Сократительную активность матки можно регулировать
реклама
В.Е. Радзинский, Т.В. Галина, Н.П. Кирбасова Сократительную активность матки можно регулировать Вопросы акушерского мироздания Информационное письмо 2015 StatusPraesens / ii В.Е. Радзинский, Т.В. Галина, Н.П. Кирбасова Москва 2015 УДК 618.2 ББК 57.16 Р15 Утверждено РИС Учёного совета Медицинского института Российского университета дружбы народов 23.06.2015 года. Авторы: Виктор Евсеевич Радзинский, засл. деятель науки РФ, докт. мед. наук, проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН (Москва); Татьяна Владимировна Галина, докт. мед. наук, проф. кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН (Москва); Нина Петровна Кирбасова, докт. мед. наук, проф. кафедры организации и информатизации здравоохранения, профилактики неинфекционных заболеваний Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва) Р15 Сократительную активность матки можно регулировать. Вопросы акушерского мироздания. Информационное письмо / В.Е. Радзинский, Т.В. Галина, Н.П. Кирбасова. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2015. — 24 с. ISBN 978-5-905796-58-6 Почти полтора века прошло с момента открытия питуитрина и схемы Курдиновского–Штейна. Мечталось, что слабость родовой деятельности и выворот матки навсегда уйдут в прошлое, но — увы! — этого не случилось. Природа не раскрывает свои секреты, заставляя человечество все эти годы искать методы управления сократительной способностью матки, поскольку опасные акушерские осложнения в виде преждевременных родов, слабости родовой деятельности или гипотонического кровотечения связаны именно с контрактильностью матки. Издание посвящено перспективам новых для России препаратов — атозибана и карбетоцина, которые прошли многоцентровую апробацию в ведущих отечественных родовспомогательных учреждениях, а с 2015 года включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Брошюра предназначена для акушеров-гинекологов женских консультаций, родильных домов и перинатальных центров, руководителей и сотрудников кафедр акушерства и гинекологии, слушателей факультетов повышения квалификации медицинских работников и последипломного образования, специалистов семейной медицины, врачей общей практики, аспирантов, клинических ординаторов и студентов медицинских вузов. УДК 618.2 ББК 57.16 ISBN 978-5-905796-58-6 ©Галина Т.В., 2015 ©Кирбасова Н.П., 2015 ©ООО «Медиабюро Статус презенс», 2015 Почти полтора века прошло с момента открытия питуитрина и схемы Курдиновского– Штейна. Мечталось, что слабость родовой деятельности и выворот матки навсегда уйдут в прошлое, но — увы! — этого не случилось. Природа не раскрывает свои секреты, заставляя человечество все эти годы искать методы управления сократительной способностью матки, поскольку опасные акушерские осложнения в виде преждевременных родов, слабости родовой деятельности или гипотонического кровотечения связаны именно с контрактильностью матки. Настоящий информационный бюллетень посвящён перспективам новых для России препаратов — атозибана и карбетоцина, которые в 2014 году прошли многоцентровую апробацию в ведущих отечественных родовспомогательных учреждениях, а с 2015 года распоряжением правительства РФ включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов1. Н арушения сократительной активности матки в практическом акушерстве следует рассматривать в двух аспектах. Первый — её досрочное возникновение с развитием преждевременных родов, что для сегодняшней ситуации в России особенно драматично ввиду сложности выхаживания новорождённых с экстремально низкой массой тела. Второй не менее драматичный аспект нарушенной контрактильности миометрия — её недостаточность в послеродовом периоде. К сожалению, реализовавшийся риск атонических послеродовых кровотечений обеспечивает в нашей стране вторую по частоте причину материнской смертности, что характеризует российскую систему оказания акушерской помощи не с лучшей стороны, поскольку кровотечение — управляемая причина материнских потерь, вполне устранимая при должных организационных усилиях. Преждевременные роды: какой токолиз предпочесть? Скоротечность преждевременных родов зачастую не оставляет врачу времени для того, чтобы выполнить обязательную задачу-минимум: провести антенатальную профилактику респираторного дистресс-синдрома плода глюкокортикоидами и транспортировать беременную в стационар III уровня2–4. Так, 40% женщин с преждевременными родами, подлежащих госпитализации в перинатальный центр, на деле рожают на I и II уровнях маршрутизации. Беременная просто не успевает прибыть в нужный стационар, а в результате ранняя неонатальная смертность на I, II и III уровнях составляет, соответственно, 3,4; 5,2 и 1,4‰, а перинатальная — 2,5; 4,5 и 3‰, то есть больше всего — на II уровне. Самое оптимальное — транспортировать недоношенных детей в высокоспециализированное учреждение в самом совершенном кювезе — утробе матери, чтобы можно было вовремя оказать им всю необходимую помощь. А между тем у беременных с преждевременными родами риск осложнений высок сам по себе: фоновые заболевания вносят свою лепту, и этим женщинам нужна госпитализация в стационар III уровня. Значит, необходимо выигрывать время, грамотно и вовремя проводя токолиз. 3 / StatusPraesens Задача-максимум, стоящая перед акушерской службой, — пролонгирование беременности до срока 34 нед3,5,6, а лучше до 37 нед, поскольку чем больше длительность гестации, тем достоверно менее выражены осложнения, связанные с недоношенностью2. При начавшейся преждевременной сократительной деятельности матки решение одно — токолиз. В настоящее время в мире применяют три группы токолитиков. 1. Селективные β2-адреномиметики. 2. Блокаторы рецепторов окситоцина. 3. Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин). Согласно рекомендациям Минздрава России, нифедипин для токолиза рекомендован Методическим письмом №15-4/10/2-12700 от 16 декабря 2011 года7. Однако в инструкции препарат не показан в качестве токолитического средства, поэтому применение его в отечественном акушерстве достаточно спорно. Агенты влияния? Действие селективных β 2-адреномиметиков (фенотерол, орципреналин, тербуталин) на мать, плод и новорождённого наиболее изучено. В нашей стране они представлены гексопреналина сульфатом и фенотеролом. Селективные β2-адреномиметики оказывают токолитическое действие на матку8. Однако на протяжении 40 лет использования препаратов данной группы снижения числа преждевременных родов не произошло, что связано, вероятно, с кратковременным их действием (до 3 сут). Применение препаратов данной группы ассоциировано с довольно частыми побочными эффектами: более чем у 90% беременных фенотерол вызывает тахикардию, одышку и тремор; такStatusPraesens / 4 же указаны тревожность, снижение АД (особенно диастолического), тошнота и рвота, риск желудочковых экстрасистолий и кардиалгии (проходят после прекращения введения препарата)8. Влияние на плод обусловлено способностью β2-адреномиметиков проникать через фетоплацентарный барьер. Все терапевтические средства этого ряда не показаны для длительного применения. Блокаторы окситоциновых рецепторов имеют другой механизм действия: они препятствуют взаимодействию окситоцина с рецепторами, что снижает тонус миометрия и сократимость матки. Эти препараты конкурентно вступают в связь с рецепторами вазопрессина и угнетают его действие, не оказывая негативного влияния на сердечно-сосудистую систему. В официальной инструкции к препарату атозибан («Трактоцил») есть указание на то, что препарат проникает через плацентарный барьер, однако в исследованиях не было обнаружено вызванных его действием нарушений сердечного ритма или биохимического гомеостаза у плода. Именно этой группе препаратов прочат большое будущее в токолизе, так как они имеют лучший профиль безопасности, удобнее β2-адреномиметиков и обеспечивают более продолжительный эффект. В итальянском исследовании 2014 года9 принимали участие 380 женщин с угрожающими преждевременными родами; 69 пациенткам был проведён токолиз атозибаном, 242 — ритодрином (селективный β2-адреномиметик), ещё 69 пациенток, получавших ритодрин, были переведены на атозибан из-за возникших побочных эффектов (в том числе один случай отёка лёгких). Результативность токолиза в группах была одинаковой, но у получавших атозибан отмечено достоверно меньше побочных эффектов (p<0,05). В обзоре австралийских специалистов, опубликованном в 2014 году, объединившем 2485 женщин с угрозой преждевременных родов в сроке от 20 до 36 нед, были суммированы данные по 14 исследованиям применения различных токолитиков в сравнении с группой плацебо. Авторы отметили меньшую частоту нежелательных реакций при применении атозибана по сравнению с β2-адреномиметиками (показавшими худшие результаты) и блокаторами кальциевых каналов10. Мал золотник, да дорог Эффективность двух видов токолитиков (блокатора окситоциновых рецепторов и β2-адреномиметика) при начавшихся преждевременных родах была оценена ведущими российскими специалистами в лучших перинатальных центрах страны. Чаще всего беременные с угрожающими преждевременными родами просто не доезжают до стационаров III уровня, в связи с этим в исследование была Кафедральные базы и исследователи • Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН: зав. кафедрой — засл. деятель науки РФ, докт. мед. наук, проф. Виктор Евсеевич Радзинский; докт. мед. наук, проф. Татьяна Владимировна Галина (Москва). •К афедра организации и информатизации здравоохранения, профилактики неинфекционных заболеваний Первого Московского ГМУ им. И.М. Сеченова: докт. мед. наук, проф. Нина Петровна Кирбасова (Москва). • Кафедра акушерства и гинекологии №2 ФМБА России: зав. кафедрой — докт. мед. наук, проф. Ольга Фёдоровна Серова (Балашиха). • Кафедра акушерства и гинекологии №2 Казанского ГМУ: зав. кафедрой — докт. мед. наук, проф. Ильдар Фаридович Фаткуллин (Казань). • Кафедра акушерства и гинекологии №2 Кемеровской ГМА: зав. кафедрой — докт. мед. наук, проф. Наталья Владимировна Артымук (Кемерово). • Кафедра акушерства и гинекологии Сибирского ГМУ: зав. кафедрой — докт. мед. наук, проф. Ирина Дмитриевна Евтушенко (Томск). • Кафедра акушерства и гинекологии Красноярского ГМУ им. проф. В.Ф. ВойноЯсенецкого: зав. кафедрой — докт. мед. наук, проф. Виталий Борисович Цхай (Красноярск). • Кафедра акушерства и гинекологии Новосибирского ГМУ: зав. кафедрой — докт. мед. наук, проф. Олег Григорьевич Пекарев; докт. мед. наук, проф. Иван Михайлович Поздняков (Новосибирск). • Кафедра акушерства и гинекологии №1 Ростовского ГМУ: зав. кафедрой — докт. мед. наук, проф. Александр Николаевич Рымашевский (Ростов-на-Дону). • Уральский НИИ охраны материнства и младенчества: руководитель — докт. мед. наук, проф. Надежда Васильевна Башмакова (Екатеринбург). 5 / StatusPraesens включена ограниченная выборка — 58 пациенток с недоношенной беременностью в сроках 24–33 нед и зарегистрированной регулярной сократительной деятельностью матки (четыре схватки и более за 30 мин). Каждый такой случай исключительно ценен для научной работы, и статистику собирали в девяти субъектах РФ. Число участниц исследования было ограничено не только жёсткими критериями включения, но и критериями исключения. Не были учтены пациентки с противопоказаниями к токолизу (дистресс-синдром плода, антенатальная гибель, врождённые пороки развития плода; угрожающее здоровью и/или жизни состояние матери [преэклампсия, кровотечение, хориоамнионит т.д.]). Двойное проспективное рандомизированное многоцентровое исследование проходило с марта по сентябрь 2014 года. Женщины были разделены на две группы: •• 35 пациенток первой группы получали полный трёхэтапный курс атозибана; •• 23 пациенткам второй группы двухэтапно вводили гексопреналина сульфат. В остальном ведение беременных было стандартным. Критерии действенности токолиза определяли по контрольным точкам: •• первая — пролонгирование беременности на 24 ч; •• вторая — на 48 ч; •• третья — на 7 сут. Женщины находились под наблюдением вплоть до выписки из стационара. Анализируя результаты, разницу считали достоверной при p≤0,05*. Как и следовало ожидать, по исходным параметрам (паритет, срок гестации при поступлении, длина шейки матки по данным трансвагинальной эхографии) группы были сопоставимы между собой (табл. 1). Более половины женщин были повторнобеременными (n=37), только у шести в анамнезе были преждевременные роды, в том числе у двух пациенток отмечали два таких эпизода. У двух женщин гестация наступила после ЭКО, две пациентки имели двойню, три поступили с преждевременным излитием околоплодных вод, у одной — преждевременный разрыв околоплодных оболочек произошёл в стационаре на фоне токолиза атозибаном. Таблица 1. Сравнение анамнеза и статуса пациенток обеих групп Атозибан Гексопреналина сульфат Достоверность Паритет, число родов 2±0,6 2±0,5 p=0,49 Срок беременности при поступлении, нед 28,7±0,5 29±0,3 p=0,25 Длина шейки матки (трансвагинальное сканирование), мм 18,9±1,3 19,6±1,4 p=0,58 Показатель * В качестве основного программного обеспечения использовали пакет модулей статистической обработки данных Statistica 6.1 AXAR 802 D 898 511FA (РУДН, Москва, РФ). StatusPraesens / 6 Каждый день — большой подарок Как известно, при преждевременном разрыве плодных оболочек перинатальные исходы находятся в прямой зависимости от длительности безводного промежутка. По результатам наблюдений специалистов Уральского НИИ ОММ, в подобных клинических ситуациях срок родоразрешения у выживших новорождённых (26 нед) в среднем на 1 нед больше, чем в группе умерших — 25 нед11. Важность пролонгирования беременности при досрочном излитии околоплодных вод легко объяснить, поскольку за это время удаётся успеть провести профилактику РДС-синдрома плода. Однако присоединение хориоамнионита при отошедших водах несколько усугубляет прогноз: в группе выживших его диагностировали у 14%, тогда как в группе умерших — у 18%. В этой связи особую значимость приобретает точность диагностики обоих состояний — преждевременного излития околоплодных вод и хориоамнионита. Применительно к выявлению околоплодных вод в вагинальном отделяемом по точности наиболее удачен сегодня тест на ПАМГ-1 (плацентарный α1-микроглобулин), поскольку он обладает более чем достойной чувствительностью и специфичностью. В отношении диагностики хориоамнионита придерживаются следующих критериев. • Температура тела более 37,8 °С. •Л ейкоцитоз 16–18×109/л, палочкоядерный нейтрофилёз более 10%. Лейкоцитоз до 16×109/л признаком хориоамнионита не считают. • Повышение уровня С-реактивного белка более 10 мг/л. • Дополнительные признаки: тахикардия у матери — более 120 в минуту, у плода — более 160 в минуту, болезненность матки, неприятный запах амниотической жидкости. Этиологически связанная микрофлора «замыкается» на трёх видах грамположительных бактерий — E. coli, Staphylococcus epidermidis и Enterococcus faecalis. В полной мере действенных антибиотиков к этим бактериям сегодня нет (резистентность возможна в самых разных и малопредсказуемых вариантах), так что чаще всего приходится подбирать этиотропное лечение эмпирическим путём, т.е. «на ощупь», — антибиотики до родов в случае раннего излития околоплодных вод назначают 96,5% женщин. Тем не менее результат пролонгирования беременности — увеличение доли выживших — стóит того, чтобы бороться за каждый день внутриутробного пребывания плода. [ Скоротечность преждевременных родов зачастую не оставляет врачу времени для того, чтобы выполнить обязательную задачуминимум: провести антенатальную профилактику респираторного дистресс-синдрома плода. А между тем самое оптимальное — транспортировать недоношенных детей в высокоспециализированное учреждение в самом совершенном кювезе — утробе матери. ] 7 / StatusPraesens Результаты исследования Сравнение позволило получить следующие результаты. Почти все женщины, у которых токолиз оказался неэффективным (10 из 12), были повторнобеременными, и только две — первобеременными, причём одна из них забеременела в результате ЭКО. У нескольких пациенток через 2 ч после введения выбранного препарата зафиксировали неэффективность токолиза — частота схваток и их продолжительность по данным КТГ не изменились. В группе гексопреналина сульфата таких женщин было шестеро (26%). [ Женщинам, получавшим гексопреналина сульфат, достоверно чаще потребовалось дополнительное введение другого препарата для токолиза (атозибана). ] Поскольку у некоторых роды находились уже в той стадии, когда остановить их не представлялось возможным, трём пациенткам (13%) был назначен дополнительно атозибан по трёхэтапной схеме, что позволило пролонгировать беременность у одной женщины на 3 нед и у двух — на 5 нед. В группе атозибана отсутствие эффекта через 2 ч зарегистрировано у пяти женщин (14,3%), и двум из них (5,7%) дополнительно был назначен гексопре- налина сульфат. У обеих родовая деятельность прекратилась, и через 7 дней они были выписаны из стационара; у одной беременность прогрессировала ещё 5 нед, другая родила через 4 дня недоношенного ребёнка. Две пациентки, получавшие атозибан без эффекта, родили в течение суток недоношенных детей — эти женщины не прошли первую контрольную точку (24 ч). У одной (с рубцом на матке) беременность осложнилась преждевременным излитием вод, в связи с чем через 33 ч от момента поступления было выполнено кесарево сечение. Между первой и второй контрольными точками, в течение 2 сут после начала токолиза, в каждой из групп произошло по одним родам. В промежуток времени между 2 и 7 сут в группе гексопреналина сульфата родили пять пациенток, в группе атозибана — четыре. Пролонгировать беременность более чем на неделю β2-адреномиметиками удалось у 11 пациенток — 48%, а при введении блокатора рецепторов окситоцина — у 27 женщин, это 77% (табл. 2). Таким образом, преодоление третьей контрольной точки в группах достоверно различалось, а именно в 1,6 раза. Нежелательных реакций, побочных эффектов для матери, плода и новорождённого в целом отмечено не было, профили переносимости двух препаратов оказались сходными. Таким образом, женщинам, получавшим гексопреналина сульфат (трём из 23) достоверно чаще потребовалось Таблица 2. Число женщин с пролонгированием беременности, n Контрольная точка На 24 ч Атозибан Гексопреналина сульфат 1 1 На 48 ч 4 5 На 7 сут 27 11 StatusPraesens / 8 дополнительное введение другого препарата для токолиза (атозибана), тогда как только двум пациенткам из 35, получавших атозибан, была проведена дополнительная токолитическая терапия гексопреналина сульфатом. Инструмент маршрутизации Заслуживает внимания тот факт, что у каждой четвёртой женщины в группе получавших гексопреналина сульфат монотерапия не позволила пролонгировать беременность хотя бы на сутки. В группе атозибана токолиз оказался безрезультатен только у каждой шестой беременной. Важно учитывать, что продление гестации всего лишь на сутки — это дополнительная возможность доставить беременную высокого риска в акушерский стационар III уровня, и число пациенток, получивших этот шанс, в «группе атозибана» оказалось в 1,5 раза больше. Полученные результаты позволяют предположить, что атозибан может стать одним из самых эффективных токолитических средств, поскольку пролонгирование беременности при его использовании статистически достоверно. Тем не менее резонно отметить, что преждевременные роды полиэтиологичны, а значит, не у всех женщин препарат будет эффективным, и некоторым имеет смысл назначать дополнительный токолитик5. Обнадёживает, что каждой четвёртой женщине при токолизе атозибаном удалось пролонгировать беременность на 5 нед и более, Экономическая эффективность атозибана С экономической точки зрения использование атозибана на первый взгляд кажется контраверсионным — его цена высока: стоимость трёхэтапного курса введения составляет порядка 45 тыс. руб. Однако если учитывать затраты на новорождённых с экстремально низкой и низкой массой тела, требующих реанимации, интенсивной терапии и последующей реабилитации2, то оказывается, что блокатор окситоциновых рецепторов помогает существенно сэкономить. Специалисты Кемеровского областного перинатального центра провели простые расчёты. Согласно данным этого успешного родовспомогательного учреждения III уровня, затраты на оказание реанимационной помощи новорождённому в среднем составляют 1 млн 50 тыс. руб. Если в результате токолиза атозибаном (беременность пролонгировалась) четверть детей из 100 родятся в сроки, когда не требуется пребывание в отделении реанимации, то экономия средств составит: 1 050 000 × 25 = 26 250 000 руб., тогда как затраты на токолиз: 45 000 × 100 = 4 500 000 руб. Таким образом, на каждые 100 пациенток получится сэкономить: 26 250 000 – 4 500 000 = 21 750 000 руб., то есть один эпизод токолиза атозибаном даёт экономию 217 500 руб. Получается, что дорогостоящий препарат, даже если его введение поможет избежать реанимации лишь четверти недоношенных детей, целесообразен не только с клинической точки зрения, но и снижает суммарные затраты на выхаживание новорождённых. 9 / StatusPraesens ПРИНЦИПИАЛЬНО НОВЫЙ ТОКОЛИТИК. АПРОБАЦИЯ В РОССИИ ГЕОГРАФИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ И ВЕДУЩИЕ СПЕЦИАЛИСТЫ НА КАРТЕ Проф. И.Д. Евтушенко Проф. В.Е. Радзинский Проф. О.Ф. Серова Проф. В.Б. Цхай Москва и Московская область Ростов-на-Дону Казань Екатеринбург Томск Красноярск Новосибирск Кемерово Проф. А.Н. Рымашевский Проф. Н.В. Артымук Проф. И.Ф. Фаткуллин Проф. Н.В. Башмакова Проф. О.Г. Пекарев Проф. И.М. Поздняков СХЕМЫ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ Женщины с недоношенной беременностью и зарегистрированной сократительной деятельностью матки в сроках 24–33 нед I группа ТОКОЛИЗ АТОЗИБАНОМ 35 II беременных группа ТОКОЛИЗ ГЕКСОПРЕНАЛИНОМ Полный курс в три этапа: Полный курс в два этапа: 1й этап — в течение 1 мин 0,9 мл атозибана без разведения (доза 6,75 мг); 10 мкг препарата струйно; 2й этап — в течение 3 ч инфузионно 10 мл атозибана + 90 мл физраствора (общая доза 75 мг); 3й этап — в течение 45 ч непрерывная инфузия 30 мл атозибана + 270 мл физраствора (общая доза 225 мг) StatusPraesens / 10 23 беременные 10 мкг препарата внутривенно капельно в 500 мл изотонического раствора (один или два курса) РЕЗУЛЬТАТЫ НАЗНАЧЕНИЯ Препарат Атозибан, n=35 Гексопреналин, n=23 Эффект Пролонгация беременности, n (%) на 7 дней и более 1 (2,9%) 4 (11,4%) 27 (77%) 1 (4,4%) 5 (21,7%) 11 (47,8%) Начальный токолиз препаратом Атозибаном, n=35 Отсутствие эффекта через 2 ч после начала введения, число пациенток и % Назначен дополнительный токолиз, число пациенток и % на 48 ч и до 6 дней на 24 ч Гексопреналином, n=23 5 (14,3%) 6 (26%) Гексопреналином по схеме, n=2 (5,7%) Через 6 ч атозибаном по схеме, n=3 (13%) Родовая деятельность прекратилась, через 7 дней пациентки выписаны из стационара Последствия для женщин (число и %), у которых не применяли дополнительный токолиз Две пациентки (5,7%) — роды в течение суток, дети недоношенные; ещё одна (2,9%) — кесарево сечение Общая пролонгация гестации Каждой четвёртой женщине — на 5 нед и более Быстро прогрессирующая родовая деятельность, в течение суток, дети недоношенные, n=3 (13%) Каждой пятой женщине — на 3 нед и более ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АТОЗИБАНА Непроизведённые расходы на помощь новорождённым (на 100 пациенток), руб. 45 000 100 = 4 500 000 Затраты на токолиз, руб. 21 750 000 Экономия (в расчёте на 100 пациенток), руб. 217 500 Экономия от одного токолиза атозибаном, руб. 11 / StatusPraesens Портрет агента Лекарственный препарат атозибан, концентрат для приготовления раствора для инфузий 7,5 мг/мл («Ферринг ГмбХ», Германия), зарегистрирован в России под названием «Трактоцил». По структуре это синтетический пептид, легко вступающий в прочную связь именно с рецепторами гормонов нейрогипофиза, тем самым блокируя их действие. Однако угнетение эффектов вазопрессина никак не сказывается на деятельности сердечно-сосудистой системы, чего нельзя сказать о β2-адреномиметиках. А вот устранение окситоциновой стимуляции посредством рекомендованных доз атозибана обеспечивает матке функциональный покой (меньше четырёх сокращений в час) на протяжении 12 ч и дольше, причём расслабление миометрия начинается уже в течение 10 мин после введения препарата12. [ По мнению ведущих специалистов, применение атозибана в качестве инструмента маршрутизации помогло бы многим беременным с преждевременными родами доехать до стационара III уровня. ] а при токолизе гексопреналина сульфатом лишь каждой пятой получилось продлить беременность на 3 нед и более. Конечно, небольшие размеры выборки ограничивают статистическую мощность полученных данных, и только исследование с сотнями и тысячами пациенток смогло бы продемонстрировать достоверные различия в отношении исходов беременности. Тем не менее более эффективное пролонгирование беременности — уже важный результат. В дальнейших исследованиях имеет смысл также оценивать дополнительные контрольные точки, такие как продолжительность пребывания новорождённого в реанимационном отделении. В рамках VII Общероссийского научно-практического семинара, состоявшегося в сентябре 2014 года в Сочи, одна из дискуссий была посвящена эффективности различных видов токолиза. Все выступавшие единодушно согласились: применение атозибана в качестве инструмента маршрутизации помогло бы многим беременным с преждевременными родами доехать до стационара III уровня, и его следовало бы включить в состав аптечки женской консультации и скорой помощи с соблюдением принципа преемственности (инфузия во время транспортировки и её продолжение в стационаре). Такой подход позволит выиграть время и увеличит шансы на рождение здорового ребёнка или хотя бы на то, что и он, и его мать получат весь необходимый объём помощи. Бескровное акушерство — утопия или реальность? Увеличение общей продолжительности жизни и повышение её качества — результаты завоеваний медицинской науки, безусловные достижения современного человечества. Однако в разных регионах мира здравоохранение находится на StatusPraesens / 12 разных ступенях развития. Динамику этого процесса международное сообщество мониторирует по вполне конкретным показателям, и один из наиболее важных — материнская смертность, которая постепенно снижается во всём мире и на сегодняшний день не превышает 300 тыс. в год. В нашей стране, по данным Росстата, с 1990 года этот нелицеприятный показатель сократился более чем в 4 раза13. Тем не менее, как показывают исследования, ещё не весь резерв в этом направлении исчерпан — есть возможности добиться лучших результатов. Один из них — дальнейшее расширение арсенала действенных утеротоников. Неидеальный идеал Последние полвека во всех родах без исключения для профилактики послеродового гипотонического кровотечения традиционно применяют почти идеальный утеротоник с максимально высоким уровнем доказательности — окситоцин, полный аналог натурального гормона задней доли гипофиза. Сегодня это общепризнанный во всём мире «золотой стандарт» акушерской тактики14,15, тем не менее поиски ещё более действенного препарата, который ещё лучше и безопаснее предотвращал бы кровопотерю в родах и спасал бы женщинам жизнь, не прекращаются. В своё время был создан метилэргометрин, и хотя он действительно лучше усиливал контрактильность матки, его использование сопровождалось большой частотой побочных эффектов, и метилэргометрин практически «вылетел из обоймы» утеротоников16. Для дальнейших поисков утеротонического идеала, безусловно, существуют вполне реальные причины — окситоцин всё же имеет некоторые [ Назначение карбетоцина при абдоминальном родоразрешении достоверно снижает частоту дополнительного применения утеротоников и сопровождается меньшими побочными эффектами. ] неудобства. Например, короткий период полувыведения (1–6 мин) заставляет вводить препарат инфузионно; при суммарной длительности инфузии более 4 ч доза окситоцина может составить до 40 МЕ17, что чревато побочными эффектами (в том числе антидиуретическим воздействием, приводящим к гипергидратации, влиянием на ритм сердца и т.д.). Ещё одно «слабое место» окситоцина — нестойкость вещества при комнатной температуре и дневном освещении: оставленный в течение 1 ч на подоконнике окситоцин может утратить свои фармакологические свойства18. Эврика! Таким образом, при поиске нового «агента влияния» (который был открыт в 1987 году19) исследователи были ориентированы на его «идеальные» черты20: действенная профилактика гипо- и атонических кровотечений, длительный период полураспада и высокая биодоступность21. У аналога окситоцина утеротоника карбетоцина продолжительность периода полураспада составляет 40 мин, а биодоступность — 80%, и это уже весомые аргументы в пользу большей приближённости нового средства к идеалу22. Карбетоцин уже в течение нескольких лет применяют более чем в 20 странах мира23–25. Вот лишь некоторые из публикаций, свидетельствующие 13 / StatusPraesens о клинической эффективности новой молекулы. Кокрейновский систематический обзор 2012 года объединил результаты 11 рандомизированных исследований (n=2635)26. Эксперты оценивали эффективность карбетоцина по сравнению с другими утеротониками в профилактике послеродового кровотечения как при вагинальных родах, так и при кесаревом сечении. В ходе абдоминального родоразрешения карбетоцин в дозе 100 мкг вводили внутривенно и сравнивали его с окситоцином (различные способы введения); при естественных родах и карбетоцин, и синтометрин назначали внутримышечно. В одном из 11 исследований оценивали «работу» карбетоцина в сравнении с плацебо при вагинальных родах. Авторы обзора пришли к выводу, что назначение карбетоцина при абдоминальном родоразрешении достоверно снижает частоту дополнительного применения утеротонических препаратов и сопровождается меньшими побочными эффектами — в отличие от окситоцина. [ Для профилактики послеродового кровотечения роженицам вводили 100 мкг карбетоцина или 5 МЕ окситоцина и в течение 500 сек после введения препарата отслеживали гемодинамические параметры. ] В 2013 году группа египетских авторов опубликовала исследование, в котором сравнивала внутривенное введение карбетоцина с таким мощным сочетанием, как 400 мкг мизопростола сублингвально27 до операции и 20 МЕ окситоцина после извлечения ребёнка StatusPraesens / 14 при кесаревом сечении. В работе участвовали 380 женщин группы риска послеродовых кровотечений. Специалисты оценивали потребность в дополнительном назначении утеротоника, объём кровопотери, необходимость гемотрансфузии, разницу до- и послеоперационного уровня гемоглобина и частоту побочных эффектов. Как оказалось, разницы между сравниваемыми группами не было: карбетоцин подтвердил более чем достойную выраженность своего действия и сопоставимость с окситоцином. Австрийские специалисты провели двойное слепое рандомизированное исследование (2011) с участием 56 пациенток, перенёсших плановое кесарево сечение. С целью профилактики послеродового кровотечения роженицам вводили 100 мкг карбетоцина или 5 МЕ окситоцина. В течение 500 сек после введения препарата отслеживали гемодинамические параметры. Утеротоническое действие и профиль безопасности препаратов оказались сопоставимыми, хотя у получавших окситоцин наблюдали неярко выраженную брадикардию в течение 200 сек, а у тех, кому вводили карбетоцин, сердечный ритм не замедлялся16. Врачи из Италии тоже внесли свою лепту в доказательную базу карбетоцина (2012). По 55 пациенток хотя бы с одним фактором риска послеродового кровотечения во время планового кесарева сечения получали по одной дозе утеротонического средства: либо карбетоцина, либо окситоцина. Авторы обращали особое внимание на потребность женщин в обезболивающих препаратах после операции. Как выяснилось, в течение 3 сут родильницы, которым вводили карбетоцин, значительно меньше нуждались в аналгезирующих препаратах, чем пациентки, получавшие окситоцин28. [ Через 1–2 мин после введения карбетоцина происходит мощное сокращение матки: интраоперационно наблюдают картину резкого сосудистого спазма — матка приобретает «мраморный» вид. ] Российское исследование: стартовые условия В середине 2013 года карбетоцин* был зарегистрирован в России и Приказом Минздрава №583н вошёл в «Стандарт специализированной медицинской помощи при родоразрешении посредством кесарева сечения»29. На восьми разных клинических базах по всей стране по единому утверждённому протоколу с марта по сентябрь 2014 года проходило двойное проспективное рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование. Участницами клинического испытания стали 343 пациентки, которым предстояло абдоминальное родоразрешение, имеющие высокий риск гипо- и атонических кровотечений. Критериями включения послужили следующие показания: •• рубец на матке после предыдущего кесарева сечения; •• многоплодная беременность; •• предлежание плаценты; •• крупный плод; •• миома матки, при которой одновременно с кесаревым сечением запланирована консервативная миомэктомия; •• преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты; •• наличие гипотонического кровотечения в анамнезе. Из исследования были исключены пациентки с планируемой гистерэктомией во время родов (врастание плаценты), коагулопатическими кровотечениями при приобретённых или врождённых дефектах системы гемостаза, другими причинами послеродовых кровотечений, с декомпенсированными заболеваниями печени и почек, артериальной гипертензией (преэклампсией и эклампсией), повышенной чувствительностью к карбетоцину или окситоцину, эпилепсией и сахарным диабетом. Рандомизацию проводили методом конвертов. В первую группу вошли 163 пациентки — во время кесарева сечения им ввели одну дозу карбетоцина (1 мл, 100 мкг) сразу после извлечения ребёнка. Вторую группу составили 180 женщин, им проводили внутривенную инфузию окситоцина в дозе 5 МЕ. У 66% пациенток было выполнено плановое кесарево сечение, у остальных 34% — экстренное. Дополнительные методы профилактики кровотечения не применяли. Сроки родоразрешения Большую часть (42% получавших карбетоцин и 61% — окситоцин) принимавших участие в испытании составили пациентки с рубцом на матке после предыдущего кесарева сечения, причём большинство (77 и 74% соответственно) — не с одним. Все женщины с рубцом на матке были родоразрешены в сроке 38–39 нед. * Торговое наименование — «Пабал», раствор 100 мкг/мл, ампулы по 1 мл, окситоциновая активность около 50 МЕ на 1 мл. 15 / StatusPraesens Участниц исследования с предлежанием плаценты родоразрешали экстренно в сроке 36 нед. Интересно, что после введения карбетоцина у них отмечали снижение кровоточивости плацентарной площадки в области нижнего маточного сегмента, и это вдвое чаще, чем в группе контроля, позволило отказаться от превентивной управляемой баллонной тампонады и наложения компрессионных швов на область нижнего маточного сегмента. У пациенток, получавших карбетоцин, в случаях, когда во время кесарева сечения выполняли также миомэктомию, отмечено снижение кровоточивости ложа узлов; при этом дополнительный гемостаз не потребовался. Срок родоразрешения у пациенток с многоплодной беременностью варьировал в пределах 36–36,5 нед. Плановое кесарево сечение выполняли при поперечном положении плодов, экстренное — в случаях преждевременного излития околоплодных вод при неправильном положении плодов. У одной участницы исследования с тройней карбетоцин был применён при родоразрешении в сроке 34 нед; общая кровопотеря составила 800 мл. Кафедральные базы и исследователи • Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН: зав. кафедрой — засл. деятель науки РФ, докт. мед. наук, проф. Виктор Евсеевич Радзинский; докт. мед. наук, проф. Татьяна Владимировна Галина (Москва). • Кафедра акушерства и гинекологии Красноярского ГМУ им. проф. В.Ф. ВойноЯсенецкого: зав. кафедрой — докт. мед. наук, проф. Виталий Борисович Цхай (Красноярск). • Кафедра акушерства и гинекологии №1 Ростовского ГМУ: зав. кафедрой — докт. мед. наук, проф. Александр Николаевич Рымашевский (Ростов-на-Дону). • Кафедра анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки Уральского ГМУ, на базе областной ДКБ №1: докт. мед. наук, проф. Александр Вениаминович Куликов; главный врач, канд. мед. наук Сергей Разумович Беломестнов; зам. главного врача по акушерству и гинекологии, руководитель областного перинатального центра, канд. мед. наук Андрей Владимирович Жилин (Екатеринбург). • Кафедра организации и информатизации здравоохранения, профилактики неинфекционных заболеваний Первого Московского ГМУ им. И.М. Сеченова: докт. мед. наук, проф. Нина Петровна Кирбасова (Москва). • Кафедра акушерства и гинекологии №2 Казанского ГМУ: зав. кафедрой — докт. мед. наук, проф. Ильдар Фаридович Фаткуллин (Казань). • Кафедра анестезиологии и реаниматологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского: докт. мед. наук, проф. Ефим Муневич Шифман (Москва). • Областной перинатальный центр Томской области: зам. главного врача по лечебной работе Елена Михайловна Козыренко; начальник Департамента здравоохранения Томской области, канд. мед. наук Александр Владимирович Холопов (Томск). StatusPraesens / 16 Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты выступила показанием к кесареву сечению у 16 рожениц в группе окситоцина (в первом периоде родов — у трёх; у двух роды произошли преждевременно в сроке 33 и 35 нед). В их числе три были с рубцами на матке и одна — с многоплодной беременностью. В группе, где вводили карбетоцин, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты стала причиной абдоминального родоразрешения у семи пациенток (в первом периоде родов — у двух, у одной — при родовозбуждении путём амниотомии в сроке 41 нед). Две из них имели рубец на матке, столько же — многоплодную беременность. В обеих группах пациенток введение утеротоника сопровождалось снижением кровоточивости плацентарной площадки. После кесарева сечения по причине крупного плода 22 пациенткам из группы карбетоцина и 17 — из группы окситоцина дополнительное введение утеротонических препаратов не потребовалось. В целом хирурги отмечали, что через 1–2 мин после введения карбетоцина обычно происходило мощное сокращение матки: интраоперационно они наблюдали картину резкого сосудистого спазма — матка приобретала характерный «мраморный» вид. Через 2–3 мин обычная окраска миометрия восстанавливалась, однако повышенный тонус матки сохранялся до 40 мин. Результаты исследования: кровопотеря — меньше Статистическая обработка полученных данных* позволила сделать очень важный клинический вывод: при использовании карбетоцина объём кровопотери был достоверно ниже в среднем на 236 мл, чем при введении окситоцина, причём наиболее заметной разница была при четырёх клинических ситуациях: 1) рубец на матке — на 86 мл; 2) многоплодная беременность — на 191 мл; 3) крупный плод — на 145 мл; 4) предлежание плаценты — на 524 мл. Почти 250 мл непотерянной крови следует расценивать как серьёзное клиническое преимущество карбетоцина, поскольку именно этот объём позволяет не превысить физиологическую кровопотерю в родах и непосредственно предотвратить акушерское кровотечение, диагноз которого устанавливают при потере крови в объёме свыше 500 мл. Важно оговориться, что, несмотря на довольно впечатляющее количество участниц клинического испытания, в соответствии с коэффициентом ранговой корреляции Спирмена в трёх клинических ситуациях — при многоплодной беременности, предлежании плаценты и рубце на матке — между введением карбетоцина и снижением объёма кровопотери была выявлена недостаточно жёсткая корреляция. По всей видимости, для получения более наглядных с точки зрения статистики результатов всё же необходимы более масштабные исследования. Как бы то ни было, по U-критерию Манна–Уитни снижение кровопотери при введении карбетоцина достоверно: * Проведена с помощью пакета Statistica 10.0 (StatSoft) с расчётом средней величины и ошибки (M±m); оценка достоверности различий между группами выполнена при помощи U-критерия Манна–Уитни, корреляционный анализ — при помощи коэффициента ранговой корреляции (r) Спирмена. 17 / StatusPraesens КАРБЕТОЦИН: ИТОГИ РОССИЙСКОЙ АПРОБАЦИИ Дизайн: двойное проспективное рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование Цель исследования: сравнение эффективности и безопасности утеротонических препаратов (окситоцина и карбетоцина) для профилактики гипо- и атонических кровотечений у пациенток высокого риска при кесаревом сечении Сроки: март–сентябрь 2014 года Участницы (n=343): пациентки высокого риска гипо- и атонических кровотечений при абдоминальном родоразрешении СНИЖЕНИЕ ОБЪЁМА КРОВОПОТЕРИ Основания для включения в группу высокого риска Средняя Доля участниц, % выборки кровопотеря у участниц исследования, мл Окситоцин Карбетоцин Окситоцин Карбетоцин Достоверность* Рубец на матке после кесарева сечения 61 42 678 592 p=0,026 Многоплодная беременность 5 17 878 687 p=0,02 Предлежание плаценты 5 14 1361 837 p=0,008 Крупный плод 9 14 694 559 p=0,016 Кесарево сечение с консервативной миомэктомией 10 5 972 1125 p=0,25 Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты 5 4 1478 1757 p=0,53 Гипотоническое кровотечение 5 4 1778 1757 p=0,95 * Критерий Манна–Уитни ВЫВОД: StatusPraesens / 18 У женщин с рубцом на матке, многоплодной беременностью, предлежанием плаценты и крупным плодом при использовании карбетоцина объём кровопотери был достоверно ниже, чем при введении окситоцина, — в среднем на 236 мл. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ОСТАНОВКИ КРОВОТЕЧЕНИЯ У УЧАСТНИЦ ИССЛЕДОВАНИЯ, % МЕТОД ОКСИТОЦИН КАРБЕТОЦИН 20 15 Компрессионные швы на матку 6 3 Перевязка маточных сосудов 8 5 Ректальное введение простагландина Е1 8 6 Перевязка внутренних подвздошных артерий 1 1 Управляемая баллонная тампонада ВЫВОД: После инъекции карбетоцина дополнительные методы остановки кровотечения потребовались 30% родильниц, тогда как инъекция окситоцина была менее эффективной — дополнительные методы были использованы у 43% женщин. ПРИЧИНЫ ГИСТЕРЭКТОМИИ У УЧАСТНИЦ ИССЛЕДОВАНИЯ, АБС ОКСИТОЦИН КАРБЕТОЦИН Гипотоническое кровотечение 2 0 Предлежание и врастание плаценты 2 4 Отслойка плаценты (матка Кювелера) 1 1 ВСЕГО 5 5 ВЫВОД: Ни у одной пациентки, получавшей карбетоцин, по показанию «гипотоническое кровотечение» матку не удалили, тогда как у родильниц, которым был введён окситоцин, выполнено две гистерэктомии по этому поводу. У остальных пациенток матка удалена по абсолютным комплексным показаниям, повлиять на которые утеротонический препарат не мог. При абдоминальном родоразрешении клиническая эффективность карбетоцина выше, чем окситоцина, в следующих ситуациях. 1 Рубец на матке. 2 Многоплодная беременность. 3 Крупный плод. 4 Предлежание плаценты. 19 / StatusPraesens •• при многоплодной беременности (p=0,08); •• в ситуации предлежания плаценты (p=0,008); •• при рубце на матке (p=0,026); •• при крупном плоде (p=0,016). Результаты: дальнейший гемостаз После инъекции карбетоцина дополнительные методы остановки кровотечения потребовались 30% родильниц, тогда как после введения окситоцина необходимость в дальнейшем гемостазе возникла у большего количества пациенток — 43%. Таким образом, карбетоцин оказался более эффективным и с точки зрения «исчерпывающей профилактики» кровотечений. В числе дополнительных методов остановки кровотечения были применены такие: •• управляемая баллонная тампонада; •• компрессионные швы на матку; •• перевязка маточных сосудов; •• ректальное введение простагландина Е1; •• перевязка внутренних подвздошных артерий. Особый интерес представляют причины гистерэктомий у пациенток, которым вводили карбетоцин либо окситоцин. В каждой группе было по пять родильниц с развившимся массивным кровотечением. Как видно из инфографики, по показанию «гипотоническое кро- [ Ни у одной из пациенток, получавшей карбетоцин, матка не была удалена, тогда как в группе окситоцина по данному показанию у двух пациенток была выполнена гистерэктомия. ] StatusPraesens / 20 вотечение» ни у одной из пациенток, получавших карбетоцин, матка не была удалена, тогда как в группе окситоцина по данному показанию у двух пациенток была выполнена гистерэктомия. У остальных пациенток удаление матки было выполнено по абсолютным комплексным показаниям, повлиять на которые утеротонический препарат не мог (предлежание с врастанием плаценты, отслойка плаценты [матка Кювелера]). Результаты этого проспективного рандомизированного многоцентрового сравнительного исследования можно кратко резюмировать в виде следующих положений. 1. Карбетоцин — эффективное профилактическое утеротоническое средство, достоверно снижающее объём кровопотери в сравнении с окситоцином при абдоминальном родоразрешении у пациенток с рубцом на матке, крупным плодом, многоплодной беременностью. 2. При использовании карбетоцина необходимость в дополнительных методах остановки кровотечения возникает значительно реже. 3. Болюсное введение и продолжительный эффект карбетоцина определяют его весомые преимущества в сравнении с окситоцином для профилактики послеродовых кровотечений, связанных с нарушением тонуса матки. 4. В сложных клинических ситуациях, когда нарушение тонуса матки сочетается с аномалиями расположения плаценты, назначение карбетоцина в составе комплекса мероприятий при органосохраняющих операциях может обеспечить надёжный гемостаз и уменьшить объём кровопотери. 5. Побочных и нежелательных эффектов при использовании карбетоцина не выявлено. В заключение — несколько практических выкладок об экономической выгоде карбетоцина. Профилактиче- ское применение этого препарата в родах у женщин из группы риска акушерских кровотечений позволит существенно экономить на гемотрансфузии, реже использовать дополнительные методы остановки кровотечения, например баллонную тампонаду матки. А между тем стоимость баллона в 4 раза превышает таковую карбетоцина. Более того, у женщин группы риска акушерских кровотечений он позволяет также уменьшить частоту гистерэктомий. Стоимость такой операции выше, чем карбетоцина, правда уже в 20–25 раз. И последнее. Экономическая выгода от сокращения количества операций удаления матки — всего лишь маленький бонус к главному: сохранению женского здоровья и благополучия. Преждевременные роды — одна из основных проблем мирового акушерства. По данным экспертов, досрочное завершение гестации, составляя 9–10% всех родов, формирует 90% всех перинатальных потерь30–33. Особый случай — ранние и сверхранние преждевременные роды. Именно поэтому к любому возможному шагу в снижении не только материнских потерь, но также детской заболеваемости и инвалидности следует относиться с максимальным вниманием. Более того, с позиции организации здравоохранения ещё есть ресурсы для улучшения маршрутизации женщин с преждевременными родами. Да, в нашей стране большие территории, населённые пункты зачастую находятся далеко от перинатальных центров, а дороги оставляют желать лучшего. Нередко женщина рожает раньше или добирается до стационара III уровня уже на том этапе, когда роды не остановить. Однако если хоть как-то можно помочь женщине доехать до пункта назначения так, чтобы не было поздно, — имеет смысл об этом позаботиться. Тем более что в арсенале врача уже есть не только действенный, но и безопасный инструмент маршрутизации — атозибан, который можно использовать прямо в машине скорой помощи при транспортировке пациента. А это значит, что во многих случаях катастрофу можно предотвратить. Акушерские кровотечения в родах и пуэрперии с печальным постоянством занимают первое место среди управляемых причин материнской смертности. Согласно данным Росстата, в России на их счёт в течение последних 7 лет приходится 18% материнских потерь без очевидной тенденции к дальнейшему снижению показателя34. И наибольшая часть кровотечений — 70% — гипо- и атонические35. Весомости проблеме добавляет повсеместный рост частоты кесаревых сечений: при оперативном родоразрешении массивные кровотечения случаются в 4–5 раз чаще, чем при родах per vias naturales36. Внедрение в акушерскую практику карбетоцина — одно из достижений не только мирового, но и отечественного здравоохранения. Литература 1. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2014 г. № 2782-р. — URL: http://government.ru/media/files/ u8akRanvTl4.pdf. 2. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. М.: Издательство StatusPraesens, 2011. 688 с. 3. Репродуктивное здоровье: Учебное пособие / ред. В.Е. Радзинский. М.: РУДН, 2011. 727 с. 4. Lee H.C., Lyndon A., Blumenfeld Y.J. et al. Antenatal Steroid Administration for Premature Infants in California // Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 117 (3). P. 603–609. 5. Haram K., Mortensen J.H., Morrison J.C. Tocolysis for acute preterm labor: does anything work // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2014. Vol. 3. P. 1–8. 6. Серов В.Н., Тютюнник В.Л. Тактика лечения угрожающих преждевременных родов // Репродуктивная эндокринология. 2012. №5. С. 22–24. 7. Письмо Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 декабря 2011 г. №15-4/10/2-12700 о направлении для использования в работе методического письма «Преждевременные роды». Гарант.Ру, 2014. — URL: http://www.garant.ru/ products/ipo/prime/doc/70011256/. 8. Гинипрал (Gynipral). Инструкция по применению, противопоказания, состав и цена, 3D-упаковка. — URL: http://www.rlsnet.ru/ tn_index_id_1005.htm. 9. Driul L., Londero A.P., Adorati-Menegato A. et al. Therapy side-effects and predictive factors for preterm delivery in patients undergoing tocolysis with atosiban or ritodrine for threatened preterm labour // J. Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 34 (8). P. 684–689. 10. Flenady V., Reinebrant H.E., Liley H.G. et al. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Iss. 6. Art. No. CD004452. 11. Башмакова Н.В. Оптимизация клинических исходов преждевременных родов: опыт Уральского федерального округа // StatusPraesens. 2014. №23 (6). С. 13–19. 12. Трактоцил (Traktocil). Инструкция по применению, противопоказания и состав. — URL: http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_51239. htm. 13. Материнская смертность в России. Росстат, 2014. — URL:http://www.gks.ru/free_ StatusPraesens / 22 doc/new_site/population/demo/demo23. xls. 14. Raghavan S., Abbas D., Winikoff B. Misoprostol for prevention and treatment of postpartum hemorrhage: What do we know? What is next? // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2012. Vol. 119 (1). P. S35–38. [PMID: 22883912]. 15. Askar A.A., Ismail M.T., El-Ezz A.A., Rabie N.H. Carbetocin versus syntometrine in the management of third stage of labor following vaginal delivery // Arch. Gynecol. Obstet. 2011. Vol. 284 (6). P. 1359–1365. [PMID: 21336835]. 16. Lapinskasa V. A brief history of ergotism: from St. Anthony’s fire and St. Vitus’ dance until today // Medicinos teorija ir praktika. 2007. Vol. 13 (2). P. 202–206. — URL: http:// scholarsresearchlibrary. com/dpl-vol5-iss5/ DPL-2013-5-5-200-205.pdf. 17. Subramaniam A., Abramovici A.R., Szychowski J.M. Higherdose oxytocin to prevent obstetric hemorrhage at vaginal delivery does duration of infusion matter? // Am. J. Perinatol. 2014. Vol. 31 (11). P. 1003– 1008. [PMID: 24585000]. 18. Reyes O.A., Gonzalez G.M. Carbetocin versus oxytocin for prevention of postpartum hemorrhage in patients with severe preeclampsia: a double blind randomized controlled trial // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2011. Nov. Vol. 33 (11). Art. No. 1099104. [PMID: 22082783]. 19. Atke A., Vilhardt H. Uterotonic activity and myometrial receptor affinity of 1-deamino-1carba-2-tyrosine(O-methyl)-oxytocin // Acta. Endocrinol. (Copenh.). 1987. Vol. 115 (1). P. 155–160. [PMID: 3035851]. 20. Gizzo S., Patrelli T.S., Gangi S.D. et al. Which uterotonic is better to prevent the postpartum hemorrhage? Latest news in terms of clinical efficacy, side effects, and contraindications: a systematic review // Reprod. Sci. 2013. Vol. 20 (9). P. 1011–1019. [PMID: 23296037]. 21. Cordovani D., Balki M., Farine D. et al. Carbetocin at elective Cesarean delivery: a randomized controlled trial to determine the effective dose // Can. J. Anaesth. 2012. Vol. 59 (8). P. 751–757. [PMID: 22717890]. 22. Patel M.N., Patel A.A. Formulation of carbetocin injection by lyophilization technique // Der Pharmacia Lettre. 2013. Vol. 5 (5). P. 200–205. — URL: http:// scholarsresearchlibrary.com/dplvol5-iss5/ DPL-2013-5-5-200-205.pdf. 23. Amsalem H., Aldrich C.J., Oskamp M. et al. Postpartum uterine response to oxytocin and carbetocin // J. Reprod. Med. 2014. Vol. 59 (3–4). P. 167–173. [PMID: 24724226]. 24. Attilakos G., Psaroudakis D., Ash J. et al. Carbetocin versus oxytocin for the prevention of postpartum haemorrhage following caesarean section: the results of a double-blind randomized trial // BJOG. 2010. Vol. 117 (8). P. 929–936. [PMID: 20482535]. 25. Borruto F., Treisser A., Comparetto C. Utilization of carbetocin for prevention of postpartum hemorrhage after cesarean section: a randomized clinical trial // Arch. Gynecol. Obstet. 2009. Vol. 280 (5). P. 707– 712. [PMID: 19229549]. 26. Su L.L., Chong Y.S., Samuel M. Carbetocin for preventing postpartum haemorrhage // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Iss. 18 (4). Art. No. CD005457. [PMID: 22513931]. 27. Elgafor el Sharkwy I.A. Carbetocin versus sublingual misoprostol plus oxytocin nfusion for prevention of postpartum hemorrhage at cesarean section in patients with risk factors: a randomized, open trail study // Arch. Gynecol. Obstet. 2013. Vol. 288 (6). P. 1231– 1236. [PMID: 23689739]. 28. De Bonis M., Torricelli M., Leoni L. et al. Carbetocin versus oxytocin after caesarean section: similar efficacy but reduced pain perception in women with high risk of postpartum haemorrhage // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2012. Vol. 25 (6). P. 732–735. [PMID: 21761999]. 29. Приказ Минздрава России от 06.11.2012 №583н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при родоразрешении посредством кесарева сечения» (Зарегистрировано в Минюсте России 05.03.2013 №27475) // Российская газета. Спецвыпуск. №134/1. 24.06.2013. 30. Menon R. Preterm birth: a global burden on maternal and child health // Pathog. Glob. Health. 2012. Vol. 106 (3). P. 139–140. 31. Nour N. Premature Delivery and the Millennium // Development Goal. Rev. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 5 (2). P. 100–105. 32. Blencowe H., Cousens S., Oestergaard M. et al. National, regional and worldwide estimates of preterm birth // The Lancet. 2012. Jun. Vol. 379 (9832). P. 216. 33. Гинекология: Учебник / под ред. В.Е. Радзинского, А.М. Фукса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1000 с. 34. Демографический ежегодник России. 2013 год. — URL:http://www.gks. ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/ rosstat/ru/statistics/publications/catalog/ doc_1137674209312. 35. Higgins L., Mechery J., Tomlinson A.J. Does carbetocin for prevention of postpartum haemorrhage at caesarean section provide clinical or financial benefit compared with oxytocin? // J. Obstet. Gynaecol. 2011. Vol. 31 (8). P. 732–739. [PMID: 22085065]. 36. Cook J.R., Jarvis S., Knight M., Dhanjal M.K. Multiple repeat caesarean section in the UK: incidence and consequences to mother and child. A national, prospective, cohort study // BJOG. 2013. Vol. 120 (1). P. 85–91. [PMID: 23095012]. Научно-практическое издание Радзинский Виктор Евсеевич, Галина Татьяна Владимировна, Кирбасова Нина Петровна CОКРАТИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ МАТКИ МОЖНО РЕГУЛИРОВАТЬ Вопросы акушерского мироздания Информационное письмо Медицинский директор: канд. мед. наук Светлана Александровна Маклецова Креативный директор: Виталий Кристал Арт-директор: Алиса Володина Руководитель редакции: канд. мед. наук Игорь Александрович Алеев Зам. руководителя редакции: Ольга Александровна Катаева Ответственный редактор: Татьяна Добрецова Выпускающий редактор: Наталья Лёвкина Вёрстка: Юлия Скуточкина Корректор: Елена Соседова Художники: Лина Разгулина, Вадим Ильин Подписано в печать 24.06.2015. Бумага офсетная. Печать офсетная. Формат 60×901/16. Объём 1,5 п.л. Тираж 17 500 экз. ООО «Медиабюро Статус презенс». 105082, Москва, ул. Б. Почтовая, д. 26в, стр. 2. Бизнес-центр Post-Plaza, оф. 613. Тел.: +7 (499) 346 3902, e-mail: info@praesens.ru, www.praesens.ru. Мы Вконтакте: vk.com/praesens. Ответственность за содержание рекламы и публикаций «На правах рекламы» несут рекламодатели. Отпечатано в типографии «Принт Люкс». 111123, Москва, ш. Энтузиастов, д. 31, стр. 17. 9 785905 796586
