,1
3,8*
-2,3*
2,8
-1,8
2,4*
-1,7
*р< 0,05
год, каждое из которых требовало назначения антибактериальной терапии, при этом ¾ таких обострений требовали госпитализации. В каждом случае стационарного лечения обострений ХОБЛ назначались системные парентеральные ГКС в
дозе 125-250 мкг/сут по метилпреднизолону длительностью
5-10 дней. Следует отметить, что в группе больных ХОБЛ
только 2 пациента получали адекватную степени тяжести
постоянную базисную терапию холинолитиком длительного
действия тиотропиумом бромидом. В остальных случаях назначалась комбинированная ингаляционная бронхолитическая терапия препаратами короткого действия (беродуал) в
сочетании с пролонгированными метилксантинами или ингаляционными ГКС.
Анализ состояния МПК выявил наличие системной
ОСП (Т-критерий от -1 и ниже) у 9 (42,9%) больных и ОП у 8
(38,1%) больных ХОБЛ, еще у 4 (19%) обследованных с ХОБЛ
показатели МПК соответствовали норме. Среднее значение
Т-критерия в шейках бедренных костей и позвонках больных ХОБЛ было достоверно ниже по сравнению с группой
74
Современные аспекты лечения остеопороза
контроля. Значения указанных показателей у больных ХОБЛ
были также ниже по сравнению с группой больных БА, однако
эти различия были не достоверны. С учетом неоднородности
группы больных БА проведено сравнение показателей МПК
у больных БА, получавших адекватную базисную терапию
ингаляционными кортикостероидами и больными БА, длительно получавшими системные ГКС. При средне-тяжелом
течении астмы и обострениях, требующих системных ГКС 1 и
менее раз в год, показатели минеральной плотности костей
в большинстве случаев соответствовали норме или умеренной остеопении. Среди пациентов с полностью или хорошо
контролируемым течением БА на фоне адекватной базисной
терапии ИГКС корреляции между дозой последних и показателями МПК не выявлено. У больных БА, получавших базисную терапию ИГКС из расчета 1000-2000 мкг/сут по беклометазону на протяжении не менее 12 месяцев, показатели МПК
поясничных отделов позвонков и проксимальных отделов
бедренных костей соответствовали норме. При тяжелом гормонозависимом течении у 4 пациентов выявлен системный
остеопороз (Т-критерий менее -2,5).
Показатели МПК как в поясничных позвонках, так и в
шейках обеих бедренных костей у больных ХОБЛ находились в прямой корреляционной зависимости с ИМТ, что, повидимому, отражает системный характер воспаления при
ХОБЛ, приводящий к развитию таких внелегочных проявлений заболевания, как уменьшение мышечной массы и развитие ОП. Особенно актуальна потеря мышечной массы для
больных эмфизематозным вариантом ХОБЛ с развитием так
назваемой легочной кахексии, то есть снижение ИМТ может
являться фактором риска развития ОП. В нашем исследовании
у больных ХОБЛ с выявленным ОП отмечены более низкие показатели ИМТ, ОФВ1 и ЖЕЛ, а также более высокие показатели
ИК по сравнению с больными с выявленной ОСП. Выявлена
прямая зависимость показателей МПК от возраста и тяжести
течения заболеваний. Минимальные показатели были у больных тяжелой ХОБЛ с ОФВ1 < 50% от должной, ИМТ < 22, ИК более 28 пачка/лет, с ежегодными обострениями, требующими
антибактериальной и системной терапии глюкокортикостероидами более 4 раз в году. Для этих пациентов была характерна минимальная дистанция, пройденная при 6-минутном
тесте и минимальные показатели качества жизни.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
75
Состояние костной минеральной плотности у больных
с бронхообструктивными заболеваниями
Таким образом, больные со средне-тяжелым и тяжелым
течением ХОБЛ нуждаются в своевременном денситометрическом обследовании с целью раннего выявления нарушений
процессов ремоделирования костной ткани и их коррекции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Капранов Н. И., Каширская Н. Ю. (ред.) /Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы.: Метод. Рекомендации. М.; 2005.
2. Каширская Н. Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной
железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом: Автореф. дис.
д-ра мед. наук. М.; 2001.
3. Руденко Э. В., Беспальчук П. И., Сердюченко Н. С., Предко Н. М., Руденко Е. В.
Способ выявления лиц повышенного риска остеопоротических переломов.
Инструкция по применению. Минск, «Донарит», 2007., 24 стр.
4. Aris R. M., Merkel A. A., Bachrach L. K. et al. Guide to bone health and disease in
cystic fibrosis. J. Endocrinol. Metab. 2005; 90: 1888–1896.
5. Bolton C. E., Ionescu A. A., Shiels K. M., et al. Associated loss of fat-free mass and
bone mineral density in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit
Care Med 2004; 170: 1286-1293.
6. Chambers T. J. Regulation of the differentiation and function of osteoclasts. J.
Pathol., 2000; 192(1): 4–13.
7. Elborn S. CF and other organ systems. Breathe 2005; 1 (4): 326–328.
8. GINA. Revised 2006. 160 p.
9. GOLD. NHLBI/WHO Workshop Report. 2006/ NIH Publication № 2701.
10. Ionescu A.A., Schoon E. Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Eur.
Respir. J. 2003; 22 (suppl. 46): 64–75.
11. Jorgensen N. R., Schwarz P., Holme I. et al. The prevalence of osteoporosis in patients
with chronic obstructive pulmonary disease: a cross sectional study. Respir. Med.,
2007; 101(1): 177–185.
12. McEvoy C.E., Ensrud K.E., Bender E., et al. Association between corticosteroid use
and vertebral fractures in older men with chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Crit Care Med 1998; 157: 704-709.
13. Praet J. P., Peretz A., Rosenberg S., et al. Risk osteoporosis in men with chronic
bronchitis. Osteoporos. Int. 1992; 2: 257-261.
14. Sabit R., Bolton C.E., Edwards P.H., et al. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 1259-1265.
76
Современные аспекты лечения остеопороза
Данилова Л. И., Забаровская О. В., Бичан О. Д.
Белорусская медицинская академия последипломного образования,
Белорусский государственный университет
Нарушение обмена кальция у
женщин с болезнью Грейвса в
постменопаузальном периоде
В последние годы проблема охраны здоровья женщин в
различные периоды их жизни приобретает все большее значение и становиться медико-социальной проблемой, особенно за счет увеличения продолжительности жизни и в связи
с тем, что одна треть ее приходится на постменопаузальный
период, где доминируют психоэмоциональные и метаболические нарушения, которые требуют специализированной коррекции. Согласно данным доказательной медицины, в период
менопаузы возможно более агрессивное формирование нейроэндокринных дисфункций, что обусловлено как нейроиммунными, так и гормональными механизмами. Это приводит
к высокому риску развития целого ряда заболеваний, среди
которых главная роль отводится сердечно-сосудистой патологии и нарушениям фосфорно-кальциевого обмена.
Результаты проведенных клинических исследований позволяют утверждать, что сердечно-сосудистые заболевания
(ССЗ), обусловленные атеросклерозом, а также остеопороз
(ОП), имеют общие патогенетические механизмы развития
[9, 12]. Так атеросклеротическое поражение сосудов часто
сопровождается кальцификацией бляшки, что обусловлено нарушением кальциевого гомеостаза, аортальный кальцификат состоит из тех же компонентов, что и нормальная
костная ткань и нарастание частоты кальцификации аорты у
женщин с остеопоротическими переломами коррелирует со
снижением минеральной плотности костной ткани (МПК) [3,
15, 21, 28]. По данным эпидимиологических исследований,
снижение МПК на 1 SD от нормальных параметров ассоции«Рецепт», спецвыпуск, 2009
77
Нарушение обмена кальция у женщин с болезнью Грейвса в постменопаузальном периоде
ровалось с увеличением риска преждевременной смерти
(не связанной с остеопоротическими переломами) на 3040% в течение последующих двух лет и особенно смерти
от инфаркта головного мозга. Кроме того, установлено, что
атерогенные перекисные липиды ингибируют дифференцировку остеобластов, а белок остеопротегерин индуцирует
костную резорбцию в сочетании с выраженной кальцификацией аорты [3].
В женской популяции после 50 лет физиологический процесс потери костной ткани (КТ) составляет от 0,5 до 1% в год,
последующие 10-20 лет происходит уменьшение на 3-5% в
год и общая потеря за время жизни составляет около 30-40%
от пиковой массы кости. Имеются данные, что костная масса, сформировавшаяся в ранние годы жизни, расходуется в
процессе старения, но алиментарные, гормональные и генетические причины могут привести к тому, что пиковая масса
костей может быть меньше оптимальной. В этой ситуации
возрастает риск развития остеопении с последующим развитием ОП. Расстройства костного метаболизма с потерей
минеральной плотности костной ткани развиваются медленно с минимальными клиническими проявлениями, в то
же время ОП чаще проявляется позвоночными переломами,
которые предшествуют остеопоротическим переломам другой локализации [2]. Установлено, что на МПК и ССЗ влияют
генетические и средовые модифицируемые компоненты
(масса тела, особенности питания, гиподинамия, курение,
злоупотребление алкоголем, эндокринные заболевания), но
в большей степени плотность костной ткани определяется
генетическими факторами [2, 5, 6, 11, 18].
Целесообразно отметить, что возрастное снижение уровня эстрогенов у женщин после 50 лет является наиболее
значимым риском развития остеопении, а в последующем
– остеопороза и приводит к увеличению частоты и тяжести
течения ССЗ, обусловленных атеросклерозом. Показано, что
эстрогены необходимы для роста и поддержания костного
метаболизма [16, 17, 18, 35]. После 50 лет постменопаузальный остеопороз развивается примерно у 30-40% женщин,
и каждая четвертая из них имеет ишемическую болезнь
сердца, чаще встречается бессимптомная форма инфаркта
миокарда (ИМ), и степень риск преждевременной смерти
увеличивается до 31% [3]. Таким образом, основываясь на
78
Современные аспекты лечения остеопороза
данных современной литературы, можно предположить, что
эстрогены у женщин играют ключевую кардиопротективную
роль [15, 17, 28, 30].
Основной механизм воздействия эстрогенов на костную
ткань заключается в поддержании баланса между остеобластами и остеокластами в процессе ремоделирования за счет
подавления резорбции костной ткани и вторичного снижения образования кости. Женские половые гормоны снижают
активность остеокластов, тормозя остеокластстимулирующий и стимулируя остеокластингибирующий факторы, образующиеся в остеобластах. Кроме того, эстрогены оказывают
быстрое прямое действие, направленное на снижение выработки лизосомальных ферментов остеокластами. В то же
время опосредованное защитное воздействие половых гормонов на КТ проявляется увеличением секреции кальцитонина, уменьшением числа рецепторов и снижением чувствительности в кости к паратиреоидному гормону. В исследованиях показано, что эстрогены оказывают прямое влияние на
1.25(ОН)2D3, который ответственен за реабсорбцию кальция
в почках и абсорбцию его в кишечнике [2]. Кроме того, установлено, что и гестагены, взаимодействуя со специфическими рецепторами на остеобластах, стимулируют формирование костной ткани [25]. Таким образом, отсутствие защитного
действия половых гормонов в менопаузальном периоде жизни женщины усиливает костную резорбцию и индуцирует повышение на 37-52% маркеров костеобразования и на 79-97%
(р < 0.0001, кроме PICP) костной резорбции [5, 17, 19, 35].
Установлено, что остеобласты и остеокласты экспрессируют на своей поверхности высокоспецифичные рецепторы
эстрогенов ERα и ERβ, кодируемые генами ESR1 и ESR2 соответственно [5, 11, 13, 16]. Кортикальный слой кости содержит
преимущественно ERα, трабекулярный слой – оба ERα и ERβ
[16, 23, 33]. Несмотря на то, что рецепторы ERα широко представлены в костной ткани, рецепторам ERβ отводится значительная роль [11]. Имеются данные, утверждающие, что ген
ESR2, кодирующий ERβ, отвечает за вариабельность МПК у
здоровых лиц. Ряд исследований показали достоверную
связь с полиморфизмом повтора динуклиотидов [цитозинаденин (ЦА)] (D14S1026), находящегося в гене ESR2 [14,]. В работе Shoj Ichikawa и соав. (2005) отметили, что полиморфизм
гена ESR2 достоверно ассоциирован с вариабельностью ка«Рецепт», спецвыпуск, 2009
79
Нарушение обмена кальция у женщин с болезнью Грейвса в постменопаузальном периоде
чества МПК. В то же время выдвинуто предположение, что
требуется дальнейшее определение генов, ответственных за
МПК в хромосоме 14q [29].
Эстрогенам отводится важная роль, так как они могут модулировать транскрипцию, связываясь с рецепторами ERα и
ERβ через два сигнальных пути. «Классический» путь вовлекает напрямую ДНК, и они селективно связываются со специфическими рецепторами, находящимися в цитозоле клеток.
Связанный в виде димера комплекс «эстроген – рецептор»
попадает в ядро клетки, где начинается транскрипция факторов, индуцирующих синтетические процессы, которые зависят от типа клетки [35]. «Неклассический» путь опосредован
специфическими «протеин – протеин»-связями. Эстрогены
также способствуют супрессии гена интерлейкина-1 (IL–1),
путем связывания активированного ER с комплексом NF-kB
[35]. В то же время определена возможность регуляции экспрессии генов и через действие на мембрану клеток, вызывая нарушение активности ц-АМФ, что играет важную роль
в реализации антиапоптозного эффекта эстрогенов на остеобласты [10, 25, 35]. Farhan A Syed и соав. (2005) показали, что
нарушение баланса между классическими и неклассическими путями действия эстрогенов на ERα ведет к дефициту в
кортикальном слое кости [33]. Таким образом, «негенотропные», широко представленные влияния эстрогенов на кость
через классический путь важны для репродуктивных тканей,
но в меньшей степени подходят КТ [25].
У женщин в менопаузе также задействован обмен холестерина, который проявляется увеличением в крови фракции атерогенных липидов – общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛ-ЛПНП) и
очень низкой плотности (ХЛ-ЛПОНП), уменьшением антиатерогенных фракции – холестерина липопротеидов высокой
плотности (ХС-ЛПВП), что ведет к ускоренному отложению
данных липидов в интиме сосудов и формированию атеросклеротических бляшек.
Имеются работы, подтверждающие, что гипоэстрогения
снижает секрецию оксида азота (эндотелиального фактора,
вызывающего релаксацию гладкомышечных клеток и вазодилатацию) и увеличивает секрецию мощного вазоконстриктора – эндотелина-1, что повышает резистентность кровотока
как в коронарных, так в сонных и маточных артериях. Оксид
80
Современные аспекты лечения остеопороза
азота также влияет на адгезию тромбоцитов и макрофагов к
артериальному эндотелию, которая является первым шагом
в формировании атеросклеротической бляшки и увеличивает фибринолитическую активность крови [3, 28].
Дисфункция щитовидной железы часто встречается у
женщин старше 50 лет, что нередко совпадает с началом менопаузы. Хорошо известно, что тироидным гормонам принадлежит существенная роль в регуляции ряда физиологических и клеточных функций, особенно в период адаптации
организма, и лишь у трети пациенток функция этой системы
не подвергается изменениям [24, 26]. Эндокринопатии могут
протекать как бессимптомными, так и схожими с климактерическими проявлениями, что затрудняет диагностику и повышает уже имеющиеся, ассоциированные с возрастом риски
развития ОП и ССЗ [12, 26, 30]. В данный период жизни женщины важно установить клиническую форму тироидной дисфункции, и поэтому целесообразно рутинное определение
уровня тиротропного (ТТГ) и тироидных гормонов. Механизмом действия, так же как и клиническими эффектами тироидных гормонов на костную ткань, интересуются больше века.
С появлением новых методов лечения дисфункции щитовидной железы их повреждающее действие на кость кажется
минимальным. Однако внедрение новых диагностических
манипуляций (двойная рентгеновская абсорбциометрия,
определение маркеров костного метаболизма) показало наличие малых, но весомых изменений КТ, связанных с тироидными расстройствами.
Биологическое действие тироидных гормонов на КТ осуществляется через специфические рецепторы: TR-alpha–1, TRalpha–2, Tr-beta–1, TR-beta–2, которые представлены в остеобластах, остеоцитах и хондроцитах. Установлено, что тироидные гормоны непосредственно влияют на остеобласты, изменяя экспрессию клеточных регуляторных и фенотипических
генов (мРНК, остеокальцина, фосфатазы) и ростовых факторов, тем самым ускоряют процессы дифференцировки остеобластов [33]. Ряд авторов отмечают, что гормоны щитовидной железы в концентрациях, превышающих референтные
значения, ингибируют созревание клеток-предшественниц
остеобластов, стимулируя их апоптоз. До настоящего времени нет единого мнения о влиянии тироидных гормонов на
остеокласты. Полагают, что они стимулируют секрецию цито«Рецепт», спецвыпуск, 2009
С появлением
новых методов
лечения дисфункции
щитовидной железы
их повреждающее
действие на
кость кажется
минимальным.
Однако
внедрение новых
диагностических
манипуляций
(двойная
рентгеновская
абсорбциометрия,
определение
маркеров костного
метаболизма)
показало наличие
малых, но весомых
изменений КТ,
связанных с
тироидными
расстройствами.
81
Нарушение обмена кальция у женщин с болезнью Грейвса в постменопаузальном периоде
Гиперфункция
щитовидной
железы повышает
риск переломов,
связанных с
усилением костного
метаболизма и
преобладанием
процессов костной
резорбции
над костным
формированием.
Этот эффект
сохраняется на
протяжении трех лет
после наступления
эутиреоза.
82
кинов (IL–1 и IL–6), оказывающих активирующее действие на
остеокласты.
В исследовании Van der Deure и соавт. (2008), посвященном влиянию ТТГ и свободной фракции тироксина (св.Т4) на
параметры костного метаболизма, показали, что несмотря на
существование положительной тенденции ТТГ на МПК, особенно в ассоциации с полиморфизмом TSHR-Asp727Glu, св.Т4
имеет более сильную и отрицательную связь с костными параметрами. Носительство TSHR-Glu727 аллели связано с повышением на 2-3% плотности шейки бедра. Регрессионные модели показали ИМТ-зависимые и независимые эффекты ТТГ
и св.Т4 на кость. Так высокий ИМТ коррелируется с высокой
МПК [14].
Douglas C. Bauer и соавт. (2001) отметили, что пациентки
с низким уровнем ТТГ (≤ 0.1 mU/L) имеют в 3 раза больший
риск развития перелома шейки бедра (relative hazard, 3.6
[95% CI, 1.0 to 12.9]) и в 4 раза – перелома позвоночника (odds
ratio, 4.5 [CI, 1.3 to 15.6]) по сравнению с женщинами с нормальным уровнем ТТГ (0.5 to 5.5 mU/L). Показано, что прием
левотироксина натрия не увеличивает риск переломов, если
ТТГ соответствует референтным значениям (relative hazard,
0.5 [CI, 0.2 to 1.3]) [32].
Рядом авторов отмечено, что гиперфункция щитовидной
железы повышает риск переломов, связанных с усилением
костного метаболизма и преобладанием процессов костной
резорбции над костным формированием. Этот эффект сохраняется на протяжении трех лет после наступления эутиреоза
[9, 14, 22, 26]. Особый интерес представляют данные о влиянии ТТГ на ремоделирование костной ткани, даже у здоровых
женщин в постменопаузе. Morris MS. и соавт. (2007) показали, что клинически достоверная гиперфункция щитовидной
железы присутствует у пациенток в постменопаузальном
периоде даже с уровнями ТТГ в пределах референтных значений [24]. Это диктует необходимость более внимательного
подхода к ведению женщин в постменопаузе. В работе E Abe
и соавт. (2007) продемонстрировали, что не только уровень
свТ4, но и ТТГ в равной степени играют важную роль в ремоделировании КМ [8, 9].
У пациентов с тиротоксикозом отмечается тенденция в
развитии тромбоэмболических осложнений, которые составляют 18% смертей на фоне гиперфункции щитовидной
Современные аспекты лечения остеопороза
железы [7, 12], подтвержденные длительными исследованиями, которые выявили увеличение кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний у пациентов с гипертироидизмом [12, 20]. Тироидные гормоны оказывают влияние на
разные уровни системы гемостаза, включая модуляцию протеинов коагуляции [20, 21]. Гипертироидизм ассоциируется с
повышением активности фактора Виллебранта [20]. Фактор
Виллебранта (ФВ) – маркер кардиоваскулярного риска [21].
Его уровень в плазме возрастает у лиц с ишемической болезнью сердца и прогнозирует развитие последующего острого
коронарного синдрома. ФВ – является независимым фактором риска повторного ИМ или смертельного исхода [4, 15,
15, 21]. В то же время ФВ является важным адгезивным протеином для тромбоцитарной адгезии и агрегации [4, 7, 21]. В
работе Monika Homoncik и соавт. (2007) показано, что гипертироидизм – индуцированное повышение ФВ ассоциируется
с увеличением функции тромбоцитов и укорочением их адгезии [7]. Поскольку тромбоциты играют доминирующую роль
в развитии и исходах ССЗ [28,30] и функция тромбоцитов зависит от ФВ, то увеличение данного фактора вследствие гипертироидизма может вести к повышению формирования
тромбоцитарного сгустка и, как следствие, к увеличению
кардиоваскулярного риска [4, 28]. В то же время функция
тромбоцитов у пациентов с гиперфункцией ЩЖ досконально
не изучена.
Так как низкий уровень эстрогенов изначально проявляется на клеточном уровне, представляет интерес определение внутриклеточного кальция у женщин в постменопаузе
с повышенным риском снижения МПК. Концентрация внутриклеточного свободного кальция является ключевым фактором в контроле клеточной функции от кратковременных
ответов, таких как агрегация и секреция, до долговременных
событий, таких как клеточный рост [31]. Кальций является
основным структурным элементом костной ткани, важным
компонентом свертывающей системы крови, необходимым
элементом пищи человека, поддерживающим гомеостатическое соотношение электролитов внутренней среды организма. К числу наиболее важных функций в живом организме относится его участие в работе многих ферментных
систем в передаче нервного импульса, в реакции мышц на
нервное возбуждение и в изменении активности гормонов,
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Так как низкий
уровень эстрогенов
изначально
проявляется на
клеточном уровне,
представляет
интерес
определение
внутриклеточного
кальция у женщин
в постменопаузе с
повышенным риском
снижения МПК.
83
Нарушение обмена кальция у женщин с болезнью Грейвса в постменопаузальном периоде
Действие кальция на
ткани проявляется
в изменении
их трофики,
интенсивности
окислительновосстановительных
процессов и в
других реакциях,
связанных с
образованием
энергии.
84
реализующейся при участии аденилатциклазы. Действие
кальция на ткани проявляется в изменении их трофики, интенсивности окислительно-восстановительных процессов и
в других реакциях, связанных с образованием энергии. Изменение концентрации ионизированного кальция (Са2+) в
омывающей нервную клетку жидкости существенно влияет
на проницаемость ее мембраны для ионов калия и особенно для ионов натрия. Повышение концентрации кальция
оказывает стабилизирующее влияние на мембрану нервной клетки. Установлена роль Ca2+ в процессах, связанных с
синтезом и выделением нервными окончаниями медиаторов, обеспечивающих синаптическую передачу нервного
импульса. Кальция, высвобождаемого из внутриклеточных
депо, обычно недостаточно для полной активации клеточных процессов, необходим еще дополнительный вход Ca2+
через плазматическую мембрану. В электрически возбудимых клетках, вход Ca2+ происходит преимущественно через
потенциалзависимые Ca2+ –каналы. В невозбудимых клетках
Ca2+ поступает посредством рецептор-опосредованного Ca2+
входа, где в результате связывания активатора с рецептором
происходит открытие Ca2+-проницаемого канала, и происходит депо-зависимый вход ионов Ca2+ (вход Ca2+ регулируется
наполнением внутриклеточных Ca2+ депо) [1, 27, 31]. В цитоплазме клеток концентрация ионов кальция составляет примерно 60-100 нМ, в межклеточном пространстве – примерно
3 мМ. Таким образом, разница в концентрациях составляет
примерно четыре порядка. Поддерживается такая разница с
помощью группы ферментов, носящих название кальциевых
АТФаз. Они переносят ионы кальция из цитоплазмы либо во
внеклеточное пространство, либо во внутриклеточное депо
(пузырьки эндоплазматического ретикулума за счет энергии
гидролиза АТФ).
Как показали исследования последних 30 лет, клетка тратит огромное количество энергии и пластического материала для поддержания низкой концентрации внутриклеточных
ионов кальция. Установлено, что процесс выбрасывания ионов кальция в цитоплазму и понижение концентрации Са2+
используется клетками широко. Прежде всего, ионы кальция
являются универсальными внутриклеточными регуляторами – они передают поступающие в клетку сигналы к ферментативным системам. В покоящейся клетке концентрация
Современные аспекты лечения остеопороза
кальция низка, в ответ на поступивший сигнал происходит
быстрое увеличение его концентрации. Имеются данные, указывающие на то, что повышение Са2+ внутри клетки оказывается своеобразным сигналом тревоги. В ответ на увеличение
концентрации ионов кальция клетка мобилизует все свои системы для снижения содержания данного микроэлемента.
На наружной мембране располагаются Са–АТФазы, выкачивающие Са2+ против градиента из клетки в межклеточную
среду. Там же располагается еще одна система, понижающая
концентрацию кальция в цитоплазме – Са2+–Na+обменник,
который участвует в обмене внутриклеточного Са2+ на внеклеточный Na+. На мембранах эндоплазматического ретикулума расположена Са–Атфаза, которая за счет гидролиза АТФ
откачивает Са2+ из цитоплазмы в цистерны эндоплазматического ретикулума. Кроме того, в митохондриях также находится специальная транспортная система, удаляющая кальций
из цитоплазмы в матрикс [10, 34]. Таким образом, увеличение
концентрации кальция в клетке происходит только на короткий период, что и дает возможность передачи стимула.
Заслуживает внимание работа Hideki Abe и соавт. (2008),
которые, изучая влияние эстрогенов на колебания внутриклеточного кальция в нейронах, выделяющих ЛГ-релизинг
гормон у приматов, показали, что с увеличением концентрации эстрогенов возрастает частота синхронизируемых внутриклеточных колебаний кальция [19].
Свободные ионы Са2+, уровень которых в цитоплазме первоначально увеличивается за счет высвобождения
из внутриклеточных депо, а затем депозависимого входа
из внешней среды, инициирует процессы, приводящие к
структурно-морфологической трансформации тромбоцитов,
в результате которой на плазматической мембране появляются рецепторы агрегации, и тромбоциты приобретают способность взаимодействовать друг с другом и образовывать
агрегаты. Тромбоциты человека рассматривают как одни из
самых интересных клеток млекопитающих для исследования внутриклеточного Ca2+ гомеостаза, который является
главным сигналом их активации. Физиологические агонисты увеличивают внутриклеточную концентрацию ионов
[Ca2+] двумя путями: высвобождение Ca2+ из внутриклеточных депо и вход внеклеточных ионов Ca2+ через ПМ. Поскольку длительное увеличение внутриклеточной концентрации
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
В ответ на
увеличение
концентрации
ионов кальция
клетка мобилизует
все свои системы
для снижения
содержания данного
микроэлемента.
85
Нарушение обмена кальция у женщин с болезнью Грейвса в постменопаузальном периоде
ионов [Ca2+] может привести к повреждению клеток, внутриклеточная концентрация ионов [Ca2+]i восстанавливается до
начального уровня главным образом закачиванием Ca2+ во
внутриклеточные депо эндоплазматического ретикулума и
вытеснением Ca2+ во внеклеточную среду Ca2+–ATPазой ПМ
[28,31]. Агонисты тромбоцитов человека связываются с рецепторами на их поверхности в результате чего происходит
высвобождение Ca2+ из внутриклеточных депо и увеличение
внутриклеточной концентрации ионов [Ca2+]I, приводящие к
активации тромбоцитов [27].
В проведенном исследовании мы определили уровни
тромбоцитарного кальция и агрегацию тромбоцитов у женщин с болезнью Грейвса в период менопаузы.
Нами определен уровень тромбоцитарного кальция у
женщин с болезнью Грейвса в менопаузе и проведено его
сравнение с показателями общего и Ca2+в сыворотке крови.
В исследовании принимали участие 7 пациенток с болезнью
Грейвса (средний возраст –Х±SD – 52 ± 5,68 года), с длительностью заболевания 3,57 ± 1,72 года. Менопаузальный период составлял 3,21 ± 2,64 года, индекс массы тела – 24,61 ± 3,09
кг/м2. Все исследуемые были компенсированы по тироидному статусу, терапевтическая доза антитиреоидных препаратов колебалась от 5 до 20 мкг/сут. Тиротропный гормон, свободный тироксин и эстрадиол в сыворотке крови определяли методом иммунноферментного анализа с использованием
коммерческих наборов ROCHE. Исследования выполнены в
«Централизованной гормональной лаборатории с радиоиммунными методами исследования» на базе УЗ «10 ГКБ» г. Минска. Уровни тиротропного гормона составляли 1,91 ± 2,39
мМЕ/мл, свободного тироксина – 14,21 ± 5,73 пмоль/л. Содержание эстрадиола в сыворотке крови находилось в пределах
ожидаемых возрастных показателей (23,09 ± 22,22 пг/мл). Общий холестерин составлял 5,39 ± 0,63 ммоль/л. Отмечено повышение атерогенных липопротеидов низкой плотности 3,58
± 0,75 ммоль/л и триглицериды 1,88 ± 1,44 ммоль/л, однако,
липопротеиды высокой плотности были в норме 1,29 ± 0,44
ммоль/л.
Показатели кальция общего и Ca2+ были получены методом комплексообразования с крезолфталеином с применением наборов Mindrei (УЗ «Городской эндокринологический
диспансер» г. Минска). Концентрацию свободных ионов каль86
Современные аспекты лечения остеопороза
ция в цитозоле тромбоцитов определяли флуоресцентным
зондом фура-2АМ с использованием спектрофлуориметра
LSF-1211A научно-производственного центра «СОЛАР». Исследования проводили в HEPES-буфере (pH 7,4), не содержащем СаСl2.
По результатам нашей работы у всех пациенток уровень
общего кальция находился в пределах референтных значений и составил 2,14 ± 0,26 ммоль/л. У 38% (95% CI 0,94 – 1,16)
женщин показатель Ca2+ был ниже возрастной нормы, средняя же его концентрация была 1,05 ± 0,11 ммоль/л. В то же
время у всех наблюдаемых базальный уровень свободных
ионов кальция в покоящихся тромбоцитах был ниже установленных пределов (60-100 нМ) и в среднем составил 40,91
± 19,43 нМ (95% CI 22,95 – 58,88).
Наши предварительные данные указывают на возможно ассоциированные с возрастными параметрами и гипертирозом
нарушения кальциевого гомеостаза в тромбоцитах, играющих
значительную роль в развитии и исходах ССЗ [28]. У данных пациенток изменение агрегации тромбоцитов не отмечено, что
связано с клинико-гормональным эутирозом и согласуется с
результатами ряда исследований [4, 15, 21, 28, 31,].
Таким образом, адекватное лечение тиротоксикоза с достижением стойкого эутироза и коррекция кардиальной патологии, а также оценка показателей костного метаболизма
позволяют снизить уже имеющиеся, ассоциированные с возрастом, риски развития ОП и ССЗ, особенно у женщин менопаузального периода.
ЛИТЕРАТУРА
1. Пальцев М. А., Кветной И. М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. –
Изд. 2-е, доп., расшир. – Москва: Медицина, 2008. – 512 с.
2. Руководство по остеопорозу; под общ. ред. Л.И. Беневоленской. – М.: БИНОМ.
Лаборатория знаний,2003. – 524 с.
3. Скрипникова И. А., Поддубская Е. А., Берзак Н. В. Современные подходы к диагностике и профилактике остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний у
женщин с естественной и хирургической менопаузой. – Москва, 2005. – 32 с.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
87
Нарушение обмена кальция у женщин с болезнью Грейвса в постменопаузальном периоде
4. Altered Platelet Plug Formation in Hyperthyroidism and Hypothyroidism / Monika
Homoncik, Alois Gessl, Arnulf Ferlitsch [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. – 2007. –
Vol. 92(8). – P.3006–3012.
5. Association of estrogen receptor β gene polymorphism with bone mineral density
/ S. Ogawa, T. Hosoi, M. Shiraki [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. – 2000. –
Vol.269. P. 537–541.
6. Bland R. Steroid hormone receptor expression and action in bone //Clin Sci (Lond).
– 2000. – Vol.98. – P.217–240.
7. Blood coagulation and fibrinolysis in patients with hyperthyroidism / C. Erem, HO.
Ersoz, SS. Karti [et al.] // J Endocrinol Invest. – 2002. – Vol.25. – P.345–350.
8. Bone loss in thyroid disease: role of low TSH and thyroid hormone / E. Abe, L. Sun, J.
Mechanick [et al.] //Annals of the New York Academy of Science. – 2007, Vol. 1116.
–P. 383-391.
9. Bone mineral density in hyperthyroidism / H. Karga, PD. Papapetrou, A. Korakovouni
[et al.] // Clinical Endocrinology (Oxf ). – 2004. – Vol.61(4). – P. 466–472.
10. Chang LC, Karen M. Mammalian MAP kinase signalling cascades // Nature. – 2001.
– Vol.410. – P.37–40.
11. Deletion of estrogen receptors reveals a regulatory role for estrogen receptors beta
in bone remodeling in females but not in males / Sims NA, Dupont S, Krust A [et al]
// Bone. - 2002. – Vol.30. – P.18–25.
12. Dorr M, Volzke H. Cardiovascular morbidity and mortality in thyroid dysfunction //
Endocrinol. – 2005. – Vol. 30. – P.199–216.
13. Effects of loss of steroid receptor coactivator-1 on the skeletal response to estrogen
in mice / S. Kousteni, T. Bellido, LI. Plotkin [et al.] // Endocrinology. – 2004. – Vol.145.
– P.913–921.
14. Effects of serum TSH and FT4 levels and the TSHR-Asp727Glu polymorphism on
bone: the Rotterdam Study / Van der Deure, M. Wendy, André G. Uitterlinden [et
al] // Clinical Endocrinology. – 2008.- Vol. 68(2). - P. 175-181.
15. Enhanced shear-induced platelet aggregation in acute myocardial infarction / S.
Goto, H. Sakai, M. Goto [et al.] // Circulation. – 1999. – Vol.99. – P.608–613.
16. Estrogen receptors alpha and beta are differentially expressed in developing
human bone / S. Bord, A. Horner, S. Beavan, J. Compston [et al] //J Clin Endocrinol
Metab. – 2001. – Vol.86. – P.2309–2314.
17. Evidence for cell specific changes with age in expression of oestrogen receptor (ER)
α and β in bone fractures from men and women / GS Batra, L. Hainey, AJ. Freemont
[et al.] // J Pathol. – 2003. – Vol.200. – P.65–73.
18. Genetics of osteoporosis / M. Peacock, CH. Turner, MJ. Econs, T. Foroud // Endocr
Rev. – 2002. – Vol.23. – P.303–326.
19. Hideki Abe, Kim L. Keen, and Ei Terasawa. Rapid Action of Estrogens on Intracellular
Calcium Oscillations in Primate Luteinizing Hormone-Releasing Hormone-1
Neurons // Endocrinology. – 2008. – Vol. 149(3). – P. 1155–1162.
88
Современные аспекты лечения остеопороза
20. Hofbauer LC, Heufelder AE. Coagulation disorders in thyroid diseases // Eur J
Endocrinol. – 1997. – Vol.136. – P.1–7.
21. Jansson JH, Nilsson TK, Johnson. Von Willebrand factor in plasma: a novel risk
factor for recurrent myocardial infarction and death // Br Heart J. – 1991. – Vol.66.
– P.351–355.
22. Lakatos P. Thyroid hormones: beneficial or deleterious for bone? // Calcified Tissue
Internationsl. – 2003. - Vol.73(3). – P. 205–259.
23. Localization of estrogen receptor β protein expression in adult human bone / IP.
Braidman, L. Hainey, G. Batra [et al.] // J Bone Miner Res. – 2001. – Vol.16. – P.214–220.
24. Morris MS. The association between serum thyroid-stimulating hormone in its
reference range and bone status in postmenopausal American women // Bone. –
2007. – Vol.40(4). – P.1128–34.
25. Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen
receptors: Dissociation from transcriptional activity / S. Kousteni, T. Bellido, LI.
Plotkin [et al.] //Cell. – 2001. – Vol.104. – P.1–20.
26. Pearce EN. Thyroid dysfunction in perimenopausal and postmenopausal women //
Menapause International. – 2007. – Vol.13(1). – P.8–13.
27. Petersen O.H., Tepikin A.V. Polarized calcium signaling in exocrine gland cells //
Annu Rev Physiol. – 2008. – Vol.70. – P. 273–299.
28. Platelet function predicts myocardial damage in patients with acute myocardial
infarction / M. Frossard, I. Fuchs, JM. Leitner [et al.] //Circulation. – 2004. – Vol.110.
– P. 1392–1397.
29. Polymorphisms in the Estrogen Receptor β (ESR2) Gene Are Associated with Bone
Mineral Density in Caucasian Men and Women / Shoji Ichikawa, Daniel L. Koller, Munro
Peacock [et al] //J Clin Endocrinol Metab. – 2005. – Vol. 90(11). – P. 5921–5927.
30. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low
serum thyrotropin result: a 10-year cohort study / JV. Parle, P. Maisonneuve, MC.
Sheppard // Lancet. – 2002. – Vol.358. – P.861–865.
31. Rink T.J., Sage S.O. Calcium signaling in human platelets // Annu Rev Physiol. – 1990.
– Vol. 52. – P.431–449.
32. Risk for Fracture in Women with Low Serum Levels of Thyroid-Stimulating Hormone
/ C. Douglas, C. Bauer, Bruce Ettinger [et al] //Annals of Internal Medicine. – 2001. –
Vol.134(7). – P. 561–568.
33. Rizzoli R, Bonjour J.P, Ferrari SL. Osteoporosis, genetics and hormones // J Mol
Endocrinol. – 2001. – Vol.26. – P.79–94.
34. Rosado Juan A, Stewart O. Sage. Regulation of Plasma Membrane Ca2+-ATPase by
Small GTPases and Phosphoinositides in Human Platelets // J. Biol. Chem. – 2000.
– Vol.275. – P. 19529.
35. Skeletal Effects of Estrogen Are Mediated by Opposing Actions of Classical and
Nonclassical Estrogen Receptor Pathways / A. Syed Farhan, IL Mödder Ulrike, G
Fraser Daniel [et al.] // Bone Miner Res. – 2005. – Vol.20(11). – P. 1992–2001.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
89
Жерносек В. Ф., Почкайло А. С.,
Руденко Э. В., Зайцев Д. В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования,
Минская областная детская клиническая больница
Лекарственноиндуцированный
остеопороз у детей
Проблема нарушения костного формирования и остеопороза у детей − одна из наиболее актуальных в современной педиатрии по причине их высокой распространенности,
определяющего влияния на манифестацию остеопороза и
связанных с ним переломов во взрослой популяции [3, 8 − 9,
15]. Полноценное и своевременное формирование генетически детерминированного уровня пиковой костной массы
– залог адекватной плотности и прочности костной ткани на
протяжении последующей жизни [7− 8, 16, 22].
Нарушение костного формирования и развитие остеопороза у детей происходят под влиянием экзогенных и эндогенных факторов риска, которые по потенциальной возможности воздействия на них разделяют также на модифицируемые
и немодифицируемые [22]. Важнейшей группой эндогенных
немодифицируемых факторов риска являются генетические,
воздействием которых опосредовано до 70-80% вариабельности минеральной костной плотности. Несмотря на сравнительно небольшое влияние экзогенных факторов на костное
формирование, составляющее около 20 %, эта группа наиболее важна в терапевтическом отношении, поскольку большинство из них относится к потенциально управляемым [8,
10]. В нее входят нерациональное питание, недостаточная
либо избыточная физическая активность ребенка, наличие у
него вредных привычек (курение, спиртные напитки, злоупотребление кофе и др.), экологические факторы [14]. Затруднительно определить генез и степень управляемости таких
факторов риска как наличие хронических заболеваний либо
прием ребенком лекарственных средств, способных негатив90
Современные аспекты лечения остеопороза
но влиять на костную ткань. Известно, что в развитии хронической патологии зачастую участвуют как эндогенные, так и
экзогенные механизмы, а прием лекарственных препаратов
может быть как модифицируемым, так и не подлежащим воздействию фактором (например, при приеме по жизненным
показаниям).
Именно наличием хронических заболеваний, применением лекарственных средств в их лечении или сочетанием этих
факторов обусловлено развитие преобладающих у детей, в
отличие от взрослых, вторичных форм нарушений костного формирования и остеопороза [9, 15, 22, 24−25]. Согласно
современным представлениям, значимым негативным влиянием на состояние костной ткани обладают эндокринные
(инсулинзависимый сахарный диабет, гипертироз, гиперпаратироз, гипогонадизм и др.), онкогематологические (лейкозы и др.), ревматические (ревматоидный артрит, склеродермия и др.), хронические соматические (воспалительные
заболевания кишечника, заболевания почек, печени, легких,
хронические аллергические заболевания и др.), неврологические (церебральный паралич, посттравматическая иммобилизация) и некоторые другие заболевания. Перечень лекарственных средств с доказанным негативным влиянием на
костную ткань также обширен: глюкокортикостероиды (ГКС),
антиконвульсанты, антикоагулянты, антациды, тироидные
гормоны, цитостатические иммунодепрессанты, ингибиторы
кишечной липазы, дофаминомиметики, антибактериальные
препараты (производные тетрациклина), фуросемид и некоторые другие лекарственные средства [3, 5, 8−9]. Степень и
механизм их повреждающего воздействия на костную ткань
продолжают активно изучаться.
ГКС-индуцированный остеопороз является наиболее часто встречаемой вторичной его формой, поскольку стероиды часто применяются в терапии ряда хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний у детей [9, 19−20]. Его
развитие чаще опосредовано приемом лекарственных препаратов, а также наблюдается при эндогенном гиперкортицизме (болезнь/синдром Иценко-Кушинга) [6, 9]. Формирование остеопороза на фоне лечения стероидами обусловлено
биологическими эффектами естественных ГКС, в основе которых лежат молекулярные механизмы взаимодействия остеокластов и остеобластов с ГКС-рецепторами [9]. Большое зна«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Перечень
лекарственных
средств с доказанным
негативным влиянием
на костную ткань
также обширен:
глюкокортикостероиды
(ГКС),
антиконвульсанты,
антикоагулянты,
антациды,
тироидные гормоны,
цитостатические
иммунодепрессанты,
ингибиторы
кишечной липазы,
дофаминомиметики,
антибактериальные
препараты
(производные
тетрациклина),
фуросемид и
некоторые другие
лекарственные
средства.
91
Лекарственноиндуцированный остеопороз у детей
Известно, что
повреждающее
воздействие
на костную
ткань наиболее
интенсивно
осуществляется в
первые 6 месяцев
стероидной терапии
92
чение для степени повреждающего воздействия на костную
ткань имеет длительность и способ применения препаратов,
режим дозирования и возраст пациента [1, 3,17].
ГКС обладают многоплановым влиянием на костную
ткань, вызывая в итоге увеличение скорости ее резорбции
без компенсаторного роста костеобразования [9]. Быстрая
первоначальная потеря костной массы за счет усиления
костной резорбции сменяется последующим замедлением
костного формирования [2, 20]. Нарушение баланса между
указанными процессами связано как с прямым воздействием
ГКС на кость, так и с опосредованными ими гормональными и
метаболическими нарушениями [2,5]. Известно, что повреждающее воздействие на костную ткань наиболее интенсивно
осуществляется в первые 6 месяцев стероидной терапии [1,
22]. Уже в течение первых недель лечения высокими дозами
ГКС отмечается снижение абсорбции кальция в кишечнике за
счет воздействия на рецепторы к кальцитриолу – активному
метаболиту холекальциферола [1, 9]. ГКС также усиливают почечную экскрецию и уменьшают канальцевую реабсорбцию
фосфора и кальция [25]. Отрицательный баланс кальция в организме приводит к гиперсекреции паратироидного гормона
(ПТГ), что увеличивает резорбцию костной ткани [1, 17, 22].
ГКС усиливают экспрессию рецепторов к ПТГ в остеобластах,
что повышает их чувствительность к угнетающему влиянию
ПТГ [5]. Есть сообщения о непосредственном влиянии ГКС на
состояние рецепторов и активность остеобластов и остеокластов. Для их воздействия характерно усиление апоптоза
остеобластов и остеокластов, снижение остеобластогенеза
[1, 18, 20]. Они способны подавлять продукцию простогландина Е2, в норме стимулирующего синтез коллагена и неколлагеновых белков костными клетками [9, 18] Стероидная
терапия ведет к снижению выработки инсулиноподобного
фактора роста-1, способствующего активизации костного
формирования [6, 17, 19].
Помимо воздействия на метаболизм кальция и процессы
остеосинтеза, ГКС оказывают значительное непрямое воздействие на костную плотность [5]. У детей пубертатного возраста они угнетают синтез половых стероидов, ингибируя высвобождение гипофизарных гонадотропинов, а также напрямую
угнетают продукцию стероидов надпочечниками и гонадами.
Дефицит половых стероидов способствует высокой скорости
Современные аспекты лечения остеопороза
костного обмена, что со временем ведет к потере костной ткани в связи с угнетением остеосинтеза [5, 9, 18]. У детей препубертатного возраста ГКС влияют на развитие и созревание
скелета, хотя механизмы такого воздействия еще до конца
не изучены [5]. Действию стероидов свойственно угнетение
секреции гормона роста, что обусловливает постепенное замедление костного формирования; происходит задержка линейного роста у детей [1, 9, 21, 25]. Стероидиндуцированная
мышечная слабость и атрофия могут снижать нормальную
механическую стимуляцию, осуществляемую интенсивными
мышечными сокращениями и необходимую для формирования кости, а также увеличивать риск падений [2, 5−6].
Для стероидного остеопороза в большей мере характерно поражение трабекулярной костной ткани, преимущественно образующей кости осевого скелета – тел позвонков,
костей таза, шейки бедра [6, 9, 18]. Это ведет к проявлению
наиболее грозного осложнения стероидного остеопороза −
переломам костей, характеризующимся типичной локализацией и несоответствием по тяжести характеру травмы. Именно переломы позвоночника преобладают среди переломов,
вызванных применением ГКС, у детей [9, 20, 24−25].
Активно изучаемой и по-прежнему противоречивой является проблема вероятного негативного влияния на костную ткань ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС),
более 30 лет применяемых в лечении бронхиальной астмы
(БА) и ряда других заболеваний [13]. Результаты одних исследований демонстрируют отрицательное влияние ИГКС на метаболизм костной ткани, фосфорно-кальциевый обмен, рост
и развитие ребенка, особенно при длительных и высокодозовых схемах лечения, применении препаратов с высокой биодоступностью. Анализ публикаций, размещенных в «Medline»
с 1993 по 2006 г.г. и связанных с ролью БА и хронических обструктивных заболеваний легких в развитии остеопороза,
свидетельствует, что пациенты, страдающие этими болезнями, находятся в группе риска по развитию остеопороза, особенно при лечении высокими дозами стероидов [10, 14].
Другие исследования свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния ИГКС на костную ткань, частоту переломов [10, 23]. Некоторыми авторами отмечается возможность сохранения нормальной костной плотности даже при
лечении БА длительным курсом системных стероидов, что
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
93
Лекарственноиндуцированный остеопороз у детей
может объясняться генетическим полиморфизмом рецепторов для витамина Д и/или стероидных гормонов, а также
с неизученными особенностями фармакокинетики стероидов [10]. В Глобальной стратегии лечения и профилактики
БА, как ключевом международном документе, приведены
данные, отражающие результаты крупнейших поперечных
и продольных эпидемиологических исследований в детской
популяции. Сообщается, что неконтролируемая или тяжелая
БА сама по себе оказывает неблагоприятное влияние, как на
процесс роста, так и на итоговый рост во взрослом возрасте.
Ни одно из продолжительных контролируемых исследований не сообщает о каких-либо статистически или клинически
значимых нежелательных влияниях на рост терапии ИГКС в
дозе 100-200 мкг/сут. В то же время замедление роста, которое является дозозависимым процессом, возможно при
назначении любого ИГКС в высокой дозе. Признается вероятным существование важных различий в выраженности замедления роста при терапии разными ИГКС и ингаляторами,
а также различий по чувствительности к замедляющему рост
действию ИГКС разных возрастных групп: дети 4-10 лет более
чувствительны, чем подростки. Важно, что дети с БА, получающие ИГКС, достигают нормального взрослого роста (прогнозируемого по росту членов семьи), хотя и в более позднем
возрасте. Ни одно из исследований не сообщает о какомлибо статистически значимом увеличении риска переломов
костей у детей, принимающих ИГКС. Также не обнаружено
неблагоприятного воздействия ИГКС на минеральную плотность костной ткани в контролируемых продольных исследованиях длительностью 2-5 лет и нескольких поперечных
исследованиях. В то же время ни в одном из проспективных
исследований не проводилось наблюдение детей, получающих терапию ИГКС до момента достижения ими максимальной минеральной костной плотности [4]. В целом, как в GINA,
так и в заключениях большинства исследователей этой проблемы подчеркивается, что, даже при наличии побочных эффектов, ИГКС являются оптимальной альтернативой системным стероидам, а контроль БА с помощью ИГКС позволяет
снизить воздействие других факторов риска развития остеопороза у этих пациентов [10].
Зачастую сложно разграничить негативное воздействие
стероидной терапии на костную ткань от влияния основного
94
Современные аспекты лечения остеопороза
заболевания, по поводу которого они применяются и которое выступает в роли первичной причины остеопороза [19,
24−25]. В большинстве таких клинических ситуаций эффекты
ГКС на костную ткань дополняются воздействием сопутствующих основному заболеванию хронического воспалительного процесса, иммобилизации, диетических ограничений,
нарушений микроциркуляции, гормонального дисбаланса,
иных факторов. Более того, иногда влияние сопутствующих
основному заболеванию факторов риска оказывается более
значимым для нарушений костного формирования, чем применение ГКС [3, 20, 22].
Механизм повреждающего воздействия на костную
ткань других лекарственных средств в сравнении с ГКС
изучен в меньшей степени. Так, предполагается, что в основе такого влияния у гепарина лежит снижение активности
1-α-гидроксилазы с сопутствующим падением уровня 1,25дигидроксивитамина Д и повышением ПТГ, а также прямое
влияние на трабекулярную костную ткань, повышающее в
ней резорбцию и снижающее процессы костеобразования
[20]. Нарушение метаболизма витамина С и белкового синтеза в остеобластах, очевидно, лежит в основе действия на
состояние костной ткани метотрексата, а влияние циклоспорина осуществляется посредством дизрегуляции остеопротегериновой системы, играющей важную роль в метаболизме
костной ткани [20]. Терапевтическое применение аналогов
гонадотропин-релизинг гормона влечет за собой центральный гипогонадизм, отрицательно влияющий на формирование костной ткани [20].
Существенные нарушения обеспеченности кальцием и
витамином Д могут возникать у детей, получающих фенобарбиталовые препараты по поводу судорожных состояний.
Причиной этих изменений может служить усиленная деградация витамина Д в печени под влиянием индуцируемых
барбитуратами многоцелевых оксидаз [11]. Производные
вальпроевой кислоты обладают более слабым влиянием на
сывороточные концентрации кальция и витамина Д, поскольку не индуцируют ферментные системы печени [18]. Результатом негативного воздействия антиконвульсантов на костную
ткань служит снижение количества трабекулярной и увеличение кортикальной костной ткани, причем абсолютный уровень костной массы сохраняется на нормальном уровне [20].
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Существенные
нарушения
обеспеченности
кальцием и
витамином Д
могут возникать у
детей, получающих
фенобарбиталовые
препараты по
поводу судорожных
состояний.
95
Лекарственноиндуцированный остеопороз у детей
Пациент,
принимающий
лекарственные
средства с
потенциальным
остеотропным
влиянием, должен
быть отнесен к
группе риска
по развитию
остеопороза,
находиться под
постоянным
наблюдением,
подлежать
своевременным
профилактическим
и коррекционным
мероприятиям.
96
По данным других авторов морфологической основой изменений в костной ткани под действием антиконвульсантов
служит остеомаляция, у детей, принимающих эти препараты,
развивается рахит [18]. Алюминий, входящий в состав многих
антацидов, является широко известным ингибитором костной минерализации, способен нарушать абсорбцию фосфатов в кишечнике. Связанный с алюминием остеопороз часто
встречается у пациентов, проходящих гемодиализ или получающих парентеральное питание [18].
Понимание негативной роли ряда лекарственных препаратов в нарушениях костного формирования у детей
требует разработки и применения ранних, эффективных и
безопасных методов их выявления, коррекции и профилактики. Отсутствие унифицированных и признанных на международном уровне терминологических, диагностических и
терапевтических подходов в этой сфере у детей существенно
осложняет контроль над проблемой остеопороза в целом и
лекарственноиндуцированного остеопороза в частности.
Вместе с тем, не вызывает сомнений, что пациент, принимающий лекарственные средства с потенциальным остеотропным влиянием, должен быть отнесен к группе риска по
развитию остеопороза, находиться под постоянным наблюдением, подлежать своевременным профилактическим и
коррекционным мероприятиям.
Оценка наследственной отягощенности, индивидуальных
факторов риска, скудных и неспецифических клинических
проявлений остеопороза, выявление его осложнений в виде
рецидивирующих низкоэнергетических переломов типичной
локализации являются основой первичного обследования
пациентов. Применение ультразвуковой и рентгеновской
остеоденситометрии, стандартной рентгенографии, исследование биохимических маркеров костного метаболизма, параметров гормонального гомеостаза и минерального обмена,
метаболитов витамина Д, привлечение к консультированию
пациента смежных специалистов существенно расширяют
возможности диагностики и динамического наблюдения за
такими пациентами [9,12].
Вопросы коррекции нарушений костного формирования и терапии остеопороза у детей до настоящего времени
остаются предметом оживленных дискуссий среди ученых
и практикующих врачей во всем мире [15]. Не вызывает раз-
Современные аспекты лечения остеопороза
ногласий лишь ключевой вопрос профилактики и лечения
– устранение или ослабление воздействия первичного индуцирующего и иных факторов риска, воздействующих на ребенка [10]. Применительно к рассматриваемой проблеме это
подразумевает установление контроля над основным заболеванием с применением наиболее эффективных и безопасных из существующих методов лечения. Поскольку на сегодня неизвестна безопасная доза ГКС, не оказывающая влияния
на костную ткань у детей, рекомендуется применение наименьших эффективных доз этих препаратов с переходом на
альтернативные лекарства так быстро, как это возможно [20].
Это утверждение в полной мере применимо и к другим негативно влияющим на костную ткань лекарственным средствам. Отправной точкой профилактической и лечебной
программы при остеопорозе любого генеза является оптимизация питания и физической активности пациента, отказ
от вредных привычек. Лишь при соблюдении этих условий
возможно применение фармакологической коррекции [10].
Значимой проблемой является отсутствие контролируемых клинических исследований по оценке эффективности и
безопасности применения в детской популяции лекарственных препаратов, хорошо зарекомендовавших себя в лечении остеопороза у взрослых. Единичные, не отвечающие
высоким стандартам, случаи применения в педиатрии таких
препаратов, не могут пока быть основанием для рутинного
их использования у детей [5, 14−15, 24]. Неопределенность
с диагностическими критериями вызывает затруднения в
определении того уровня выявляемых изменений в костной
ткани ребенка, с которого необходимо начинать коррекцию
нарушений [14].
Одной из немногих групп препаратов, давно и широко
применяемых при нарушениях костного формирования и
остеопорозе у детей, являются препараты кальция и витамина Д [5]. Это соответствует одному из принципов терапии
остеопороза у детей, рекомендующему начинать с наиболее
простых и безопасных препаратов [15, 22]. Несмотря на сравнительно большое количество исследований, посвященных
безопасности и эффективности их применения в детском
возрасте, ряд практических вопросов остается открытым.
Не достигнуто согласия по величине профилактических и
лечебных доз препаратов кальция для разных возрастных
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Поскольку на
сегодня неизвестна
безопасная доза ГКС,
не оказывающая
влияния на костную
ткань у детей,
рекомендуется
применение
наименьших
эффективных доз
этих препаратов
с переходом на
альтернативные
лекарства так
быстро, как это
возможно [20].
97
Лекарственноиндуцированный остеопороз у детей
групп, отечественные и зарубежные нормы потребления не
совпадают [6, 10−11]. Некоторые исследователи склоняются
к необходимости «базисного» назначения препаратов кальция и витамина Д при любой форме остеопороза (особенно
− при ГКС-индуцированной), дополняя их при необходимости приемом иных препаратов [6, 10]. Другие исследователи
указывают на противоречивые результаты, полученные при
оценке влияния препаратов кальция и витамина Д на минеральную костную плотность и частоту переломов у детей,
принимающих стероиды. Ими рекомендуется до получения
более точных результатов по этой проблеме обеспечивать
детей, находящихся на стероидной терапии, кальцием в
объеме суточной потребности, а витамином Д − в количестве
400 МЕ в сутки, если установлено снижение концентрации
витамина Д в сыворотке крови [5, 20−21]. По мнению других
ученых рутинный, а тем более длительный и непрерывный
прием препаратов кальция нецелесообразен, так как ведет к
нулевому или даже отрицательному балансу кальция в организме [10, 24−25]. Не определена оптимальная длительность
его приема в зависимости от выраженности костных нарушений, отсутствуют критерии контроля безопасности применения таких препаратов [10].
Таким образом, проблема лекарственноиндуцированных
нарушений костного формирования и остеопороза у детей актуальна и, к сожалению, изучена недостаточно. Учитывая значительную распространенность, существенный медицинский
и социально-экономический ущерб, наносимый этой патологией в глобальном масштабе, необходима координация усилий по выработке унифицированной стратегии борьбы с ней.
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
Артишевская, Н. И. Глюкокортикостероидный остеопороз / Н. И. Артишевская, З.В.
Забаровская, А. П. Шепелькевич // Здравоохранение. − 2007. − № 5. − С. 20−23.
Баранова, И. А. Глюкокортикоидиндуцированный остеопороз : патогенез, профилактика,
лечение / И. А. Баранова // Современная ревматология. – 2008. – № 1. – С. 31–39.
Беляева, Л. М. Современный взгляд на проблему остеопений и остеопороза у детей и
подростков / Л. М. Беляева // Мед. новости. – 2007. – № 7. – С. 27–32.
98
Современные аспекты лечения остеопороза
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. А. Г.
Чучалина. М. : Изд. дом «Атмосфера», 2007. − 104 с.
Дефицит кальция и остеопенические состояния у детей : диагностика, лечение, профилактика : науч.-практ. программа. − М., 2006. – 48 с.
Казимирко, В. К. Остеопороз : патогенез, клиника, профилактика и лечение / В. К. Казимирко,
В. Н. Коваленко, В. И. Мальцев. – 2-е изд., стереотип. – Киев : МОРИОН, 2006. – 160 с.
Остеопения у детей (диагностика, профилактика и коррекция) : пособие для врачей / Л.
А. Щеплягина [и др.]. – М., 2005. – 40 с.
Остеопороз у детей : проблемы и решения / Л. А. Щеплягина [и др.] // Рос. педиатр. журн.
– 2007. – № 2. – С. 4–7.
Остеопороз у детей : учеб. пособие / Н. А. Коровина [и др.]. − М., 2005. – 50 с.
Почкайло, А. С. Остеопенический синдром и аллергические заболевания у детей и подростков / А. С. Почкайло, В. Ф. Жерносек // Мед. панорама. − 2007. − Т. 4, № 14. − С. 18−22.
Спиричев, В. Б. Роль витаминов и минеральных веществ в остеогенезе и профилактике остеопатии у детей / В.Б. Спиричев // Вопросы детской диетологии. – 2003. – Т. 1, № 1. – С. 40–49.
Способ комплексной диагностики низкой костной массы и остеопороза у детей и молодых взрослых : инструкция по применению № 154−1208 : утв. М-вом здравоохранения
Респ. Беларусь 13.02.2009 / В. Ф. Жерносек [и др.]. – Минск : БелМАПО, 2009. – 34 с.
Томашевская, В. А. Минеральная плотность костной ткани у детей, больных бронхиальной астмой / В. А. Томашевская, Л. А. Щеплягина, В. А. Ревякина // Рос. педиатр. журн.
– 2005. – № 6. – С. 36–40.
Щеплягина, Л. А. Проблемы остеопороза в педиатрии: научные и практические задачи /
Л. А. Щеплягина, Т. Ю. Моисеева // Рос. педиатр. журн. – 2004. – № 1. – С. 4–10.
Bianchi, M. L. Osteoporosis in children and adolescents / M.L. Bianchi // Bone. – 2007. – Vol.
41. – P. 486–495.
Borges, J. L. C. Low bone mass in children and adolescents / J.L.C. Borges, C.M.A. Brandão //
Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. – 2006. – Vol. 50, № 4. – P. 775–782.
Canalis, E. Glucocorticoid-induced osteoporosis : summary of a workshop / E. Canalis, A.
Giustina // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol. 86, № 12. – P. 5681−5685
Fitzpatrick, L. A. Secondary causes of osteoporosis / L.A. Fitzpatrick // Mayo Clin. Proc. – 2002.
– Vol. 77. – P. 453–468.
Leonard, M. B. Glucocorticoid-induced osteoporosis in children : impact of the underlying
disease / M.B. Leonard // Pediatrics. – 2007. – Vol. 119, Suppl. 2. – P. S166−S174.
Munns, C. F. J. Prevention and treatment of osteoporosis in chronically ill children / C.F.J.
Munns, C. T. Cowell // J. Musculoscelet. Neuronal. Interact. – 2005. – Vol. 5, № 3. – P. 262–272.
Mushtaq, T. The impact of corticosteroids on growth and bone health / T. Mushtaq, S.F. Ahmed
// Arch. Dis. Child. − 2002. – Vol. 87– P. 93–96.
Osteoporosis in childhood and adolescence / L.M.A. Campos [et al.] // J. Pediatr. (Rio J.). – 2003.
– Vol. 79, № 6. – P. 481–488.
Schlienger, R. G. Inhaled corticosteroids and the risk of fractures in children and adolescents /
R. G. Schlienger, S. S. Jick, C. R. Meier // Pediatrics. – 2004. – Vol. 114, № 2. – P. 469–473.
Shaw, N. J. Management of osteoporosis in children / N.J. Shaw // Eur. J. Endicrinol. – 2008. –
Vol. 159. – P. S33–S39.
Shaw, N. J. Osteoporosis in paediatrics / N. J. Shaw // Arch. Dis. Child. Ed. Pract. – 2007. – Vol.
92. – P. 169–175.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
99
Кезля О. П.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
К вопросу эндопротезирования
тазобедренного сустава
больных с остеопорозом
Дегенеративно-дистрофические заболевания костей и
суставов широко распространены среди населения развитых
стран, а лечение их составляет актуальную проблему современной ортопедии [1, 5, 10]. Актуальность исследований, посвященных вопросам хирургического лечения коксартроза,
обусловлена многими причинами: высокой частотой поражения тазобедренного сустава, быстрым прогрессированием
заболевания с ранней инвалидизацией больных, «омоложением» пациентов, малой эффективностью консервативного
лечения и трудностями выбора оптимального вида оперативного вмешательства, сложностью последующей, социальной
и психологической реабилитации больных [3, 13, 14, 18, 19].
Число больных с дегенеративно-дистрофическими поражениями тазобедренных суставов неуклонно увеличивается с
возрастом: от 0,6 на 10 000 населения в возрасте 30-39 лет до
3,4 на 10 000 в возрасте 50-59 лет и 4,3 на 10 000 в возрастной
группе старше 60 лет [7]. В последние годы наметился интерес
к исследованию чрезвычайно интересной и актуальной ортопедической проблеме – взаимоотношению двух наиболее
распространенных заболеваний человека пожилого и старческого возраста – первичного остеопороза и остеоартроза [3,
6, 11, 12, 18]. Актуальность изучения остеоартроза и остеопороза очевидна и по причине быстрого изменения демографической структуры практически во всех странах Европы и Северной Америки – постарение популяции, что в свою очередь
приводит к почти экспоненциальному увеличению с возрастом частоты этих заболеваний. В последнее время наметилась
и иная отчетливая тенденция – рост числа больных молодого
и среднего возраста, страдающих первичным или вторичным
100
Современные аспекты лечения остеопороза
остеопорозом. Оба заболевания вносят существенный вклад
в нарушение здоровья населения, приводя к ранней инвалидности и снижению продолжительности жизни, занимая второе
место среди причин инвалидности после ишемической болезни сердца. Остеопороз определяется как «системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы
и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящее к увеличению хрупкости кости и риска переломов» [11].
По данным многочисленных эпидемиологических исследований, остеопороз обнаруживается более чем у 30% женщин и
15% мужчин старше 50 лет [13]. Остеоартроз рассматривается
как заболевание (или группа заболеваний), поражающее хрящ
и другие компоненты сустава (субхондральная кость, связки,
капсула, синовиальная мембрана и периартикулярные мышцы), обусловленное нарушением нормальных процессов деградации и синтеза хондроцитов, внеклеточного матрикса и
субхондральной кости [16, 18].
Единственным методом лечения, который позволяет
восстановить утраченную функцию пораженного сустава,
является тотальное эндопротезирование. Тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава приобретает все
более широкое распространение с момента внедрения его в
клиническую практику в 50-е годы ХХ века. Ни один ортопед,
испробовавший этот метод при наличии должных показаний,
не согласится отказаться от него и перейти к старым способам лечения. Эта операция устраняет или значительно уменьшает болевой синдром, восстанавливает движения в суставе,
обеспечивает опороспособность конечности, способствует
улучшению походки. Тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава зарекомендовало себя как метод выбора
при лечении хронических дегенеративно-дистрофических заболеваний различного генеза. Поэтому роль эндопротезирования в арсенале методов хирургического лечения тяжелой
патологии тазобедренного сустава постоянно возрастает. В
промышленно развитых странах на каждую тысячу взрослых
жителей можно найти одного человека с искусственным суставом, чаще тазобедренным.
Возрастающая продолжительность жизни людей требует
эффективных методов медицинской реабилитации пожилой
части населения. Эндопротезирование тазобедренного сустава как однополюсное, так и тотальное все чаще применя«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Остеоартроз
встречается у
каждого десятого
в возрасте
старше 50 лет и
каждого второго
в возрасте старше
75 лет [15, 17].
Рентгенологические
признаки
остеоартроза
определяются
более чем у 85%
людей старше 60
лет, а клинические
проявления –
примерно у 12%.
101
К вопросу эндопротезирования тазобедренного сустава больных с остеопорозом
До последнего
времени факторами,
определяющими
«выживаемость»
эндопротезов,
считались дизайн
и материалы,
из которых они
изготавливаются.
Вместе с тем,
как показали
исследования
последних лет,
стабильность
эндопротезов
(или развитие
асептической
нестабильности)
в значительной
степени зависит
от качества кости,
контактирующей с
имплантатом [8].
102
ется у больных со свежими медиальными переломами шейки
бедра и их последствиями. Особенно серьезную проблему
представляет остеопороз для эндопротезирования. Важность проблемы эндопротезирования тазобедренного сустава подчеркивается тем, что именно этот сустав оказывается
пораженным у 25% всех больных, страдающих заболеваниями суставов [2]. Каждый 11-й из них становится инвалидом,
несмотря на проводимое консервативное лечение. Кроме
того, в последнее время наметилась отчетливая тенденция
к росту числа больных молодого и среднего возраста, страдающих первичным или вторичным остеопорозом, которым
выполняются операции эндопротезирования.
В ближайшие годы после этой операции отличные и хорошие результаты отмечаются у 80-90% больных. Однако наблюдение в динамике свидетельствует о постепенном снижении
удельного веса благоприятных исходов. Пропорционально
давности операции возрастает потребность в замене искусственного сустава или одного из его компонентов. Проблема
эндопротезирования суставов в условиях снижения плотности костной ткани на сегодняшний день является актуальной
для всей ортопедической науки [4].
До последнего времени факторами, определяющими «выживаемость» эндопротезов, считались дизайн и материалы,
из которых они изготавливаются. Вместе с тем, как показали
исследования последних лет, стабильность эндопротезов
(или развитие асептической нестабильности) в значительной
степени зависит от качества кости, контактирующей с имплантатом [8].
В связи с вышеизложенным, по нашему мнению, оценку
клинического статуса больного коксартрозом, диагностику,
выбор метода лечения и оценку прогноза целесообразно
проводить с обязательным учетов возможного сочетания
остеоартроза и остеопороза.
Качество костной ткани, ее прочность определяется не
только степенью минерализации (МПКТ), но и особенностями ее микроструктуры. Конечный результат оперативного
вмешательства, безусловно, зависит от прочностных характеристик костной ткани. Среди больных с дегенеративнодистрофическим поражением тазобедренного сустава, составляющих основной контингент для эндопротезирования,
остеопороз встречается в 47% случаев [8]. В связи с этим
Современные аспекты лечения остеопороза
обстоятельством проблема влияния остеопороза на исходы
реконструктивных операций и, особенно, на сохранение
костной массы вокруг протеза заслуживает самого серьезного внимания. Стабильность протеза в значительной степени
зависит от качества кости, контактирующей с имплантатом.
Костная ткань, прилежащая к имплантату, реагирует на него
независимо от того, есть у больного остеопороз или нет. Реакция костной ткани на имплантат, известная как стрессовое
ремоделирование (stress-shielding), проявляется первоначальным усилением резорбции и рассматривается как процесс адаптации к новым условиям. Изменение интенсивности
процессов ремоделирования, с одной стороны, направлено
на увеличение массы кости для создания тесного контакта
с имплантатом, а с другой – становится причиной развития
асептической нестабильности, ведущей к необходимости повторных оперативных вмешательств. Вследствие усиления
резорбции в первые месяцы после операции потеря костной ткани вокруг имплантата может достигать от 10 до 70%
ее массы в зависимости от исходной активности процессов
ремоделирования. В случае если исходная интенсивность
ремоделирования соответствует возрастной норме, процесс костеобразования, спустя некоторое время, начинает
превалировать над процессом резорбции, что обеспечивает
увеличение массы костной ткани. На фоне остеопороза (то
есть уже имеющегося нарушения процесса ремоделирования) усиление резорбции приводит с течением времени к
прогрессирующей потере костной ткани вокруг имплантата.
Срок «жизни» эндопротеза или другой конструкции резко
сокращается [8]. Поэтому, очень важно выявить нарушения
обменных процессов в костной ткани на стадии первичного
обследования пациента и подготовки его к оперативному лечению. Своевременная диагностика минеральной плотности
костной ткани и анализ индивидуальных факторов риска развития остеопороза позволяет назначить адекватное лечение
в до- и послеоперационный периоды, приостановить патологический процесс, снижающий прочность костной ткани.
В нашей практике, состояние костной ткани в критических «зонах интереса» (проксимальный отдел бедренной
кости, позвоночник) мы определяли методами визуальной
оценки рентгенограмм и денситометрического исследования. Традиционное рентгенологическое исследование не
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Важно выявить
нарушения
обменных процессов
в костной ткани на
стадии первичного
обследования
пациента и
подготовки его
к оперативному
лечению.
Своевременная
диагностика
минеральной
плотности костной
ткани и анализ
индивидуальных
факторов
риска развития
остеопороза
позволяет назначить
адекватное
лечение в до- и
послеоперационный
периоды,
приостановить
патологический
процесс,
снижающий
прочность костной
ткани.
103
К вопросу эндопротезирования тазобедренного сустава больных с остеопорозом
является достаточным средством ранней диагностики остеопороза, так как визуально снижение костной плотности можно определить при ее снижении не мене чем на 25-30%. Тем
не менее, это исследование может быть использовано для
предварительной диагностики остеопороза. При визуальной
оценке рентгенограммы основными симптомами остеопороза являются снижение плотности костной ткани кортикального слоя бедренной кости и значительная выраженность
вертикальной структуры костных балок в отличие от едва
заметных горизонтальных. Оценивается ширина кортикального слоя, рассчитывается кортикальный индекс (частное от
деления ширины кортикального слоя на диаметр кости). Для
количественной оценки плотности костной ткани используют приборы, измеряющие поглощение рентгеновского излучения костным веществом. «Золотым стандартом» костной
денситометрии является метод двухэнергетической рентгеновской денситометрии. Методом двухэнергетической рентгеновской денситометрии (DХА) определяется минеральная
плотность костной ткани в области проксимального отдела
бедра и позвоночника с расчетом величины Т-scоre. Величина Т-score представляет собой число среднеквадратичных
отклонений, согласно которому плотность костной ткани отличается от таковой у молодых здоровых людей. Системный
остеопороз определяется в том случае, если минеральная
плотность костной ткани пациента более чем на 2,5 среднеквадратичных отклонений (-2,5 SD) ниже, чем у среднестатистического молодого здорового человека. При значениях
Т-score в пределах 1-2,5 SD состояние костных тканей оценивается как остеопения.
В клинике травматологии и ортопедии БелМАПО денситометрическое исследование выполнено у 30 пациентов с
дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренного сустава, находящихся на различных этапах консервативного и хирургического лечения коксартроза. Из них
мужчин – 9, средний возраст которых составил 56 ± 5,4 года,
женщин – 21, средний возраст – 59 ± 8,4 года. Проведенное
исследование МПКТ проксимального отдела бедренной кости и поясничного отдела позвоночника выявило снижение
показателя Т-score до значений остеопении и остеопороза у
15 пациентов (50%). Снижение показателей Т-score до значений остеопороза установлено у 5 больных (все 5 – женщины),
104
Современные аспекты лечения остеопороза
до значений остеопении – у 10 больных (8 женщин, 2 мужчин).
Из 5 больных, у которых методом двухэнергетической рентгеновской денситометрии был диагностирован остеопороз, у
4 пациентов имелись и рентгенологические признаки остеопороза, у 1 больной рентгенологических данных, указывающих на наличие остеопороза, не было. Рентгенологические
признаки остеопении были установлены только у 3 больных
из 10, у которых остеопения была диагностирована методом
денситометрии.
Средний возраст женщин с остеопорозом составил 58,6
года, с остеопенией – 65,8 года. Продолжительность основного заболевания у первых составила от 15 до 18 лет, а у вторых – от 6 до 8 лет. Очевидно, фактор длительного нарушения функции больной конечности является провоцирующим
моментом раннего локального и системного остеопороза.
Средний возраст 8 женщин, у которых уровень МПКТ был в
норме, составил 47,1 года, все они были в предменопаузальном периоде жизни. Средний возраст мужчин с нормальным
уровнем МПКТ составил 57,6 года.
Таким образом, внедрение в клиническую практику метода DХА делает возможным определение количественной
оценки состояния костной ткани в проксимальном конце бедренной кости и костного скелета в целом. Проводя измерение костной массы в динамике, определяют степень ее потери вокруг эндопротеза или в месте остеотомии (в процентах
от величины, полученной сразу после операции). Полученные данные позволяют своевременно осуществить коррекцию лечебно-профилактических мероприятий, не дожидаясь
появления клинических и рентгенологических признаков
нестабильности. Обнаружение признаков остеопороза или
остеопении у больных, нуждающихся в реконструктивновосстановительных операциях или эндопротезировании,
требует проведения соответствующей терапии в предоперационном и послеоперационном периоде. Использование
новых технологий в диагностике, профилактике и лечении
остеоартроза тазобедренных суставов с учетом высокой
степени возможности одновременного наличия остеопороза позволит значительно улучшить результаты лечения, и,
тем самым, повысить качество жизни пациентов, сократить
социально-экономические затраты на их реабилитацию.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
105
К вопросу эндопротезирования тазобедренного сустава больных с остеопорозом
ЛИТЕРАТУРА
1. Корж А. А., Дедух Н. В., Шевченко С. Д. Остеопороз: клиника, диагностика, профилактика и лечение. //Харьков, Мед. журн. - 1997. №1. С. 21-24.
2. Кудинов О. А. Клинико-рентгенологические и патоморфологические сопоставления
при дегенеративно-дистрофических заболеваниях тазобедренных суставов в клинике эндопротезирования. Автореф. на соиск. уч. ст. к.м.н. М., 2000. С. 25.
3. Михайлов Е. Е., Беневоленская Л. И., Ершов О. Б., Бобылев В. Я. Эпидемиология
переломов бедра в возрастных группах повышенного риска по остеопорозу.
Терапевт. архив. 1995. №10:39-42.
4. Родионова С. С., Колондаев А. Ф., Соколов В. А., Марков С. А. Опыт применения
остеогенона в травматологии и ортопедии. //Вестник травмат. и ортопед. им.
Приорова.- 2001. № 4. С. 41 – 46.
5. Подрушняк Е. П. Остеопороз - проблема века. Симферополь: Одиссей, 1997.
С. 108.
6. Родионова С. С., Попова Т. П., Солод И. Э. Остеопороз как одна из проблем травматологии и ортопедии. // Врач, 1999. № 8:4-5.
7. Родионова С. С, Попова Т. П., Балберкин А. В. и др. Остеопороз как причина
нестабильности эндопротезов и ее фармакологическая профилактика. // Сб.
тез. «Современные технологии в травматологии и ортопедии». М., 1999. С. 134.
8. Руководство по остеопорозу. Под ред. Беневоленской Л. И. М.: БИНОМ.
Лаборатория знаний. 2003. С. 524.
9. Сорока Н. Ф. Остеопороз: практ. рук-во для врачей. - Минск, 1997. С. 96.
10. Assesment of fracture risk and its aplication to screening for postmenopausal
osteoporosis. Report of a WHO Study Group WHO Tech.Report. Series, 1994. No.
843 (130 pages).
11. Burger H., van Daele P.L.A., Odding E.,et al. Association of radiographically evident
osteoarthritis with higher bone mineral density and increased bone loss with age;
the Rotterdam study. //Arthritis Rheum., 1996. 39:81-86.
12. Consensus Development Conference: diagnosis, prophylactics and treatment of
osteoporosis. //Amer.J.Med., 1991. 90:107-110.
13. Dequek J., Goris P., Uytterhoeven R. Osteoporosis and osteoarthritis: Anthropometric
distinctions. // J.Am.Med.Assoc., 1983. 249:1448-1451.
14. Foss M.V.,Byers P.D.Bone density,osteoarthritis of the hip and fracture of the upper
end of the femur.//Ann.Rheum.Dis., 1972. 31:259-264.
15. Creamer P., Hochberg M.C. Osteoarthritis. Lancet 1997. 503-509.
16. Prevalence and impact of arthritis among women-United States,1989-1991. //
JAMA, 1995. 273:1820-1821.
17. Reginster J-Y., Pelletier J-P., Martel-Pelletier J., Henrotin Y. Osteoarthritis, Clinical and
experimental aspects. Springer-Verlag Berlin, 1999. 525 p.
18. Verstraerten A., van Ermen H., Haghebaert G., et al. Osteoarthrosis retards the
development of osteoporosis. // Clin.Orthop.Rel.Res., 1991. 264:169-177.
106
Современные аспекты лечения остеопороза
Комиссаров К.С., Пилотович В.С.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Влияние терапии
бисфосфанатами на сосудистую
кальцификацию у больных с
хронической болезнью почек
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной
из основных причин смерти у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), которая превышает смертность в общей
популяции в 3 – 30 раз в зависимости от возрастной группы [4]. Кальцификация сосудов и снижение эластичности
сосудистой стенки являются главными способствующими
факторами и независимыми предикторами смерти от ССЗ у
диализных пациентов [11]. Статистический анализ некоторых
исследований, проведенных у больных с ХБП, обнаружил
обратную зависимость между смертностью от сердечнососудистых осложнений и минеральной плотностью костной
ткани (МПК) [12, 1]. Очевидным доказательством этого риска
является определение в сосудистой стенке больных с нарушенной функцией почек апатита кальция – основного минерального компонента костной ткани [15].
Бисфосфанаты – это антирезорбтивные препараты, которые широко используются для лечения постменопаузального и глюкокортикоидиндуцированного остеопороза, а также
других патологических состояний, характеризующихся повышенной остеокластической костной резорбцией, а именно
болезни Педжета, множественной миеломы, остеолитических костных метастазов. Механизм действия бисфосфанатов
основан на связывании гидроксиапатита костной ткани и под
влиянием остеокластической костной резорбции выделением факторов, ведущих к гибели остеокластов, что в итоге
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
107
Влияние терапии бисфосфанатами на сосудистую кальцификацию
у больных с хронической болезнью почек
Экспериментальные
и клинические
исследования
показали, что
назначение
бисфосфанатов
ведет к снижению
прогрессирования
внекостной
кальцификации, а в
последних работах
было обнаружено
и снижение
прогрессирования
сосудистой
кальцификации.
108
тормозит остеолизис без торможения остеосинтеза и ведет к
увеличению прироста костной ткани.
Не вызывает сомнения, что костное ремоделирование и
кальцификация сосудов у пациентов с ХБП – близко связанные процессы и поэтому сейчас большой интерес привлекает поиск той терапевтической стратегии, которая могла бы
повлиять на это взаимодействие. Экспериментальные и клинические исследования показали, что назначение бисфосфанатов ведет к снижению прогрессирования внекостной кальцификации, а в последних работах было обнаружено и снижение прогрессирования сосудистой кальцификации [17].
Таким образом, целью этого обзора является оценить
место бисфосфанатов не только в профилактике прогрессирования снижения МПК, но и в профилактике прогрессирования сосудистой кальцификации у пациентов с нарушенной
функцией почек.
Кальцификация сосудов при ХБП – это высокорегулируемый и активный процесс, напоминающий остеогенез,
который далек от пассивной минеральной преципитации и
объединяет сложные взаимодействия между индукторами и
ингибиторами кальцификации. Увеличение уровня сывороточного кальция и фосфора, наблюдаемое при остеолизисе
или высоко-обменной костной болезни, ведет к повышению
активности фосфат-натриевого ко-транспортера в клетках
гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к внутриклеточному увеличению уровня фосфата, изменяющего активность
Cbfa 1 – регулятора клеточной дифференциации. В конечном
итоге происходит передифференцировка клеток гладкой мускулатуры сосудов в клетки с остеобластным фенотипом [5].
Важно отметить, что необходимый уровень фосфатов для изменения хода клеточной дифференцировки как раз и соответствует концентрации сывороточного фосфора, наблюдаемого у больных с ХБП [6].
Первая работа, касающаяся эффекта бисфосфанатов на
кальцификацию сосудов, была опубликована в 1970 году [3].
В эксперименте было показано ингибирующее действие этой
группы препаратов на прогрессирование кальцификации
мягких тканей у животных. Значительно позже Price P. показал, что алендронат и ибандронат тормозят кальцификацию
артерий и сердечных клапанов у крыс, стимулированную
варфарином, без влияния на уровни сывороточных кальция
Современные аспекты лечения остеопороза
и фосфора [20]. Подтверждением участия костной резорбции
в патогенезе уремической кальцификации сосудов стали работы Tamura К. Он выявил, что у нефрэктомированных крыс
замедляется кальцификация аорты, вызванная приемом
кальцитриола, под влиянием этидроната. [23]. Использование низких доз этидроната (2мг/кг) было безэффективно,
увеличение дозы до 10мг/кг привело к замедлению прогрессирования кальцификации, однако эта доза обладала тормозящим действием на метаболизм костной ткани. В последующей работе, где использовали этидронат в интермитирующем режиме в дозе 5мг/кг, было показано, что последний не
влияет на костный обмен и минеральную костную плотность,
но сохраняет свой положительный эффект на аортальную
кальцификацию у нефрэктомированных крыс [24].
Несмотря на имеющиеся экспериментальные работы в
изучении васкулярных эффектов бисфосфанатов, число клинических исследований в этой области не так велико, чтобы
сделать определенные выводы об эффективности антирезорбционых препаратов в лечении кальциноза сосудов у пациентов с нарушенной функцией почек. Несколько японских
исследований, изучавших эффекты бисфосфанатов, показали
положительное влияние последних на сосудистую кальцификацию у диализных больных. В одной работе в течение 12 месяцев наблюдалось 35 гемодиализных пациентов, у которых
была диагностирована кальцификация коронарных артерий,
после назначения этидроната в дозе 200 мг в сутки в течение
14 дней повторяющимися курсами 1 раз в 3 месяца было отмечено снижение кальцификации, без значимого эффекта на
минеральную плотность костной ткани, которая оценивалась
с помощью DЕXA [18.]. В следующем рандомизированном
исследовании, включавшем 18 гемодиализных пациентов,
было также получено снижение кальцификации сосудов при
приеме этидроната в дозе 200 мг 3 раза в неделю после диализа в течение 6 месяцев [7]. Тогда как в контрольной группе
по сравнению с группой пациентов, получавших этидроната,
аортальная кальцификация прогрессировала.
Кальцифилаксия – это кальцификация мелких артериол,
проявляющееся болезненными неподдающимися лечению
некрозами кожи, которые покрыты струпом и окружены красноватым ободком паникулита. Патогенез этого состояния заключается в отложение солей кальция в интиму сосудов, что
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Несколько японских
исследований,
изучавших эффекты
бисфосфанатов,
показали
положительное
влияние последних
на сосудистую
кальцификацию у
диализных больных.
109
Влияние терапии бисфосфанатами на сосудистую кальцификацию
у больных с хронической болезнью почек
ведет к гипертрофии стенки и последующему тромбозу мелких артерий. В своей работе N. Rogers показал, что кальцифилаксия является одним из факторов риска летального исхода
на диализе [21]. В нескольких опубликованных клинических
случаях использования этидроната и памидроната для лечения кальцифилаксии было показано их благоприятное влияние на клиническое течение этого состояния [22, 16].
Важным аспектом в терапии бисфосфанатами остаются
побочные эффекты, которыми обладает эта группа препаратов. В первую очередь необходимо учитывать нефротоксичность, которая может проявляться нефротическим синдромом, морфологическим субстратом которого является
фокально-сегментальный гломерулосклероз. Так, в одном
клиническом наблюдении за пациентами с множественной
миеломой, получавшими памидронат с целью торможения
остеолизиса, было показано, появление нефротического
уровня протеинурии, которая прошла у четырех из пяти пациентов после отмены препарата [2]. Следующим осложнением нефротоксичности бисфосфанатов является острый
тубулярный некроз. Многофакторный анализ выявил основные факторы риска развития острой почечной недостаточности при приеме последних – это наличие множественной
миеломы, зрелый возраст пациента и замена памидроната на
золендронат [14].
Достаточно редким осложнением, которое наблюдается у
больных, принимающих антирезорбтивные препараты, является некроз челюсти. Чаще всего оно описано у пациентов с
множественной миеломой после экстракции зуба и наличием локальной инфекции [26].
При длительной терапии бисфосфанатами необходимо
помнить, что, диффундируя в костный матрикс, они могут
длительное время сохраняться в нерастворимом состоянии,
особенно у пациентов с нарушенной функцией почек, что
впоследствии может индуцировать развитие остеомаляции
и увеличение риска переломов [10, 13].
Несмотря на полученные положительные эффекты бисфосфанатов по снижению кальциноза артерий у пациентов
с различными стадиями ХБП, все же необходимо проведение дополнительных клинических проспективных плацебоконтролируемых исследований для подтверждения их эффективности и безопасности у этой категории пациентов.
110
Современные аспекты лечения остеопороза
Возможно, ответом сможет послужить проводимое сейчас
рандомизированное плацебо-контролируемое исследование влияния алендроната на кальцификацию и эластичность
сосудов у пациентов с различной степенью снижения почечной функции (ClinicalTrials.gov registration № NCT00395382).
ЛИТЕРАТУРА
1. Braun J. Oldendrorf M., Moshage W., Heidler R., Zeitler E., Luft FC. Electron beam
computed tomography in the evaluation of cardiac calcification in cronic dialysis
patients. // Am J Kidney Dis. – 1996. – Vol.27. – P. 394 – 401.
2. Desikan R., Veksler Y., Raza S., Stokes B., Sabir T., Li ZJ., Jagannath S. Nephrotic
proteinuria associated with high dose pamindronate in multiple myeloma. // Br J
Haemotol. – 2002. – Vol. 119. – P. 496 – 499.
3. Fleisch HA., Russell RG., bisaz S., Muhlabuer RC., Williams DA. The inhibitory effect of
phosphonates on the formation of calcium phosphate crystals in vitro and aortic and
kidney calcification in vivo. // Eur J Clin Invest. – 1970. – Vol. 1. – P. 12 – 18.
4. Foley RN, Parfrey PS., Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in
chronic renal disease. // Am J Kidney Dis. – 1998. – Vol.32. – C. 112 – 119.
5. Giachelli CM. Vascular calcification: in vitro evidence for the role of inorganic
phosphate. // J Am Soc Nephrol. – 2003. – Vol. 14. – P. 300 – 304.
6. Gianchelli CM., Jono S., Shioi A., Nishizawa Y., Mori K., Morii H. Vascular calcification and
inorganic phosphate. // Am J Kidney Dis. – 2001. – Vol. 38. – P. 34 – 37.
7. Hashiba H., Aizawa S., Tamura K., Shigematsu T., Kogo H. Inhibitory effects of
etindronate on the progression of vascular calcification in hemodialysis patients. //
Ther Apher Dial. – 2004. – Vol. 8. – P. 241 – 247.
8. Ikehira H., Furuichi Y., Kinjo M., Yamamoto Y., Aoki T. Multiple extra-bone accumulations
of technetium -99m-HDMP. // J Nucl Med Technol. – Vol. 27. – 1999 – P. 41 – 42.
9. Koshiyama H. Nakamura Y., Tanaka S., Minamikawa J. Decrease in carotid intima-media
thickness after 1-year therapy with etindronate for osteopenia associated with type 2
diabetes. // J Clin Endocrinol Metab. – 2000. – Vol.85. – P. 2793 – 2796.
10. Lenehan TM., Balligand M. Effect of EHDP on fracture healing in dogs. // J. Orthop Res.
– 1985. – Vol. 3. – P. 499 – 507.
11. London GM., Guerin AP., Marchais SJ., Metivier F., Pannier B., Adda H. Arterial media
calcification in end stage renal disease impact on all cause and cardiovascular
mortality. // Nephrol Dial Transplant. – 2003. – Vol.18. – P. 1731 – 1740.
12. London GM., Marty C., Marchaise SJ., Guerin AP., Metivier F., Vernejoul MC. Arterial
calcifications and bone histomorphometry in end stage renal disease. // J Am Soc
Nephrol. – 2004. – Vol. 15. – P. 1943 – 1951.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
111
Влияние терапии бисфосфанатами на сосудистую кальцификацию
у больных с хронической болезнью почек
13. Mashiba T., Turner CH., Hirano T., Forwood MR. Effects of suppressed bone turnover
by bisphosphonates on microdamag accumulation and biomechanical properties in
clinically relevant skeletal sites in beagles. // Bone. – 2001. – Vol. 28. – P. 524 – 531
14. Mazj S., Lichtman SM. Renal dysfunction associated with bisphosphonate use: a
retrospective analysis of 293 patients with respect to age and development of a
predictive model. // J Support Oncol. – 2004. – Vol. 22 (suppl). – P. 8039.
15. Moe SM., Chen NX. Patophysiology of vascular calcification in cronic kidney disease. //
Circ Res. – 2004. – Vol. 95. – P. 560 – 567.
16. Monney P., Nguyen QV., Perroud H., Descombes E. Rapid improvement of caliphylaxis
after intravenous pamidronate therapy in a patient with chronic renal failure //
Nephrol Dial Transplant. – 2004. – Vol. 19. – P. 2130 – 2132.
17. Negri AL., Vascular calcification in chronic kidney disease: are there new treatments? //
Curr Vasc Pharmacol. – 2005. – Vol. 3. – P. 181 – 184.
18. Nitta K., Akiba T., Suzuki K., Uchida K., Watanabe R., Majima K., Aoki T., Nihei H. Effects
of cyclic intermittent etidronate therapy on coronary artery calcification in patients
receiving long-term hemodialysis. // Am J Kidney Dis. – 2004. – Vol. 44. – P. 680 – 688.
19. Persy V., De Broe M., Ketteler M. Bisphosphonates prevent experimental vascular
calcification treat the bone to cure the vessels? // Kidney Int. – 2006. – Vol.70. – P.
1537 – 1538.
20. Price PA., Faus SA., Williamson MK. Bisphosphonates alendronate and ibandronate
inhibit artery calcification at dose comparable to those that inhibit bone resorption. //
Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2001. – Vol. 21. –P. 817 – 824.
21. Rogers MJ., Xiong X., Ji X., Monkkonen J., Russell RG., Williamson MP., Ebetino FH., Watts
DJ. Inhibition of growth of Diclyostelium discoideum amoebae by bisphosphonate
drugs in dependent on cellular uptake. // Pharm res. – 1997. – Vol. 14. – 625 - 630.
22. Shiraishi N., Kitamura K., Miyoshi T., Adachi M., Kohda Y., Nonoguchi H., Misumi S.,
Maekawa Y., Murayama T., Tomita M., Tomita K. Successful treatment of a patient with
severe calcific uremic arteriolopathy (calciphylaxis) by etidronate disodium. // Am J
Kidney Dis. – 2006. – Vol. 48. – P. 151 – 154.
23. Tamura K., Suzuki Y., Matsushita M., Fujii H., Miyaura C. Aizawa S., Kogo H. Effect of
etidronate on aortic calcification and bone metabolism in calcitriol-treated rats with
subtotal nephrectomy. // J Pharmacol Sci. – 2005. Vol. 99. P. 89 – 94.
24. Tamura K., Suzuki Y., Matsushita M., Fujii H., Miyaura C. Aizawa S., Kogo H. Prevention
of aortic calcification by etindronate in the renal failure rat model. // Eur J Pharmacol.
– 2007. – Vol. 558. – P. 159 – 166.
25. Toussaint N, Kerr PG. Vascular calcification and arterial stiffness in chronic
kidney disease: implications and management. // Nephrology. – 2007. – Vol.12.
– P. 500 – 509.
26. Woo SB., Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative (corrected) review: bisphosphanates and
osteonecrosis of the jaws. // Ann Intern Med. – 2006. – Vol. 144. - P. 753 – 761.
112
Современные аспекты лечения остеопороза
Леонова Т. А.
Центральная научно-исследовательская лаборатория
Белорусской медицинской академии последипломного образования
Особенности фосфорнокальциевого обмена
у пациенток, пролеченных
по поводу карциномы
щитовидной железы
АКТУАЛЬНОСТЬ
Внимание медицинской общественности к проблеме
остеопороза последнее десятилетие обусловлено как ростом данной патологии, так и появившимися возможностями
инструментальной диагностики. Забота о качестве жизни в
различные возрастные периоды, возможность эффективной
профилактики и лечения остеопороза определяет актуальность изучения данной проблемы при различной эндокринной патологии. Достигнутые успехи в лечении дифференцированной карциномы щитовидной железы (ЩЖ) требуют пожизненного приема препаратов левотироксина натрия (L-Т4)
в высокой дозе с целью супрессии уровня тиреотропного
гормона (ТТГ) [1, 2, 3]. Состояние фосфорно-кальциевого обмена и минеральной плотности костной ткани у пациентов,
прооперированных по поводу карциномы ЩЖ, определяется множеством факторов. Так, проведенная тотальная тиреоидэктомия у части пациентов приводит к гипопаратиреозу,
что связано с особенностями хирургического вмешательства,
данный факт требует проведения заместительной терапии
препаратами кальция и витамина Д3. Важны возраст операции и, соответственно, начало приема L-Т4, доза препарата и
состояние тиреоидной функции. По литературным данным,
нет единого мнения на данную проблему, так P. Schneider в
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
113
Особенности фосфорно-кальциевого обмена у пациенток, пролеченных
по поводу карциномы щитовидной железы
2001г. не выявил отклонений фосфорно-кальциевого метаболизма и каких-либо нарушений в образовании костной ткани
у молодых пациентов. В то же время последние работы на
данную тему указывают на отрицательное воздействие высоких доз тиреоидных гормонов на минерализацию костной
ткани в различных возрастных группах и при длительном их
использовании [4, 5, 6].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучение состояния фосфорно-кальциевого обмена на
основании биохимических показателей сыворотки крови
и минеральной плотности костной ткани (МПК) методом
двойной рентгеновской абсорбциометрии у пациенток, пролеченных по поводу карциномы ЩЖ, в зависимости от длительности супрессивной терапии препаратами L-Т4, наличия
гипопаратиреоза.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
За период с 01.2008г. по 06.2009г. на базе ГУ «Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения» и
ЦНИЛ БелМАПО было проведено обследование 88 пациенток на фоне комплексного лечения рака ЩЖ. Комплексное
лечение включало хирургическое удаление щитовидной железы – тотальную тиреоидэктомию (ТТЭ) или гемитиреоидэктомию (ГТЭ), радиойодтерапию, реабилитационное лечение.
Возраст обследуемых пациенток был в пределах 19,44 – 30
лет, значение среднего возраста было равно 24,29 года. После операции пациенты постоянно получают супрессивную
терапию препаратами L-Т4 в дозе 2,81 ± 0,1мкг/кг (min – 1,54
мкг/кг; max – 4,81 мкг/кг).
Обследование проводилось по следующему плану:
1. клинический осмотр, пальпация области шеи (состояние
послеоперационного шва, лимфатических узлов); для
оптимальной оценки соответствия массы тела и роста
человека вычисляли индекс массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост2 (м), измеряется в кг/м2;
2. биохимическое исследование сыворотки крови проводилось фотометрическим методом на биохимическом
автоматическом анализаторе «ARCHITECT C8000», компании Abbott (США); определяли уровни глюкозы, кальция (Са), фосфора (Р), кальция ионизированного (Са++);
114
Современные аспекты лечения остеопороза
щелочной фосфатазы, холестерина, триглицеридов, аланинаминотрасферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы
(АСТ), билирубина;
3. определение концентраций гормонов в сыворотке крови
проводили методами радиоиммунного и иммуноферментного (ИФА) анализа с использованием коммерческих
наборов ХОП ИБОХ АНБ, а также ИФА-наборов фирм
DRG(США) и ДИАЛАБ (Австрия) – тиреотропного гормона
(ТТГ), свободного Т4 (св.Т4), тиреоглобулина (ТГ), паратгормона (ПТГ);
4. определение маркеров костного метаболизма: ферментщелочная фосфатаза (ЩФ), белок остеокальцин и маркера костной резорбции – бета-кросслапс проводили
методом ИФА;
5. ультразвуковое исследование (УЗИ) области шеи проводили
с помощью прибора Hitachi EUB-405 (датчик 7,5 МГц);
6. рентгеновская абсорбционная денситометрия проводилась на аппарате LUNAR (GE Medical System), в память
которого заложены должные значения минеральной
плотности кости (МПК) для женщин 20-40 лет, весом
25-100 кг. Определяли МПК в области поясничных
позвонков (L1-L4) и области шеек бедренных костей.
МПК оценивалось с помощью двух критериев: Т-критерий
(диагностический) и Z-критерий. Оценка состояния поясничного отдела позвоночника проведена по максимально доступному для исследования количеству поясничных
позвонков. В четырех позвонках L1-L4 были оценены
параметры костной ткани преимущественно трабекулярного типа строения, при исследовании проксимальных
отделов бедренных костей получена информация о регионе с кортикальным компонентом костной ткани (шейка
бедренной кости).
Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета Miсrosoft Statistica 6,0. Для статистического
анализа использованы параметрические и непараметрические критерии в зависимости от цели исследования и параметров распределения данных. Проверка сопоставимости
групп выполнялась с использованием t-критерия Стьюдента
для количественных параметров. Данные приведены в виде
средних ± стандартное отклонение М ± SD. Результаты оценивались с уровнем значимости p ≥ 0,05.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
115
Особенности фосфорно-кальциевого обмена у пациенток, пролеченных
по поводу карциномы щитовидной железы
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При клиническом осмотре установлено, что обследуемые
пациенты молодой возрастной группы не имели каких-либо
отклонений в физическом развитии и нарушений со стороны костно-мышечной системы. Средний возраст на момент
осмотра – 24,29 года, на момент операции – 13,49 года, что
свидетельствует о начале проведения супрессивной терапии
препаратами L-Т4 до завершения процессов роста и до момента окончательного формирования пика костной массы [6,
7]. Характеристика группы по возрасту и параметрам физического развития представлена в таблице 1, а с учетом длительности лечения – менее или более 10 лет – в таблице 2.
Возраст обследуемых пациенток на момент обследования
и момент аварии на ЧАЭС существенно не отличался. Тем не
менее, возраст на момент операции и длительность лечения,
в первую очередь прием высоких доз препаратов L-Т4, существенно разняться, что и требовалось при данном анализе.
Отклонений по физическому развитию и ИМТ не выявлено.
Отклонений в общем анализе крови и в биохимических
показателях – уровне билирубина, холестерина, глюкозы,
АЛТ, АСТ – от нормативных значений не было.
Средние показатели содержания Са, Р, Са++, а также частоту встречаемости значений выше и ниже нормальных
уровней приведены в таблице 3.
Из таблицы 3 видно, что среднее значение уровней Са,
Са++ в сыворотке крови обследуемых пациенток ближе к
нижней границе возрастной нормы. При детальном анализе
Таблица 1
Характеристика обследованной группы по возрасту и показателям физического
развития (n = 88)
Показатель
М ± SD
Возраст на момент обследования, лет
Возраст на момент операции, лет
Возраст на момент аварии на ЧАЭС, лет
Длительность лечения, лет
Рост (м)
Масса тела (кг)
ИМТ (кг/м2)
24,29 ± 2,41
13,49 ± 4,03
2,68 ± 2,30
10,80 ± 3,93
1,65 ± 0,61
57,32 ± 8,83
20,96 ± 2,72
116
Минимальный
19,44
4,16
-1,68
2,05
1,47
37,5
16,16
Максимальный
30,86
23,64
9,40
19,01
1,80
87,0
30,82
Современные аспекты лечения остеопороза
Таблица 2
Характеристика обследованной группы по возрасту и показателям физического
развития в зависимости от длительности лечения (n = 88)
Длительность Длительность
лечения
лечения
р
менее 10 лет более 10 лет
Возраст на момент обследования, лет
23,63 ± 2,59
24,69 ± 2,23
Возраст на момент операции, лет
17,03 ± 2,75
11,37 ± 3,08 < 0,01
Возраст на момент аварии на ЧАЭС, лет
2,31 ± 2,45
2,90 ± 2,21
Длительность лечения, лет
6,60 ± 2,17
13,32 ± 2,21 < 0,01
Рост (см)
166,2 ± 5,62
164,8 ± 6,31
Масса тела (кг)
56,91 ± 6,91
57,57 ± 9,86
20,57 ± 2,08
21,20 ± 3,03
ИМТ (кг/м2)
Доза L-Т4 мкг/кг/сут
2,76 ± 0,57
2,84 ± 0,68
Показатель
М ± SD
Таблица 3
Значения некоторых биохимических показателей крови у пациентов с карциномой ЩЖ
Биохимические
показатели
Длительность лечения
Длительность лечения
менее 10 лет, n = 33
более 10 лет, n = 55
% случаев % случаев
% случаев % случаев
М ± SD
выше
ниже
М ± SD
выше
ниже
нормы
нормы
нормы
нормы
Общий кальций
2,24 ±
(норма 2,1-2,5
0,26
ммоль/л)
Ионизированный
1,20 ±
кальций (норма
0,12
1,12-1,32 ммоль/л)
Фосфор
1,36 ±
неорганический
(норма 0,87-1,45
0,31
ммоль/л)
0
18,18
2,18 ±
0,29
5,46
29,09
0
23,08
1,14 ±
0,14
0
32,26
18,75
3,13
1,49 ±
0,35
29,09
0
установлено, что уровень Са ниже нормы у 18,2% пациентов,
получающих лечение менее 10 лет, и у 29,1% пациентов, которые получают лечение более 10 лет. Аналогичная ситуация и
при анализе уровня Са++, соответственно в группе пациентов
с длительностью лечения менее 10 лет процент пониженных
значений уровня Са++ равен 23,1, а в группе с длительностью
лечения более 10 лет – 32,3. Среднее значение содержания
Р в крови обследуемых находилось в пределах нормы. У бо«Рецепт», спецвыпуск, 2009
117
Особенности фосфорно-кальциевого обмена у пациенток, пролеченных
по поводу карциномы щитовидной железы
Таблица 4
Показатели гормонального статуса у обследуемых пациентов с карциномой ЩЖ
Показатель
М ± SD
ТТГ
(0,27-4,02 мМЕ/л)
св.Т4
(12,0-22,0 пмоль/л)
ТГ
(0-50 нг/мл)
Паратгормон
(15-65,0 нг/мл)
Длительность лечения
менее 10 лет, n = 33
Длительность лечения
более 10 лет, n = 55
0,32 ± 0,66
0,67 ± 1,46
21,13 ± 4,29
23,41 ± 6,39
1,26 ± 1,59
1,40 ± 1,60
25,24 ± 16,66
17,44 ± 12,34
р
<
0,05
лее длительно болеющих пациентов частота встречаемости
значений фосфора превышающих норму несколько выше
(29,15), чем у тех, кто болеет менее 10 лет (18,75%)
У всех пациентов показатели общей ЩФ крови находились в пределах нормального диапазона.
В таблице 4 представлены средние показатели тиреогормонов и паратгормона у обследуемых пациентов.
Из таблицы 4 видно, что среднее значение уровня ТТГ в
группе пациентов с длительностью заболевания менее 10 лет
достаточно низкое 0,32 мМЕ/л, что является целью при проведении супрессивной терапии L-Т4 у пациентов, прооперированных по поводу карциномы ЩЖ. Чуть более высокий уровень при большем стаже лечения во второй группе пациентов вполне закономерен. Супрессия ТТГ отмечалась в 76,75%
случаев у менее длительно болеющих и в 63,63% случаев у
более длительно болеющих. Гипотиреоз некомпенсированный зарегистрирован в 6,06-9,09% случаев соответственно в
группах с менее и более длительным стажем терапии.
Среднее значение св.Т4 находилось на верхней границе
нормативных величин 21,13-23,41 пмоль/л. В 16,16% значения св.Т4 превышали верхний предел у пациентов с меньшим
сроком терапии, у пациентов с большим сроком терапии процент превышения был равен 29,1.
Уровень ТГ был достаточно низок – 1,26-1,40 нг/мл, контроль данного показателя необходим при наблюдении пациентов, пролеченных по поводу карциномы ЩЖ, как маркера
ремиссии заболевания.
118
Современные аспекты лечения остеопороза
Достоверно значимые отличия в зависимости от длительности лечения получены при сравнении уровня паратгормона, который оказался более низким при большем стаже терапии (17,44 и 25,24 нг/мл, р < 0,01), что частично может быть
связано с проводимым хирургическим лечением и более совершенной тактикой в последние годы.
Результаты маркеров костного ремоделирования в группе обследованных представлены в таблице 5.
Среднее значение маркера синтеза костной ткани – остеокальцина не выходит за пределы нормальных значений.
Только у одной пациентки его значение ниже нормы.
Анализ уровня b-КроссЛапса в сыворотке крови показал,
что его среднее значение находится практически на верхней границе нормы. У 50% обследованных с длительностью
лечения менее 10 лет уровень маркера костной резорбции
превышал верхнее значение нормы, в группе пациентов с
длительностью заболевания более 10 лет данный показатель
был равен 25%.
УЗИ области шеи не выявило ткань ЩЖ и наличие регионарных лимфатических узлов, что позволяет с точки зрения
ультразвуковой визуализации расценивать состояние после
оперативного лечения, как безрецидивное.
Молодой возраст наших пациентов исключает наличие
у них возрастного остеопороза. Однако длительный прием
высоких доз L-Т4 и наличие сопутствующего гипопаратиреоза, как осложнения тотальной тиреоидэктомии, обуславливают необходимость исследования минеральной плотности костной ткани у пациентов данной группы. Так среди
обследуемых был выявлен 1 случай остеопороза (1,14%) у
пациентки, принимающей L-Т4 в дозе 2,36 мкг/кг и без со-
Таблица 5
Показатели маркеров костного ремоделирования – остеокальцина и b-КроссЛапса
у обследуемых пациентов с карциномой ЩЖ
Показатель
М±SD
Остеокальцин
(11-46,0 нг/мл)
b-КроссЛапс,
(0,162-0,436 пг/мл)
Длительность лечения
менее 10 лет, n = 8
Длительность лечения
более 10 лет, n = 24
р
27,50 ± 9,84
22,05 ± 7,90
0,09
0,48 ± 0,21
0,38 ± 0,22
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
119
Особенности фосфорно-кальциевого обмена у пациенток, пролеченных
по поводу карциномы щитовидной железы
Таблица 6
Показатели минеральной плотности костной ткани,
определенной путем рентгеновской денситометрии у пациентов с карциномой ЩЖ
Показатель
М±SD
Позвоночник
(L2-L4), г/см2
Шейка бедра:
правая, г/см2
Шейка бедра:
левая, г/см2
Длительность лечения
менее 10 лет, n = 33
Длительность лечения
более 10 лет, n = 55
1,22 ± 0,20
1,26 ± 0,17
1,03 ± 0,40
1,09 ± 0,40
1,01 ± 0,16
1,07 ± 0,16
р
путствующего гипопаратиреоза. У 3 пациенток (3,41%) отмечена остеопения.
Показатели минеральной плотности костной ткани, определенной путем рентгеновской денситометрии у пациентов с
карциномой ЩЖ представлены в таблице 6.
Существенных отличий уровней МПК, определенных путем рентгеновской денситометрии в зависимости от длительности проводимого лечения – терапии препаратами LТ4 – мы
не выявили. Тем не менее, следует учитывать, что в данную
группу включены пациенты с сопутствующим гипопаратиреозом или без него, соответственно, те, которые получают
терапию препаратами кальция и витамина Д3, и те, кто не
получают. Оказалось, что в группе пациентов с гипопаратиреозом и на фоне постоянного приема препаратов кальция
уровни МПК значимо выше, чем у тех, кто не принимает препараты кальция при нормальных значениях паратгормона
(таблица 7).
Получена достоверная положительная корреляционная
зависимость значений МПК позвоночника и шейки бедренной кости от приема препаратов кальция и особенно более
активного метаболита дигидротахистерола (АТ10), (р < 0,01).
Таким образом, у молодых девушек после оперативного
лечения по поводу карциномы ЩЖ на фоне гипопаратиреоза,
МПК характеризуется более высокими показателями в сравнении пациентами с нормальным уровнем паратгормона,
что объясняется регулярным приемом препаратов кальция
и витамина Д3, необходимых для поддержания нормальных
значений уровня сывороточного кальция, и особенностями
120
Современные аспекты лечения остеопороза
Таблица 7
Показатели минеральной плотности костной ткани, определенной путем
рентгеновской денситометрии у пациентов с карциномой ЩЖ в зависимости от
приема препаратов кальция, связанных с гипопаратиреозом (М ± SD)
Группы
пациентов
Не принимающие
препараты Са n=28
Принимают
препараты Са по
500мг/сут n=46
Принимают
препараты Са по
1500мг/сут n=19
МПК
L2-L4, г/см2
МПК
L2-L4, г/см2
Z-Score
МПК шейка МПК шейка
бедра левая,
бедра
г/см2
правая,г/см2
1,20 ± 0,13
1,34 ± 0,90
1,05 ± 0,09
1,0 ± 0,20
1,29 ± 0,21
0,91 ± 1,48
1,1 ± 0,23
1,09 ± 0,23
1,37** ± 0,16
1,65** ± 1,22
1,23* ± 0,12
1,21** ± 0,12
П р и м е ч а н и е : * обозначены достоверные отличия в значениях между группами пациентов без приема
и на фоне приема препаратов Са при р < 0,05; ** р < 0,01
метаболизма костной ткани в условиях дефицита паратгормона. Аналогичные данные получены при исследовании
МПК у молодых мужчин с данной патологией Романовым Г.Н.
в 2009г. [6].
ВЫВОДЫ
1. Пациенты, прооперированные по поводу карциномы
щитовидной железы более 10 лет назад, в 32,3% случаев имеют некомпенсированный гипопаратиреоз, что
подчеркивает важность регулярного контроля уровня
кальция в сыворотке крови для своевременной медикаментозной коррекции.
2. У 50% обследованных пациентов с карциномой ЩЖ с
длительностью лечения менее 10 лет выявлены повышенные значения уровня маркера костной резорбции
бета-кросслапса. У пациентов с длительностью терапии
тиреоидными гормонами более 10 лет данный показатель был равен 25%.
3. Среди обследуемых пациентов молодой возрастной группы выявлен 1 случай остеопороза (1,14%), у 3-х пациенток
(3,41%) отмечена остеопения.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
121
Особенности фосфорно-кальциевого обмена у пациенток, пролеченных
по поводу карциномы щитовидной железы
4. Длительный прием высоких доз тиреоидных гормонов
у пациентов, прооперированных по поводу карциномы
ЩЖ, и высокая распространенность гипопаратиреоза в
данной группе обосновывает необходимость контроля
минеральной плотности костной ткани методом рентгеновской денситометрии.
5. В группе пациентов с гипопаратиреозом на фоне постоянного приема препаратов кальция и витамина Д3 уровни МПК значимо выше, чем у тех, кто не принимает препараты кальция при нормальных значениях паратгормона.
ЛИТЕРАТУРА
1. Schlumberger M, Pacini F, Wiersinga WM, Toft A, Smit JW, Sanchez FF, Lind P, Limbert
E, Jarzab B, Jamar F, Duntas L, Cohen O, Berg G 2004 Follow-up and management
of differentiated thyroid carcinoma: A European perspective in clinical practice. Eur
J Endocrinol 151:539–548.
2. Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR 1998 A National Cancer Data Base
report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985–1995 [see
commetns].Cancer 83:2638–2648.
3. Cooper DS, Specker B, Ho M, Sperling M, Ladenson PW, Ross DS, Ain KB, Bigos ST,
Brierley JD, Haugen BR, Klein I, Robbins J, Sherman SI, Taylor T, Maxon HR, III 1998
Thyrotropin suppression and disease progression in patients with differentiated
thyroid cancer: Results from the National Thyroid Cancer Treatment Cooperative
Registry. Thyroid 8:737–744.
4. Heemstra K.A., Hamdy N.A.T., Romijn J.A., Smit J.W.A. The Effects of ThyrotropinSuppressive Therapy on Bone Metabolism in Patients with Well-Differentiated
Thyroid Carcinoma Thyroid Vol.16, N 6, 2006: 583-591.
5. Mazzaferri EL, Jhiang SM 1994 Long-term impact of initial surgical and medical
therapy on papillary and follicular thyroid cancer [see comments] [published
erratum appears in Am J Med 1995;98:215]. Am J Med 97:418–428.
6. Романов Г.Н. Особенности формирования пика костной массы у молодых мужчин после тиреоидэктомии. Автореферат к.м.н. Минск 2009г.
7. Руденко Е.В. Региональные особенности накопления костной массы у детей
Беларуси. Автореферат к.м.н. Минск 2009г.
122
Современные аспекты лечения остеопороза
Мохорт Т. В.
Белорусский государственный медицинский университет
Кальций и витамин D:
малоизвестные аспекты
Актуальность проблемы остеопороза в последние десятилетия является аксиомой, что обусловлено его распространенностью вследствие постарения населения, улучшающимися возможностями диагностики, негативным влиянием на
продолжительность и качество жизни и др. [10, 13, 31]. Также
аксиомой, определенной рекомендациями экспертов различных национальных и международных организаций, является
целесообразность использования кальция и витамина D для
профилактики и лечения остеопороза, так как в основе развития этого системного заболевания скелета лежит снижение
массы кости с нарушением микроархитектоники костной ткани, важнейшим компонентом которой является кальций (90%
кальция организма депонированы в скелете), входящий в состав гидроксиапата, всасывание которого находится в зависимости от обеспеченности организма витамином D.
Согласно результатам проведенного метаанализа, наблюдение за 45 509 менопаузальными женщинами доказало, что
использование кальция и витамина D по сравнению с плацебо
обеспечивает снижение риска переломов в среднем на 18%
(12-26%). При сравнении эффективности комбинированного
использования кальция и витамина D против монотерапии
витамином D отмечено снижение риска переломов бедра на
28% и внепозвоночных переломов на 23% в группе комбинированной терапии. У женщин в поздней постменопаузе с
низким употреблением пищевого кальция прием солей кальция замедляет потерю костной ткани в позвоночнике, шейке
бедра и предплечье и снижает скорость потери костной ткани проксимального отдела бедра и всего тела. Одновременно отмечено, что низкое потребление кальция в рационе и
добавки кальция в дозе > 1200 мг/сутки обеспечивают максимальный эффект, рекомендовано избегать передозиров«Рецепт», спецвыпуск, 2009
123
Кальций и витамин D: малоизвестные аспекты
ки витамина D (но рекомендуемый сывороточный уровень
витамина D – более 75 нмоль/л) [6, 11, 48]. В 2009г. опубликованы результаты метаанализа 12 исследований, включающих наблюдение за 42 279 пациентами с невертебральными
переломами, и 8 исследований, включающих 50 886 человек
с вертебральными переломами и подтверждающих целесообразность использования кальция и витамина D [7]. Кроме
того, определено, что витамин D в дозе более 400МЕ в сутки
обеспечивает снижение риска переломов невертебральных
на 18% и шейки бедра – на 20%, оптимальной концентрацией
25 (ОН)D3 является 80-100 нмоль/л. Важным выводом является отсутствие доказательств преимущества использования
аналогов витамина D [8].
Очевидно, что широкое использование кальция и витамина D ставит перед клиницистами вопросы, касающиеся
влияния указанных препаратов на метаболические процессы, обеспечивающие жизнедеятельность и адекватное функционирование жизненно-важных органов и систем.
Известно, что роль кальция не ограничивается регулированием прочности кости, так как он принимает участие в
целом ряде других физиологических функций, включающих:
минерализацию зубов;
является внутриклеточным трансмиттером;
регулирует нейромышечную трансмиссию;
сокращение мышц (включая миокард);
регуляцию экзо- и эндокринной секреции (гормоны,
ферменты, белки);
регуляцию свертывания крови;
рост и дифференцировка клеток.
Перечисленные эффекты кальция позволяют определить
его как важнейший макроэлемент, гомеостаз которого определяет многие жизненные функции на уровне внутри- и межклеточного взаимодействия (рецепция, функционирование
каналов, трансдукцию, клеточные насосы, буферы, сенсоры,
экзоцитоз, сокращение, метаболизм, генная транскрипция,
пролиферация, гипертрофия и др.).
Основным источником кальция является пища, из которой он всасывается путем активного транспорта в проксимальных отделах и за счет ограниченной диффузии в более
дистальных отделах тонкого кишечника. Оба эти процесса
зависимы от активных метаболитов витамина D3. Гомеостаз
124
Современные аспекты лечения остеопороза
кальция в организме обеспечивается различными механизмами, среди которых, наряду со связыванием с белками плазмы, ведущее место занимает Ca sensing Receptor – G-белок,
регулирующий уровень внеклеточного кальция. Поддержание положительного баланса кальция зависит от интенсивности его всасывания в кишечнике, уровня паратиреоидного
гормона и D-гормона (витамина D). При нарушении возможно развитие отрицательного кальциевого баланса с активизацией костной резорбции, развитием нарушений минеральной плотности кости (МПК) и активацией процессов развития
внескелетных кальцификатов. По результатам исследований,
оценивающих потребление кальция взрослым населением
различных стран, отмечено, что в среднем его потребление
не превышает 700-800 мг в сутки [1], что существенно ниже
рекомендуемых нормативов (от 210 мг до 1300 мг в сутки).
Как указывалось выше, утилизация кальция возможна только при адекватной обеспеченности витамином D,
который справедливо в последние годы стали называть
D-гормоном [21]. Эффекты витамина D (D-гормона) включают
кальциемические (влияние на фосфорно-кальциевый гомеостаз), иммуномодулирующие и общие обменные эффекты.
Кальциемические эффекты витамина D опосредуют регуляцию обмена кальция и фосфора в организме, участие в минерализации костной ткани, регуляции мышечной силы, синтез белка, дифференцировку клеток и рост миелобластов и
остеобластов, влияние на нервно-мышечную проводимость
(высокоспецифичные рецепторы витамина Д представлены в
мышечной ткани). Согласно результатам LASA study, гидроксивитамин D повышает толерантность мышц к физической
нагрузке с дозозависимым эффектом. Некальциемические
эффекты результируются в различные проявления, обусловленные иммуномодулирующим и общим метаболическим
эффектами, вплоть до снижения риска развития карцином
и смерти от них, функцию сердечно-сосудистой системы,
желудочно-кишечного тракта через регуляцию активности
и пролиферации иммунокомпететных клеток, подавление
синтеза интерлейкинов 1, 2, 6, 12 и др., синтезе рецепторных
белков, ферментов и гормонов [8, 24, 52].
Ежедневная потребность в витамине D3 в среднем 400 МЕ,
при этом 100 МЕ витамина D в сутки обеспечивается при регулярной инсоляции за счет фотохимического образования
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
По результатам
исследований,
оценивающих
потребление
кальция взрослым
населением
различных стран,
отмечено, что
в среднем его
потребление не
превышает 700-800
мг в сутки [1], что
существенно ниже
рекомендуемых
нормативов (от
210 мг до 1300 мг в
сутки).
125
Кальций и витамин D: малоизвестные аспекты
Низкое потребление
(менее 683 мг/день)
кальция у женщин
в постменопаузе
является фактором
риска развития
камней в почках,
а высокое
потребление
кальция с пищей
предотвращает
образование
камней в почках.
Аналогичные
результаты
опубликованы и
по наблюдению за
мужчинами.
126
в коже. Согласно рекомендациям по оптимальному потреблению витамина D, в различные периоды жизни диапазон
составляет 200-800 МЕ в сутки. В настоящее время доступны
результаты исследований, свидетельствующих о наличии дефицита витамина D (25 (ОН) D < 20 нг/мл) в различных популяциях более чем у 40% обследованных [14].
Следует учитывать, что с увеличением возраста отмечается:
уменьшение всасывания кальция в кишечнике из молочных продуктов, обусловленное снижением активности
лактаз и заболеваниями желудочно-кишечного тракта с
синдромом мальабсорбции;
снижение функции почек (заболевания почек), что сопровождается ухудшением превращения 25 (ОН) D в 1,25
(ОН) 2 D;
замедление синтеза эндогенного витамина D (85%): редкое пребывание на солнце, снижение толщины дермального слоя и концентрации 7-дегидрохолестерина [41].
Таким образом, как указывалось выше, для профилактики и лечения остеопороза обоснованно использование
препаратов кальция и витамина D, но необходимо оценить
внескелетные эффекты этой широко используемой комбинации. Патогенетический механизм внескелетных кальцификаций может быть объяснен различными факторами, принимающими участие в костном ремоделировании в условиях
дефицита кальция – избыточной продукцией паратгормона,
нарушениями регуляторных влияний витамина К и витамина
D, различных ростовых факторов и провоспалительных цитокинов [35, 40, 41].
Традиционно длительный прием препаратов кальция
ассоциирован в мышлении и врачей, и пациентов с повышением риска камнеобразования. Однако доказано, что
низкое потребление (менее 683 мг/день) кальция у женщин
в постменопаузе является фактором риска развития камней
в почках [16, 17, 18], а высокое потребление кальция с пищей
предотвращает образование камней в почках. Аналогичные
результаты опубликованы и по наблюдению за мужчинами
[17, 49, 50]. При анализе риска камнеобразования в зависимости от схемы приема препарата отмечено, что превентивное
действие кальция в отношении образования оксалатных камней значительно выше при приеме солей кальция во время
Современные аспекты лечения остеопороза
приема пищи [18], в то время как добавки кальция у женщин
повышали риск камнеобразования на 20% при назначении
приема кальция отдельно от приема пищи [16]. Таким образом, в настоящее время считается, что низкое потребление
кальция с пищей (< 700 мг/сут) является фактором риска развития камней в почках, в то время как добавления кальция к
рациону питания не ассоциируется с риском развития камней в почках [1, 33, 49, 50], а риски камнеобразования повышаются при избыточном потреблении кальция, то есть более
3000-4000 мг в сутки.
Бесспорна взаимосвязь нарушений кальциевого гомеостаза и смертности от сердечно-сосудистой патологии, так
как развитие остеопороза ассоциируется с кальцификацией
коронарных сосудов, аорты и клапанов сердца, а дополнительное потребление кальция уменьшает риски внескелетных кальцификаций, в том числе аортальных и коронарных
[2, 9, 12, 30, 35, 43]. Так, 8-летнее наблюдение более чем за
18 000 пациентов, получавших кальций и плацебо, не выявило повышения риска сердечно-сосудистых событий, в том
числе инфаркта миокарда, подтвержденной стенокардии,
госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, инсульта и транзиторной ишемической атаки [27]. В другом исследовании при использовании кальция (n = 732) время до
первого инфаркта миокарда сокращается по сравнению с
плацебо (739) при наблюдении в течение 60 месяцев [9].
Как указывалось выше, механизмы развития внескелетных кальцификатов при дефиците кальция связаны с
ролью воспаления и провоспалительных цитокинов, что
подтверждается повышением уровня С-реактивного белка,
интерлейкина-6, гомоцистеина и других биологически активных веществ [34, 41, 42]. В последние годы активно обсуждается вопрос о роли остеопротогерина и RANKL в процессах
костного ремоделирования и формирования внескелетных
нарушений при развитии остеопенических состояний и
остеопороза [42]. Наиболее доказана взаимосвязь уровня
остеопротогерина и коронарного атеросклероза, при этом
отмечается прямая корреляция между его уровнем и тяжестью коронарного атеросклероза, с одной стороны, и прямая
корреляционная зависимость между уровнем остеопротогерина и риском остеопоротических переломов [30, 36, 37].
Приведенные факты позволили кардиологам не только по«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Бесспорна
взаимосвязь
нарушений
кальциевого
гомеостаза и
смертности
от сердечнососудистой
патологии, так
как развитие
остеопороза
ассоциируется с
кальцификацией
коронарных
сосудов, аорты и
клапанов сердца,
а дополнительное
потребление
кальция уменьшает
риски внескелетных
кальцификаций,
в том числе
аортальных и
коронарных.
127
Кальций и витамин D: малоизвестные аспекты
ставить вопрос о связи дефицита инсоляции и обеспеченности витамином D с повышенным риском развития сердечнососудистой патологии [53], но и получить промежуточный
ответ о пользе добавок витамина D [56].
Отдельно следует отметить общеизвестный факт, что потребность в кальции во время беременности возрастает, особенно в 3-м триместре, а лактация и беременность являются
фактором риска остеопороза [32, 44, 46]. Кроме того, Кокрановскими обзорами подтверждено, что дефицит кальция в
период беременности повышает риск артериальной гипертензии (эклампсии) у беременной и потомков и сопровождается нарушением фетального роста [25, 26].
В 2006 году завершено крупное исследование, проводившееся под эгидой Всемирной организации здравоохранения, по оценке влияния добавок кальция (1,5 г/cут кальция
карбоната) в сравнении с плацебо, подтвердившее снижение
риска преэклампсии и более серьезных осложнений – материнской и неонатальной смертности и преждевременных
родов в группе, получавшей препараты кальция [54]. Механизм влияния кальция объясняют сложными взаимосвязями
баланса электролитов, витамина К, остеопротогерина, паратгормона и связями с белками. Метаанализ 12 исследований с
наблюдением за 14 946 женщинами позволил сделать вывод
о снижении риска повышенного артериального давления,
эклампсии и протеинурии в группе, получающей добавки
кальция [3, 5, 23].
И наконец, дефицит потребления кальция сопровождается уменьшением неонатальной минеральной плотности
кости и неонатального размера плода, а 6 из 9 метааналитических исследований подтвердили эффективность влияния
добавок кальция на фетальный рост [19, 54].
В настоящее время актуальность проблемы использования кальция и витамина D активно обсуждается различными
специалистами. Доказана связь дефицита кальция и витамина D с риском развития системной красной волчанки и ревматоидного артрита, хронической обструктивной болезнью
легких и др. патологий [15, 29].
Отдельно необходимо указать связи витамина D и кальция с одним из наиболее актуальных заболеваний ХХI века –
сахарным диабетом. Обоснование этой связи кроется в постулате – кальций является важнейшим регулятором экзоцитоза
128
Современные аспекты лечения остеопороза
инсулина, а рецепторы витамина D опосредуют его внутриклеточные эффекты, что имеет значение для сахарного диабета как 1-го так и 2-го типов [39, 51]. Кроме того, определена
зависимость секреции инсулина и глюкагона и инсулинорезистетности от обеспеченности кальцием и витамином D. C другой стороны, доказана связь между дефицитом уровня витамина D и повышением риска развития сахарного диабета 2-го
типа и определено ухудшение контроля углеводного обмена в
зимние месяцы [44]. Полученные результаты свидетельствуют,
что витамин D улучшает реализацию инсулина и уменьшает
проявления инсулинорезистетности (не во всех наблюдениях). Вышеизложенные факты привели к началу долгосрочных
исследований по оценке влияния дефицита кальция на риск
развития сахарного диабета 2-го типа особенно в популяции
высокого риска с нарушениями толерантности к глюкозе [20,
38, 44]. И наконец, иммуномодулирующие эффекты витамина
D позволили инициировать работы по превентивному влиянию на риск развития сахарного диабета 1-го типа его некальциемических налогов [55]. Важно отметить, что опубликованы
данные о влиянии витамина D на продукцию конечных продуктов гликирования в эндотелиальных клетках, определяющих риски развития ангиопатий [47].
Таким образом, рекомендации по широкому использованию препаратов кальция и витамина D для профилактики
и лечения остеопороза обоснованы не только позитивным
влиянием на минеральную плотность костной ткани, но и
«внескелетными» эффектами. При этом «внескелетные» эффекты различаются в зависимости от возрастной категории
пациентов и риска развития различной сопутствующей патологии и прослеживаются только в условиях использования
адекватных доз кальция и витамина D (с исключением передозировки).
В то же время известно, что дефицит и дисбаланс микроэлементов и витаминов приводит к метаболическим нарушениям, которые усиливают возрастное снижение физической
активности и увеличивают подверженность заболеваниям
суставов и костей посредством различных механизмов, например, путем увеличения уровня содержания маркеров
воспаления и окислительного стресса [4, 22]. Питание в большинстве случаев не обеспечивает потребность в микроэлементах и витаминах, что обусловлено определенными при«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Дефицит и
дисбаланс
микроэлементов и
витаминов приводит
к метаболическим
нарушениям,
которые усиливают
возрастное
снижение
физической
активности и
увеличивают
подверженность
заболеваниям
суставов и костей
посредством
различных
механизмов,
например, путем
увеличения уровня
содержания
маркеров
воспаления и
окислительного
стресса.
129
Кальций и витамин D: малоизвестные аспекты
вычками; соблюдением различных «диет»; изменениями вкуса, обоняния и слюноотделения; снижением эффективности
адсорбции витаминов и минералов и увеличения частоты
желудочно-кишечных расстройств у пожилых; ограничением
покупательской способности; методами хранения и приготовления продуктов, что актуализируется при высоком риске
остеопороза.
Роль микроэлементов в качестве базисных средств лечения или профилактики остеопороза не доказана, однако
позитивные влияния на метаболические процессы и костную
ткань определяют целесообразность использования комбинированных препаратов. Среди микроэлементов «остеотопностью» обладают магний, цинк, бор, марганец, медь.
Магний, образуя кристаллы с фосфатами, принимает участие
в образовании апатитов, являющихся структурной субъединицей минерального компонента костной ткани и в виде
ионов активизирует остеобласты и, тем самым, способствуя
остеосинтезу и минерализации костной ткани. Метаболическая роль магния опосредована через активацию фосфатаз
и чувствительность кости к действию витамина D, уменьшение вероятности внескелетной кальцификации [45]. Опубликованы сведения о позитивном влиянии бора (участвует в метаболизме кальция и магния предотвращает потерю
костной массы, способствует преобразованию витамина D
в его активную форму); цинка (регулирует активность более
200 ферментов, в том числе щелочной фосфатазы; участвует
в биосинтезе белков, способствует росту и восстановлению
клеток); меди (участвует в синтезе коллагена и эластана, препятствуя деминерализации костей и способствует активизации активности витамина D3) и марганца (нормализует синтез гликозаминогликанов, необходимых для формирования
коллагена, костной и хрящевой ткани). Также с позиций возможной остеопротекции обсуждается влияние витаминов, в
первую очередь, витамина К1 (филлохинон, фитоменадион
(менадион), который активирует синтез остеокальцина, способствующего прочному связыванию кальция в молекуле оксиапатита, посредством воздействия в качестве кофермента
γ-глутаматкарбоксилазы. В то же время при наличии публикаций о снижении риска переломов бедра, рекомендации по
его использованию, в виде, например, 45 мг/сут. метатетрона,
носят факультативный характер [28].
130
Современные аспекты лечения остеопороза
Существуют данные, свидетельствующие о том, что витамины С и В6- участвуют в синтезе и созревании коллагена,
образующего соединительнотканные волокна, придающие
костям упругость по отношению к деформации и способствующие упорядоченному отложению кристаллов гидроксиапатита.
С учетом приведенных фактов особую актуальность, особенно при профилактическом приеме, приобретают комбинированные препараты, содержащие микроэлементы и/или
витамины, необходимые для обеспечения метаболических
процессов (Кальцемин, Кальцемин Адванс и др.).
ЛИТЕРАТУРА
1. Angus RM, Sambrook PN, Pocock NA, Eisman JA Dietary intake and bone mineral
density. // Bone Miner. 1988; Vol. 4: P. 265–277.
2. Autier P, Gandini S Vitamin D Supplementation and Total Mortality A Meta-analysis of
Randomized Controlled Trials //Arch Intern Med. 2007; Vol. 167(16): P.1730-1737
3. Bakker R, Rifas-Shiman SL, Kleinman KP, Lipshultz SE, Gillman MW Maternal calcium
intake during pregnancy and blood pressure in the offspring at age 3 years: a follow-up
analysis of the Project Viva cohort // Am J Epidemiol. 2008; Vol .168(12): P.1374-1380.
4. Bartali B, Frongillo E, et al. Serum Micronutrient Concentrations and Decline in Physical
Function Among Older Persons // JAMA 2008; Vol. 299(3): P. 308-315.
5. Bergel E, Barros AJ Effect of maternal calcium intake during pregnancy on children’s
blood pressure: a systematic review of the literature BMC // Pediatr. 2007; Vol . 26;
P.7-15
6. Bischoff-Ferrari, HA How to select the doses of vitamin D in the management of
osteoporosis // Osteoporos Int. 2007; Vol. 18 (4): P. 401–407.
7. Bischoff-Ferrari HA, Baron HA, Dawson-Hughes B et al Calcium intake and hip fracture
risk in men and women: a meta-analysis of prospective cohort studies and randomized
controlled trials1–3 //Am J Clin Nutr 2007; Vol . 86: P.1780–1790.
8. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB et al Prevention of nonvertebral fractures with
oral vitamin D and dose dependency: a meta-analysis of randomized controlled trials.
//Arch Intern Med. 2009; Vol .169(6): P. 551-561.
9. Bolland M, Barber PA, Doughty R et al Vascular events in healthy older women
receiving calcium supplementation: randomised controlled trial // BMJ 2008; Vol .
336; P.262-266.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
131
Кальций и витамин D: малоизвестные аспекты
10. Boonen S, Body JJ, Bousten Y et al Evidence-based guidelines for the treatment
of postmenopausal osteoporois: a consensus document of Belgian Bone Club //
Osteoporos Int 2005; Vol .16: P. 239-254.
11. Boonen S, Lips, Bouillon R et al Need for Additional Calcium to Reduce the Risk of Hip
Fracture with Vitamin D Supplementation: Evidence from a Comparative Metaanalysis
of Randomized Controlled Trials // JCEM 2007, Vol 92(4): P.1415–1423
12. Bostick RM, Kushi LH, WuY et al Relation of calcium, vitaminD, and dairy food intake
to ischemic heart disease mortality among postmenopausal women // Am J Epidemiol
1999; Vol .149: P.151-161.
13. Brown JB, Josse RG The Scientific Advisory Council of the Osteoporosis Society of
Canada 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of
osteoporosis in Canada // CMAJ, 2002; Vol .167 (suppl.10); S1-34.
14. Chapuy MC, Preziosi P, Maamer M, et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an
adult normal population // Osteoporos Int 1997; Vol . 7: P.439–443.
15. Costenbader K H, Feskanich D, Holmes M et al Vitamin D intake and risks of systemic
lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in women //Ann Rheum Dis 2008; Vol
. 67(4): P. 530 - 535.
16. Curhan GC, Willett WC, Knight EL, et al. Dietary factors and the risk of incident kidney
stones in younger women: Nurses’ Health Study II // Arch Intern Med 2004; Vol .164(8):
P.885–891.
17. Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, Stampfer MJ. A prospective study of dietary calcium
and other nutrients and the risk of symptomatic kidney stones // N Engl J Med 1993;
Vol . 328(12): P.833– 838.
18. Curhan GC, WillettWC, Speizer FE et al Comparison of dietary calcium with supplemental
calcium and other nutrients as factors affecting the risk for kidney stones in women //
Ann Intern Med 1997; Vol . 126(7): P.497–504.
19. Dawodu A, Wagner CL Mother-child vitamin D deficiency: an international perspective
// Arch Dis Child 2007; Vol . 92(9): P.737 - 740.
20. De Boer IH, Tinker LF, Connelly S et al Calcium Plus Vitamin D Supplementation and
the Risk of Incident Diabetes in the Women’s Health Initiative // Diabetes Care, 2008;
Vol . 31(4): P.701 - 707.
21. Devine A, Wilson SG, Dick IM, et al. Effects of vitamin D metabolites on intestinal
calcium absorption and bone turnover in elderly women // Am J Clin Nutr 2002; Vol
.75: P.283–288.
22. Esposito K, Marfella R, et al Effect of a Mediterranean style diet on endothelial
dysfunction and markers of vascular inflammation in the metabolic syndrome: a
randomized trial // JAMA 2004; Vol. 292(12): P. 1440-1446.
23. Gharib SD Calcium May Reduce Pregnancy-Induced Hypertension and Preeclampsia//
JAMA 1996; Vol . 275: P.1113-1117.
24. Giovannucci E, Liu Y, Rimm E B et al Prospective Study of Predictors of Vitamin D
Status and Cancer Incidence and Mortality in Men // J Natl Cancer Ins 2006; Vol. 98:
P. 451 – 459.
132
Современные аспекты лечения остеопороза
25. Hofmeyr GJ, Atallah ÁN, Duley Calcium supplementation during pregnancy for
preventing hypertensive disorders and related problems // Cochrane Database
of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD001059. DOI: 10.1002/14651858.
CD001059.pub2
26. Hofmeyr G J Review: calcium supplementation during pregnancy reduces the risk of
pre-eclampsia // Evidence-Based Medicine 2008;13:83; doi:10.1136/ebm.13.3.83
27. Hsia J, Heiss G, Ren H et al Calcium/Vitamin D Supplementation and Cardiovascular
Events // Circulation 2007; Vol .115; P.846-854.
28. Iwamoto J, Takeda T, Ichimura S. Effect of menatetrenone on bone mineral density
and incidence of vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: a
comparison with the effect of etidronate // J Orthop Sci 2001; Vol. 6: P.487-492.
29. Janssens W, Lehouck A, Carremans C et al Vitamin D Beyond Bones in Chronic
Obstructive Pulmonary Disease: Time to Act //Am J Respir Crit Care Med., 2009; Vol
.179(8): P.630 - 636.
30. Jorgensen L, Engstad T, Jacobsen BK Bone Mineral Density in Acute stroke patients //
Stroke 2001; Vol. 32; P. 47-51.
31. Kanis JA, Burlet N, Cooper C et al European guidance for the diagnosis and
management of osteoporosis in postmenopausal women // Osteopor Int, 2008; Vol
.19: P. 399-428.
32. Kovacs C. S. Vitamin D in pregnancy and lactation: maternal, fetal, and neonatal
outcomes from human and animal studies // Am J Clinical Nutrition, 2008; Vol. 88(2):
520S - 528S.
33. Lee WT, Leung SS, Wang SH et al Double-blind, controlled calcium Supplementation
and bone mineral accretion in children accustomed to a low-calcium diet // Am J Clin
Nutr 1994; Vol . 60: P.744-750.
34. Lee JH, O’Keefe JH, Bell D et al Vitamin D Deficiency: An Important, Common, and
Easily TreatableCardiovascular Risk Factor? // J Am Coll Cardiol, 2008; Vol .52(24):
P.1949 – 1956.
35. Marcovitz PA, Tran HH, Franklin BA et al Usefulness of Bone Mineral Density to Predict
Significant Coronary Artery Disease
36. Nybo //Am J Cardiol 2005; Vol. 96(8): P.1059-1063.M, Johnsen SP, Dethlefsen C et al Lack of
Observed Association between High Plasma Osteoprotegerin Concentrations and Ischemic
Stroke Risk in a Healthy Population // Clin Chem, 2008; Vol . 54(12): P.1969 - 1974.
37. Nybo М, Rasmussen LM The capability of plasma osteoprotegerin as a predictor of
cardiovascular disease: a systematic literature review // 2008, Eur J Endocrinol, Vol.
159, Issue 5, P.603-608.
38. Pittas AG, Lau J, Hu FB, Dawson-Hughes B. The role of vitamin D and calcium in type 2
diabetes. A systematic review and meta-analysis // JCEM 2007; Vol .92(6): P. 2017-2029.
39. Pittas AG, Dawson-Hughes B, Li T et al Vitamin D and calcium intake in relation to type
2 diabetes in women // Diabetes Care, 2006; Vol. 29(3): P. 650-656.
40. Reid IR, Horne A, Mason B, Ames R, Bava U, Gamble GD. Effects of calcium
supplementation on body weight and blood pressure in normal older women: a
randomized controlled trial. //JCEM 2005; Vol. 90: P. 3824–3829.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
133
Кальций и витамин D: малоизвестные аспекты
41. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N C-reactive protein in the prediction of
cardio-vascular disease in women // NEJM, 2000; Vol. 342: P. 836–843.
42. Schoppet M, Preissner KT, Hofbauer LC RANK Ligand and Osteoprotegerin: Paracrine
Regulators of Bone Metabolism and Vascular Function // Arterioscler Thromb Vasc Biol,
2002; Vol. 22: P. 549–553.
43. Schulz E, Arfai K, Liu X et al Aortic Calcification and risk of osteoporosis and fractres //
JCEM. 2004. Vol. 89. P. 4246–4253.
44. Scragg R Vitamin D and Type 2 Diabetes: Are We Ready for a Prevention Trial? //
Diabetes, 2008; Vol .57(10): P.2565 – 2566.
45. Sojka JE, Weaver CM Magnesium supplementation and osteoporosis // Nytr Rev 1995;
Vol. 53:P.71-74.
46. Sowers M Pregnancy and lactation as risk factors for subsequent bone loss and
osteoporosis // J Bone Miner Res, 1996; Vol. 11: P.1052–1060.
47. Talmor Y, Golan E, Benchetrit S et al Calcitriol blunts the deleterious impact of
advanced glycation end products on endothelial cells // Am J Physiol Renal Physiol,
2008; Vol . 294(5): F1059 - F1064.
48. Tang BM, Eslick GD, Nowson C et al Use of calcium or calcium in combination with
vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years
and older: a meta-analysis // Lancet, 2007; Vol Vol . 370(9588): P.657-666.
49. Taylor EN, Curhan GC Role of nutrition in the formation of calcium-containing kidney
stones // Nephron Physiol, 2004; Vol .98(2): P. 55-63.
50. Taylor EN, Stampfer MJ, Curhan GC Dietary factors and the risk of incident kidney
stones in men: new insights after 14 years of follow-up // J Am Soc Nephrol, 2004; Vol
.15(12): P.3225-3232.
51. Villegas R, Gao Y-T, Dai Q et al Dietary calcium and magnesium intakes and the risk of
type 2 diabetes: the Shanghai Women’s Health Study // Am J Clinical Nutrition, 2009;
Vol . 89(4): P. 1059 – 1067.
52. Visser M, Deeg DJ, Puts MT, Seidell JC, Lips P. Low serum concentrations of
25-hydroxyvitamin D in older persons and the risk of nursing home admission // Am J
Clin Nutr, 2006; Vol . 84(3): P.616-622.
53. Wallis DE, Penckofer S, Sizemore GW The “Sunshine Deficit” and Cardiovascular
Disease // Circulation, 2008; Vol. 118(14): P. 1476 - 1485.
54. World Health organization randomized trial of calcium supplementation among low
calcium intake pregnant women / J. Villar [et al.] // Am J Obst & Gynecol, 2006; Vol.
194: P. 639–649.
55. Zipitis CS, Akobeng AK Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type
1 diabetes: a systematic review and meta-analysis // Arch Dis Child, 2008; Vol. 93(6):
P.512-517.
56. Zittermann A, Frisch S, Berthold HK et al R Vitamin D supplementation enhances the
beneficial effects of weight loss on cardiovascular disease risk markers // Am J Clinical
Nutrition, 2009; Vol. 89(5): P.1321 – 1327
134
Современные аспекты лечения остеопороза
Мрочек Л. Н.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Дисфункция яичников
как фактор риска
остеопороза
Остеопороз – системное заболевание скелета, характеризующееся уменьшением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышенной ломкости костной ткани и высокому риску переломов.
Остеопороз – заболевание, ассоциированное с возрастом и
полом. Распространенность его увеличивается при старении
и у женщин в пери- и постменопаузальном периоде. Медикосоциальная значимость данного заболевания определяется
рядом факторов. Так увеличение продолжительности жизни
приводит к росту числа пожилых людей. По прогнозам ВОЗ,
в 2015 году 46% женщин, живущих на планете, будут в возрасте старше 45 лет. Только за счет демографических изменений количество переломов может увеличиться более чем
в 2 раза.
Особое значение проблема остеопороза приобретает в
связи с распространенностью заболевания. У четырех из десяти женщин в течение жизни наблюдается один или более
остеопоротических переломов. Переломы бедренной кости
приводят к снижению ожидаемой продолжительности жизни на 12-15%. По данным ВОЗ, количество койко-дней в год
для женщин в постменопаузе с остеопоротическими переломами бедренной кости превышает данный показатель
для таких заболеваний, как рак молочной железы, острый
инфаркт миокарда, хронические заболевания легких, сахарный диабет и др.
Костная ткань является разновидностью соединительной ткани. В процессе жизни человека процессы созидания
и разрушения костной ткани идут параллельно друг другу.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
135
Дисфункция яичников как фактор риска остеопороза
Сохранение
трех основных
защитных факторов
(физическая
активность,
питание и половые
гормоны) является
необходимым
условием для
здорового старения
костной ткани,
которое начинается
в возрасте около
40 лет.
136
Превалирование одного процесса над другим определяется
многими факторами, в том числе возрастом.
В период детства кости растут одинаково, независимо от
пола. Ведущую роль играют физическая активность и питание с достаточным содержанием кальция и витамина Д.
В пубертатный период скелет становится мишенью для
половых гормонов. Формирование скелета в значительной
степени зависит от преобладания женских или мужских гормонов. Активация процессов костного метаболизма проявляется в прогрессирующем увеличении костной массы и к
20 годам она достигает 50%. Как преждевременное половое
созревание, так и его задержка отражаются на массе и форме
скелета в виде ускорения или замедления костного обмена.
В репродуктивный период между 20 и 30 годами достигается пик костной массы. Сохранение трех основных защитных факторов (физическая активность, питание и половые
гормоны) является необходимым условием для здорового
старения костной ткани, которое начинается в возрасте около 40 лет.
Менопауза характеризуется ускорением костного обмена,
что проявляется потерей костного вещества. Немаловажную
роль в процессах старения костной ткани играет угасание, а
через 3-5 лет от менопаузы и прекращение функции яичников. Стартовая минеральная плотность костной ткани (МПКТ)
и скорость потери костного вещества являются детерминантами для риска развития остеопороза.
Механизм влияния половых гормонов на костную ткань
чрезвычайно сложен и до конца не установлен. На тесную
их взаимосвязь указывает ряд факторов. Так при преждевременном половом созревании наблюдается раннее, а при
задержке полового развития позднее закрытие зон роста
трубчатых костей. Низкая МПКТ выявляется при дисгенезии
гонад и первичной аменорее. Снижение МПКТ отмечается
при вторичной гипер-и гипогонадотропной аменорее, при
гиперпролактинемии, после овариоэктомии, на фоне лечения агонистами гонадотропин-рилизинг гормона более 6 месяцев. Торможение процессов резорбции костей (по данным
денситометрии) и повышение МПКТ наблюдается на фоне
применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ)
половыми гормонами.
Современные аспекты лечения остеопороза
До 1988 года полагали, что дефицит эстрогенов в постменопаузальном периоде опосредованно влияет на синтез
кальцитонина и паратгормона, витамина Д, нарушает процессы всасывания кальция в кишечнике.
В 1988 году две независимые группы ученых выявили рецепторы к эстрогенам на клетках остеобластического ряда. В
последующем появились сообщения о наличии рецепторов
к эстрогенам на остеокластах, остеоцитах и о модулирующем
влиянии эстрогенов на локальные факторы роста, цитокины,
простагландины и другие.
Гистоморфологические исследования демонстрируют
возросшее количество остеокластов и их предшественников
на костных поверхностях и в костном мозге при остеопорозе,
развившемся на фоне гипоэстрогении. Полагают, что более
вероятным местом приложения действия эстрогенов являются остеокласты на стадии ранней дифференцировки.
Окончательно не установлен механизм влияния эстрогенов на остеобластную активность. Тем не менее, в настоящее
время принято классифицировать эстрогены как ингибиторы костной резорбции. Молекулярные механизмы действия
на кость могут быть представлены следующим образом:
эстрогены влияют на чувствительность тканей посредством
регуляции транскрипции специфических генов-мишеней.
Продукты генов-мишеней включают регуляторную транскрипцию протеинов и цитокиноподобных факторов, которые
влияют на аутокринные, паракринные и/или эндокринные
механизмы. Биологическое действие эстрогенов опосредовано функцией этих протеинов в клетках-мишенях или в соседних органах.
Защитное действие прогестагенов на костную ткань может быть прямое (через специфические рецепторы на остеобластах) и опосредованное (блокада рецепторов к глюкокортикоидам и снижение их ингибирующего эффекта на кость).
Таким образом, различные факторы, влияющие на функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, приводящие к недостаточной выработке половых стероидов, могут
быть пусковыми для развития постменопаузального остеопороза.
Проведен анализ 12 историй болезни женщин в период
постменопаузы, имеющих различную степень выраженности нарушения минеральной плотности костной ткани. Нами
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Различные факторы,
влияющие на
функцию гипоталамогипофизарнояичниковой системы,
приводящие к
недостаточной
выработке половых
стероидов, могут
быть пусковыми
для развития
постменопаузального
остеопороза.
137
Дисфункция яичников как фактор риска остеопороза
были выделены следующие критерии отбора пациенток с
диагностированным остеопорозом:
продолжительность постменопаузы два года и более,
отсутствие соматической патологии, ведущей к
остеопорозу,
отсутствие лекарственной терапии, ведущей к остеопорозу,
отсутствие вредных привычек.
Для измерения МПКТ (поясничные позвонки, проксимальный отдел бедренной кости) использовалась двухэнергетическая рентгеновская денситометрия (DEXA). Изменения
МПКТ по Тs показателю составили от 2,2 до 3,2 (среднее значение 2,6) стандартных отклонений. Возраст пациенток колебался от 49 до 58 лет (54,9).
Среди пациенток преобладали женщины с преждевременной и ранней менопаузой (8), у 50% (6) – хирургическая
менопауза.
Продолжительность постменопаузы составила от 2 до 9
лет (4,9).
Отягощенный семейный по остеопорозу анамнез прослеживался у 5 пациенток.
Отягощенный гинекологической патологией анамнез выявлялся у всех женщин. Среди гинекологической патологии
преобладали воспалительные процессы половой системы
(12), доброкачественные опухоли матки и придатков (9). Нерегулярный менструальный цикл (от 36 до 40 дней) наблюдался у 8 женщин, у 3-х на фоне регулярного цикла отмечена
опсоменорея. Среди обследуемых рожавшие составили 83%
(10), среди них преобладали женщины, имеющие одни роды
(8) и одно или более прерываний беременности (аборты,
вакуумы). Используемые методы контрацепции – календарный метод, барьерный и прерванный половой акт. С целью
контрацепции комбинированные оральные контрацептивы
(КОК) не использовались. Гормональное лечение КОК от 6 месяцев до 2 лет принимали 2 женщины по поводу первичного
бесплодия.
В настоящее время выделяют три основных группы риска
постменопаузального остеопороза (ПМОП):
I группа риска (А) остеопороза (третичная профилактика).
В нее входят женщины с переломами в результате остеопороза. Для данного контингента ЗГТ может рассматриваться как
138
Современные аспекты лечения остеопороза
альтернатива, но чаще как дополнение к другим видам антирезорбтивной терапии (бисфосфонаты, кальцитонин).
II группа риска (Б) остеопороза (вторичная профилактика) проводится женщинам с высоким риском развития заболевания. Это женщины с преждевременной менопаузой,
овариоэктомией, химиотерапией, синдромом истощенных
яичников. В этой группе ЗГТ начинается с момента установления диагноза и у женщин до 50 лет (овариоэктомия, химиотерапия, радиационная менопауза). Изменения МПКТ в виде
остеопении также являются показанием для проведения вторичной профилактики. В данной группе рекомендуется профилактическая ЗГТ минимум 5 лет
III группа риска (В) остеопороза (первичная профилактика). Это молодые женщины с нарушениями менструального
цикла:
аменорея – отсутствие менструаций более 6 месяцев,
длительная олигоменорея – задержки менструаций от 35
до 6 месяцев.
Анализ историй болезни обследуемых нами пациентов
подтверждает необходимость активной первичной профилактики остеопороза среди женщин с нарушениями
менструального цикла. В комплекс рекомендуемых мероприятий (образ жизни, питание) данной категории женщин
следует включать ЗГТ, варианты которой могут быть различные. Для создания максимальной пиковой массы кости
в репродуктивном периоде и поддержания ее минеральной
плотности следует активно рекомендовать контрацепцию
КОК с позитивным эстрогеновым эффектом (Регулон, Новинет). Женщинам в период пременопаузы при отсутствии
противопоказаний возможно также применение КОК. Но
основными препаратами выбора в различные периоды климактерия являются средства заместительной гормональной
терапии на основе натуральных эстрогенов. Учитывая тот
факт, что для профилактики и лечения остеопороза эффективна только длительная терапия, одним их наиболее приемлемых средств ЗГТ может быть Фемостон. Сочетание разных
доз 17b-эстрадиола (1,0 и 2,0 мг) с 10,0 мг/с дидрогестерона
(Фемостон 1/10, 2/10) позволяет индивидуализировать подбор гормонального средства в зависимости от поставленной цели, переносимости эстрадиола, продолжительности
приема и других факторов. С целью профилактики и лечения
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
139
Дисфункция яичников как фактор риска остеопороза
остеопороза циклическая форма препарата назначается женщинам в пременопаузе, ранней постменопаузе, с удаленной
маткой, придатками. Сочетание 1,0 мг 17b-эстрадиола и 5 мг
дидрогестерона в каждой таблетке дает возможность последовательного перехода на монофазный препарат Фемостона
(Фемостон 1/5). Литературные данные по использованию ЗГТ
с целью профилактики быстрых потерь МПКТ представлены
достаточно широко. Применение ЗГТ не только предотвращает потери костной массы, но и увеличивает минеральную
плотность кости у 95% женщин в постменопаузе. Прирост
костной массы в поясничном отделе позвоночника за 12 месяцев лечения ЗГТ составляет от 2 до 6%.
Таким образом, необходимо активизировать работу по
формированию групп риска по остеопорозу для своевременного проведения комплекса мероприятий по первичной
профилактике остеопороза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Медицина климактерия (под редакцией Сметник В. П.). Москва, 2006
2. В. В.Поворознюк, Н. В.Григорьева. Менопауза и костно-мышечная система.
Киев, 2004
3. Paschalis E. P., Boskey A. L. et al. Effect of hormone replacement therapy on bone
quality in early postmenopausal women\\ J.Bone Miner. Res. 2003
140
Современные аспекты лечения остеопороза
Сорока Н. Ф.
Белорусский государственный медицинский университет
Ревматоидный артрит как
фактор риска развития
остеопороза
Ревматоидный артрит (РА) в силу значительной распространенности, неуклонно прогрессирующего течения,
высокой инвалидизации пациентов имеет большое медикосоциальное значение. В последние годы все большее внимание исследователей привлекает проблема развития остеопороза (ОП) у пациентов с ревматоидным артритом. Клиническое значение проблемы в подобных случаях определяется
прежде всего высоким риском переломов костей скелета, что
существенно снижает качество жизни и ухудшает прогноз у
больных РА [1]. Вероятность развития остеопороза у пациентов с РА выше в 2-4 раза по сравнению с общей популяцией
населения.
Причиной развития остеопороза у пациентов с РА может
быть ряд факторов. Во-первых, это сам ревматоидный артрит, при котором имеющиеся иммуновоспалительные нарушения, гиперпродукция цитокинов и других биологически
активных веществ вызывают нарушения ремоделирования
костной ткани. Во-вторых, женский пол большинства пациентов с артритом, наиболее часто предрасположенных к развитию остеопороза I-го типа, особенно в период менопаузы.
В-третьих, это лекарственные средства, применяемые для лечения РА, и в первую очередь – кортикостероидные гормоны.
На фоне терапевтического применения глюкокортикостероидов остеопороз развивается у 30–50% пациентов [2].
Менее существенное значение для развития остеопороза
при РА, помимо специфических патогенетических механизмов заболевания, имеют общие факторы риска остеопороза,
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
141
Ревматоидный артрит как фактор риска развития остеопороза
способствующие развитию данной патологии не только у пациентов с РА. Среди таких факторов риска могут быть отмечены возраст пациентов (чаще 4-6-е десятилетия жизни), генетическая предрасположенность, низкая масса тела, аменорея и ранняя менопауза, низкое потребление элементарного
кальция и витамина D3, физическая пассивность, злоупотребление алкоголем, наличие сопутствующих заболеваний легких, почек, кишечника и др. Однако роль каждого из перечисленных факторов риска в нарушении костного метаболизма
при РА остается до конца не выясненной.
Потери костной массы у пациентов с РА могут носить как
местный (периартикулярный), так и системный (генерализованный) характер. Периартикулярный остеопороз затрагивает участки кости около пораженных суставов и развивается
достаточно рано после возникновения артрита. Раннее развитие периартикулярного остеопороза относится даже к характерным рентгенологическим признакам РА. Разрежение
костной ткани затрагивает как губчатое, так и компактное
вещество кости, что подтверждает системный характер изменений.
Развитие остеопороза и суставной деструкции при РА
имеет общие патогенетические механизмы и связано с гиперпродукцией провоспалительных и недостаточным синтезом антивоспалительных цитокинов, дисбалансом в системе
RANKL/RANK/остеопротегерин (OPG), что приводит к активации остеокластов и повышению костной резорбции [2, 3]. Активация CD4+T-лимфоцитов приводит к увеличению синтеза
провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8 и др.),
уменьшению уровня антивоспалительных цитокинов (ИЛ4,
ИЛ10, ИЛ13 и др.). Все это способствует формированию дисбаланса в системе RANKL/RANK/OPG. При взаимодействии с рецептором RANK стимулирует дифференцировку и активность
остеокластов, а также индуцирует синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ 6, ИЛ 11) и пролиферацию Т-лимфоцитов.
Остеопротегерин, являющийся ложным растворимым рецептором RANKL, напротив, блокирует остеокластогенез, конкурентно ингибируя связывание RANKL с RANK. Таким образом,
рост отношения RANKL/OPG при РА приводит к активации
остеокластов и увеличению костной резорбции.
Поскольку иммуновоспалительные нарушения влияют на
ремоделирование костной ткани, а провоспалительные цито142
Современные аспекты лечения остеопороза
кины проявляют «резорбтивный» эффект, должна существовать связь между активностью воспалительного процесса и
снижением костной массы у пациентов с РА. Действительно,
установлено, что снижение минеральной плотности костной
ткани (МПКТ), а также увеличение продукции биохимических
маркеров костной резорбции (гидроксипролина, пиридинолина и др.) достоверно коррелирует с клиническими и
лабораторными показателями активности РА. В связи с этим
предлагают рассматривать МПКТ в качестве маркера тяжести
воспалительного процесса и прогрессирования болезни.
Существенными факторами в развитии остеопороза являются пол и возраст больных. Большинством исследователей указывается на более частое выявление остеопороза у
женщин, что связывают как с эстрогенной недостаточностью,
возникающей в период менопаузы, так и с исходно низкой
костной массой по сравнению с мужчинами. Установлено,
что женщины в течение жизни в среднем теряют до 35% кортикальной и около 50% губчатой кости, тогда как у мужчин
данные потери составляют всего лишь 20% и 15% соответственно [4].
Важную роль имеет снижение физической активности
пациентов с РА. Низкая физическая активность и низкая
масса тела пациентов ассоциируются со снижением минеральной плотности костной ткани [5, 6]. Уровень же МПКТ
коррелирует с длительностью заболевания РА, а наибольшая скорость снижения костной массы развивается в первые годы болезни [7].
Особый интерес представляет изучение влияния на ремоделирование костной ткани противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии. Роль кортикостероидных гормонов в развитии остеопороза хорошо известна. В результате
терапевтического применения глюкокортикоидов остеопороз развивается почти у половины пациентов с РА [8]. Наиболее важными факторами, определяющими развитие остеопороза под влиянием кортикостероидных гормонов, считаются
высокая кумулятивная доза глюкокортикоидов, возраст пациентов старше 50 лет, постменопаузальный период.
На фоне лечения высокими дозами глюкокортикоидов
потеря костной массы в среднем составляет 5-15% в год [9].
Наиболее быстрое снижение плотности костной ткани развивается в первые 6-12 месяцев от начала терапии кортико«Рецепт», спецвыпуск, 2009
143
Ревматоидный артрит как фактор риска развития остеопороза
стероидными гормонами. Одновременно получены данные
о том, что лечение низкими дозами глюкокортикоидов (<5
мг/сут) не оказывает существенного влияния на костную
массу. У пациентов с РА кортикостероидные гормоны в низкой дозе могут оказывать даже определенный протективный эффект вследствие снижения активности воспалительного процесса и улучшения функциональной способности
пациентов [10, 11].
Изменения МПКТ оценивают по Т-критерию (сравнение с
пиковыми значениями МПКТ у здоровых лиц в возрасте до 30
лет) и Z–критерию (относительно средних значений, нормативных для данного возраста и пола). Согласно рекомендациям ВОЗ, снижение МПКТ по Т-критерию более чем на 1 стандартное отклонение (SD) рассматривается как остеопения, на
более 2,5 SD – как остеопороз.
В целом остеопороз при РА диагностируют у каждого
третьего пациента, еще столько же пациентов имеют остеопению. Наиболее часто развитие остеопении и остеопороза
наблюдается в области Варда (70%), шейке бедренной кости
(60%), и дистальном отделе предплечья (50%).
Клинические проявления остеопороза у пациентов с РА
укладываются в картину болевого синдрома, не связанного
с артритом, снижения роста пациентов и переломов костей.
Наиболее часто встречаются переломы тел позвонков, которые могут возникать после незначительной травмы, даже
при резких поворотах туловища в постели. Их последствия
в виде болей в спине, нарушения функции и деформации позвоночника приводят к снижению качества жизни и ухудшению прогноза.
В настоящее время существуют критерии, позволяющие
идентифицировать больных РА с высоким риском развития
остеопороза [12].
Критерии отбора пациентов с РА и высоким риском развития остеопороза:
возраст (женщины > 50 лет, мужчины > 60 лет);
активность заболевания (СОЭ > 20 мм/ч или СРБ >
20 мг/л);
функциональный статус (счет Штейнброкера > 3 или счет
HAQ > 1,25);
масса тела < 60 кг;
прием кортикостероидных гормонов.
144
Современные аспекты лечения остеопороза
Наличие 3 из 5 критериев позволяет предположить у
больного РА остеопороз и направить его на денситометрию.
Чувствительность этих критериев у пациентов с РА составляет 76-83%, а специфичность – 50-54%. Если каждого пациента
с РА в реальной клинической практике в условиях Беларуси
примерить к этим критериям, то получится, что на денситометрию должны быть направлены не менее 2/3 пациентов.
Ведь большинство из них старше 50 лет, редко имеют ремиссию заболевания, многие принимают глюкокортикоиды.
Лечение остеопороза при РА
Основные задачи фармакотерапии остеопороза – снижение частоты переломов, повышение МПКТ и улучшение качества жизни пациентов. Показания к началу лечения остеопороза при РА сегодня хорошо отработаны [13].
Показания к началу антиостеопоретической терапии:
МПКТ бедра по Т-критерию < -2,0 SD при отсутствии факторов риска;
МПКТ < -1,5 SD, если имеется 1 фактор риска и более;
наличие спонтанных переломов позвонков или бедра в
анамнезе.
Из представленных критериев видно, что при развитии
остеопороза у пациентов с РА активную патогенетическую
терапию начинают более рано, чем при изолированном остеопорозе. И связано это с тем, что патологические переломы
на фоне РА, особенно у пациентов, принимающих кортикостероидные гормоны, возникают при более высоких уровнях
Т-критерия (< – 1,5 SD).
В настоящее время для лечения остеопороза широко используются препараты кальция и витамина D3, бисфосфонаты, стронция ранелат, кальцитонин лосося.
Препараты кальция и витамина D3 (кальций-D3-Никомед,
кальций-D3, кальцемин адванс и др.) – обязательные компоненты профилактики и лечения остеопороза. Их назначают в
суточной дозе: кальций – 1000-1500 мг + витамин D3 – 400800 МЕ. Пациентам с РА кальций с витамином D3 показан
не только при развитии достоверного остеопороза, но и на
более ранних стадиях нарушения костного метаболизма. Это
своеобразная базовая терапия остеопороза, которая при РА
должна применяться уже на стадии остеопении. Кальций-D3
в обязательном порядке дополняет также любую патогене«Рецепт», спецвыпуск, 2009
145
Ревматоидный артрит как фактор риска развития остеопороза
тическую терапию остеопороза, будь-то применение бисфосфонатов, стронция ранелата или кальцитонина.
Бисфосфонаты во всем мире остаются «золотым стандартом» в лечении остеопороза. Наибольшую распространенность имеют препараты алендроната (фосамакс, алемакс,
остеотаб, остелон, рекостин и др.). Алендронат может применяться по 10 мг 1 раз в день за 1 час до еды или 70 мг 1
раз в неделю. Для профилактики остеопороза дозу препарата уменьшают наполовину – по 5 мг/день или 35 мг 1 раз в
неделю. Таблетки алендроната запиваются только водой (не
менее 100 мл). В ближайшие часы запрещается ложиться,
принимать молочные продукты, препараты кальция и железа. Такой способ применения препаратов создает определенные неудобства для пациентов.
Но все же основная проблема при приеме бисфосфонатов – это переносимость препаратов со стороны желудочнокишечного тракта. У пациентов нередко возникают диспепсия, обострение гастрита, эзофагит. С учетом этого большинство пациентов отдают предпочтение приему препарата один
раз в неделю. Но и это не спасает от развития желудочнокишечных осложнений. Очевидно, негативное влияние бисфосфонатов на желудок у пациентов с РА усиливает постоянный прием пациентами нестериодных противовоспалительных препаратов, которые также не являются «безгрешными».
Важно понимать, что пациент с РА постоянно принимает
внутрь как минимум два лекарственных препарата – противовоспалительное средство и базисный противовоспалительный препарат. А к этой постоянной терапии следует еще
добавить лекарственные средства для лечения остеопороза.
И не каждый желудок может выдержать такую фармакологическую «нагрузку».
Поэтому все большую популярность в мире завоевывает
новый представитель класса бисфосфонатов – ибандронат
(бонвива). Препарат принимают один раз в месяц (ежемесячно 1 таблетка). Таким образом, пациент испытывает, как и при
приеме других бисфосфонатов, раздражающее действие на
пищевод и желудок всего несколько часов в месяц, в другие
дни получает обычное лечение артрита и препараты кальция в витамином D3. За счет такого подхода переносимость
бонвивы заметно выше, чем других бисфосфонатов группы
фосамакса, в связи с этим отчетливо увеличивается и ком146
Современные аспекты лечения остеопороза
лаентность пациентов. А если к этому добавить, что бонвива
может применяться и внутривенно струйно всего один раз в
квартал, что избавляет пациента от приема лекарственного
средства внутрь, то сегодня бонвиву можно считать препаратом выбора для лечения остеопороза у пациентов с РА.
Терапия бисфосфонатами проводится обычно на протяжении 3-5 лет.
Стронция ранелат (бивалос) все чаще применяют и для
лечения остеопороза у пациентов с РА. Бивалос повышает
образование костной ткани и уменьшает костную резорбцию, модулируя несколько механизмов в клетках кости. Его
назначают по 2,0 г ежедневно вечером после еды. Каких-то
особых мер предосторожности при приеме бивалоса не требуется. Он не вызывает раздражения в желудке, и побочные
явления при приеме препарата встречаются нечасто. Достоинством бивалоса в сравнении с традиционными бисфосфонатами является его хорошая переносимость, недостатком
– высокая цена.
Кальцитонин лосося (миакальцик) сегодня отнесен к препаратам второго ряда. У пациентов с РА его применяют по
двум показаниям: после случившегося перелома в течение
первых недель, используя в основном обезболивающий эффект препарата, а также при невозможности приема бисфосфонатов и стронция ранелата. Обезболивающее действие
миакальцика проявляется уже на первой неделе приема препарата, что особенно важно, поскольку в подобных случаях
нестериодные противовоспалительные препараты менее эффективны, к тому же пациенты принимают их постоянно – и до
перелома, и после него. Миакальцик эффективно уменьшает
болевой синдром за счет центрального и периферического
механизмов действия. При переломах предпочтение отдают
внутримышечному введению.
В случае длительного приема при лечении остеопороза
миакальцик назначают по 200 МЕ/день интраназально или
100 МЕ/день внутримышечно в течение 2 месяцев, затем 2
месяца перерыв; курсы – 3 раза в год в течение 3-5 лет.
У пациентов с РА и другими системными заболеваниями
соединительной ткани редко прибегают к гормональной заместительной терапии эстрогенами и гестагенами. Ограниченность использования гормонозаменительной терапии
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
147
Ревматоидный артрит как фактор риска развития остеопороза
связана с их способностью повышать риск тромбозов и эмболий.
Критерии эффективности антиостеопоротической терапии у пациентов с РА те же, что и при изолированном остеопорозе. Это прежде всего уменьшение числа переломов,
снижение болевого синдрома в костях позвоночника и конечностей, повышение физической активности пациентов,
уменьшение содержания биохимических показателей, отражающих состояние костной резорбции (C- и N-телопептиды
проколлагена I типа) в сыворотке крови и моче через 3-6 месяцев терапии, увеличение МПКТ через 12 месяцев.
Фармакотерапия остеопороза при РА тесно связана с
ранним подавлением активности заболевания и коррекцией
возможного отрицательного влияния кортикостероидных
гормонов на костную ткань. Патогенетическая взаимосвязь
процессов синтеза провоспалительных цитокинов и костной резорбции позволяет предположить, что, контролируя
активность заболевания, можно предотвратить системные
костные потери [14]. С другой стороны, существуют работы,
указывающие на то, что антирезорбтивные препараты могут
влиять и на прогрессирование самого РА [15]. Получены экспериментальные данные о таких дополнительных эффектах
бифосфонатов и кальцитонина, как противовоспалительный
и хондропротективный.
Таким образом, РА является фактором риска развития
остеопороза. Своевременная диагностика и раннее лечение
остеопороза у пациентов с РА позволяет не только избегать
серьезных осложнений, прежде всего спонтанных переломов позвоночника, но и модифицирует течение болезни, что
в конечном счете улучшает качество жизни и прогноз.
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е. Л., Скрипникова И. А., Насонова В. А. Проблема остеопороза в ревматологии. - М., Стин. - 1997.
2. Руководство по остеопорозу. Под ред. Л. И. Беневоленской. – M., 2003. - 524с.
148
Современные аспекты лечения остеопороза
3. Gravallese E. M. Bone destruction in arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. –
2002. – Vol. 61. – P. 84–86.
4. Насонов Е. Л. Остеопороз при ревматических заболеваниях //В кн.: Руководство
по остеопорозу. Под ред. проф. Л.И.Беневоленской. — М., 2003. — 524 с.
5. Deodhar A. A., Brabyn J., Pande I. et al. Hand bone densitometry in rheumatoid
arthritis, a five year longitudinal study: an outcome measure and a prognostic
marker // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2003.- Vol. 62. – P.767–770.
6. Forsblad d’Elia H., Larsen A., Waltbrand E. et al. Radiographic joint destruction
in postmenopausal rheumatoid arthritis is strongly associated with generalised
osteoporosis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2003. – Vol. 62. – P. 617–623.
7. Haugeberg G., Orstavik R. E., Uhlig T. et al. Bone loss in patients with rheumatoid
arthritis: results from a population–based cohort of 366 patients followed up for
two years // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46(7). – P.1720–1728.
8. Насонов Е. Л. Глюкокортикоидный остеопороз: современные рекомендации //
Consilium medicum. — 2002.- № 4. — С. 8.
9. Рожинская Л. Я. Системный остеопороз. М, 2000. - 196 с.
10. Brosch S., Redlich K., Pietschmann P. Pathogenesis of osteoporosis in rheumatoid
arthritis // Acta Med. Austriaca. — 2003. – Vol.30(1). – P. 1—5.
11. Jensen T., Klarlund M., Hansen M. et al. Bone loss in unclassified polyarthritis and
early rheumatoid arthritis is better detected by digital x ray radiogrammetry than
dual x ray absorptiometry: relationship with disease activity and radiographic
outcome // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2004. – Vol. 63. – P. 15–22.
12. Haugeberg G., Orstavik R.E., Uhlig T. et al.Clinical decision rules in rheumatoid
arthritis: do they identify patients at high risk for osteoporosis? Testing clinical
criteria in a population based cohort of patients with rheumatoid arthritis recruited
from the Oslo Rheumatoid // Arthritis Register Ann. Rheum. Dis. — 2002. – Vol.
61(12). – P. 1085—1089.
13. National Osteoporosis Foundation. Physician’s guide to prevention and treatment
of osteoporosis. — Washington (DC): 2003 Apr., 37 p..
14. Dolan A. L., Moniz C., Abraha H., Pitt P. Does active treatment of rheumatoid arthritis
limit disease-associated bone loss? // Rheumatology. — 2002. – Vol. 41(9). – P.
1047—1051.
15. Goldring S.R. The effects of inflammatory arthritis on bone remodeling // Arthritis
Res. — 2005. – Vol. 7(Suppl 1). – P.12.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
149
Руденко Э. В., Предко Н. М.
Белорусская медицинская академия последипломного образования,
Минский городской комитет по здравоохранению
Роль клинического и
инструментального
обследования в оценке риска
переломов
Наиболее значимыми переломами в социальном, экономическом и клиническом плане являются переломы бедра,
позвоночника и предплечья с сопутствующей заболеваемостью и смертностью. В 70-80% эти переломы обусловлены снижением качества костной ткани, которое приводит
к повышенной хрупкости скелета [1]. В настоящее время не
имеется идеальных способов инструментальной оценки качества кости, которые бы позволили с высокой точностью
спрогнозировать риск перелома в той или другой части скелета. Поэтому и в научных исследованиях, и в медицинской
практике для оценки прочности кости в последнем двадцатилетии применяется измерение минеральной плотности кости
(МПК) в сканируемой зоне методами двойной рентгеновской
абсорбциометрии или количественной компьютерной томографии. Хотя МПК является важным компонентом риска переломов, есть еще множество факторов, как скелетных так и
не скелетных, которые могут способствовать развитию перелома при небольшой травме, которые потенциально можно
отнести к остеопоротическим [2].
Использование измерений костной массы для прогнозирования зависит от точности. Точность в данном контексте
– это способность измерения прогнозировать перелом. В це150
Современные аспекты лечения остеопороза
лом, все абсорбциометрические методы имеют выраженную
специфичность, но низкую чувствительность, которая варьируется вместе с уровнем патологических значений, выбранных для обозначения высокого риска. Многие единовременные проспективные исследования населения показывают,
что риск переломов повышается на коэффициент от 1,5 до 3
при каждом снижении стандартного отклонения МПК (таблица 1) [3, 4]. Роль МПК в прогнозе переломов можно сравнить
с использованием уровней артериального давления крови
для прогнозирования инсульта, и она значительно выше, чем
у холестерина сыворотки – для прогнозирования инфаркта
миокарда [5]. Однако, несмотря на то, что МПК является нормальной, нет гарантии, что перелом не произойдет, а если
МПК находится в диапазоне, характерном для остеопороза,
переломы более вероятны. Довольно низкая чувствительность – это одна из причин того, что на сегодняшний день нет
рекомендаций по широкому распространению скринингового контроля МПК у населения [6].
Эффективность прогностических данных МПК повышается с возрастом. Одинаковый Т-критерий в различных участках
скелета имеет разное диагностическое значение в зависимости от возраста. Для любой МПК риск переломов намного
Таблица 1
Десятилетняя вероятность перелома тазобедренного сустава (в процентном
выражении) у женщин Швеции в соответствии с возрастом у общего населения
и по МПК в шейке бедренной кости [7]
Возраст
(годы)
Население
Т-показатель
= -1
Т-показатель
≤ -1
Т-показатель
= -2,5
Т-показатель
≤ -2,5
45
50
55
60
65
70
75
80
85
0,4
0,6
1,2
2,3
3,9
7,3
11,7
15,5
16,1
0,4
0,5
0,7
1,1
1,5
2,0
2,3
2,5
2,1
0,8
1,1
2,0
3,3
5,0
8,3
11,8
14,6
14,7
1,4
1,7
2,9
4,4
5,9
8,8
11,1
11,5
10,0
2,2
2,9
5,1
7,8
10,9
16,7
21,5
23,8
21,9
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
151
Роль клинического и инструментального обследования в оценке риска переломов
выше у пожилых людей, чем у молодых. Это происходит потому, что возраст оказывает влияние на риск независимо от
МПК. При пороговом значении для остеопороза (Т-критерий
= -2,5 СО) возможность перелома тазобедренного сустава
находится в диапазоне от 1,4 до 10,5% у мужчин и женщин
Швеции в зависимости от возраста. Поэтому совместный учет
возраста и МПК повышает диапазон риска, который можно
определить. Эта позиция подтверждена исследованиями
шведских ученых, данные которых приведены в таблице 1.
В 1997-2000 г. нами были проведены исследования по
распространенности остеопороза в белорусской популяции от 30 лет и старше. В обследовании приняли участие 3
021 женщина и 2 898 мужчин. Корреляции между возрастом
и данными МПК предплечья для женщин – и r =- 0,64, а для
мужчин – r = - 0,32 по ультрадистальному отделу предплечья
при р < 0,001 [8].
В течение нескольких последних лет был проведен ряд
метаанализов для определения значимости клинических
факторов риска, которые могли бы использоваться в стратегиях выявления случаев заболевания с использованием МПК
или без. Наиболее прогностически важными для оценки риска перелома тазобедренного сустава оказались [9, 10]:
1. Низкий индекс массы тела (ИМТ). При низком ИМТ риск
перелома тазобедренного сустава повышается примерно
в два раза при сравнении людей с ИМТ 25 кг/м2 и 20 кг/
м2. Дефицит массы тела в большей степени относится к
фактору риска, чем тучность. Следует отметить, что важность величины ИМТ повышается в комплексе с низкой
МПК [11].
2. Предшествующий перелом. Риск перелома повышается
примерно в 2 раза предшествующего перелома, особенно значим этот фактор для прогноза повторных переломов позвоночника. При данной ситуации риски частично
независимы от МПК. В целом, поправка на МПК снижает
соответствующий риск на 10-20%.
3. Семейный анамнез. Наличие в семье предыдущих остеопоротических переломов – это фактор, который мало
зависит от МПК и имеет большую прогностическую ценность для переломов проксимальных отделов бедренной
кости [12].
152
Современные аспекты лечения остеопороза
4. Курение является фактором риска, который частично
зависит от МПК и значимость его зависит от «кумулятивной дозы» [13].
5. Прием глюкокортикоидов – доказанная причина формирования остеопороза и переломов [14]. Однако риск
перелома, вызываемый глюкокортикоидами, зависит не
только от потери костной массы, но и других не зависимых от МПК причин.
6. Алкоголь. Связь между приемом алкоголя и риском перелома зависит от дозы. Прием 3 или более доз в день связывают с повышением риска развития остеопороза [15].
7. Ревматоидный артрит (РА). Несмотря на множество причин возможного формирования остеопороза при РА
(активность воспалительного процесса, стероидотерапия, гиподинамия и др.) сегодня считается, что его наличие вызывает риск переломов независимо от МПК или
использования глюкокортикоидов [16].
Обобщенная прогностическая ценность для определения риска перелома тазобедренного сустава с учетом МПК и
без него показана в таблице 2.
Таблица 2
Коэффициент риска (КР) для перелома тазобедренного сустава и 95% доверительные
интервалы (ДИ), связанные с факторами риска, с поправкой на возраст, с поправкой
и без поправки на МПК [17]
Показатель риска
Индекс массы тела (20 к 25 кг/м2)
(30 к 35 кг/м2)
Предшествующий перелом после 50 лет
Наличие перелома тазобедренного
сустава у родителей
Курение в настоящее время
Использование когда-либо системных
глюкокортикоидов
Прием алкоголя > 2 доз в день
Ревматоидный артрит
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Без МПК
КР
95 % ДИ
1,95 1,71 - 2,22
0,83 0,69 - 0,99
1,85 1,58 - 2,17
2,27 1,47 - 33,49
КР
1,42
1,00
1,62
2,28
С МПК
95 % ДИ
1,23 - 1,65
0,82 - 1,21
1,30 - 2,01
1,48 - 3,51
1,84
2,31
1,52 - 2,22
1,67 - 3,20
1,60
2,25
1,27 - 2,02
1,60 - 3,15
1,68
1,95
1,19 - 2,36
1,11 - 3,42
1,70
1,73
1,20 - 2,42
0,94 - 3,20
153
Роль клинического и инструментального обследования в оценке риска переломов
Применение биохимических маркеров метаболизма
костной ткани в оценке риска переломов самостоятельного
значения не имеет. Как при первичном, так и при вторичном
остеопорозе ускоренный костный метаболизм ассоциируется с изменениями его биологических маркеров, которые
могут быть определены у человека. Поэтому потенциально
биохимические показатели маркеров метаболизма скелета
могут использоваться в оценке риска переломов, что показано в исследованиях [7, 18]. Например, 25-40% женщин в постклимактерическом периоде, у которых значения маркеров
метаболизма костной ткани выше предклимактерического
диапазона, имеют примерно двукратно повышенный риск
переломов независимо от возраста и МПК [18].
В последние годы для выявления групп риска по остеопорозу среди населения Интернациональный Фонд Остеопороза (IOF) предложил новый тест, в который внесено 19 вопросов, включающих основные причины, которые могут повлиять на развитие остеопороза и повышение риска переломов
[www.iofbonehealth.org или osteoporosis.belmapo.by].
С учетом анализа полученных данных в результате опроса
возможны разработки национальных алгоритмов выявления
случаев заболевания. Например, в Великобритании предложена и применяется следующая схема выявления пациентов
с остеопорозом, показанная на рис. 1.
Предложенный алгоритм позволяет назначать лечение
пациентов с предшествующим остеопоротическим переломом без определения МПК, так как предшествующий перелом является очень сильным фактором риска, в значительной степени не зависящим от МПК. Для других факторов риска экономическая эффективность лечения может предоставляться с учетом в возрасте 65 лет или более. Внедрение
подобных алгоритмов позволяет экономить средства, то
есть реже применять величину Т-показателя для решения
вопроса о приемлемости лечения, как это раньше широко
применялось в Европе [20]. Однако лечение остеопороза
должно проводиться под контролем динамики МПК, за исключением женщин с предшествующими остеопоротическими переломами. Определение МПК в динамике позволяет не только убедиться в эффективности проводимого
курса терапии, но и повысить приверженность пациентов
к лечению.
154
Современные аспекты лечения остеопороза
Женщины с клиническими факторами риска
Предшествующий перелом
из-за хрупкости
Обсудить лечение
Другие клинические факторы риска
Возраст 65+
Возраст < 65 лет
Обсудить
лечение
Тест МПК
Предшествующий перелом
тазобедренного сустава у
родителей
Глюкокортикоиды
Лечить,
если Т-критерий < -1
Лечить,
если Т-критерий < -2
Второстепенные причины
остеопороза
Курение сигарет
Алкоголь > 3 ед. в день
Лечить,
если Т-критерий < -2,5
Рисунок 1
Алгоритм лечения для женщин в постклимактерическом периоде, основывающийся
на экономическом анализе здравоохранения для Соединенного Королевства
Великобритании [19].
Алгоритмы, объединяющие значение клинических факторов риска для риска перелома с информацией о МПК или
без нее, были разработаны в Центре взаимодействия ВОЗ по
метаболическим заболеваниям кости в Шеффилде, Соединенное Королевство. Инструмент «FRAX™» (http://www.shef.
ac.uk/FRAX) рассчитывает 10-летнюю вероятность перелома
тазобедренного сустава или крупного остеопоротического
перелома.
Эти алгоритмы были разработаны с учетом экономических перспектив развитых стран Европы, поэтому нужны эпидемиологические и фармакоэкономические исследования в
отдельно взятых странах, которые позволят определить национальные стандарты МПК и приоритетные факторы риска
остеопороза, способные влиять на их демографические показатели, а также социальные и экономические аспекты в области здравоохранения.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
155
Роль клинического и инструментального обследования в оценке риска переломов
ЛИТЕРАТУРА
1. Михайлов Е. Е., Беневоленская Л. И. Эпидемиология остеопороза и переломов //
Руководство по остеопорозу. — М.: Бином, 2003. - С. 10-53.
2. Fracture Intervention Trial (FIT)/ J.A. Cauley [et all.] // Osteoporosis int.- 2000-№ 11.P.556-563.
3. Incidence of vertebral fracture in Europe: Results from the European Prospective steoporosis Study (EPOS) / D. Felsenberg [et all.] // J Bone Miner Res. – 2002. – Vol. 17. – P.
716-724.
4. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of
osteoporotic fractures / D. Marshall [et al.] // Br Med J. – 1996. – Vol. 312. – P. 1254-1259.
5. A metanalysis of previous fracture and subsequent fracture risk / J.A. Kanis [et all.] //
Bone. – 2004. – Vol. 35. – P. 375-382.
6. Diagnosis and epidemiology of osteoporosis / E. Dennison [et all.] // Curr Opin heumatol.
– 2005. – Vol. 17. – P. 456.214.
7. Ten year probabilities of osteoporotic fractures according to BMD and diagnostic thresholds / J. A. Kanis [et all.] // Osteporos Int. – 2001. – Vol. 12. – P. 989-995.
8. Руденко Э. В. Остеопороз: диагностика, лечение и профилактика. – Минск: Бел.
наука, 2001. – 153 с.
9. Increased incidence of hip fractures. A population based-study in Finland / E. Lonnroos
[et all.] // Bone. – 2006. – Vol. 39. – P. 623.
10. The European Prospective Osteoporosis Study (EPOS) group (2002) Incidence of vertebral fracture in Europe: results from the European Prospective Osteoporosis Study
(EPOS). J Bone Miner Res 17:716–724.
11. Body mass index as a predictor of fracture risk: a meta-analysis / C. De Laet [et all.] //
Osteoporos Int. – 2005. – Vol. 16. – P. 1330-1338.
12. A family history of fracture and fracture risk: a meta-analysis / J.A. Kanis [et all.] // Bone.
– 2004. – Vol. 35. – P. 1029-1037.
13. Smoking and fracture risk: a meta-analysis / J.A. Kanis [et all.] // Osteporos Int. – 2006.
– Vol. 16. – P. 155-162.
14. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis / T.P. Van Staa
[et all.] // Osteoporos Int. – 2002. – Vol. 13. – P. 777-787.
15. Alcohol intake as a risk factor for fracture / J. A. Kanis [et all.] // Osteoporos Int. – 2005.
– Vol. 16. – P. 737-742.
16. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk / J.A. Kanis [et all.] // J Bone
Miner Res. – 2000. – Vol. 19. – P. 893-899.
17. Assessment of fracture risk / J.A. Kanis [et all.] // Osteoporos Int. – 2005. – Vol. 16. – P.
581-589.
18. Biochemical indices of bone turnover and the assessment of fracture probability / O.
Johnell [et all.] // Osteoporos Int. – 2002. – Vol. 13. – P. 523-526.
19. The cost-effectiveness of alendronate in the management of osteoporosis / J.A. Kanis [et
all.] // Bone. – 2008. – Vol. 42, №1. – P. 4-15.
20. Costs and quality of life associated with osteoporosis-related fractures in Sweden / F.
Borgstrom [et all.] // Osteoporos Int. – 2006. – Vol. 17. P. 637.
156
Современные аспекты лечения остеопороза
Руденко Э.В., Руденко Е.В., Романов Г.Н.
Белорусская медицинская академия последипломного образования,
Республиканский клинический центр медицинской радиологии
и экологии человека
Алгоритм выявления
дефицита костной массы
в возрасте формирования
пика костной массы
Остеопороз (ОП) – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и повреждением микроархитектуры костной ткани, что в последующем
приводит к повышенной хрупкости кости и предрасположенности к переломам. Согласно данным рабочей группы ВОЗ по
ОП, в настоящее время более чем у 75 миллионов человек в
США, Европе и Японии установлен диагноз ОП [1]. Ежегодно
во всем мире вследствие ОП случается более 8,9 миллиона
переломов [2]. ОП является не только основной причиной
переломов, но и относится к числу заболеваний, приводящих к серьезным осложнениям, инвалидности и увеличению
смертности, особенно у пожилых. В связи с этим профилактика ОП и ассоциированных с ним переломов является одной
из важнейших задач здравоохранения в поддержании здоровья и качества жизни населения.
В настоящее время растущий интерес для клиницистов
представляет состояние здоровья костной ткани и методы
его оценки у детей. Повышенное внимание к данной проблеме объясняется увеличением количества переломов у детей,
а также общепринятой концепцией, что формирование костной ткани в детстве и юношестве является основной детерминантой возникновения ОП и остеопоретических переломов во взрослой жизни.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
157
Алгоритм выявления дефицита костной массы в возрасте формирования пика костной массы
Как самостоятельное заболевание остеопороз у детей и
подростков встречается достаточно редко. Как правило, снижение костной плотности в данном возрасте является вторичным
процессом, который обусловлен наличием какого-либо заболевания, приемом медикаментозных препаратов, влияющих на
метаболизм костной ткани, результатом генетических нарушений, влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды
и некоторыми другими факторами, хотя в некоторых случаях
установить причину бывает достаточно сложно. С другой стороны, наличие дефицита костной массы у подростков и лиц молодого возраста представляется все более распространенным
состоянием и требует дальнейшего изучения.
Наиболее часто встречающиеся формы ОП у детей представлены на рисунке 1 [3].
Еще в семидесятых годах появились первые публикации,
описывающие остеопороз как заболевание взрослых, уходящее корнями в детство [4]. В связи с этим большое распространение получила концепция пика костной массы (ПКМ)
– максимального количества костного минерала, которое
накапливает организм человека к окончанию созревания
скелета [5].
Наибольший прирост минеральной плотности костной
ткани (МПКТ) отмечается в период полового созревания,
к его завершению уровень костной массы в большинстве
участков скелета достигает 80%, а в отдельных участках – до
100% костной массы взрослого человека. То есть в детстве и
юношестве активные процессы костеобразования обеспечивают накопление пиковых значений костной массы, которые
затем поддерживаются в зрелости, а в пожилом возрасте
снижаются, приводя к уменьшению МПКТ и, как следствие, к
переломам.
Таким образом, формирование ПКМ является важной
детерминантой, определяющей прочность костной ткани на
протяжении дальнейшей жизни человека.
Во многих странах мира в последние годы широко изучается проблема возрастания частоты переломов костей скелета в детском и подростковом возрасте, причиной которой
могут быть возможные нарушения состояния костной ткани
«практически здоровых» детей. Установлено, что 42% мальчиков и 27% девочек переносят перелом костей в возрасте от
0 до 16 лет [6]. Пик частоты переломов в детском и подрост158
Современные аспекты лечения остеопороза
ɈɋɌȿɈɉɈɊɈɁ
ɉɟɪɜɢɱɧɵɣ
ɂɞɢɨɩɚɬɢɱɟɫɤɢɣ
ɸɜɟɧɢɥɶɧɵɣ
ɇɚɫɥɟɞɫɬɜɟɧɧɵɟ ɡɚɛɨɥɟɜɚɧɢɹ ɫɨɟɞɢɧɢɬɟɥɶɧɨɣ ɬɤɚɧɢ
Несовершенный остеогенез
Синдром Ehler-Danlos
Синдром Bruck
Синдром Marfan
Синдром псевдоглиомы
Гомоцистинурия
ȼɬɨɪɢɱɧɵɣ
ɇɟɣɪɨɦɵɲɟɱɧɵɟ
ɡɚɛɨɥɟɜɚɧɢɹ
ɏɪɨɧɢɱɟɫɤɢɟ
ɡɚɛɨɥɟɜɚɧɢɹ
ɗɧɞɨɤɪɢɧɧɵɟ
ɡɚɛɨɥɟɜɚɧɢɹ
ȼɪɨɠɞɟɧɧɵɟ
ɧɚɪɭɲɟɧɢɹ
ɦɟɬɚɛɨɥɢɡɦɚ
Церебральный
паралич
Мышечная
дистрофия Дюшена
Длительная
иммобилизация
Лейкемия
Диффузные
болезни
соединительной
ткани
Кистозный фиброз
Синдром мальабсорбции
Талассемия
Первичный билиарный цирроз
Нефропатии (нефротический синдром)
Anorexia nervosa
Трансплантация
органов
ВИЧ инфекция
Задержка
полового развития
Гипогонадизм
Синдром Тернера
Гипертироидизм
Недостаточность
гормона роста
Ювенильный
сахарный диабет
Гиперпролактинемия
Синдром Кушинга
Непереносимость
белка
Нарушения обмена
гликогена
Галактоземия
Болезнь Gaucher
əɬɪɨɝɟɧɧɵɟ
Длительный прием
медикаментов,
влияющих на метаболизм костной
ткани:
Глюкокортикостероидов
Метотрексата
Циклоспорина
Гепарина
Антиконвульсантов
Радиотерапия
Рисунок 1
Наиболее часто встречающиеся формы ОП у детей
ковом возрасте приходится на период между 10 и 15 годами,
у мальчиков наибольшая частота отмечается в возрасте 14
лет, а у девочек – 11 лет, что совпадает с пиковой скоростью
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
159
Алгоритм выявления дефицита костной массы в возрасте формирования пика костной массы
роста [7, 8]. Этот факт можно объяснить более высоким уровнем физической активности детей в этом возрасте и относительной недостаточностью минерализации кости вследствие
десинхронизации между скоростью аккумуляции костной
ткани и линейного роста, так как у детей максимальные темпы роста достигаются на 0,5 – 0,7 года раньше, чем пиковый
уровень прироста костной массы [9]. Также в этой ситуации
играет роль множество других факторов, таких как снижение
уровня физической активности, погрешности в диете, увеличение выживаемости после многих хронических заболеваний и более широкое применение препаратов, влияющих на
метаболизм костной ткани.
Причины формирования вторичного дефицита костной
массы в растущем организме многообразны и могут быть связаны не только с патогенезом основного заболевания, но и с
сопутствующими длительному хроническому процессу интоксикации, гиподинамии, недостаточному поступлению белка,
кальция и витамина D с пищей, а также с приемом некоторых
медикаментов (глюкокортикостероидов, тиреоидных гормонов, цитостатиков, фуросемида, антиконвульсантов).
Факторы, влияющие на рост и развитие костной ткани,
разделяют на немодифицируемые и модифицируемые. К первым относят генетически детерминированные факторы, такие как пол, возраст, расовую и этническую принадлежность,
наследственность, особенности полового развития и некоторые другие. До 80% вариабельности состояния костной ткани
определяется этой группой факторов. К модифицируемым,
или потенциально управляемым факторам относятся особенности пищевого рациона, уровень физической активности, наличие вредных привычек, экологический фон, общее
состояние здоровья и другие. Считается, что этой группой
факторов обусловлено от 20 до 40% вариабельности ПКМ.
Выявление роли каждого из этих факторов – первый шаг для
определения стратегии по оптимизации здоровья костей как
у взрослых, так и у детей, поэтому на догоспитальном этапе
диагностики очень важное значение имеет тщательный сбор
анамнеза и осмотр с целью выявления всех факторов, которые могут оказывать негативное влияние на формирование
костной ткани в растущем организме.
Инструментальная диагностика снижения МПКТ у детей более сложна и имеет некоторые особенности. Как и во
160
Современные аспекты лечения остеопороза
взрослой практике, диагностику состояния костной ткани у
детей проводят с помощью различных методов денитометрии и определения маркеров костного метаболизма.
«Золотым стандартом» денситометрической диагностики ОП является метод двухэнергетической рентгеновской
абсорбциометрии (ДРА) [10, 11]. На протяжении последнего
десятилетия измерение и оценка содержания костного минерального компонента (КМК) и МПКТ у детей и подростков
стали более доступными в клинической практике благодаря
созданным педиатрическим базам данных. Методика ДРА
имеет явные преимущества ввиду низкой дозовой нагрузки,
достоверности измерений и хорошей воспроизводимости.
Основным недостатком применения ДРА в детской практике
является отсутствие возможности измерения объемной плотности кости при изменяющейся на фоне растущего скелета
проекционной площади. Это является самым главным лимитирующим фактором применения ДРА в педиатрии. Другими
словами, при условии быстрого увеличения геометрических
параметров скелета в период интенсивного роста рассчитанная проекционная МПК будет значительно отличаться от
истинной при неизменном КМК. С этих позиций измерение
МПК периферического скелета у детей является не столь актуальным в сравнении с измерением общего КМК скелета по
программе «total body». Особенностью оценки МПК у детей
является тот факт, что причиной дефицита костной массы
может быть как неадекватное формирование пика костной
массы, так и ускорение резорбции, а также комбинация этих
двух факторов. Выявление причины низкой костной массы
является критическим моментом в определении дальнейшей
тактики лечения.
Широкое распространение для масштабной скрининговой диагностики снижения прочности кости и оценки риска
возможных переломов в Беларуси и во всем мире получила
методика количественного ультразвука (КУЗ) [12, 13]. Ее преимуществами являются отсутствие ионизирующего излучения,
портативность, возможность оценки не только минерального
компонента костной ткани, но и таких качественных характеристик кости, как эластичность, прочность, микроструктура.
Сложность применения данного метода в педиатрии заключается в том, что к настоящему времени отсутствуют нормативные данные относительно ультрасонометрических пока«Рецепт», спецвыпуск, 2009
161
Алгоритм выявления дефицита костной массы в возрасте формирования пика костной массы
зателей у лиц данной возрастной группы, что вызывает трудности в интерпретации результатов исследования у детей.
Еще одним важным аспектом адекватной оценки результатов
денситометрии у детей и подростков является разработка
национальных референсных значений денситометрических
показателей.
Возможности использования количественной компьютерной томографии у детей ограничены ввиду большой лучевой нагрузки и значительной дороговизны исследования,
хотя метод имеет неоспоримые преимущества, такие как
возможность получения трехмерного анализа сканируемого
участка кости и оценки состояния трабекулярного и кортикального ее компонентов.
Таким образом, на сегодняшний день костная денситометрия является наиболее важным диагностическим мероприятием при определении состояния плотности костной ткани
у детей и подростков. Однако денситометрическая оценка
состояния костной ткани в данной возрастной группе более
сложна, чем во взрослой популяции, и имеет свои особенности, без учета которых случаются частые ошибки и гипердиагностика остеопенического синдрома.
На основании вышеизложенного позиция Международного общества клинической денситометрии в отношении диагностики нарушений МПК у детей базируется на следующих
рекомендациях [14]:
классификация ВОЗ по диагностике остеопороза и остеопении в отношении детей не может быть использована;
вместо оценки Т-критерия необходимо применять
Z-критерий;
не следует указывать Т-критерий в заключениях денситометрии;
диагностика остеопороза у детей не должна основываться только на инструментальных денситометрических
критериях;
термин «низкая минеральная плотность кости для данного хронологического возраста» может быть использован
при значениях Z-критерия менее -2,0;
предпочтительными зонами исследования у детей являются поясничный отдел позвоночника и весь скелет
(«total body»);
зависимость риска развития перелома от измеренного
162
Современные аспекты лечения остеопороза
МПК у детей в настоящее время четко не обозначена;
вероятность проведения достоверного исследования
МПК при повторном исследовании в динамике повышается при использовании однотипного оборудования,
программного обеспечения и точного анализа данных.
При значительных вариациях МПК необходимо учитывать
абсолютные значения КМК и изменения роста ребенка.
Маркеры костного ремоделирования
Биологические параметры костного ремоделирования
отображают общие тенденции роста скелета, а также поступление и аккумулирование костных минералов в процессе роста ребенка. Фактически многие факторы оказывают
влияние на уровень маркеров в крови: хронологический и
костный возраст, стадия пубертата, скорость роста, гормональный фон и состояние питания. Костная метаболическая
активность имеет большую интенсивность у грудного ребенка и замедляется к трехлетнему возрасту. Затем значения
костных маркеров остаются относительно стабильными в течение всего пубертатного периода и увеличиваются к началу
ростового скачка. Кроме этого существуют и половые различия. В связи со сдвигом пубертата, увеличение активности
костных ферментов происходит позднее у мальчиков, чем у
девочек, но оно более значительно и продолжается дольше.
После пубертатного периода уровни прогрессивно снижаются до таковых значений у взрослого.
Следует отметить, что биохимические параметры костного метаболизма не применяются в диагностике остеопороза
у детей, но они могут использоваться при наблюдении за пациентами во время проведения специфического лечения.
Таким образом, на современном этапе диагностика ОП у
детей и подростков представляет собой довольно сложную
задачу. Для выявления снижения МПКТ в данной возрастной
группе необходима комплексная оценка состояния костной
ткани с использованием доступных методов денситометрии
– в идеале – двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, определением маркеров костного метаболизма,
оценкой наличия факторов риска, как у ребенка, так и у родственников первой линии родства. Необходимо помнить, что
для проведения инвазивных исследований и диагностиче-
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
163
Алгоритм выявления дефицита костной массы в возрасте формирования пика костной массы
Рисунок 2
Алгоритм диагностики дефицита костной массы у детей и молодых взрослых
164
Современные аспекты лечения остеопороза
ских мероприятий, несущих лучевую нагрузку, у несовершеннолетних обязательно наличие информированного согласия
на их проведение от родителей.
Поскольку клинически ОП у детей, впрочем, как и у взрослых, долгое время может не проявляться, а первыми его
манифестациями часто являются низкотравматичные переломы, учитывая достаточно значительную его распространенность в детской популяции, представляется целесообразным выявление детей, имеющих факторы риска нарушений
минерализации костной ткани и возникновения ОП, с целью
своевременной их коррекции и предупреждения осложнений. Важное значение в решении этой проблемы имеет разработка простых и общедоступных методов выявления детей
и подростков со сниженной МПКТ при проведении скрининговых исследований. В связи с этим нами был разработан алгоритм определения факторов риска дефицита МПКТ
у лиц данной возрастной группы на основании анамнеза и
данных объективного обследования с последующим определением показаний к проведению инстументальных методов
обследования (рис. 2). Применение такого алгоритма в клинической практике позволит осуществлять выявление детей
и подростков, имеющих дефицит костной массы и факторы
риска снижения МПКТ, на ранних этапах с целью дальнейшей углубленной диагностики и выявления причин данного
состояния, а также своевременной его коррекции с целью
предупреждения развития ОП и его осложнений в будущем.
ЛИТЕРАТУРА
1. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal
osteoporosis. Report of a WHO Study Group. Geneva. World Health Organisation,
1994 (WHO Technical Report Series, No. 843)
2. The world health report 1997: changing history. Geneva, World Health Organisation,
2004)
3. Bianchi, M. L. Osteoporosis in children and adolescents./M.L.Bianchi // Bone. – 2007.
- №41. – P.486 – 495.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
165
Алгоритм выявления дефицита костной массы в возрасте формирования пика костной массы
4. Keynote address: problems in metabolic bone disease./In:Frame B[et al]// Clinical
aspects of metabolic bone disease. Amsterdam: Experta medica. − 1973 − P.1 – 7.
5. Ho, A. Y. Y. Determinants of peak bone mineral density and bone area in young
women./ A. Y. Y. Ho , A. W. C. Kung // Journal of Bone and Mineral Metabolism. –
2005. - Vol 23. №6. –P. 470 – 475.
6. Landin, L. A. Epidemiology of children’s fractures./ L.A.Landin // J Pediatr Orthop
B. – 1997. - №6. – P.79 – 83.
7. Cooper, C. Epidemiology of childhood fractures in Britain: a study using the general
practice research database./C.Cooper // J Bone Miner Res. – 2004. - №19. – P.1976 – 81.
8. Cheng, J. C. Limb fracture pattern in different pediatric age groups: A study of 3350
children. / J.C.Cheng, W.Y. Shen. // J Orthoped Trauma – 1993. – Vol.7 – P.15 – 22.
9. A six-year longitudinal study of the relationship of physical activity to bone mineral
accrual in growing children: The University of Saskatchewan Bone Mineral Accrual
Study./ D.A. Bailey [et al] // J Bone Miner Res. – 1999. - №14. – P.1672 – 9.
10. Bachrach, L. K. Osteoporosis and measurement of bone mass in children and
adolescents. / L.K. Bachrach //Endocrinol Metab Clin North Am. – 2005 – Vol.34(3).
– P.521 – 535.
11. Johnston, C.C., Melton L.J. III. Костная денситометрия./ C.C. Johnston, Melton L.J.
III. // Остеопороз: Пер с англ. – М. – Спб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», - 2000.
– С.298 – 320.
12. Jaworski, M. Ultrasound bone measurement in pediatric subjects./ M. Jaworski [et
al] // Calcif Tissue Int. – 1995. – Vol.56(5). – P.368 – 371.
13. Bone Quality Assessment by Quantitative Ultrasound of Proximal Phalanxes of
the Hand in Healthy Subjects Aged 3–21 Years. / Baroncelli GI [et al]// Pediatric
Research. – 2001. – Vol.49. – P.713 – 718.
14. Official positions of the International Society for Clinical Densitometry./ E.Lewiecki
[et al] // The Journal of Clinical Endocrinology & metabolism. – Vol.89. №8. – Р.3651
– 3655.
166
Современные аспекты лечения остеопороза
Трухачева Т. В., Дунец Л. Н., Кулакевич Л. Е., Алькевич Е. Л., Погирницкая А. В.
РУП «Белмедпрепараты»
Сравнительное изучение биодоступности
лекарственной формы
Кислота алендроновая (таблетки 10 мг
производства РУП «Белмедпрепараты»)
и зарубежного аналога
ВВЕДЕНИЕ
Алендроновая кислота относится к группе аминобисфосфонатов, синтетических аналогов пирофосфата, связывающего гидроксиапатит, находящийся в кости, и является специфическим ингибитором остеокластической костной резорбции.
Препарат восстанавливает положительный баланс между
резорбцией и восстановлением кости, способствует формированию костной ткани с нормальной гистологической
структурой. В настоящее время установлена эффективность
применения алендроновой кислоты для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе с низкой минеральной
плотностью костной ткани, для лечения постменопаузального остеопороза, особенно при наличии переломов позвоночника, в терапии болезни Педжета и гиперкальциемии при
злокачественных опухолях.
Алендроновая кислота (4-амино-1-гидроксибутилиден)
бисфосфоновая кислота; брутто формула – C4H13NO7Р2) представляет собой белый или почти белый порошок, хорошо
растворимый в воде, практически не растворимый в этаноле,
ацетонитриле, ацетоне, хлороформе.
В МЗ РБ в настоящее время зарегистрированы и разрешены к медицинскому применению на территории Республики
Беларусь ряд лекарственных средств в форме таблеток для
приема внутрь, фармацевтически активным веществом ко«Рецепт», спецвыпуск, 2009
167
Сравнительное изучение биодоступности лекарственной формы Кислота алендроновая
(таблетки 10 мг производства РУП «Белмедпрепараты») и зарубежного аналога
торых является алендроновая кислота – препараты фирмпроизводителей из Италии, Венгрии, Польши, Хорватии, Румынии и Палестины. Отечественное лекарственное средство
на основе алендроновой кислоты – Алендроновая кислота,
таблетки 10 мг – разрабатывается в Республике Беларусь
впервые.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью исследования являлось проведение сравнительной оценки биодоступности лекарственных средств Кислота
алендроновая, таблетки 10 мг производства РУП «Белмедпрепараты» и зарегистрированного зарубежного аналога в тесте
сравнительной кинетики растворения in vitro.
Основные задачи исследования:
провести оценку биодоступности таблеток кислоты алендроновой 10 мг производства РУП «Белмедпрепараты» в
условиях in vitro в 3 модельных средах растворения (0,1
М HCl, фосфатный буфер, вода);
провести оценку биодоступности зарубежного аналога в
условиях in vitro в 3 модельных средах растворения (0,1
М HCl, фосфатный буфер, вода).
дать сравнительную оценку биодоступности исследуемых препаратов на основании данных о кинетике высвобождения активного вещества в различные среды растворения.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводили с использованием таблеток кислоты алендроновой 10 мг производства РУП «Белмедпрепараты» (Республика Беларусь) серий 010607, 020607 и 030607
(срок годности – 06. 2009 г.), таблеток зарегистрированного
зарубежного аналога и рабочего стандартного образца (РСО)
алендроната натрия (НД РБ 0604С-2008).
Условия проведения исследования были разработаны на
основе требований Государственной Фармакопеи Республики Беларусь [1], методических указаний «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных
средств» (Министерство здравоохранения и социального
развития Российской федерации от 10.08.2004 г.) [2], ОФС 420003-04 «Растворение» [3], руководства 42-7.1:2005 «Исследование биодоступности и биоэквивалентности» (Киев, МЗ Укра168
Современные аспекты лечения остеопороза
ины, 2005 г.) [4], а также руководства «Guidance for industry.
Dissolution testing of immediate release solid oral dosage forms»
[5] и раздела European Pharmacopeia «Dissolution test for solid
dosage forms» [6].
Согласно требованиям, изложенным в [1-2, 4-5], тест «Растворение» проводили с использованием прибора с лопастьюмешалкой (аппарат для теста «Растворение», «ЛОРТС») в следующих условиях: скорость вращения мешалки – 50 об/мин;
объем среды растворения – 1000 мл; температура среды растворения – (37 ± 0,5)°С. В сосуд для растворения помещали
по 5 таблеток.
Для исследования были выбраны три среды растворения:
вода (рН 6,2); 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной
(рН 1,0) и 0,05 М фосфатный буфер (рН 4,5).
С учетом требований, изложенных в [2, 4-5], отбор проб из
каждой среды растворения для сравниваемых лекарственных средств осуществляли через 5, 10, 15 и 30 минут от начала исследования (номера точек 1, 2, 3 и 4, соответственно).
Объем отбираемой пробы составлял 10,0 мл. Пробы отфильтровывали через бумажные складчатые фильтры «синяя лента». По 5,0 мл каждого из полученных фильтратов помещали в
мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляли 1,0 мл дериватизирующего раствора, доводили объем раствором 2 г/л
натрия гидроксида до метки, перемешивали и выдерживали
в течение 1 часа при комнатной температуре (испытуемые
растворы).
Параллельно проводили аналогичную обработку раствора РСО натрия алендроната, который получали следующим
образом: 0,025 г (точная навеска) натрия алендроната помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяли в 20
мл раствора 2 г/л натрия гидроксида, доводили объем тем же
растворителем до метки и перемешивали.
Для количественного определения содержания алендроновой кислоты в среде растворения использовали метод
абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой
области [1]: измеряли оптические плотности испытуемых
растворов на спектрофотометре при длине волны 335 нм в
кювете с толщиной слоя 10 мм. Параллельно в тех же условиях измеряли оптическую плотность соответствующего стандартного раствора. В качестве раствора сравнения при проведении спектрофотометрических измерений использовали
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
169
Сравнительное изучение биодоступности лекарственной формы Кислота алендроновая
(таблетки 10 мг производства РУП «Белмедпрепараты») и зарубежного аналога
контрольный раствор, для получения которого 5 мл соответствующей среды растворения помещали в мерную колбу
вместимостью 25 мл, прибавляли 1 мл дериватизирующего
раствора, доводили объем до метки раствором 2 г/л натрия
гидроксида и перемешивали.
Дериватизирующий раствор готовили следующим образом: 0,0500 г альдегида фталевого помещали в мерную колбу
вместимостью 50 мл, растворяли в 5 мл раствора 2 г/л натрия
гидроксида, прибавляли 0,3 мл кислоты меркаптоуксусной,
доводили объем раствором 2 г/л натрия гидроксида до метки
и перемешивали.
Количество кислоты алендроновой (Х), перешедшее в
раствор, в процентах, вычисляли по формуле.
A1 × mo × 20 × (100 - W) × B × 249
X = ______________________________________________,
Ao × a × n × 271
где:
A1
Ao
-
mo
-
а
-
W
-
B
-
249
271
-
оптическая плотность испытуемого раствора;
оптическая плотность раствора РСО натрия
алендроната;
масса навески РСО натрия алендроната, в
граммах;
содержание кислоты алендроновой, указанное
на этикетке, в миллиграммах;
потеря в массе при высушивании РСО натрия
алендроната, указанная в аналитическом
паспорте, в процентах;
содержание натрия алендроната в РСО в
пересчете на безводное вещество, указанное в
аналитическом паспорте, в процентах;
молекулярная масса кислоты алендроновой;
молекулярная масса натрия алендроната
безводного.
Результаты и обсуждение
На рисунках 1-3 отражены кинетические профили перехода активного вещества (кислоты алендроновой) из лекарственных форм в модельные растворы.
Критерии оценки эквивалентности кинетики высвобождения активного вещества из тестируемого и референтного
препаратов следующие [1-3, 5]:
170
Современные аспекты лечения остеопороза
1. Фактор сходимости (коэффициент подобия) f2:
{
1
ƒ2=50×Ig [1+ n ∑(Rt–Tt)2]-0,5×100
}
где: f2 - коэффициент подобия;
n - число временных точек контроля;
Rt - количество лекарственного средства, перешедшего в
раствор из референтного препарата (таблетки зарубежного
аналога) в t-той точке времени (%);
Tt - количество лекарственного средства, перешедшее в
раствор из тестируемого препарата (таблеток кислоты алендроновой 10 мг производства РУП «Белмедпрепараты») в
t-той временной точке (%).
Границы приемлемости: значение критерия f2 должно составлять 50-100.
2. Фактор различия (f1):
n
f1 =
∑ R −T
t
t =1
t
n
∑R
t =1
t
где: n - число временных точек;
Rt - степень высвобождения лекарственного вещества в
модельный раствор из референтного препарата в t-той временной точке, %;
Tt - степень высвобождения лекарственного вещества в
модельный раствор из тестируемого препарата в t-той временной точке, %;
Границы приемлемости: значение критерия ƒ1 должно составлять 0-15.
3. Значение степени высвобождения (R, %) лекарственного вещества (кислоты алендроновой). Если более 85%
лекарственного препарата растворялось в течение 15 мин,
профили растворения могли быть признаны подобными без
последующей математической оценки [1]. Статистическая
проверка гипотезы о наличии значимых отличий от критерия
R=85% осуществлялась с применением t-критерия Стьюдента по формуле:
μ -X
m
tэксп =
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
S
171
Сравнительное изучение биодоступности лекарственной формы Кислота алендроновая
(таблетки 10 мг производства РУП «Белмедпрепараты») и зарубежного аналога
где: μ - номинальное значение критерия (85%),
Х - среднее значение степени высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы за 10 мин, %;
m - число параллельных измерений (m=12);
S - стандартное отклонение [1].
4. Критерий приемлемости для воспроизводимости результатов – по относительному стандартному отклонению
(σR): для первой временной точки ± 20%; для остальных временных точек ± 10%.
Полученные данные подтверждают, что во всех временных точках относительное стандартное отклонение σR для
референтного и тестируемого препаратов являются приемлемыми: 12 таблеток обоих лекарственных средств растворяются в каждой временной точке с незначительной вариацией,
и относительное стандартное отклонение среднего значения
не превышает допустимого, не более 10%, начиная со второй
и до последней временной точки контроля.
Полученные результаты позволяют достоверно оценить
значения факторов подобия и различия, а также проверить
гипотезу о значимости отличий экспериментальных данных
от референтного значения – 85%.
В соответствие с ГФ РБ [1] профили растворения для таблеток кислоты алендроновой и таблеток зарубежного аналога
можно считать подобными, без соответствующей математической оценки, так как во всех трех модельных средах более
85% лекарственного средства растворялось за 15 минут.
Результаты расчетов факторов подобия и различия, а также статистической проверки гипотезы о значимости отличий
полученных данных в модельных средах растворения с рН
1,0; 4,5 и 6,2 от референтного значения (величина R = 85%,
tэксп>tкрит) представлены в таблице 1.
Для сравниваемых лекарственных средств – таблеток
кислоты алендроновой 10 мг производства РУП «Белмедпрепараты» и таблеток зарубежного аналога – во всех модельных
средах растворения значения коэффициентов подобия (факторов сходимости) и коэффициентов различия соответствуют
критериям эквивалентности для теста кинетики растворения;
воспроизводимость результатов для первой и последующих
точек для тестируемого лекарственного средства – таблеток
кислоты алендроновой 10 мг производства РУП «Белмедпрепараты» – находится в пределах границ приемлемости.
172
2,94
Достоверно
> 85%
Достоверно
> 85%
22,73
8,55
0,05 М фосфатный
буфер (рН 4,5)
51,32
Соответствует
10,38
Достоверно
> 85%
Достоверно
> 85%
32,05
Соответствует
2,19
Вода (рН 6,2)
77,21
Достоверно
> 85%
10,02
Достоверно
> 85%
36,81
Соответствует
7,58
0,1 М раствор кислоты
хлористоводородной
(рН 1,0)
55,36
Результат
tэксп
для таблеток
“Алемакс” 10 мг
Результат
Результат
tэксп
соответствия
для таблеток
границам
кислоты
приемлемости алендроновой 10 мг
ƒ2
(50100)
ƒ1
(0-15)
Среда растворения
Таблица 1
Результаты определения эквивалентности кинетики растворения сравниваемых лекарственных средств (проверка
гипотезы о значимости отличий полученных данных степеней высвобождения от референтного значения - 85% и расчет
факторов ƒ1 и ƒ2) (р = 0,95, число степеней свободы 11, tкрит = 2,2)
Современные аспекты лечения остеопороза
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
На рисунке 1 представлены кривые,
описывающие кинетику высвобождения
активного вещества (кислоты алендроновой) и прямые линейной регрессии,
характеризующие высвобождение активного вещества из таблеток кислоты
алендроновой 10 мг производства РУП
«Белмедпрепараты» и таблеток зарубежного аналога в среду растворения
– 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной, pH 1,0.
На рисунке 2 представлены кривые,
описывающие кинетику высвобождения
активного вещества и прямые линейной
регрессии, характеризующие высвобождение кислоты алендроновой из таблеток
кислоты алендроновой 10 мг и таблеток
зарубежного аналога в воду рН 6,2.
На рисунке 3 представлены кривые,
описывающие кинетику высвобождения
активного вещества и прямые линейной
регрессии, характеризующие высвобождение кислоты алендроновой из
таблеток кислоты алендроновой 10 мг и
таблеток зарубежного аналога в 0,05 М
фосфатный буфер pH 4,5.
Сравнительная оценка биодоступности референтного и тестируемого
препаратов в разных средах растворения, выполненная с использованием
модельно-независимого метода оценки
профилей растворения in vitro, показывает, что степень высвобождения кислоты алендроновой из таблеток кислоты
алендроновой 10 мг производства РУП
«Белмедпрепараты» сопоставима с таковой для таблеток зарубежного аналога.
ВЫВОДЫ
Лекарственное средство Кислота
алендроновая, таблетки 10 мг произ173
Сравнительное изучение биодоступности лекарственной формы Кислота алендроновая
(таблетки 10 мг производства РУП «Белмедпрепараты») и зарубежного аналога
% ɤɢɫɥɨɬɵ ɚɥɟɧɞɪɨɧɨɜɨɣ, ɜɵɫɜɨɛɨɞɢɜɲɟɣɫɹ
ɜ ɫɪɟɞɭ ɪɚɫɬɜɨɪɟɧɢɹ 0,1 Ɇ HCL
y = 21,132x + 17,45 Ʉɢɫɥɨɬɚ ɚɥɟɧɞɪɨɧɨɜɚɹ ȻɆɉ
y = 20,079x + 14,467 Ⱥɥɟɦɚɤɫ
110
100
90
Ʉɢɫɥɨɬɚ
ɚɥɟɧɞɪɨɧɨɜɚɹȻɆɉ
80
70
Ⱥɥɟɦɚɤɫ
60
50
Ʌɢɧɟɣɧɵɣ
(Ⱥɥɟɦɚɤɫ)
40
30
Ʌɢɧɟɣɧɵɣ (Ʉɢɫɥɨɬɚ
ɚɥɟɧɞɪɨɧɨɜɚɹȻɆɉ)
20
10
0
0
5
10
15
30
ɜɪɟɦɹ, ɦɢɧ
% ɤɢɫɥɨɬɵ ɚɥɟɧɞɪɨɧɨɜɨɣ, ɜɵɫɜɨɛɨɞɢɜɲɟɣɫɹ ɜ
ɫɪɟɞɭ ɪɚɫɬɜɨɪɟɧɢɹ "ɜɨɞɚ" (ɪɇ=6,2)
Рисунок 1
Кинетика высвобождения кислоты алендроновой из таблеток кислоты алендроновой
10 мг РУП «Белмедпрепараты» и таблеток Алемакс 10 мг «Славия Фарм» в среду
растворения 0,1 М HCL.
110
y = 23,133x + 4,361
Ʉɢɫɥɨɬɚ ɚɥɟɧɞɪɨɧɨɜɚɹ ȻɆɉ
y = 21,557x + 7,033
Ⱥɥɟɦɚɤɫ
100
90
Ʉɢɫɥɨɬɚ
ɚɥɟɧɞɪɨɧɨɜɚɹȻɆɉ
80
70
Ⱥɥɟɦɚɤɫ
60
50
Ʌɢɧɟɣɧɵɣ (Ⱥɥɟɦɚɤɫ)
40
30
Ʌɢɧɟɣɧɵɣ (Ʉɢɫɥɨɬɚ
ɚɥɟɧɞɪɨɧɨɜɚɹȻɆɉ)
20
10
0
0
5
10
15
30
ɜɪɟɦɹ, ɦɢɧ
Рисунок 2
Кинетика высвобождения кислоты алендроновой из таблеток кислоты алендроновой
10 мг РУП «Белмедпрепараты» и таблеток Алемакс 10 мг «Славия Фарм» в среду
растворения - вода.
водства РУП «Белмедпрепараты» (Республика Беларусь) эквивалентны таблеткам зарегистрированного зарубежного
аналога по кинетике растворения in vitro.
174
%ɤɢɫɥɨɬɵ ɚɥɟɧɞɪɨɧɨɜɨɣ, ɜɵɫɜɨɛɨɞɢɜɲɟɣɫɹ ɜ
ɫɪɟɞɭ ɪɚɫɬɜɨɪɟɧɢɹ "ɮɨɫɮɚɬɧɵɣ ɛɭɮɟɪ"
(ɪɇ=4,5)
Современные аспекты лечения остеопороза
y = 18,578x + 14,492 Ʉɢɫɥɨɬɚ ɚɥɟɧɞɪɨɧɨɜɚɹ ȻɆɉ
Ⱥɥɟɦɚɤɫ
y = 19,31x + 6,29
110
100
Ʉɢɫɥɨɬɚ
ɚɥɟɧɞɪɨɧɨɜɚɹȻɆɉ
90
80
Ⱥɥɟɦɚɤɫ
70
60
Ʌɢɧɟɣɧɵɣ
(Ⱥɥɟɦɚɤɫ)
50
40
Ʌɢɧɟɣɧɵɣ (Ʉɢɫɥɨɬɚ
ɚɥɟɧɞɪɨɧɨɜɚɹȻɆɉ)
30
20
10
0
0
5
10
15
30
ɜɪɟɦɹ, ɦɢɧ
Рисунок 3
Кинетика высвобождения кислоты алендроновой из таблеток кислоты алендроновой
10 мг РУП «Белмедпрепараты» и таблеток Алемакс 10 мг «Славия Фарм» в среду
растворения - фосфатный буфер.
ЛИТЕРАТУРА
1. Государственная Фармакопея Республики Беларусь/ Минск, «МГПТК полиграфии», 2006 - Т.1 - с. 593-594.
2. «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных
средств», методические указания/ Министерство здравоохранения и социального развития РФ, 2004.
3. Общая фармакопейная статья 42-0003-04 «Растворение».
4. «Исследование биодоступности и биоэквивалентности», руководство по клиническим исследованиям 42-7.1:2005/ Киев, МЗ Украины - 2005.
5. Note for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence:
CPMP/EWP/QWP/1401/98/ The European agency for the evaluation of Medicinal
Products; London, 26 July 2001.
6. European Pharmacopeia «Dissolution test for solid dosage forms».
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
175
Тябут Т. Д., Буглова А. Е.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Боль в спине – проблема
мультидисциплинарная
С ощущением боли знакомы все: взрослые и дети,
профессионалы-медики и люди, не имеющие никакого отношения к медицине. Каждый из нас в течение какого-либо
периода времени испытывал боль – кратковременную или
продолжительную, телесную или душевную. Как определяют
этот феномен специалисты? Вот несколько широко представленных в литературе определений.
Боль – интегративная функция организма, отрицательная
биологическая потребность, ответственная за формирование функциональной системы по сохранению гомеостаза
(Калюжный Л. В., 1984)
Боль – интегративная функция многих систем организма
для защиты от вредоносного фактора. Они включают сознание, ощущение, память, мотивацию, вегетативные механизмы, поведенческие реакции и эмоции.
Боль – неприятное физическое или эмоциональное ощущение, вызванное реальным или потенциальным повреждением тканей, а также описанием такого повреждения.
Боль – физиологический феномен, информирующий нас
о вредных воздействиях, повреждающих или представляющих потенциальную опасность для организма
Боль – это страдание.
Боль – неприятное ощущение различной степени тяжести, вызванное травмой, болезнью, эмоциональным расстройством.
Боль – это все, что, по словам пациента, ранит его.
Социальное значение боли велико и многообразно. С
одной стороны, это потери общества, связанные с временной
нетрудоспособностью, с другой стороны, это потери лично176
Современные аспекты лечения остеопороза
сти, связанные с изнуряющим негативным влиянием болевых
синдромов на качество жизни пациентов. Эксперты ВОЗ считают, что 90% всех заболеваний связано с болью. Пациенты с
хронической болью в пять раз чаще остальных людей в популяции обращаются за медицинской помощью.
В 2005 году опубликованы данные о распространенности
болевых синдромов в различных странах Европы. В среднем
19% взрослого населения континента постоянно в течение
года страдает различными болями средней степени выраженности (ВАШ > = 5 см). В Норвегии эта цифра достигает
30%, в Испании – 12%.
Несмотря на широкое распространение болевых синдромов, терапия боли достаточно часто проводится неадекватно. Это связано с отсутствием систематизированных знаний
о механизмах боли, тактике обезболивания. Существует мнение, что терапия боли – пасынок в медицине.
Таким образом, значимость боли и болевых синдромов в
медицине сводится к следующим положениям: боль – наиболее частая причина обращения к врачу; лечение боли – одно
из основных направлений деятельности врача; терапия боли
– пасынок в медицине. Одновременно отмечается, что существует недостаточно серьезное отношение к этой проблеме
при подготовке врачей – у них отсутствуют полноценные знания о механизмах боли.
Лишь немногие страны имеют развитую систему оказания противоболевой помощи. Примером может служить
система противоболевой помощи, формирующаяся в ряде
регионов Российской Федерации. Создание системы прошло
ряд этапов. Неврологический этап характеризовался развитием клинических работ в области неврологии, посвященных патологии вегетативной нервной системы, фантомным
болям, каузалгиям, рефлекторной симпатической дистрофии
и другим болевым синдромам, обусловленным очевидными
или предполагаемыми поражениями нервной системы. Результатом данного этапа изучения проблем боли стало изменение нормативов штатных должностей неврологов и коечных мощностей неврологических отделений. Наступившему
за ним вертеброневрологическому этапу было свойственно
интенсивное развитие учения о межпозвонковом остеохондрозе как ведущей причине большинства болевых синдромов, как сухожильно-мышечных, так и висцеральных. Резуль«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Лишь немногие
страны имеют
развитую
систему оказания
противоболевой
помощи.
Примером может
служить система
противоболевой
помощи,
формирующаяся
в ряде регионов
Российской
Федерации.
177
Боль в спине – проблема мультидисциплинарная
татом этого этапа стала организация специализированных
отделений патологии периферической нервной системы,
вертеброневрологических отделений и центров с интенсивным использованием нетрадиционных методов лечения
(иглорефлексотерапия, мануальная терапия). Наступивший
в последующем интегративный этап базировался на привлечении к диагностике и лечению болевых синдромов других
специалистов: анестезиологов, ортопедов-травматологов,
психотерапевтов, нейрохирургов. Особенностью этого этапа стала организация междисциплинарных противоболевых
центров.
Развитие системы оказания помощи при боли в настоящее время идет по пути организации системы противоболевой медицинской службы, включающей различные типы взаимосвязанных структурно-функциональных подразделений,
формирования системы обучения врачей и постдипломной
Расчет нормативов
подготовки специалистов в области диагностики и лечения
штатных должностей и патологической и хронической боли, создание системы станспециализированных дартизации в оказании медицинской помощи больным с хрокоек для
ническими и рецидивирующими болевыми синдромами. Расконсультативночет нормативов штатных должностей и специализированных
поликлинической
коек для консультативно-поликлинической и стационарной
и стационарной
противоболевой медицинской помощи по результатам рапротивоболевой
бот, проведенных в Новосибирской области, позволил говомедицинской помощи рить о реальной потребности в специалистах этого уровня.
по результатам
Она составляет 0,07 ставки врача альголога и 2,7 койки на 100
работ, проведенных
тыс. населения. Для Новосибирской области с населением 2,7
в Новосибирской
млн. человек минимальная потребность в специализированобласти, позволил
ной противоболевой медицинской помощи составляет 73
говорить о реальной
койки и 2,0 ставки врача на консультативном приеме.
потребности в
В нашей стране в настоящее время помощь пациентам с
специалистах этого
болевыми синдромами оказывают врачи различных специуровня.
альностей. Но первый контакт в большинстве своем связан с
посещением врача-терапевта или врача общей практики, задачами которых являются дифференциация болевых синдромов и определение дальнейших диагностических, консультативных (хирург, невролог, кардиолог, ревматолог, невролог и
врачи других специальностей) и лечебных мероприятий.
Для адекватной диагностики и лечения болевых синдромов необходимы начальные знания о физиологических механизмах боли. Так как обучение грамотности начинается с аз178
Современные аспекты лечения остеопороза
буки и букваря, так и основы физиологии боли представлены
в ее азбуке. АВС боли – начальные представления о физиологии боли, сформулированные на основе современных знаний
экспертами Международного общества по изучению боли.
Боль объединяет в себе два противоречивых понятия. С
одной стороны, «боль – это сторожевой пес здоровья», которая рассматривается как боль физиологическая. Физиологическая боль – это неприятное ощущение и эмоциональное
переживание, возникающее в связи с настоящей или потенциальной угрозой повреждения тканей. С другой стороны,
боль наряду с полезной, сигнальной функцией, предупреждающей организм об опасности, вызывает ряд патологических эффектов: тягостное переживание, ограничение подвижности, нарушение микроциркуляции, снижение иммунной защиты, дизрегуляция функций органов и систем, что
позволяет определить ее как патологическую. Боль является
причиной страдания – эмоциональной реакции организма на
боль. Наличие боли и страдания приводит к формированию
болевого поведения – специфического поведения субъекта
(больного), позволяющее окружающим (врачу) заключить,
что он испытывает боль. Три обязательных составляющих
«болевого» поведения (Frederickson L. W., Lynd R. S., Ross J.,
1978): изменение основных составляющих функционирования организма – ограничение активности по параметрам
необходимо выполняемых движений, объема выполняемых
движений, ограничение сексуальной активности, вынужденное ограничение профессиональной занятости; потребность
в «соматических» манипуляциях (вмешательствах) – применение медикаментов (анальгетики, наркотики), лечебных
блокадах, облегчающей терапии; болевые эквиваленты (лексика, выражение лица, гримасы, альгические позы, походка).
Несмотря на объективность существования, боль всегда субъективна. Выделяют ряд факторов, влияющих на восприятие боли индивидуумом. К ним отнесены: пол, возраст,
конституция, воспитание, предшествующий опыт, настроение, ожидание боли, страх, раса, национальность (Мелзак Р.,
1991).
Начальные
представления о
физиологии боли
сформулированы на
основе современных
знаний экспертами
Международного
общества по
изучению боли.
Физиология боли
Формирование боли обычно начинается на периферии. Болевые раздражения могут возникать в коже, глубо«Рецепт», спецвыпуск, 2009
179
Боль в спине – проблема мультидисциплинарная
ких тканях и внутренних органах. Болевые рецепторы (БР)
– ноцицепторы представляют собой свободные окончания
нервных волокон (Muller,1998). Болевые рецепторы могут
реагировать как на внешние раздражители (механические –
давление, растяжение, физические – тепло, холод), так и на
химическое раздражение веществами – медиаторами воспаления, вырабатываемыми в организме – альгогенами. К ним
относятся вещества, высвобождаемые при повреждении
тканей и воспалении – серотонин, ацетилхолин, гистамин,
простагландин Е2, брадикинин, оксид азота, аденозин, ионы
Н и К. Проведение болевых (ноцицептивных) импульсов с
периферии проходит по А-дельта и С-волокнам в спинной
мозг. А-дельта волокна миелинизированы и характеризуются
высокой скоростью проведения нервного импульса. Они ответственны за восприятие боли, которая четко локализуется
пациентом и отчетливо ощущается сразу после раздражения.
По ним реализуется рефлекс «к бегству». С-волокна немиелинизированы, импульс проводится медленно. Обуславливают
восприятие тупой, плохо локализуемой боли (вторичная или
протопатическая боль). Большинство волокон, проводящих
болевое раздражение, приходят в задние рога спинного мозга. При вхождении в спинной мозг ноцицептивные волокона
разделяются на восходящие и нисходящие ветви. Перед своим окончанием в сером веществе задних рогов эти волокна
могут направляться к нескольким сегментам спинного мозга.
Разветвляясь, они формируют связи с другими многочисленными нервными клетками. Восходящие «болевые пути» находятся в составе переднебоковых канатиков белого вещества
спинного мозга и идут контрлатерально стороне вхождения
болевых стимулов. Спиноталамический тракт может быть
разделен на две части: неоспиноталамический, который направляется к специфическим латеральным ядрам таламуса
(вентрозаднелатеральное и вентрозаднемедиальное ядра)
и палеоспиноталамический. Эти пути восходят к неспецифическим медиальным таламическим ядрам (медиальное ядро,
интраламинарное ядро, срединный центр). На своем пути к
медиальным ядрам таламуса тракт направляет часть волокон к ретикулярной формации. К субстанциям, участвующим
в передаче болевых ощущений, относятся субстанция Р, серотонин, энкефалины, нейрокинины А и В, пептид, связанный
с геном кальцитонина, аминокислоты (глютамат, аспартат).
180
Современные аспекты лечения остеопороза
Таким образом, ноцицептивная система состоит из рецепторов боли, афферентных волокон, неоспино-таламического
тракта, полисинаптических цепей в ретикулярной формации,
таламусе, коре и их медиаторов. Наряду с ноцицептивной системой имеется антиноцицептивная, включающая ряд систем
человеческого организма, в том числе опиатную (эндогенные
опиоидные пептиды – энкефалины, бета-эндорфин, динорфин), серотонинергическую, норадренергическую, систему
ядер ретикулярной формации, гипоталамо-спинальную систему. Механизмы возникновения и проведения боли, активность противоболевой системы, этиология боли, индивидуальные особенности личности определяют клиническое течение и тактику противоболевой терапии.
Создано множество классификаций, позволяющих подразделить боль по месту, механизму возникновения, характеру, длительности течения. Наиболее часто выделяют следующие типы боли. Соматическая боль исходит из внутренних
органов, сопровождается вегетативными симптомами, носит
тупой характер, не имеет четкой локализации, характерна
иррадиация в соответствующую зону Захарьина – Геда, передается по С-волокнам. Данный тип боли подразделяется на
соматическую поверхностную (в случае повреждения кожных покровов), соматическую глубокую (при повреждении
костно-мышечной системы), висцеральную (при повреждении внутренних органов). Психогенная боль обусловлена
невротическими расстройствами, часто рассматривается
как компенсаторная реакция акцентуированной личности в
ответ на недостаток внимания окружающих, характеризуется длительными страданиями и беспокойством пациентов в
связи со своей болью и беспомощностью, отсутствием четкой характеристики и локализации болевых ощущений. Соматическая и психогенная боль взаимоотягощают друг друга.
Нейропатические боли – боли, возникающие при повреждении периферических нервов. Нейропатическая боль может
развиваться и сохраняться при отсутствии явного первичного болевого раздражителя, проявляется в виде ряда характерных признаков, часто плохо локализована и сопровождается различными нарушениями поверхностной чувствительности.
Боль подразделяют также на острую и хроническую.
Острая (первичная, эпикритическая боль), возникает через
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
181
Боль в спине – проблема мультидисциплинарная
Боль в нижней
части спины
– междисциплинарная проблема,
в решении
которой должны
принимать участие
невропатологи,
травматологи,
ортопеды,
ревматологи,
гинекологи, урологи
182
1-2 секунды после раздражения специфических рецепторов,
имеет адаптационное значение, направлена на восстановление нарушенного гомеостаза, активирует воспалительные
процессы, не нарушает трофику тканей, не вызывает их гипоксию, стимулирует пролиферативные процессы. Хроническая (вторичная, протопатическая, патологическая) боль,
появляется через 20-30 секунд от момента раздражения,
суммируется в интенсивности, приводит к тоническому сокращению мышц, торможению активности репаративных
процессов, развитию коллатералей, тканевой гипоксии и
ацидоза, изменению трофики тканей. Хроническая боль является дезадаптирующей, дезинтегрирующей в деятельности
многих функциональных систем.
Первичная боль является предупреждающей о наступившем повреждении, а вторичная – регистрирующей и напоминающей о состоявшемся повреждении. Хроническая боль
может быть обусловлена непрекращающимся длительным
воздействием патогенного фактора (грыжа межпозвонкового
диска), может продолжаться дольше нормального периода заживления, может быть без определенной видимой причины.
Хроническая боль – самостоятельное заболевание,
в патогенезе которого ведущее значение имеют психоэмоциональные и социальные факторы. При хронической
боли может отсутствовать прямая связь между болью и вызвавшей ее причиной. Имеются общие механизмы развития
боли и депрессивных расстройств.
Существуют различные классификации хронической
боли. В основе большинства из них лежит локализация болевого синдрома: головные боли, боли в шее и спине, лицевые
боли, боли в конечностях, боли в груди, боли в животе, боли
в области таза.
Среди большого количества болевых синдромов все
большее внимание врачей различных специальностей привлекает синдром боли в нижней части спины (БНЧС, Low back
pain). В. А. Насонова с соавт. (2003) считает, что «Боль в нижней части спины – междисциплинарная проблема, в решении
которой должны принимать участие невропатологи, травматологи, ортопеды, ревматологи, гинекологи, урологи».
Хронические боли в нижней части спины (в пояснице) относятся к наиболее затратным заболеваниям в промышленно развитых странах и являются наиболее частой причиной
Современные аспекты лечения остеопороза
ограничения трудоспособности у лиц моложе 45 лет. БНЧ
определяется как боль, локализующаяся между 12 парой ребер и ягодичными складками. Среди наиболее часто встречающихся причин БНЧ – дегенеративные или травматические
изменения позвоночника, фиброзит, воспалительные спондилоартропатии и метаболические изменения кости. Острые
БНЧ имеют благоприятный прогноз, хронические боли несут
отрицательное негативное влияние на общество и часто ведут к инвалидности. Потери общества, связанные с инвалидизацией, обусловленной СБНЧС, огромны.
По статистическим данным США, примерно 80% американцев испытывали боли в НЧС в течение жизни. Примерно
15-20% из них имели кратковременные боли или боли средней продолжительности, и примерно 2-8% имели хронические боли. Каждый год 3-4% населения имеют временную
нетрудоспособность, и 1% взрослого трудоспособного населения теряет трудоспособность полностью и получает группу инвалидности из-за БНЧС. Среди причин потерь рабочего
времени БНЧС занимает второе место после простуды, пятое
место среди наиболее распространенных причин госпитализаций и третье среди самых распространенных причин
хирургических вмешательств. Потери в производительности
от хронического синдрома БНЧС составляют в Соединенных
Штатах 28 миллиардов долларов в год. В Великобритании за
4 года наблюдения потери составили 52 млн. рабочих дней. В
России было зарегистрировано 5,1 и 4,1 случаев с временной
утратой трудоспособности на 100 работающих в год (19921993 гг.).
Среди основных направлений деятельности декады
костно-суставных болезней (The Bone and Joint Decade,
Geneva, 2000 - 2100) боли в спине, в частности боль в нижней
части спины, стоит на третьем месте после болезней суставов (РА и т. д.), остеоартрита и остеопороза. Основной целью
работы специалистов в этом направлении поставлено снижение на 25% прямых и непрямых расходов на медицинскую
помощь больным с БНЧС. В МКБ-10 класс XIII включает болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани. Рубрика М 54.5 отведена болям внизу спины (поясничная боль,
напряжение внизу спины, люмбаго).
Наиболее часто боли носят спондилогенный характер и
обусловлены хронической микротравмой, нарушением про«Рецепт», спецвыпуск, 2009
183
Боль в спине – проблема мультидисциплинарная
Миофасциальные
боли – боли,
связанные с
формированием
триггерных (trigger
– спусковой крючок)
точек в мышцах или
связанных с ними
фасциях.
184
цессов синтеза и разрушения функциональных компонентов
хрящевой ткани межпозвонкового диска и суставов позвоночника, сопровождающихся уменьшением содержания гликозаминогликанов (ГАГ), нарушениями структуры коллагена,
активизацией системы матричных металлопротеиназ и выработкой большого количества медиаторов воспаления (ИЛ 1,
6, ТНФ, ПГ Е2). Группа неспондилогенной боли наиболее часто обусловлена патологией органов желудочно-кишечного,
мочеполового трактов, крупных сосудов, инфекциями.
В 1997 году была предложена классификация Kuritsky,
подразделившая синдром БНЧС на первичный (дистрофические и функциональные изменения в тканях опорнодвигательного аппарата) и вторичный. Причины вторичного
синдрома многообразны и включают: врожденные аномалии
позвоночника – spina bifida, спондилолистез; травмы – переломы позвонков, протрузии межпозвонковых дисков; опухоли; инфекции; нарушения метаболизма (болезнь Педжета);
боль «слабой осанки» – дисплазия соединительной ткани;
метаболические заболевания – остеопороз, остеомаляция;
неврологические заболевания (дебют заболеваний нервной системы); психические заболевания; заболевания мочеполовых органов; проекционная боль при заболеваниях
внутренних органов. Боли, возникающие при наличии перечисленных причин, могут быть локальными, проекционными
(от позвоночника в поясничную и крестцовую области, от
внутренних органов таза и живота в область позвоночника),
радикулярными или корешковыми, рефлекторными (в результате мышечного спазма).
Кроме вышеперечисленных выделяют группу миофасциальных болевых синдромов. Миофасциальные боли – боли,
связанные с формированием триггерных (trigger – спусковой крючок) точек в мышцах или связанных с ними фасциях.
Для данного типа боли характерны: спазм мышц, наличие в
напряженных мышцах болезненных мышечных уплотнений
или локальных мышечных гипертонусов, наличие триггерных точек.
Диагностические критерии миофасциального синдрома
по А. М. Вейн с соавт. (1997) включают: связь боли с физической перегрузкой, возникновение после длительного пребывания в одном положении, после прямого охлаждения мышцы, распространение боли в области отдаленные от напря-
Современные аспекты лечения остеопороза
женной мышцы (болевой паттерн), определение в мышцах
плотных болезненных тяжей, отсутствие гипотрофий и атрофий, участки большего мышечного уплотнения в пределах
напряженных мышц, резкое усиление боли при пальпации
– симптом «прыжка», воспроизводимость боли при надавливании на триггерные точки. Триггерные точки формируются
вследствие мышечного напряжения. Частым фоном для их
возникновения считают дегенеративно-дистрофические заболевания позвоночника. Выделяют активные и пассивные
триггерные точки. Активные болезненны всегда, формируются в зоне повышенной возбудимости мышцы или фасции,
провоцируют боль в покое, при движении, сопровождающемся напряжением пораженной мышцы. Латентные точки –
болезненны только при пальпации, но могут быть причиной
ограничения движений в течение многих лет после травмы,
периодически вызывая боли при незначительном перерастяжении, перегрузке или переохлаждении мышцы.
Существует большая группа факторов, предрасполагающих к возникновению БНЧС. К ним отнесены: профессиональные вредности – , немеханизированный физический
труд, подъем тяжести, долгое пребывание в вынужденной
позе, выполнение однообразных трудовых операций, переохлаждение, перегревание, вибрация, психоэмоциональное
напряжение, техногенные токсические воздействия.
Клинические признаки неосложненной механической
боли в спине включают зависимость боли от физической активности, уменьшение после отдыха, внезапность приступа,
спровоцированного подъемом тяжести или поворотом, рецидивы эпизодов боли, возраст 25-50 лет, боль, локализующуюся в спине и верхней части бедра, отсутствие изолированного повреждения нервного корешка, нормальное общее
состояние, хороший прогноз на выздоровление.
Алгоритм диагностики синдрома БНЧС, обозначенный
аббревиатурой P-Q-R-S-T, включает оценку следующих характеристик болевого синдрома: P (provocative factors) – провоцирующие и облегчающие боль факторы, Q (quality of pain)
– характер боли, R (radiation of pain) – иррадиация боли, S
(severity) – тяжесть боли и других системных симптомов, T
(timing of pain) – время появления боли.
Наиболее доступным инструментальным методом диагностики спондилогенных БНЧС считается рентгенологиче«Рецепт», спецвыпуск, 2009
185
Боль в спине – проблема мультидисциплинарная
В последние
десятилетия одной
из причин БНЧС
считают синдром
фибромиалгии.
Затраты
здравоохранения
на пациентов с
фибромиалгией
достаточно высоки
и достигают двух
тысяч долларов в
год на пациента в
год.
186
ское исследование позвоночника (прямая и боковая проекции, функциональные тесты в положении максимального
сгибания и разгибания). Показаниями для неотсроченного
рентгенологического исследования признаны: острое начало болей у пациентов моложе 20 и старше 50 лет без травмы в
анамнезе, сильная боль, боль, не уменьшающаяся в положении лежа, опухолевые процессы, способные метастазировать
в кости (предстательная железа, молочная железа, почки, легкие, щитовидная железа), жалобы на лихорадку, похудание,
направление на физиолечение, мануальную терапию.
Дифференциальный диагноз первичных и вторичных болей сложен. Однако для вторичного синдрома характерны дополнительные признаки, позволяющие дифференцировать
различные клинические состояния. К ним относятся лихорадка (характерна для ракового поражения, ДБСТ, инфекций
дисков, туберкулеза), снижение массы тела (свойственно для
злокачественных опухолей), неспособность найти удобное
положение (типично для метастазов, аневризмы брюшного
отдела аорты, мочекаменной болезни), интенсивная локальная боль (встречается при эрозивных процессах различной
локализации).
В последние десятилетия одной из причин БНЧС считают
синдром фибромиалгии. Синдром фибромиалгии относят к
часто встречающейся ревматической патологии, характеризующейся хроническими диффузными болями, снижением
порога болевой чувствительности с гипераналгезией (гипералгезия – повышенная реакция на обычное болезненное
раздражение) и аллодинией (аллодиния – боль вследствие
воздействия раздражений, обычно ее не вызывающих). Характерны также слабость, утомляемость, депрессия, возбудимость, нарушения сна, головные боли, мигрень, различные
нарушения функции кишечника, диффузные абдоминальные
боли и нарушение частоты мочеиспускания. Хотя патогенез
данного синдрома до конца не изучен, в качестве гипотез
были выдвинуты и доказаны у некоторых пациентов периферическая и центральная гипервозбудимость на стволовом и
позвоночном уровне, изменение восприятия боли и соматизация. Затраты здравоохранения на пациентов с фибромиалгией достаточно высоки и достигают двух тысяч долларов в
год на пациента в год. Получены данные, что своевременная
диагностика и лечение снижают затраты общества.
Современные аспекты лечения остеопороза
Сильная боль
Умеренная боль - Сильная боль
БОЛЬ продолжается
или усиливается
Умеренная боль
Сильный опиоид
± неопиоидный
препарат (НПВП) ±
адъювант
БОЛЬ
продолжается
или усиливается
Слабая боль
Слабый опиоид
БОЛЬ
продолжается VI ЛИ ± неопиоидный
препарат (НПВП)
ется
+ адъювант
БОЛЬ
Неопиоидный препарат (НПВП) ±
адъювант
Неопиоидныи
препарат
(анальгетик,
НПВП)
Рисунок 1
Схема ступенчатого обезболивания, предложенная ВОЗ
Лечение болевых синдромов – процесс сложный, базирующийся на понимании механизмов боли, унификации подходов к оценке выраженности (силы) боли и выбора тактики
лечения. С позиций формирования болевого ощущения и
эмоционального переживания боли в основе противоболевой терапии лежат: устранение источника боли и восстановление поврежденных тканей – воздействие на периферические компоненты боли, торможение проведения болевой
импульсации по периферическим нервам, воздействие на
процессы, происходящие в задних рогах, воздействие на психологические и нейрохимические компоненты боли.
Девиз к рекомендациям ВОЗ по поэтапному плану лечения боли гласит: «Назначать правильный медикамент в правильный момент и в правильной дозировке». На рисунке 1
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
187
Боль в спине – проблема мультидисциплинарная
представлена схема ступенчатого обезболивания (ВОЗ).
Наиболее часто для воздействия на периферический компонент боли используют две большие группы лекарственных
препаратов. Первая, представленная быстродействующими
или симптоммодифицирующими средствами, включает простые анальгетики (ацетоминофен, метамизол) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).
Ацетаминофен (парацетамол) – эффективный препарат,
повышающий порог восприятия боли в центральных структурах нервной системы за счет блокады ЦОГ-3. В зависимости от выраженности боли разовая доза колеблется от 500
до 1000мг 3-4 раза в день. Суточная доза не должна превышать 4 г. В высоких дозах парацетамол вызывает повреждение почек и печени, особенно в сочетании с алкоголем. Парацетамол входит в состав многочисленных комплексных
лекарственных средств, применяемых как обезболивающие
и жаропонижающие. При отсутствии обезболивающего эффекта от парацетамола или умеренной боли целесообразно
применение нестероидных противовоспалительных средств
(НПВС).
НПВС относятся к наиболее часто применяемым лекарствам. В основе механизма обезболивающего действия и
других эффектов НПВС – подавление синтеза простагландинов, алгетиков, раздражающих ноцицепторы. Есть данные
о способности НПВС воздействовать на таламические центры боли, снижая их чувствительность. Спектр показаний
для назначения препаратов этой группы включает острые и
хронические полиэтиологические воспалительные процессы, болевые синдромы, встречающиеся в практике врачей
различных специальностей, вмешательства для предупреждения риска тромбообразования, полипоза и опухолей толстого кишечника. Это обусловлено уникальными свойствами
НПВС, объединяющими противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее и антиагрегационное действия. В
соответствии с рекомендациями ВОЗ, НПВС применяются для
обезболивания при слабой и умеренной боли в виде монотерапии или в комбинации с простыми анальгетиками или адъювантами – лекарственными средствами других групп с дополнительным обезболивающим эффектом (антидепрессанты, транквилизаторы, противосудорожные, миорелаксанты).
Лечение с применением НПВС требует учета факторов риска
188
Современные аспекты лечения остеопороза
развития побочных эффектов, в первую очередь – гастроэнтеропатии, далее – сердечно-сосудистых, почечных и печеночных неблагоприятных эффектов. Тактика применения
НПВС с учетом желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых
побочных эффектов была предложена C. Baigent et C. Patrono
и модифицирована Е. Л. Насоновым (2003). Она представлена
в таблице 1.
Для ограничения болевой импульсации из очага повреждения при умеренно выраженных болях возможно также
местное применение НПВС в виде кремов, мазей, гелей.
Применение адъювантов, особенно при сочетании соматической и психогенной боли, позволяет уменьшить дозу периферических анальгетиков или НПВС и улучшить качество
жизни пациентов. Среди адьювантов при синдроме БНЧС
вертеброгенной и мышечно-тонической природы наиболее
Таблица 1
Тактика применения различных классов НПВС
в зависимости от степени риска развития побочных эффектов
Пациенты
с риском
сосудистых
осложнений (в
% в год)
Низкий
(<1)
Умеренный
(1 – 3)
Высокий
(>3)
Пациенты с риском гастроэнтерологических осложнений
(в % в год)
Низкий
(<0,2)
НПВП
Умеренный
(0,2 – 0,5)
Ингибиторы ЦОГ-2
(без низких доз АСК)
НПВП *** или
ингибиторы
ЦОГ-2 (при
показаниях для
назначения
низких доз АСК)
Ингибиторы
ЦОГ-2 + АСК в
низких дозах
Ингибиторы ЦОГ-2
(при показаниях
для назначения
низких доз АСК)
± ингибиторы
протонной помпы
Ингибиторы ЦОГ-2
+ АСК в низких
дозах + ингибиторы
протонной помпы
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Высокий
(>0,5)
Ингибиторы ЦОГ-2 (
без низких доз АСК)
+ ингибиторы
протонной помпы
Ингибиторы ЦОГ-2
(при показаниях
для назначения
низких доз АСК)
± ингибиторы
протонной помпы
Ингибиторы ЦОГ-2
+АСК в низких дозах
+ ингибиторы
протонной помпы
189
Боль в спине – проблема мультидисциплинарная
часто применяются миорелаксанты. Миорелаксирующее
действие толперизона (мидокалм) основывается в первую
очередь на стабилизации клеточных мембран и блокаде
Na+ каналов. Среди миорелаксантов центрального действия
мидокалм выделяется хорошей переносимостью и узким
спектром побочных эффектов. Мидокалм не ухудшает психомоторные функции и не оказывает седативного действия.
Это подтверждено результатами ряда рандомизированных
двойных слепых плацебоконтролируемых исследований,
проведенных по критериям GCP. При исследовании эффективности мидокалма в суточной дозе 300 мг у 138 пациентов
с болезненным рефлекторным напряжением мышц вследствие поражения позвоночника было выявлено увеличение
болевого порога к давлению, определенное инструментальными методами, и подтвержденное субъективной оценкой
больными эффективности лечения. Дополнительным позитивным эффектом при применении толперизона является
вазодилатация.
Другим часто применяемым препаратом мирелаксирующего действия является тизанидин (сирдалуд). Это миорелаксант центрального действия. Подавляет выделение
возбуждающих аминокислот из промежуточных нейронов
спинного мозга, стимулируя пресинаптические альфа2–
адренорецепторы. Данный механизм приводит к угнетению
полисинаптической передачи возбуждения в спинном мозге, вызывающей увеличение мышечного тонуса. Препарат
эффективен при острых болезненных мышечных спазмах
и хронических спазмах спинального и церебрального происхождения. Средние суточные терапевтические дозы варьируют от 2 до 6 мг. Клинически значимое улучшение отмечается в течение первых 2–3 недель от начала лечения.
Традиционно тизанидин назначается в комбинации с НПВС.
Суммарные эффекты этих препаратов синергичны. Считается, что тизанидин (сирдалуд), действуя через центральные
альфа2–адренергические пути, тормозит выработку желудочного секрета и предотвращает повреждение слизистой
желудка, свойственные классическим НПВС. Преимуществом
тизанидина (сирдалуд) является сохранение мышечной силы
при снижении мышечного тонуса.
У пациентов с хроническим синдромом БНЧ с частотой
от 30 до 87% диагностируются депрессивные расстройства
190
Современные аспекты лечения остеопороза
различной степени тяжести и выраженности. Применение
антидепрессантов, отнесенных к категории адъювантов, оказывает значимое обезболивающее действие у данной категории больных. Данные большого количества клинических
исследований доказали анальгетическое действие антидепрессантов при лечении большинства хронических болевых
синдромов. К механизмам обезболивающего действия антидепрессантов относят: уменьшение симптомов депрессии,
потенцирование действия анальгетиков или эндогенных
опиатных пептидов, усиление синоптической активности норадреналина и серотонина, формирующих анальгезирующие
свойства антидепрессантов.
Такие антидепрессанты как амитриптилин, флуоксетин,
дулоксетин, милнаципран, моклобемид и пирлиндол способствуют уменьшению боли и часто улучшают нарушенные
функции. Они рекомендуются для лечения фибромиалгии
(уровень доказанности Ib).
Еще одна группа адьювантов – антиконвульсанты, или
противосудорожные средства. Противосудорожные препараты первоначально были произведены для лечения эпилептических припадков. В последующем была доказана их эффективность при лечении нейропатической боли. Нейропатическая (нейрогенная) боль, как боль, вызванная поражением
или дисфункцией нервной системы (International Association
for the Study of Pain). В настоящее время к нейропатической
боли отнесены комплексные регионарные болевые синдромы, скелетно-мышечные нарушения с признаками гиперчувствительности. Первым препаратом из этой группы был карбамазепин (финлепсин). Затем в 90-е годы прошлого века на
смену ему пришел габапентин (нейронтин). В последние годы
наибольшую популярность среди препаратов этой группы завоевал прегабалин (лирика, компания Pfizer). Прегабалин относится к специфическим препаратам, действующим на центральные и периферические механизмы нейропатической
боли, независимо от ее этиологии. Имеются доказательства
того, что прегабалин в 2,5 раза эффективнее своего предшественника габапентина. Прегабалин (лирика) имеет высокое
сродство к альфа-2-дельта протеину в центральной нервной
системе, связывание с ним приводит к уменьшению высвобождения нейротрансмиттеров боли (глутамат, норадреналин, субстанция Р) в перевозбужденных нейронах. Благода«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Данные большого
количества
клинических
исследований
доказали
анальгетическое
действие
антидепрессантов
при лечении
большинства
хронических
болевых синдромов.
191
Боль в спине – проблема мультидисциплинарная
ря этому прегабалин (лирика) избирательно подавляет возбудимость сети нейронов. Подобные эффекты проявляются
только при патологических состояниях. Лирика эффективно
уменьшает тревогу и нарушения сна, связанные с болью. Все
перечисленные эффекты позволили отнести Лирику к препаратам первого выбора для пациентов с нейропатической
болью. В рекомендациях EULAR по лечению фибромиалгии
указано, что прегабалин уменьшает боль и рекомендуется
для лечения фибромиалгии (уровень доказанности Ib).
Традиционно препарат назначают по 75 мг 2 раза в сутки.
В зависимости от эффекта и переносимости возможно через
3-7 дней увеличение дозы до 300 мг/сут. При необходимости
дозу можно увеличить до максимальной (600 мг/сут) еще через 7 дней. Сравнение с другими препаратами данной группы
показало, что для получения позитивных эффектов, идентичных эффекту габапентина, нужны более низкие дозировки
прегабалина. Изучение зависимости эффективности лечения
от концентрации препарата в плазме показало, что прегабалин в 2,5 раза эффективнее, чем габапентин (D. Wesche et al).
Таким образом, современные возможности терапии боли,
основанные на представлениях о механизмах ее возникновения и проведения, достаточно широки. Кроме перечисленных препаратов определенное место в терапии центральных
механизмов боли, эмоциональных проявлений болевых синдромов отведено таким препаратам как амбене, трамадол,
катадалон, опиоиды.
Одновременно с препаратами, непосредственно влияющими на механизмы боли, в клиническую практику ревматологов и неврологов вошла большая группа лекарственных
средств, получивших название структуромодифицирующих
или медленно действующих препаратов, эффекты которых
могут проявляться и после прекращения их приема. В настоящее время эта группа включает хондроитин сульфат (структум), глюкозамина сульфат (дона, стопартроз), гидрохлорид,
комбинированные препараты (терафлекс, терафлекс адванс,
стопартроз форте, артра, хондро), алфлутоп (в состав входят
гликозаминогликаны – гиалуроновая кислота, хондроитин6-сульфат, хондроитин-4-сульфат, дерматан сульфат, кератан сульфат; аминокислоты; полипептиды с молекулярной
массой 50 000 дальтон; макро- и микроэлементы – натрий,
калий, кальций, магний, железо, цинк, медь), гиалуроновую
192
Современные аспекты лечения остеопороза
кислоту. Наиболее широко они применяются у пациентов с
вертеброгенными болевыми синдромами, обусловленными
изменениями межпозвонковых дисков и гиалинового хряща межпозвонковых суставов и с остеоартритом различной
локализации. В настоящее время имеется достаточная доказательная база об эффективности этих препаратов в лечении
вертеброгенных болевых синдромов. Особенности механизма действия препаратов данной группы позволяют отметить
наличие у них более раннего обезболивающего действия, наступающего через 10-14 дней от начала приема и позволяющего уменьшить или полностью отказаться от приема НПВС и
более позднего структуромодифицирующего, которое было
доказано как в экспериментальных работах, так и в ряде клинических исследований. Механизмы действия связаны как с
нормализацией направленности метаболических процессов
в хрящевой ткани (устранение преобладания катаболических
процессов за счет торможения активности матричных металлопротеиназ, активизация синтеза протеогликанов и коллагеновых волокон), так и за счет увеличения резистентности
хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов
(ИЛ-1). Наряду с традиционными схемами применения вышеперечисленных препаратов появились работы о локальном
применении препарата алфлутоп в виде паравертебральных
блокад для купирования вертеброгенных болевых синдромов. Было отмечено, что применение алфлутопа приводило к
более быстрому купированию болевого синдрома и регрессу неврологической симптоматики по сравнению с группой
контроля, получавшей традиционную терапию.
Перечисленные возможности медикаментозной терапии
не исключают необходимости использования немедикаментозной терапии в лечении болевых синдромов. Основу высокого качества жизни для пациентов с болевыми синдромами
различной этиологии и локализации составляет понимание
проблемы, знание методов ее профилактики и решения, использование методов лечебной физкультуры, физиотерапии,
психотерапии, подручных средств для создания комфортных
условий жизни и труда в сочетании с медикаментозной терапией, выбор которой остается за врачом.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
193
Боль в спине – проблема мультидисциплинарная
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Данилов А. Б. Нейропатическая боль. Москва, «Нейромедиа», 2004 г., 145 С.
Докучаева Н. Н. Опыт использования препарата алфлутоп в комплексной терапии остеохондроза позвоночника. Актуальные проблесы современной ревматологии. Выпуск XX.
–Волгоград, 2002
Заводовский Б. В., Коваленко Е. А., Фофанова Н. А., Новикова О. В., Зборовский А. В. Связь
между уровнем антител к гликозаминогликанам хряща у пациентов с остеоратрозом и
эффективность лечения хондропротекторами // Тер. архив 1999;71(5):47-50.
Каратеев А. Е., Коновалова Н. Н., Литовченко А. А. и др. НПВП-ассоциированное заболевание желудочно-кишечного тракта при ревматизме в России // Клиническая медицина.
2005. № 5. С. 33–38.
Насонов Е. Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний. Москва.
М-СИТИ.,1996, 345 c.
Насонов Е. Л. Болевой синдром при патологии опорно-двигательного аппарата // Врач.
2002. № 4. С. 15–19.
Насонов Е. Л., Цветкова Е. С., Тов Н. Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2:
новые перспективы лечения заболеваний человека. Терапевт. архив 1998; 5:8-14.
Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний /Под. ред. В. А. Насоновой,
Е. Л. Насонова. – Москва, 2003. – 507 с.
Altman R. D., Lozada CJ. Practice guidelines in the management of osteoarthritis Cartilage
1998 May;6 Suppl A:22-4
Arnold L. M, Hess EV, Hudson JI, Welge JA, Berno SE, Keck PE. A randomized, placebocontrolled, double-blind, flexible-dose study of fluoxetine in the treatment of women with
fibromyalgia. Am J Med 2002; 112: 191–7.
Arnold L. M., Keck P. E., Welge J. A. Antidepressant treatment of fibromyalgia. A meta-analysis
and review. Psychosomatics 2000; 4: 104–13.
Arnold L. M., Lu Y., Crofford L. J., Wohlreich M., Detke M.J., Iyengar S, et al. A double-blind,
multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients
with or without major depressive disorder. Arthritis Rheum 2004; 50: 2974–84.
Arnold LM, Rosen A, Pritchett YL, D’Souza DN, Goldstein DJ, Iyengar S, et al. A randomized,
double-blind, placebo-controlled trial of duloxetine in the treatment of women with
fibromyalgia with or without major depressive disorder. Pain 2005; 119: 5–15.
Bresalier RS et al for the Adematous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators. N
Engl J Med. 2005;352:1092–1102De los Reyes GC, Koda RT, Lien EJ. Glucosamine and chondroitin
sulfates in the treatment of osteoarthritis: a survey. Prog Drug Res 2000;55:81-103
Brevik A., Collet B.,Ventafridda E. et.al. Eur. J. pain,2005.
Carville S F , Arendt-Nielsen S , Bliddal H , et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2008;67:536541 Основанные на доказательной базе рекомендации Европейской Антиревматической
Лиги (EULAR) по лечению синдрома фибромиалгии.
Classification of Chronic Pain, Second Edition, IASP Task Force on Taxonomy, edited by H.
Merskey and N. Bogduk, IASP Press, Seattle, © 1994, pp. 209-214.))
Dulin J, Kovacs L, Ramm S, Horvath F, Ebeling L, Kohnen R: Evaluation of sedative effects
of single and repeated doses of 50 mg and 150 mg tolperisone hydrochloride. Results of a
prospective, randomized, doubleblind, placebocontrolled trial, Pharmacopsychiatry 31: 137142, 1998
194
Современные аспекты лечения остеопороза
19. Gatchel R. J., Gardea M. A. Lower back pain: psychosocial issues. Their importance in predicting
disability, response to treatment and search for compensation // Neurol. Clin. - 1999. - Vol. 17.
- P. 149-166.
20. Hansson PT, Fields HL, Hill RG, Marchettini P (2001). Progress in Pain Research and Management,
Vol. 21, Neuropathic pain: pathophysiology and treatment. IASP Press, Seattle, WA.
21. Jensen TS, Gottrup H, Bach FW, Sindrup SH (2001). The clinical picture of neuropathic pain.
Eur J Pharmacol 429:1–11.
22. Lippiello L, Woodward J, Karpman R, Hammad TA In vivo chondroprotection and metabolic
synergy of glucosamine and chondroitin sulfate. Clin Orthop 2000 Dec;(381):229-40
23. Merskey H, Bogduk N (1986). Task Force on Taxonomy of the International Association for the
Study of Pain: Classification of Chronic Pain. Description of Pain Syndromes and Definitions of
Pain Terms. IASP Press, Seattle, WA
24. Pratzel HG, Alken RG, Ramm S: Efficacy and tolerance of repeated oral doses of tolperisone
hydrochloride in the treatment of painful reflex muscle spasm: results of a prospective
placebocontrolled doubleblind trial, Pain 67: 417-425, 1996
25. Solomon SD et al for the Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) Study Investigators. N
Engl J Med. 2005;352:1071–1080.
26. Sowers JR et al for the Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation
Trial (CRESCENT) Investigators. Arch Intern Med. 2005;165:161–168.
27. Vitton O, Gendreau M, Gendreau J, Kranzler J, Rao SG. A double-blind placebo-controlled trial
of milnacipran in the treatment of fibromyalgia. Hum Psychopharmacol 2004; 19: S27–35.
[CrossRef ][Medline]
28. Waddell G. A new clinical model for the treatment of low-back pain // Ibid. - 1987. - Vol. 12. - P.
632-644.
29. Электронный ресурс: http://www. Painstudy.ru/index.php Е. В. Подчуфарова, Н. Н. Яхно, В.
В. Алексеев, А. С. Аведисова, К. О. Чахава, Е. М. Ершова,Т. В. Протасенко Хронические болевые синдромы пояснично-крестцовой локализации: значение структурных скелетномышечных расстройств и психологических факторов
30. Электронный ресурс http./medolina.ru/php.content php?group= 28param=1189 В.А.
Парфенов Диагноз и лечение при болях в спине
31. Электронный ресурс: http://www.ampainsoc.org/abstract/2005/data /684/ index.html.
Wesche D, Bockbrader H. A pharmacokinetic comparison of pregabalin and gabapentin.
32. Электронный ресурс http://www.ampainsoc.org/abstract /2005/data/684 /index.html.
Wesche D, Bockbrader H. A pharmacokinetic comparison of pregabalin and gabapentin.
33. Электронный ресурс http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4090S1_06_01_
Pfizer-Celebrex.ppt (accessed 14 February 2006)
34. Электронный ресурс: http://www.nih.gov/news/pr/dec2004/od-20htm, accessed 4 October
2005, NIH. Use of non-steroid anti-inflammatory drugs suspended in large Alzheimer’s disease
prevention trial.2004 (cited 9 January 2005)
35. Электронный ресурс: http://www.helpforpain.com/
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
195
Шепелькевич А.П., Реунова Е.Г.,
Васильева Н.В., Баранова О.В.
Белорусский государственный медицинский университет,
Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения
Оценка распределения жировой
ткани методом двойной
рентгеновской абсорбциометрии
у пациентов с сахарным
диабетом 2-го типа
Аннотация
В статье представлены результаты оценки распределения жировой ткани
больных СД 2 типа на основании данных двойной рентгеновской абсорбциометрии (программа Body Composition) с исследованием показателей Total Body,
Android, A/G Ratio, Trunk/Total, (Arms+Legs)/Total. Содержание андроидного компонента (Android), соотношение андроидного и гиноидного компонентов (A/G Ratio),
а также индекс Trunk/Total были достоверно выше, а индекс (Arms+Legs)/Total достоверно ниже как у женщин, так и у мужчин с СД 2-го типа в сравнении с контролем. Полученные данные свидетельствуют о преобладании абдоминального типа
распределения жировой ткани у пациентов с СД 2-го типа.
ВВЕДЕНИЕ
Последние десятилетия характеризуются значительным
ростом числа лиц с сахарным диабетом (СД) 2-го типа во
всем мире и Республике Беларусь [1, 2]. Результаты эпидемиологических исследований выявили четкую связь между
увеличением распространенности ожирения и ростом заболеваемости СД 2-го типа, сердечно-сосудистыми и церебро196
Современные аспекты лечения остеопороза
васкулярными заболеваниями, определенными формами
рака. Вероятность развития этих тяжелых заболеваний возрастает по мере нарастания массы тела и отложения жира в
абдоминально-висцеральной области [3].
Еще в 1947 году J. Vague описал два типа отложения жира
– андроидный (мужской, абдоминальный, висцеральный) и
гиноидный (женский, ягодично-бедренный) [4]. J. Vague также отмечал, что именно андроидное ожирение чаще, чем
гиноидное сочетается с СД, ИБС, подагрой [5]. Большое количество исследований свидетельствует о наличии связи абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью, СД 2-го
типа, дислипидемией [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. Висцеральная
жировая ткань (ВЖТ), расположенная вокруг внутренних органов, имеет ряд принципиальных отличий от жировой ткани другой локализации. ВЖТ богаче иннервирована, имеет
более широкую сеть капилляров и сообщение с портальной
системой. Кроме того, имеется большая плотность β3-АР, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и меньшая плотность α2-АР и рецепторов к инсулину, поэтому висцеральная
жировая ткань обладает выраженной липолитической активностью, вносящей вклад в развитие метаболических нарушений [13, 14].
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что
жировая ткань также обладает эндокринной функцией [15].
Адипоциты секретируют в кровь большое количество биологически активных веществ – адипокинов (лептин, резистин, адипонектин, грелин, висфатин, ФНО–а, интерлейкины),
которые играют важную роль в регуляции обмена липидов
и глюкозы, развитии инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции и атеросклероза [14, 15, 16, 17].
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценка распределения жировой ткани у пациентов с СД
2-го типа методом двойной рентгеновской абсорбциометрии
с использованием программы композиционного анализа
тела (Body Composition).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось на базе отделения эндокринологии УЗ «1-я городская клиническая больница г. Минска»,
ГУ «Республиканский центр медицинской реабилитации
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
197
Оценка распределения жировой ткани методом двойной рентгеновской абсорбциометрии
у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа
и бальнеолечения». Обследовано 119 пациентов с СД 2-го
типа, группу контроля составили 49 человек, сопоставимые
по полу, возрасту и индексу массы тела.
Проведено общеклиническое обследование с оценкой антропометрических данных (рост, вес, индекс массы тела – ИМТ,
окружность талии – ОТ). Исследование показателей НвА1с
проводилось на базе Центральной научно-исследовательской
лаборатории Белорусской медицинской академии последипломного образования методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на автоматизированном анализаторе
D10 для количественного исследования фракций гемоглобина А1с, А2 и F, производства «BIO-RAD» (США).
Оценка распределения жировой ткани проводилась
методом двойной рентгеновской абсорбциометрии (ДРА)
с использованием программы Body Composition на денситометре «PRODIGY LUNAR» фирмы General Electric Medical
Systems(США), 2004 года выпуска. Исследовались показатели
Total Body, Android , A/G Ratio, Trunk/Total, (Arms+Legs)/Total.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA» (StatSoft
Inc., США, версия 6,0). Использовались непараметрические
методы анализа с представлением данных в виде медианы и
межквартильного размаха (Ме [LQ-UQ]). Достоверность различий между исследуемыми группами определялась с помощью U теста Манна-Уитни. Статистически значимыми считали
различия при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Обследовано 119 пациентов с СД 2-го типа (83 женщины
и 36 мужчин), средний возраст составил 58,74 ± 8,17 года,
длительность диабета – 11,39 ± 9,86 года, уровень НвА1С –
9,42 ± 1,85% . Группу контроля составили 49 человек (34 женщин, 15 мужчин), сопоставимые по полу, возрасту и индексу
массы тела. Клинические и антропометрические данные обследованных больных СД 2-го типа и группы контроля представлены в таблице 1.
Полученные данные свидетельствуют о наличии достоверно более высоких показателей ОТ у пациентов с СД 2-го типа,
чем в контроле 104,0 [96 - 110] vs 94,0 [88 - 102], р < 0,001.
Результаты американских исследователей S. Heshka и соавт., К. Azuma и соавт., изучавших характер распределения
198
Современные аспекты лечения остеопороза
Таблица 1
Клинические и антропометрические данные обследованных пациентов с СД 2-го
типа, группы контроля
Параметры изучения
Количество, n
Возраст, лет
Масса тела, кг
Рост, см
ИМТ, кг/м2
ОТ, см
Длительность СД, лет
HbA1c, %
СД 2-го типа
119
58,74 ± 8,17
84,07 ± 15,13
164,29 ± 8,69
30,62 ± 4,66
103,85 ± 10,88
11,39 ± 9,86
9,42 ± 1,85
Контроль
49
57,42 ± 7,87
82,93 ± 18,55
165,11 ± 8,63
31,31 ± 7,81
94,14 ± 9,75
—
4,98 ± 0,48
жировой ткани методом ДРА, свидетельствуют о том, что у
пациентов с СД 2-го типа общее содержание жировой ткани
(total fat mass) и содержание жировой ткани в области нижних конечностей (leg fat) было достоверно (p < 0,001) ниже,
а содержание жировой ткани в области туловища (trunk fat)
(p < 0,001) выше, чем в группе контроля [18, 19]. В последние годы активно обсуждаются данные о том, что не только
увеличение количества абдоминальной жировой клетчатки,
но и снижение количества жировой ткани в области нижних
конечностей может являться независимым фактором риска
развития СД 2 типа [20, 21, 22].
Использование программы Body Composition предоставляет возможность исследовать содержание различных тканей (жировой, мышечной, соединительной, костноминерального компонента) в организме и оценить их региональные особенности распределения. Было проведено исследование общего содержания жировой ткани в организме
(Total Body, %), андроидного компонента (Android, %), соотношение андроидного и гиноидного компонентов (A/G Ratio), а
также соотношение центрального и периферического содержания жировой ткани (Trunk/Total, (Arms+Legs)/ Total). Полученные результаты в группе больных СД 2 типа и контроле
представлены в таблице 2.
Для более детального анализа результатов были рассмотрены особенности распределения жировой ткани у больных
СД 2-го типа в зависимости от пола в сравнении с группой
контроля. Полученные результаты представлены в таблице 4.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
199
Оценка распределения жировой ткани методом двойной рентгеновской абсорбциометрии
у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа
Таблица 2
Показатели распределения жировой ткани, исследованные методом ДРА (программа
Body Composition) и их соотношения у обследованных пациентов с СД 2-го типа по
сравнению с контролем
Параметр изучения
Количество, n
Total body,%
Android, %
A/G Ratio
Trunk/Total
(Arms+Legs)/Total
СД 2-го типа
119
38,60
[33,40-43,0]
46,20
[40,90-50,00]
1,12
[1,03-1,27]
0,59
[0,55-0,62]
0,65
[0,57-0,67]
Контроль
49
37,40
[23,90-54,70]
45,25
[31,30-59,50]
1,02
[0,65-1,59]
0,51
[0,33-0,66]
0,71
[0,36-1,47]
р
—
0,113
0,103
0,728
0,005
0,006
Соотношение (A/G Ratio) андроидного и гиноидного компонентов (у женщин 1,06 [1,03-1.25 ] vs 1,00 [0,87-1,13], p <
0,029, у мужчин 1,28 [1.23-1.32] vs 1,13 [1.10-1.22], p < 0,022),
а также индекс Trunk/Total (у женщин 0,59 [0,52-0,62] vs 0,53
[0,47-0,59], p < 0,011, у мужчин 0,63 [0,58-0,69] vs 0,57 [0.530,59], p < 0,005 были достоверно выше в сравнении с контролем, что свидетельствует о преобладании андроидного компонента жировой ткани, как у обследованных женщин, так и
у мужчин с СД 2-го типа.
В то же время отмечен более низкий индекс (Arms+Legs)/
Total у пациентов с СД 2-го типа по сравнению с контролем (у
женщин 0,65 [0,58-0,87] vs 0,85 [0,67-1,08], p < 0,008, у мужчин
0,54 [0,42-0,70] vs 0,72 [0,66-0,83], p < 0,007).
Увеличение индекса отношения жировой ткани в области туловища к общему содержанию жировой ткани (Trunk/
Total), а также снижение индекса отношения жировой ткани
в области конечностей к общему содержанию жировой ткани ((Arms+Legs)/Total) как у женщин, так у мужчин с СД 2-го
типа, подтверждают факт преимущественного отложения жировой клетчатки в области туловища и снижения в области
конечностей. Увеличение соотношения андроидного и гиноидного компонента (A/G Ratio) у пациентов с СД 2-го типа
200
Современные аспекты лечения остеопороза
Таблица 4
Параметры, характеризующие распределение жировой ткани у обследованных
пациентов с СД 2-го типа в зависимости от пола
Женщины
СД 2-го
типа
Количество, n
Контроль
Мужчины
р
СД 2-го
типа
Контроль
р
83
34
—
36
15
—
Total body,%
40,80
[37,20-45,40]
42,60
[37,3044,50]
0,718
31,35
[27,9034,10]
27,45
[25,2031,30]
0,149
Android, %
47,40
[45,10-55,00]
48,00
[40,4053,10]
0,859
40,5
[36,7-43,8]
37,10
[32,1042,40]
0,141
A/G Ratio
1,06
[1,03-1,25]
1,00
[0,87-1,13]
0,029
1,28
[1,23-1,32]
1,13
[1,10-1,22]
0,022
Trunk/Total
0,59
[0,52-0,62]
0,53
[0,47-0,59]
0,011
0,63
[0,58-0,69]
0,57
[0,53-0,59]
0,005
(Arms+Legs)/
Total
0,65
[0,58-0,87]
0,85
[0,67-1,08]
0,008
0,54
[0,42-0,70]
0,72
[0,66-0,83]
0,007
свидетельствует о преобладании андроидного компонента
жировой ткани.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Увеличение индекса отношения жировой ткани в области туловища к общему содержанию жировой ткани (Trunk/
Total), а также снижение индекса отношения жировой ткани
в области конечностей к общему содержанию жировой ткани ((Arms+Legs)/Total) как у женщин, так у мужчин с СД 2-го
типа подтверждают факт преимущественного отложения жировой клетчатки в области туловища и снижения в области
конечностей.
Увеличение соотношения андроидного и гиноидного
компонента (A/G Ratio) у пациентов с СД 2-го типа свидетельствует о преобладании андроидного компонента жировой
ткани, который тесно ассоциирован с наличием висцерального ожирения.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
201
Оценка распределения жировой ткани методом двойной рентгеновской абсорбциометрии
у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа
ЛИТЕРАТУРА
1. Балаболкин М.И. – Сахарный диабет. – М.: Медицина,1994. – 345 с.
2. Холодова Е. И., Мохорт Т.В., Билодид И.К., Жук В.А. – Эпидемиологический
скрининг сахарного диабета в Республике Беларусь (обоснование, методика,
оценка результатов). – Медицинские новости. – 1995. – №4. – С. 22-26.
3. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И.
Дедова, Г.А. Мельниченко. – М.: Медицинское информационное агенство,
2004. – 456 с.
4. Vague, J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining
predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout, and uric calculous disease / J.
Vague // Am. J. Clin. Nutr. – 1956. – № 4. – Р. 20-34.
5. Vague, J. La différenciation sexuelle, facteur déterminant des fomres de l’obésité / J.
Vague // Presse Méd. – 1947. – № 30. – P. 339-340.
6. Insulin sensitivity and serum triglyceride level in obese white and black women:
relationship to visceral and trunkal subcutaneous fat / M.A. Marcus, L. Murphy
[et al] //
7. Associations of general and abdominal obesity with multiple health outcomes
in older women / A.R. Folsom [et al] // Arch. Intern. Med. – 2000. – № 160. – Р.
2117-2128.
8. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men
/ J.M. Chan [et al] // Diabetes Care. – 1994. – № 17. – Р. 961-969.
9. The concurrent accumulation of intra-abdominal and subcutaneous fat explains
the association between insulin resistance and plasma leptin concentrations :
distinct metabolic effects of two fat compartments / M. Cnop, M.J. Landchild, J .
Vidal [et al] // Diabetes. –2002. – № 51. – Р. 1005–1015.
10. Abdominal adiposity and insulin resistance in obese men / R. Ross, J. Aru, J. Freeman
[et al] // Am J Physiol Endocrinol Metab. – 2002. – № 282. –Р. 657– 663.
11. Metabolic effects of visceral fat accumulation in type 2 diabetes / A. Gastaldelli,
Y. Miyazaki, M. Pettiti [et al] // J Clin Endocrinol Metab. – 2002. – № 87. – Р.
5098–5103.
12. Evaluation of abdominal fat distribution in noninsulin-dependent diabetes mellitus:
relationship to insulin resistance / J.F. Gautier, A. Mourier, E. de Kerviler [et al] // The
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. – Vol. 83, № 4. – Р. 1306-1311.
13. Despres, J.P. Health consequences of visceral obesity / J.P. Despres. // Ann Med. –
2001. – № 33. – Р. 534–541.
14. Arner, P. Catecholamine-induced lipolysis in obesity / P. Arner. // Int J Obes Relat
Metab Disord. – 1999. – № 23. – Р. 10–13.
15. Siiteri, P.K. Adipose tissue as a source of hormones / P.K. Siiteri // Am J Clin Nutr. –
1987. – № 45. – Р. 277–282.
16. Diamond , F. The Endocrine Function of Adipose Tissue / F. Diamond // Growth,
Genetics & Hormones J. –2002. – Vol. 18, № 2.
202
Современные аспекты лечения остеопороза
17. Adipose Tissue as an Endocrine Organ / E.E. Kershaw and J.S. Flier // The Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism. – 2004. – Vol. 89, № 6. – Р. 2548-2556.
18. Altered body composition in type 2 diabetes mellitus / S. Heshka, A. Ruggiero [et al]
// International Journal of Obesity. – 2008. – № 32. – Р. 780–787.
19. Adipose tissue distribution in relation to insulin resistance in type 2 diabetes
mellitus / K. Azuma, L.K. [et al] and the Look AHEAD Adipose Research Group // Am.
J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2007. – № 293(1). – Р. 435-442.
20. Waist and hip circumferences have independent and opposite effects on
cardiovascular disease risk factors: the Quebec Family Study / J.C. Seidell, L. Perusse
[et al] // Am J Clin Nutr. – 2001. – № 74. – Р. 315–321.
21. Narrow hips and broad waist circumferences independently contribute to increased
risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus / J.C. Seidell, T.S. Han [еt al] // J
Intern Med. – 1997. – № 242. – Р. 401–406.
22. Trunk fat and leg fat have independent and opposite associations with fasting
and postload glucose levels: the Hoorn study / M.B. Snijder, J.M. Dekker [еt al] //
Diabetes Care. – 2004. – № 27. – Р. 372–377.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
203
Шлыков И. Л., Кузнецова Н. Л.
ФГУ «УНИИТО им. В.Д. Чаклина Росмедтехнологий»,
Центральная городская клиническая больница № 23,
Екатеринбург,
Россия
Стабильный остеосинтез в
лечении повреждений таза
как мера профилактики
остеопороза
Больные с множественными повреждениями костей и
соединений таза составляют до 1,5% от общего числа пострадавших, нуждающихся в стационарном лечении. Авторы идентифицируют диагноз «нестабильный перелом таза»
со словом «шок», определяя необходимость экстренного
оказания помощи с учетом болевого, гемодинамического,
интоксикационного, гиподинамического синдромов. Даже
при благоприятном варианте лечения 27,7% пострадавших
с повреждениями таза получают первичную инвалидность.
Уровень летальности вследствие тяжелых повреждений таза
варьирует от 10 до 18%.
Применение радионуклидных исследований позволило
выявить более выраженную деминерализацию в костях таза
по сравнению с переломами длинных трубчатых костей. Снижение минералов с 20-30 дня после травмы продолжалось до
140 дня, а затем медленно восстанавливалось и нормализовалось только к концу года. Аналогичные результаты получены
при использовании компьютерной томографии в динамике
лечения пациентов данного профиля. В качестве коррелирующих показателей могут быть использованы иммунологические параметры, а также оценка уровня электролитов.
204
Современные аспекты лечения остеопороза
Прослежены результаты лечения 1 220 пациентов с изолированными, сочетанными и множественными переломами костей таза с 2000 по 2009 гг. в клинике ФГУ «УНИИТО
им. В.Д. Чаклина Росмедтехнологий» и выявлены управляемые факторы в профилактике остеопороза.
Предложена тактика лечения в зависимости от тяжести
общего состояния пациента и тяжести повреждения таза. В ее
основу положен принцип, что лечение повреждений тазового
кольца должно отвечать требованиям проведения противошоковых мероприятий и требованиям лечения внутрисуставных повреждений, то есть максимально точной репозиции и
жесткой ранней фиксации поврежденных структур. При шоке
III, IV степени нами производилась стабилизация таза только
аппаратом внешней фиксации. При шоке I, II степени, с целью
определения дальнейшей тактики лечения, ориентируемся
на тяжесть повреждения тазового кольца. Консервативное
лечение использовалось у 23% пациентов с повреждениями
тазового кольца типа А1 и A3 без смещения отломков, А2 (кроме бифокальных). При повреждениях типа Al, A2, В и С выполняли оперативное лечение различными способами (внешняя
фиксация стержневым аппаратом, погружной или комбинированный остеосинтез). Внешний остеосинтез произведен
40% пациентов как в качестве самостоятельного метода, так
и в комбинации с погружным. Репозиция вертикального смещения производилась нами во время операции при помощи
оригинального устройства. Погружной остеосинтез был произведен у 23% пациентов. Чаще выполнялся синтез заднего
полукольца спонгиозными винтами. Восполнение кровопотери осуществляли при помощи интраоперационной аппаратной реинфузии. Комбинированный остеосинтез применен у
14% пациентов. Остеосинтез, в отличие от гипсовых повязок,
позволяет стабилизировать тазобедренный сустав с регулируемой разгрузкой, что создает условия не только для срастания перелома, но и для расправления участков импрессии и
компрессии с восстановлением костной структуры. Отмечена
зависимость степени выраженности остеопороза от степени
тяжести травматической болезни, характера применяемого
лечения, сроков реабилитации.
Установлено, что такой подход к лечению переломов костей таза позволяет достичь ранней функциональной нагрузки
с параллельным снижением уровня остеопороза костей таза.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Использование
препаратов,
улучшающих
минеральную
плотность кости,
в сочетании с
физиотерапевтическими методами
воздействия
особенно
эффективно у
пациентов с
множественными
повреждениями, при
которых каждый из
переломов требует
определенных
костно-пластических
ресурсов организма.
205
Стронция ранелат эффективнее
алендроната в улучшении
микроструктуры кортикального
и трабекулярного слоя дистального
отдела большеберцовой кости
у женщин с постменопаузальным
остеопорозом
Журнал
«Osteoporosis Int.»
(2009 г.) 20:163–186
DOI 10.1007/s00198008-0782-0
Выдержки
из выступления
на международном
конгрессе IOF
по остеопорозу
2008 г. OC37.
206
Стронция ранелат (СР) и алендронат (АЛН) – это препараты для лечения остеопороза с доказанной эффективностью
в снижении риска вертебральных и невертебральных переломов. В то время как АЛН является чистым ингибитором
резорбции кости, СР in vitro увеличивает остеогенез и уменьшает резорбцию кости. Мы впервые провели неинвазивную
оценку и сравнение воздействия СР и АЛН на микроструктуру кости – компонент качества и прочности кости – у женщин,
страдающих остеопорозом.
88 случайным образом отобранных женщин в возрасте 50
лет и старше с постменопаузальным остеопорозом получали
2 г СР в день или 70 мг АЛН в неделю на протяжении 2 лет.
Микроструктура кости дистального отдела большеберцовой
кости, несущей весовую нагрузку, рассматривалась методом
компьютерной томографии с высоким разрешением (HRpQST, XtremCt, Scanco Medical) после 3, 6, 12, 18 и 24 месяцев
лечения. Промежуточный статистический анализ был проведен после 1 года лечения среди пациентов с начальным и
последующим обследованием HR-pQST. (n = 85). Первичным
критерием эффективности терапии были относительные отклонения переменных HR-pQST от начального уровня, вторичные критерии включали минеральную плотность костной
Современные аспекты лечения остеопороза
ткани поясничного отдела и тазобедренной области, а также
маркеры ремоделирования кости.
Исходные характеристики пациентов были схожи в обеих
группах: возраст: 63,7 ± 7,4 года; поясничный и тазобедренный T-критерий(позвоночник и бедро): - 2,7 ± 0,9 г/см3 и - 2,0
± 0,8 г/см3, соответственно. После 1 года лечения увеличения
минеральной плотности кости были схожи с результатами
основных исследований (L1 – L4: + 5,7% и + 5,1%; о бедро: +
3,3% и + 2,2% в группах СР и АЛН, соответственно).
В отношении микроструктуры кости: в группе СР увеличение толщины кортикального слоя кости (C.Th) составило
+ 5,3% (p < 0,001), увеличение соотношения обшего объема
кости к объему трабекулярного слоя BV/TV + 2,0% (p = 0,002)
и увеличение плотности трабекулярного слоя + 2,1% (p =
0,002), в то время как в группе АЛН изменений не наблюдалось (p = 0,130; p = 0,725 и p = 0,645 для своих переменных,
соответственно), таким образом, были отмечены существенные различия между группами в пользу СР (p = 0,045, p =
0,048 и p = 0,034 для C.Th. BV/TV и плотности трабекулярного
слоя соответственно). Снижение плотности трабекул Tb.Th (2,8%, p = 0,024) наблюдалось в группе АЛН, но не в группе СР.
Не было отмечено межгрупповых различий по кортикальной
плотности (p = 0,354). Для маркеров ремоделирования кости
межгрупповые различия были статистически значимыми на
всем протяжении исследования с + 5% увеличением bALP и –
7% уменьшением sCTX в группе СР по сравнению с уменьшениями в – 35% и – 58%, соответственно, в группе АЛН. Таким
образом, стронция ренелат показал значительно большее
воздействие, по сравнению с алендронатом, на микроструктуру дистального отдела большеберцовой кости, включая
кортикальный и трабекулярный слои, у женщин с постменопаузальным остеопорозом после одного года лечения.
Риззоли Р., Фельзенберг Д., Лярош М., Зееман Э., Криг М.А., Фрилинг И., Томас Т., Дельмас П.Д.;
Университетские больницы, г. Женева, Швейцария, Кампус Шарите имени Бенджамина Франклина,
г. Берлин, Германия, Больница Рангуель, г. Тулуза, Франция, Мельбурнский Университет, г. Мельбурн,
Австралия, Отделение костно-мышечной медицины, Университетский больничный центр кантона ВО, г.
Лозанна, Швейцария, Центр остеопороза, г. Гамбург, Германия, Национальный институт здоровья и медицинских исследований U890, университетская больница, г. Сен-Этьен, Франция, Национальный институт
здоровья и медицинских исследований U831, Лионский Университет, г. Лион, Франция.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
207
Новый подход в лечении ринитов:
спрей Фраминазин
Заболевания носа и околоносовых пазух воспалительного характера занимают одно из первых мест в структуре ЛОР патологии. Тенденция к увеличению больных с заболеваниями носа и околоносовых пазух сохраняется. Отмечено, что количество больных увеличивается в осенне-зимний период во
время вспышки респираторных инфекций, а также в летние месяцы в разгар
купального сезона.
В связи с нерациональной терапией острых
процессов нарастает количество хронических синуситов. В настоящее время общепринято считать,
что синуситы у детей имеют полиэтиологический
характер. Непосредственной причиной развития острого и хронического воспаления в околоносовых пазухах является проникновение в них
микрофлоры. Бактериологические исследования
экссудата из пазух показывают, что за последние
годы значительно изменился как количественный,
так и качественный состав микрофлоры, заметно
повысилась роль синегнойной палочки (30,7%) и
стафилококка (16,6%). Синуситы, вызванные синегнойной палочкой и протеем, протекают тяжело,
носят затяжной характер и чаще переходят в хроническую форму.
В результате широкого применения антибиотиков и сульфаниламидных препаратов в процессе
лечения различных форм синуситов изменились
208
Современные аспекты лечения остеопороза
свойства микроорганизмов. Появилось большое число бактериальных штаммов, которые, к сожалению, не чувствительны к традиционным антибиотикам пенициллинового ряда, а
в последние годы и ко многим цефалоспоринам.
Учитывая некоторые отрицательные аспекты при назначении системных антибиотиков, особенно у детей первых лет
жизни, в последние годы возросла актуальность поиска новых
рациональных и эффективных методов местного лечения.
Одним из перспективных направлений является внедрение в практику антибиотиков топического действия.
Таким требованиям удовлетворяет лекарственное средство ФРАМИНАЗИН спрей.
Основу назального спрея ФРАМИНАЗИН Белорусской
фармацевтической компании ООО «Фамтехнология» составляет антибиотик фрамицетин, содержание которого в 1 мл
препарата составляет 12,5 мг. Регистрационное удостоверение № 06/04/1346 от 28.04.2006г. Фрамицетин – бактерицидный антибиотик аминогликозидного ряда для местного
применения. Концентрация фрамицетина, достигаемая при
местном применении, обеспечивает его бактерицидную активность в отношении большинства грамотрицательных и
грамположительных микроорганизмов – возбудителей инфекций верхних отделов респираторного тракта.
Входящий в состав препарата антибиотик аминогликозидного ряда – фрамицетин редко применяется в оториноларингологии в связи с его потенциальной ототоксичностью.
Однако в нашем случае этого можно не опасаться, т.к. препарат вводится местно, а не системно, и уровень системной
абсорбции входящих в его состав активных веществ низок.
ФРАМИНАЗИН спрей показан при инфекционновоспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей,
в том числе при рините, ринофарингите, синусите, а так же
при воспалительных процессах после оперативных вмешательств (профилактика и лечение).
Средняя продолжительность лечения –7 дней.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
Успех в лечении
определяет:
• Проникновение
препарата
непосредственно в
очаг воспаления.
• Аэрозольная
форма
способствует
равномерному
распределению
действующего
вещества в
полости носа.
• Местная форма
применения
антибиотика
позволяет
использовать его
антимикробный
потенциал, не
опасаясь его
ототоксичного
действия.
209
Янковская Л. В., Кежун Е. Н.,
Караулько И. В., Курейша А. К., Гончaр К. В.
Гродненский государственный медицинский университет
Информированность врачей
города Гродно о проблеме
остеопороза
В настоящее время ВОЗ ставит проблему остеопороза
(ОП) по его социально-экономической и медицинской значимости на 4-е место вслед за сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и сахарным диабетом. Такой
«высокий рейтинг» ОП объясняется прежде всего тем, что
его распространенность в старших возрастных группах чрезвычайно высока, а лечение переломов, обусловленных ОП
требует больших материальных затрат. Количество остеопоротических переломов в мире ежегодно увеличивается и, по
прогнозам ВОЗ, возрастет с 1,7 млн. в 1990 году до 6,3 млн. в
2050 г. В Республике Беларусь, согласно статистике, случается
120 000 переломов скелета в год, из них более половины – по
причине ОП [4]. В Гродненской области за год зарегистрировано 450 переломов шейки бедра. Как известно, только 25%
больных, перенесших перелом шейки бедра, восстанавливают здоровье и трудоспособность, тогда как 50% остаются инвалидами [1]. Всего за 5 лет было признано инвалидами вследствие остеопороза 1688 человек в возрасте старше 18 лет [1].
Основными причинами выхода на инвалидность вследствие
ОП являются нарушения целостности кости (57,5%), остеонекроз (24,6%) и остеомиелит (13,3%).
Рентгенографические признаки ОП (истончение коркового слоя и перестройка трабекул) диагностируются при дефиците костной массы более 30%, то есть в поздней стадии
заболевания. Лабораторные методы сложны и пока широко
210
Современные аспекты лечения остеопороза
не применяются, равно как и биопсия кости. Наиболее доступным, информативным современным методом диагностики ОП является костная денситометрия. Данное исследование рекомендуется проводить всем пациентам старше 65
лет, с факторами риска ОП и начальными клиническими проявлениями с целью его ранней диагностики, так как именно
в эту стадию лечебные и профилактические мероприятия
наиболее эффективны. Для выявления факторов риска предложен международный минутный тест оценки риска ОП IOF
(International Osteoporosis Funolation), который включает 19
простых вопросов, позволяющих оценить вероятность развития заболевания у пациента.
Недостаточный уровень знаний врача по проблеме ОП –
одна из причин низкого интереса специалистов к этой проблеме и неудовлетворительного качества медицинской помощи больным ОП. В целях повышения информированности
врачей по данной проблеме на базе Гродненского государственного медицинского университета (ГрГМУ) 29.04.2009г.
нами была проведена «Школа остеопороза». В рамках «школы» был проведен анонимный опрос 102 врачей г.Гродно по
диагностике и лечению ОП, позволивший оценить исходный
уровень знаний по данной проблеме. Анкета, разработанная
на кафедре поликлинической терапии ГрГМУ, включала 10
вопросов по проблемам диагностики и лечения ОП. Квалификация и специализация врачей, заинтересовавшихся данной проблемой, была широкой, что подтверждает известный
афоризм: «Остеопороз – проблема на стыке специальностей».
Так, в анкетировании приняли участие 61 врач-терапевт, 8
ортопедов-травматологов и хирургов, 6 неврологов, 6 ревматологов, 8 кардиологов, 11 акушеров-гинекологов и 2 врача эндокринолога. Стаж по специальности от 3 до 37 лет (в
среднем 19 лет).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
С международным IOF тестом оценки риска ОП знакома
половина опрошенных врачей (52%), из них в повседневной
практике используют его лишь 23%. Согласно клиническим
рекомендациям по диагностике, профилактике и лечению
ОП [2], оценку факторов риска ОП необходимо проводить
при клиническом обследовании у всех лиц с 50-летнего возраста, а также у пациентов с заболеваниями и состояниями,
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
211
Информированность врачей города Гродно о проблеме остеопороза
которые могут привести к снижению костной массы. Для
ознакомления с тестом в рамках «Школы ОП» все присутствующие врачи получили буклеты с IOF-тестом оценки риска ОП,
и мы надеемся, что доктора г.Гродно будут чаще использовать
этот тест в своей практике. Вместе с тем, проведенный опрос
показал недостаточный уровень знаний врачей о заболеваниях и состояниях, увеличивающих риск развития ОП. Так,
немного больше половины опрошенных нами врачей (68%)
считают, что с целью выявления ОП должны быть обследованы больные с ревматоидным артритом, сахарным диабетом,
тиреотоксикозом, и только 21% с хронической обструктивной болезнью легких.
Хочется сделать акцент на том, что за последние годы
выполнено большое количество метаанализов, систематических обзоров и крупных когортных исследований по оценке
влияния различных заболеваний на риск развития остеопоротических переломов. Среди заболеваний, увеличивающих
риск развития ОП, уровень доказательности А установлен
для: сахарного диабета 2-го типа – повышающий риск развития переломов бедра как у мужчин, так и у женщин [7]; ревматоидного артрита [8]; целиакии (ОР = 1,43, 95%, ДИ 1,15 – 1,78,
p < 0,00001) [9]. Все другие заболевания имеют уровень доказательности С. Однако, если врач хорошо знаком с классификацией вторичных форм ОП, он без труда проведет опрос
пациента с соответствующим заболеванием с помощью IOFтеста. В связи с вышеизложенным, считаем необходимым обратить внимание врачей на классификацию ОП, в частности,
форм вторичного ОП, которая также была освещена на «Школе ОП».
Первичный остеопороз
1. Постменопаузальный (климактерический, пресенильный, I типа)
2. Старческий (сенильный, II типа)
3. Идиопатический (ОП взрослых и молодого и среднего
возраста)
4. Ювенильный
Вторичный остеопороз
1. Заболевания эндокринной системы (эндогенный гиперкортицизм – болезнь и синдром Иценко-Кушинга, тирео212
Современные аспекты лечения остеопороза
токсикоз, гипогонадизм, гипертиреоз, сахарный диабет
– инсулинозависимый I типа, гипопитуитаризм, полигландулярная эндокринная недостаточность)
2. Ревматические заболевания (ревмотоидний артрит,
системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит)
3. Заболевания органов пищеварения (резицированый желудок, малабсорбция, хронические заболевания печени)
4. Заболевания почек (хроническая почечная недостаточность, почечный канальцевый ацидоз, синдром
Фанкони)
5. Заболевания крови (миеломная болезнь, талассемия,
системный мастоцитоз, лейкозы и лимфомы)
6. Другие заболевания и состояния (иммобилизация, овариоэктомия, хронические обструктивные заболевания
легких, алкоголизм, нервная анорексия, нарушение питания, трансплантация органов)
7. Генетические нарушения (несовершенный остеогенез,
синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса, гомоцистинурия и лизинурия)
8. Медикаменты (кортикостероиды, антиконвульсанты,
иммунодепрессанты, агонисты гонадотропина-рилизинггормона, алюминий-содержащие антациды, тиреоидные
гормоны)
Учитывая высокие экономические затраты на лечение ОП
и его последствий, одной из задач первичной профилактики
является выявление и коррекция факторов риска ОП. В существующих клинических рекомендациях по ОП [2] утверждается, что следует выделять факторы риска, ассоциирующиеся с
ОП, и факторы риска переломов костей, при этом ОП является только одним из факторов риска переломов. Проведенный
нами опрос пациентов обратившихся за помощью к врачам
г.Гродно по выявлению у них факторов риска развития ОП,
свидетельствует, что из 778 человек в возрасте 65-69 лет имеют три и более фактора риска – 23,1%, а в возрасте 70-74 года
(675 человек) – 31,2%. Как предписывают клинические рекомендации [2], каждому пациенту, имеющему факторы риска
ОП, врачи должны производить оценку количества кальция,
поступающего с пищей. И в случае недостатка потребления
алиментарного кальция рекомендовать изменения в диете,
а при невозможности этого – назначать препараты кальция.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
213
Информированность врачей города Гродно о проблеме остеопороза
Выполненный нами опрос пациентов в возрасте 65-74 лет
показал, что оизбегают молока или молочных продуктов и
при этом дополнительно не принимают препараты кальция
10% опрошенных (144 человека). Радуют данные, что с целью
профилактики почти все врачи (96%) рекомендуют сочетанный прием кальция и витамина Д3 и /или диету, обогащенную кальцием, – 84%. К сожалению, суточную норму потребления кальция и витамина Д для лиц старших возрастных
групп правильно назвали только 41% всех опрошенных. Из
врачей-терапевтов правильно ответили на данный вопрос и
того меньше – 21%. В связи с вышеизложенным, считаем необходимым напомнить рекомендуемые нормы потребления
кальция (таблица 1).
Рассчитать суточное потребление кальция с пищей можно, используя следующую формулу, которая была приведена
на «Школе ОП»:
Суточное потребление = кальций (мг) молочных
продуктов (за сутки) + 350 мг
Наибольшие затруднения у врачей вызвали вопросы,
касающиеся данных клинических проявлений ОП, это и не
удивительно, ведь, несмотря на системный характер, симптоматика ОП на начальном этапе практически отсутствует,
что позволяет называть ОП «тихим убийцей». В последующем
Таблица 1
Рекомендуемые нормы потребления кальция у лиц разного пола и возраста
Группа
4 - 8 лет
9 - 18 лет
19 - 50 лет
Мужчины
Пременопаузальные женщины
Старше 50 лет
Мужчины
Женщины в постменопаузе
Беременность или лактация:
женщины 18 - 50 лет
214
Кальций, мг
800
1300
1000
1000
1500
1000 – 1500
1000
Современные аспекты лечения остеопороза
характерно преобладание субъективных данных над объективными: появляются ноющие боли вдоль позвоночника
и суставах, утомляемость, общая слабость. Жалобы, имеющие место при ОП, могут быть и при других заболеваниях,
особенно у пожилых пациентов. Возможно поэтому вопрос
о ранних клинических признаках ОП вызвал у большинства
врачей затруднение, и только 42% опрошенных отметили
боль в нижней части спины, пояснице.
Нарушение осанки, снижение роста, переломы, диагностируемые в костях с низкой минеральной плотностью и случающиеся при минимальном уровне травмы, появляются в
поздней стадии заболевания. Сама по себе низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ) не ассоциируется с конкретными симптомами (уровень доказательности С). Следует
напомнить, что перелом при минимальной травме, так называемый низкоэргический, определяется как произошедший
спонтанно или при падении с высоты не выше собственного роста человека, то есть на ровной поверхности, включая
переломы, развившиеся при таких действиях, как кашель, чихание или резкое движение, а также ситуации, когда у пациента на рентгенограмме выявлен компрессионный перелом
позвонка, независимо от того, выявляются симптомы компрессии или нет. Переломы костей при ОП могут быть любой
локализации, однако наиболее типичны переломы грудных
и поясничных позвонков, дистального отдела лучевой кости
и проксимального отдела бедренной кости (уровень доказательности А). Поздние клинические проявления ОП и его
последствия врачи знают гораздо лучше ранних, поскольку
снижение роста, изменение осанки, перелом шейки бедра
назвали 88% опрошенных; при этом перелом лучевой кости
в типичном месте при минимальной травме отметили только 42%. Вместе с тем, результаты проведенного нами опроса
пациентов в возрасте 65 – 74 года, показали, что в анамнезе
имели переломы при минимальной травме после 50 лет 23%
опрошенных (332 человека). Известно, что наличие предшествующих низкоэргических переломов в анамнезе, – наиболее значимый фактор риска остеопоротических переломов,
имеющий даже большее значение, чем МПКТ.
Хочется еще раз обратить внимание врачей на клинические симптомы остеопоротических переломов позвонков,
позволяющие с той или иной степенью вероятности заподо«Рецепт», спецвыпуск, 2009
215
Информированность врачей города Гродно о проблеме остеопороза
зрить данную патологию и определить показания для проведения рентгенографии позвоночника. Так, снижение роста
на 2 см и более за 1-3 года наблюдения позволяет предположить перелом позвонка, произошедший за данный период времени. Снижение роста на 4 см в сравнении с ростом
в 25 лет – повод заподозрить остеопоротические переломы
позвонков, случившиеся когда-либо в течение жизни. Случайно опрошенные нами пациенты в возрасте 65 – 74 года,
обратившиеся за медицинской помощью в поликлиники
г.Гродно, на вопрос «После 40 лет Ваш рост уменьшился на
3 см и больше?» дали положительный ответ в 22,7% случаев.
Для решения вопроса о проведении рентгенографии таким
пациентам следует учитывать и другие проявления ОП, а
также факторы риска его развития. Заподозрить переломы
позвонков можно также при уменьшении расстояния между
реберными дугами и гребнями подвздошных костей меньше
ширины 2 пальцев и при появлении расстояния от стены до
затылка при измерении роста (уровень доказательности В)
[9]. Дополнительные симптомы, позволяющие предположить
переломы позвонков, – разрушение зубов и снижение массы
тела до 51 кг и ниже [4]. При снижении роста на 6 см и более
по сравнению с ростом в 25 лет рентгенография показана
всем пациентам (уровень доказательности В).
Эпидемиологические исследования показали, что при
переломе позвонков риск последующих переломов костей
любых локализаций повышается в 2,8 раза. В связи с этим пациентов с переломами позвонков в результате минимальной
травмы рекомендовано рассматривать как пациентов с ОП,
даже в том случае, если значение МПКТ не соответствует ОП
(уровень доказательности А) [10].
Обращает на себя внимание тот факт, что даже те врачи,
которые относительно неплохо информированы о диагностике и лечении ОП, редко ставят такой диагноз своим пациентам и еще реже назначают лечение. Так, факторы риска
постменопаузального ОП назвало подавляющее большинство (95%) опрошенных врачей, а диагноз ОП у женщин старше 50 лет устанавливался ими редко или очень редко (74%).
5% опрошенных в своей практике никогда не ставили диагноза ОП. В то же время, согласно клиническим рекомендациям, диагноз ОП можно выставить без денситометрического
исследования у женщин старше 70 лет, перенесших перелом
216
Современные аспекты лечения остеопороза
вследствие минимальной травмы (уровень доказательности
А) [10].
С чем же связана такая низкая частота постановки диагноза ОП врачами?
Скорее всего, имеет место недостаточная осведомленность врачей о проблеме, незнание четких критериев постановки диагноза ОП и имеющиеся известные трудности в
г.Гродно проведения больным соответствующих методов исследования для подтверждения диагноза (денситометрии,
компьютерной томографии). Вместе с тем, при наличии денситометров в г.Минске, г.Бресте и компьютерной томографии
в г.Гродно врачи должны четко знать показания для направления пациентов для проведения оценки МПКТ:
Женщины в возрасте 65 лет и старше.
Женщины в постменопаузе в возрасте до 65 лет с факторами риска переломов.
Мужчины в возрасте 70 лет и старше.
Мужчины моложе 70 лет с факторами риска переломов.
Взрослые, перенесшие низкоэргические переломы.
Взрослые с заболеваниями или состояниями, ассоциирующимися с низкой костной массой или костными
потерями.
Взрослые, принимающие медикаментозные препараты,
которые ассоциируются со снижением костной массой
или костными потерями.
Любой пациент, которому планируется лечение ОП.
Любой пациент, которому производится терапия ОП, для
оценки эффекта лечения.
Хорошая информированность врачей выявлена по знанию антиостеопоротических препаратов. Из групп, предложенных в анкете препаратов для лечения ОП, 92% опрошенных выбрали кальцитонин, 32% – бисфосфонаты, 17%
– стронция ранелат. К сожалению, только 14% врачей считают целесообразным назначение лечебной физкультуры и
физиопроцедур.
Согласно рекомендациям Международной ассоциации
по ОП (1998), планировать проведение терапии антиостеопоретическими препаратами необходимо всем женщинам с
низкой костной массой (Т < 2,0 шейки бедра), а также женщинам, у которых МПКТ < 1,5 SD и имеются факторы риска
формирования ОП – особенно ускоренный метаболизм. Жен«Рецепт», спецвыпуск, 2009
217
Информированность врачей города Гродно о проблеме остеопороза
щинам старше 70 лет с наличием нескольких факторов риска,
особенно тем, у которых были патологически переломы в
анамнезе, терапия проводится вне зависимости от показателя МПКТ. Каждому пациенту с МПКТ < -1,0 SD, получающему
длительно глюкокортикоиды (в дозе 7,5 мг в день и выше), показаны препараты кальция и витамина Д с момента назначения глюкокортикоидов [3].
Среди опрошенных врачей лучшие знания по проблеме
диагностике и лечения ОП показали ревматологи, неврологи
и ортопеды-травматологи.
Таким образом, с факторами риска ОП врачи г.Гродно знакомы хорошо, но, к сожалению, мало используют их оценку в
своей повседневной практике. Недостаточно хорошо знают
заболевания, которые ассоциируются с вторичным ОП. При
этом незнание суточных норм потребления кальция не мешает, вероятно, интуитивно, назначать с целью профилактики препараты кальция и витамина Д. Хорошо зная поздние
клинические проявления заболевания, врачи редко выставляют диагноз ОП, соответственно, мала вероятность назначения ими антиостеопоротических препаратов, несмотря
на хорошую информированность о них. В целом результаты
опроса знаний врачей г.Гродно о проблеме профилактики,
диагностики и лечения ОП показали пробелы в знаниях по
данной проблеме, что подтверждает необходимость в проведении таких «школ» для врачей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Копыток А. В. Первичная ивалидность взрослого населения вследствие остеопороза в Республике Беларусь / Тезисы конференции. – Гомель.– 2008. –
с.104 – 110.
2. Лесняк О. М., Беневоленская Л. И Клинические рекомендации. Остеопороз.
Диагностика, профилактика и лечение / М.: ГЕОТАР – Медиа, 2009. – 272 с.
3. Руденко Э. В. Медикаментозное лечение остеопороза у взрослых: учебнометодическое пособие / Минск. – 2009. – 34 с.
218
Современные аспекты лечения остеопороза
4. Сытый В.П. Остеопороз: практическое пособие для врачей /Минск. - 2004. –
96 с.
5. Green A. D., Colon-Emeric C. S., Bastian L. et al. Does this woman have osteoporosis?
// JAMA. – 2004. - № 292(23). – P. 2890 – 2900.
6. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis
and Treatment of Osteoporosis. – 3rt edition. – July 2006. – www.icsi.org.
7. Janghordani M. Systematik review of type l and 2 diabetes mellitus and risk of
fractures //Am. J. Ehidion. – 2007. – Vol. 166(5). – P. 495 – 505.
8. Kanis J. A., Johanson H., Oden A., Johnell O. et al. A meta-analysis of prior
corticosteroid use and fracture risk // J. Bone Miner. Res. – 2000. – № 19. – P.
893 – 899.
9. Olmos M. et al. Systematik review and meta-analysis of observational studies on
the prevalence of fractures in celiac disease// Dig. Liver Dis. – 2008. – Vol. 40 (1). –
P.46 – 53.
10. Todias J. H., Hutchinson A.P., Hunt L.P. et al. Use of clinical risk factors to identify
postmenopausal women with vertebral fractures // Osteoporosis Int. – 2007, Jan.
- № 18(1). – P.35 – 43.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
219
Криотерапия:
«попариться» при -110ºС и…
согреться на день
О русской бане или финской сауне знают многие, а вот возможность познакомиться с криосауной появилась в Беларуси сравнительно недавно.
Даже рекордсмен по нахождению в парилке не выдержит в ней более 3 максимально допустимых минут – температура здесь -1100С!
Как отмечают закаленные бывалые, первые несколько процедур непривычно, но уже после 3–4-й целый день пребываешь в эйфорическом состоянии и ощущаешь внутреннее тепло. А это только надводная часть «айсберга»
лечебных свойств криотерапии.
Криосауна не расслабляет, а мобилизует
Кратковременное общее воздействие низких температур
улучшает обмен веществ, уменьшает воспаление и боли, снимает отеки, нормализует лимфоотток, укрепляет иммунитет,
регулирует мышечный тонус, активизирует регенерацию тканей и адаптационные ресурсы организма, повышает сопротивляемость стрессам и психоэмоциональным перегрузкам.
Общая воздушная криотерапия широко применяется в
ревматологии, травматологии, неврологии, ортопедии, физиотерапии, дерматологии, а также спортивной медицине.
Криосауна «КриоСпейс» немецкой компании «CRIO
Medizintechnik GmbH» состоит из 3 частей: двух камер и пульта управления.
Охлажденный осушенный воздух подается внутрь кабины в виде ламинарного потока; влажный выдыхаемый воздух
постоянно отводится. Пол услан специальным нескользящим
покрытием. Медработник контролирует состояние пациен220
Современные аспекты лечения остеопороза
тов через окно для наблюдения и посредством сенсорных
датчиков, контролирующих каждое движение. Криосауна
снабжена устройствами безопасности: аварийными выключением работы внутренней кабины и открыванием дверей,
системами сигнализации и постоянного видеоконтроля, предохранителями на экстремальную температуру и избыточное
давление.
Заходят в такую «парилку» (а пар на самом деле клубится!) в рукавицах, шерстяных носках и шапочке; уши, рот и
нос закрыты ватно-марлевыми повязками. Сначала 30–60
секунд пациенты (пропускная способность – до 5 человек)
стоят в предкамере при температуре -600С – это необходимо для адаптации к холоду и удаления влаги с поверхности
тела. Затем переходят в основную камеру, где воздух охлажден до -1100С и надо постоянно двигаться. Первые несколько
процедур в основной камере не должны превышать 1 мин.,
максимально допустимые 3 мин. можно находиться с 5-й (и
все последующие) процедуры. В день совершают 1 или 2 (с
интервалом не менее чем 6 часов) походов в криосауну. Курс
лечения может составлять от 3–5 процедур при травмах до
20 – при ревматоидном артрите и болезни Бехтерева.
Более доступная по цене криокапсула российского производства «Криомед», которая охлаждается с помощью жидкого азота и рассчитана на одного пациента за сеанс, имеет те
же показания к применению, что и криосауна.
Аналогичное терапевтическое воздействие, только менее
выраженное, оказывает локальная воздушная криотерапия,
которую с сентября 2007 г. используют в РНПЦ травматологии
и ортопедии.
Светлана КУЧЕРИНА, зав. отделением физиотерапии
и ЛФК РНПЦ ТО:
– Локальная воздушная криотерапия применяется в лечении воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
и позвоночника, миастении и миотонии, радикулопатии, гемартрозов, парезов, параличей, травм и посттравматических
нарушений, а также до и после проведения манипуляций
(вправления вывиха, первичной хирургической обработки
раны, наложения швов, пункции сустава и др.). По литературным данным, терапевтический эффект сохраняется после
1 курса (10–15 процедур) не менее 6 месяцев.
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
221
Криотерапия: «попариться» при -110єС и… согреться на день
Применив локальную криотерапию в лечении почти 60
больных отделения, страдающих гонартрозом с синовитом,
остеохондрозом позвоночника, контрактурами суставов,
могу отметить, что результаты терапии в этих случаях были
значительно выше, чем в тех, где метод не использовался. У
некоторых пациентов воспаление и отек почти исчезали уже
после первой процедуры, при выраженных патологических
изменениях -- обычно после 4–6. Используем метод у детей
с 4 лет.
Особенно высоких результатов достигли в лечении больных с контрактурами крупных суставов, применяя метод до
их разработки и занятий ЛФК: выраженный обезболивающий
и противовоспалительный эффекты позволяли инструкторам по ЛФК получать лучшие результаты при разработке
малоподвижных суставов, а пациентам -- легче переносить
болевой синдром.
Кроме того, локальная воздушная криотерапия применяется в неврологической, ревматологической, дерматологической, косметологической практике, а также в спортивной
медицине.
Для проведения локальной воздушной криотерапии
предназначены мобильные установки «КриоДжет» немецкой
компании «CRIO Medizintechnik GmbH», которые обеспечивают охлаждение атмосферного воздуха в зависимости от модели до -400С или -600С и подачу осушенной воздушной струи
с помощью гибкого шланга. Подключаются к бытовой электросети, готовы к работе через 20 мин. и эксплуатируются в
режиме ожидания. Установки имеют замкнутый холодильный
цикл и не требуют специального обслуживания.
Оба вида криопроцедур – общая и локальная – не требуют предварительной подготовки и последующего отдыха пациента, сочетаются с другими физиопроцедурами.
Заказать и приобрести оборудование
для проведения криотерапии можно по адресу:
220007, г. Минск, ул. Левкова, 19.
Тел/факс: 8 (017) 227-19-40, 219-07-45, 213-19-82, 219-05-15;
8 (029) 676-23-02, 8 (029) 658-69-47, 8 (029) 761-03-52.
E-mail: med@tn.by
Адрес в Интернете: http://www.tn.by
222
Современные аспекты лечения остеопороза
Остеоартроз – спутник
старения
По данным Министерства статистики и анализа, в Беларуси на конец 2007
года насчитывалось 2 млн. 90 тыс. человек постпенсионного возраста – 21,5%
от общей численности населения страны. Эта доля растет и превысит 26% в
ближайшие годы.
Конец ХХ века внес в нашу практику термин «неизбежные
спутники старения» (Manton K.G. et al., 1997). Данное определение предложено Национальной академией наук США и
включает деменцию, остеоартроз (ОА), остеопороз, перелом
бедра, ишемическую болезнь сердца, инсульт, сахарный диабет, рак.
Примерно 50% пожилых людей испытывают затруднения
и боль при ходьбе и подъеме по лестнице, более 15% страдают явным ограничением подвижности, а после 75 лет эта
цифра увеличивается до 30% (International Association on the
Study of Pain, 2000 – 2001). Причиной этого в подавляющем
числе случаев является прогрессирующее дегенеративнодистрофическое поражение хрящевой структуры суставов
или деформирующий остеоартроз (ОА). В последнее время
это заболевание занимает второе место среди причин инвалидности после ишемической болезни сердца.
Остеоартроз – это гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, имеющих одинаковые биологические,
морфологические и клинические исходы, при которых в
патологический процесс вовлекается не только суставной
хрящ, но и весь сустав, включая субхондральную кость, связ«Рецепт», спецвыпуск, 2009
223
Остеоартроз – спутник старения
ки, капсулу, синовиальную мембрану и периартикулярные
мышцы.
В патогенезе ОА ведущее место занимают нарушения
нормальных процессов деградации и синтеза хондроцитов,
внеклеточного матрикса и субхондральной кости. Ключевым
звеном в развитии ОА становится приобретенный дефицит
хрящевой ткани. Изменение состава основного вещества
хряща приводит к разволокнению и расщеплению матрикса,
уменьшению его гидрофильности и, как следствие, снижению эластичности и стойкости к нагрузке. В субхондральной
кости выявляются микропереломы субхондральных трабекул, усиление костеобразования и остеофитоз. Гиперплазия
и мононуклеарная инфильтрация синовиальной оболочки,
стойкое повышение уровня С-реактивного белка, при прогрессировании ОА говорят о важной роли воспаления в развитии ОА.
Первыми задачами при лечении ОА являются уменьшение боли и подавление воспаления. На этом фоне решаются
стратегические вопросы по замедлению прогрессирования
заболевания, снижению риска обострений и поражения
новых суставов, предотвращению развития деформаций и
улучшение качества жизни. Важное место занимает немедикаментозная коррекция – организация рационального образа жизни, физические упражнения, коррекция веса, ортопедическая коррекция.
Нестероидные
противовоспалительные
препараты
(НПВП), наряду с несомненной эффективностью, демонстрируют и большое количество осложнений, особенно со стороны ЖКТ, почек и сердечно-сосудистой системы, а некоторые
из них отрицательно влияют на метаболизм суставного хряща, особенно производные индол/инденуксусной кислоты
(индометацин). Пожилой возраст большей части пациентов, наличие других заболеваний и сопутствующая в связи
с этим терапия повышают риск развития нежелательных
явлений. Не следует забывать и о проблеме развития НПВПиндуцированного ОА.
Идеальный НПВП для лечения ОА должны отличать следующие свойства: 1) обезболивающий и противовоспалительный эффекты; 2) низкая частота поражения ЖКТ; 3) доказанное отсутствие риска кардиоваскулярных осложнений; 4)
отсутствие отрицательного действия на хрящ.
224
Современные аспекты лечения остеопороза
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 лучше переносятся пожилыми пациентами с ОА вследствие реального уменьшения частоты побочных явлений со стороны желудочнокишечного тракта, почек, печени. Кроме того, эти препараты
не влияют на синтез глюкозоаминогликанов, подавляя ЦОГ-2,
они способны положительно влиять на ремоделирование
костной ткани, так как активация остеокластов происходит
при активном участии именно ЦОГ-2. В отличие от высокоселективных коксибов, для этой группы доказана кардиоваскулярная безопасность.
К группе селективных ингибиторов ЦОГ-2 относится препарат Нисит, таблетки 100 мг (МНН – нимесулид), выпускаемый белорусским фармпредприятием ЛЕКФАРМ. Доступность Нисита обеспечена – по наличию в аптечной сети республики, по ценовым параметрам, что повышает комплаенс,
обеспечивает успех терапии.
Одной обезболивающей и противовоспалительной терапии недостаточно для достижения стабилизации болезненного процесса. Требуется длительное лечение, направленное на улучшение структур хрящевой ткани (Чичасова Н. В.
и соавт., 2004). Комбинация НПВП с хондропротекторами позволяет снизить дозу НПВП и соответственно – вероятность
развития осложнений.
Одним из наиболее изученных хондропротекторов –
симптоматических препаратов медленного действия со
структурно-модифицирующей эффективностью – является
хондроитина сульфат. Результаты 5 контролируемых исследований (данные доказательной медицины категории 1А)
действия хондроитина сульфата показали, что лечение этим
препаратом вызывает улучшение, сходное с другими симптоматическими препаратами (простые анальгетики, НПВП),
предотвращает прогрессирование структурных изменений,
а безопасность препарата не отличается от плацебо (Rovati
L. C., 1993; 1997; Uebelhart D. et al., 1998; 1999; Malaise M. et al.,
1999; Pavelka K. et al., 1999; Leeb B. F. et al.,2000; Reginster J. Y.
et al., 2001; Reginster J.et al., 2002). Последнее свойство чрезвычайно важно при лечении больных с сопутствующей патологией. Важным аспектом действия хондроитина сульфата
является сохранение положительного эффекта после проведения полного курса лечения, в то время как после отмены
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
225
Остеоартроз – спутник старения
быстродействующих средств боль и уменьшение функциональных возможностей больного быстро нарастают.
Хондроитина сульфат способен предотвращать разрушительное действие интерлейкина-1 на хрящ, замедлять
резорбцию костной ткани и снижать потерю Ca2+. Улучшает
фосфорно-кальциевый обмен в хрящевой ткани, ускоряет
процессы ее восстановления, тормозит процессы дегенерации хрящевой и соединительной ткани. Подавляет активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани,
стимулирует синтез гликозаминогликанов, способствует
регенерации суставной сумки и хрящевых поверхностей суставов, увеличивает продукцию внутрисуставной жидкости.
Уменьшает болезненность и увеличивает подвижность пораженных суставов.
Хондроитин сульфат выпускается заводом ЛЕКФАРМ
под названием Хондромед в капсулах, которые содержат
250 мг активного вещества. Как было сказано выше, лечение, направленное на улучшение структур хрящевой ткани,
длительное, поэтому требует постоянного наличия препарата в аптеке и определенных материальных затрат. Хондромед СООО «Лекфарм» позволяет поддерживать приверженность пациента назначенному лечению (комплаенс) по
этим критериям.
СООО «Лекфарм» прошел аттестацию Министерства здравоохранения Республики Беларусь и Белорусского государственного института метрологии на соответствие стандарту
GMP. Все препараты биоэквивалентны оригинальным. Коллектив предприятия видит свою миссию в обеспечении населения высококачественными современными лекарственными средствами по доступным ценам.
____________________________________________________
По материалам Интернет
составил Нефагин А. А.
226
Современные аспекты лечения остеопороза
Аспаргит – высокотехнологичное
лекарственное средство, в основе
которого две Нобелевские премии
Сотрудники Белорусского государственного медицинского университета (проф. Б. В. Дубовик) и Института физико-органической химии НАН
Беларуси (проф. З. И. Куваева) разработали и внедрили в серийное производство (Гродненский завод медицинских препаратов, г.Скидель) новое лекарственное средство – аспаргит. Это высокотехнологичное лекарственное средство, в основе которого две Нобелевские премии в области
физиологии и медицины.
В 1982 году сэр Джон Вейн (Sir John Vane) установил, что кислота ацетилсалициловая блокирует циклооксигеназу и, как следствие, тормозит синтез простагландинов.
Кроме того, он выделил простациклин (простагландин I2). В 1988 году Роберт Ферчготт
(Robert F. Furchgott), Луис Игнарро (Louis J. Ignarro) и Ферид Мурад (Ferid Murad) расшифровали биологическую роль оксида азота (NO).
Строение: Аспаргит – это кислота ацетилсалициловая (0,05) + L-аргинина гидрохлорид (0,35).
Механизм действия
Кислота ацетилсалициловая. Проникает в тромбоциты и необратимо ацетилирует циклооксигеназу. Арахидоновая кислота не превращается в простагландин Н2.
Последний – в тромбоксан А2.
Аргинин. Под влиянием NO-синтетазы в эндотелиоцитах является источником NO.
Действие – потенцированный синергизм компонентов аспаргита
Кислота ацетилсалициловая. Ингибирует агрегацию тромбоцитов (профилактика закупорки сосудов
тромбами).
Аргинин. Превращается в NO, который вызывает
следующие эффекты. Расслабление сосудов (снижение АД), ингибирование пролиферации гладких мышц
(торможение ремоделирования сосудов), торможение адгезии и агрегации тромбоцитов (профилактика
закупорки сосудов тромбами) и моноцитов (профилактика атеросклероза), антиоксидант (профилактика
атеросклероза).
«Рецепт», спецвыпуск, 2009
227
Аспаргит – высокотехнологичное лекарственное средство,
в основе которого две Нобелевские премии
Применение
Профилактика инфаркта миокарда у больных нестабильной стенокардией; ранняя
профилактика повторных инфарктов миокарда у больных с предполагаемым или документально подтвержденным острым инфарктом миокарда; профилактика ишемического инсульта у лиц с повышенным риском (например, при динамическом нарушении
мозгового кровообращения); профилактика повторных инсультов у больных, уже имеющих в анамнезе ишемический инсульт; профилактика тромбоэмболии после хирургических операций на коронарных или периферических сосудах и других подобных
вмешательств (например, аорто-коронарного шунтирования у больных, находящихся
на гемодиализе).
Примеры доказательности эффективности кислоты ацетилсалициловой
Результаты метаанализа 5 крупных контролируемых исследований, проведенных
на 60 000 больных, получавших кислоту ацетилсалициловую с целью первичной
профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, показали снижение риска развития первого инфаркта миокарда на 32% и общего числа сосудистых катастроф
на 15%. [Eur. Heart J. – 2004, vol. 25, p. 166 – 181].
Результаты исследований, проведенных на 40 000 больных старше 45 лет, в течение 10 лет показали, что кислота ацетилсалициловая (100 мг, через день) приводила к снижению риска развития инфаркта миокарда на 34%, сердечно-сосудистых
катастроф на 26%, ишемического инсульта на 30%. [Там же].
Вышеприведенные примеры подтверждаются показаниями применения аспаргита. В целом это лекарственное средство будет полезным всем больным, перенесшим
закупорку кровеносных сосудов любой локализации с целью предотвращения повторных сосудистых катастроф.
Способ применения и дозы
Капсулы аспаргита принимают после еды. Их проглатывают, не разжевывая, запивая 1 стаканом жидкости. Продолжительность антитромбоцитарной терапии аспаргитом зависит от конкретных клинических условий.
Фармакокинетика
Кислота ацетилсалициловая. Всасывается в желудке и тонком кишечнике.
Проходит через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Гидролизуется эстеразами тканей и крови до уксусной кислоты и салицилата. Последний превращается
в печени в водорастворимые конъюгаты. Они выводятся почками. Период полувыведения – 3,5 часа.
Побочное действие менее выражено, чем у кислоты ацетилсалициловой, потому,
что разовая доза меньше в 6 – 10 раз.
Форма выпуска – порошок в капсулах желатиновых по 0.4.
Производитель – РУП «Гродненский завод медицинских препаратов» (Республика
Беларусь, г. Скидель).
_____________________________________________________
Подготовил профессор, доктор медицинских наук,
заведующий кафедрой фармакологии ГрГМУ Бушма М. И.
228
www.recipe.by, e-mail: recipe@recipe.by
тел.: (017) 280-01-12, 280-88-09
www.recipe.by, e-mail: cardio@recipe.by
тел.: (017) 280-01-12, 280-88-09
.
www.recipe.by, e-mail: recipe@recipe.by
тел.: (017) 280-01-12, 280-88-09
www.recipe.by, e-mail: recipe@recipe.by
тел.: (017) 280-01-12, 280-88-09
.
