Клинический случай длительного лечения пациента после установления диагноза кастрационно-резистентного рака предстательной железы

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Клинический случай длительного
лечения пациента после установления
диагноза кастрационно-резистентного
рака предстательной железы
И.Н.Заборский, О.Б.Карякин
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф.Цыба – филиал ФГБУ Федеральный медицинский исследовательский
центр им. П.А.Герцена Минздрава России
Резюме
Пациенты с метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ (мКРРПЖ) имеют плохой прогноз, а ожидаемая продолжительность их жизни ранее была 19 мес и менее. По мере прогрессирования болезни качество жизни ухудшается. Несколько
новых методов лечения показали увеличение общей выживаемости у пациентов с мКРРПЖ, которые уже получили химиотерапию доцетакселом. Влияние этих новых данных на клиническую практику, а также оптимальная последовательность применения препаратов еще полностью не изучены. Не вызывает сомнений тот факт, что ранняя диагностика кастрационной резистентности до развития выраженной симптоматики и значительной распространенности процесса позволяет пациентам получать максимальное количество линий терапии с удовлетворительным качеством жизни. Здесь мы представляем клинический
случай длительного лечения пациента после установления диагноза мКРРПЖ.
Ключевые слова: абиратерон, мКРРПЖ.
Сведения об авторах
Заборский Иван Николаевич – ординатор отд-ния лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой
брахитерапии рака предстательной железы МРНЦ им. А.Ф.Цыба – филиал ФГБУ ФМИЦ им. П.А.Герцена Минздрава России.
E-mail: i.zaborskii@mail.ru
Карякин Олег Борисович – д-р мед. наук, проф., рук. отд-ния лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с
группой брахитерапии рака предстательной железы МРНЦ им. А.Ф.Цыба – филиал ФГБУ ФМИЦ им. П.А.Герцена Минздрава
России. E-mail: karyakin@mrrc.obninsk.ru
Clinical case long-term care of the patient with mCRPC
I.N.Zaborskiy, O.B.Karjakin
Medical Radiology Centre of Hertsen FMRC MH RF
A.Cyb – Scientific Research Centre of Radiology of the Hertsen Federal Medical Research Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation (Medical Radiology Centre of Hertsen FMRC MH RF). 10, Zhukov street, Obninsk, 249036, Kaluga region, Russia
Summary
Patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) have a poor prognosis, and those patients with metastases are
expected to survive ≤19 mo. As patientsʼ disease progresses, quality of life deteriorates, and until recently, few treatment options were
available. Several new therapies have shown an improvement in overall survival for patients with mCRPC who have already received
chemotherapy with docetaxel. The impact of these new data on daily clinical practice, treatment sequencing, and best care for individual
patients is not yet fully understood. Early detection of castration resistance before the development of clinical symptoms and significant
prevalence of tumor gives patients the opportunity to receive as many lines of drug therapy with a satisfactory quality of life, which, of
course, leads to an increase in overall survival. Here we present clinical case long-term care of the patient with mCRPC.
Key words: abiraterone, mCRPC.
Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) занимает сегодня
одно из лидирующих мест в онкологической заболеваемости среди мужского населения (второе место после рака легкого по заболеваемости среди злокачественных
опухолей и пятое место в структуре онкологической
смертности у мужчин). Стоит отметить, что распространенность данного заболевания в России выросла более
чем в 2 раза за последние десятилетия (с 2000 по
2010 г.) [1]. Более 1/2 вновь выявленных случаев диагностируется уже на стадии местно-распространенного (стадия III) и метастатического (стадия IV) процесса.
Основной причиной возникновения кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ) является не только нарушение работы генов-супрессоров опухолевого роста, но главным образом изменение нормального
функционирования андрогенного рецептора (АР). Но также стоит отметить, что измененные АР в опухолях без лечения встречаются крайне редко [3, 4]. Установлено, что на
фоне продолжающейся кастрационной терапии в клетках
опухоли предстательной железы многократно повышается
концентрация андрогенов за счет активации интракринного их синтеза [5]. Многочисленные исследования показывают, что развитие опухоли предстательной железы попрежнему остается зависимым от андрогенов, что создает
58
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2014 | VOL. 16 | NO.4
предпосылки для продолжения патогенетического для рака
простаты лечения – гормональной терапии – даже при
развитии кастрационной резистентности. В настоящее
время мы наблюдаем изменение в подходах к лечению
больных КРРПЖ в пользу продолжения гормональных манипуляций, действующих на андрогенную ось регуляции.
Кастрационно-резистентный рак предстательной железы – это фаза в течении рака предстательной железы,
которая характеризуется прогрессированием на фоне
проведения кастрационной терапии. При этом, согласно
Рекомендациям Европейской ассоциации урологов
(EAU) [6], в 2014 г. произошли изменения в определении
КРРПЖ, и теперь для диагностики этого состояния достаточно только двух критериев:
1) наличие кастрационного уровня тестостерона
(<50 нг/мл, или 1,7 нмоль/л);
2) двукратное повышение уровня простатоспецифического антигена (ПСА) на 50% выше надира, подтвержденное в трех измерениях с разницей во времени
оценки не менее 1 нед, при исходном ПСА>2 нг/мл
или
радиологическая прогрессия: появление двух или более
очагов поражения костей при сцинтиграфии или увеличение мягкотканых очагов в размерах по критериям
RECIST (Критерии оценки ответа солидных опухолей).
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2014 | ТОМ 16 | №4
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Можно предполагать, что эти изменения призваны помочь специалистам диагностировать КРРПЖ как можно
раньше, поскольку раннее выявление кастрационной резистентности до развития выраженной клинической
симптоматики и значительной распространенности опухолевого процесса дает пациентам возможность получать
как можно больше линий лекарственной терапии с удовлетворительным качеством жизни, что, несомненно, приводит к увеличению общей выживаемости (ОВ).
С каждым годом появляется все больше препаратов для
лечения КРРПЖ. Не существует однозначных рекомендаций касательно того, какая следующая линия терапии
(в том числе гормональная терапия или химиотерапия –
ХТ) наиболее эффективна, так же как и не существует истинных предикторов ответа на эту терапию [7]. Представляем клинический случай лечения больного РПЖ. Считаем его интересным в связи с тем, что выбранная тактика
лечения, последовательность использования препаратов
позволила пациенту прожить 3 года после установления
кастрационной резистентности без заметного снижения
качества жизни.
Клинический случай
Пациент Г. 1936 года рождения обратился в МРНЦ
им. А.Ф.Цыба г. Обнинска в мае 2009 г., когда при обследовании было обнаружено повышение онкомаркера ПСА до
значения 16,2 нг/мл, тестостерон – 9 нмоль/л. Пациент
предъявлял жалобы на затруднение при мочеиспускании.
При обследовании у пациента диагностирован РПЖ
сТ3bN0M0, гистологическое заключение: ацинарная аденокарцинома, сумма Глисона 7 (4+3). Сопутствующие заболевания: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, правосторонняя паховая грыжа.
Пациенту назначена гормональная терапия аналогами
ЛГ-РГ с 01.05.09 (Золадекс 3,6 мг), которую больной получал регулярно. Ультразвуковое исследование от 22.05.09 –
объем предстательной железы 112 см3. В связи с основным заболеванием с 28.05.09 по 08.07.09 проведен курс
дистанционной лучевой терапии на область предстательной железы с разовой очаговой дозой 1+1,5 Гр (с интервалом между сеансами облучения 4–5 ч) до суммарной
очаговой дозы (СОД) – 70 Гр, значение ПСА – 0,27 нг/мл,
тестостерон – 0,3 нмоль/л (21.04.10). На фоне проводимой терапии значимых осложнений не наблюдалось.
В январе 2011 г. при контрольном обследовании значения ПСА выросли до 8,76 нг/мл, тестостерон –
0,22 нмоль/л. После данного биохимического прогрессирования 24.01.11 выполнена трансректальная биопсия
предстательной железы и семенных пузырьков. Получено
гистологическое заключение: рост ацинарной аденокарциномы с прорастанием в семенные пузырьки. Таким образом, отмечалось клиническое прогрессирование.
17.02.11 г. была выполнена контактная лучевая терапия
(брахитерапия) РПЖ источниками I-125, СОД – 145 Гр.
ПСА от 10.03.11 – 22,3 нг/мл, тестостерон – 0,25 нмоль/л.
При обследовании в июле 2011 г. выявлено очередное
прогрессирование заболевания: по данным магнитно-резонансной томографии – множественная парааортальная лимфаденопатия. ПСА от 12.07.11 – 32 нг/мл, тестостерон – 0,24 нмоль/л.
На основании выявления метастатических очагов в
лимфоузлах на фоне продолжающейся кастрационной
терапии и кастрационном уровне тестостерона у пациента диагностирована кастрационно-резистентная фаза заболевания. Продолжена гормонотерапия аналогами ЛГ-РГ, назначена ХТ 1-й линии препаратом доцетаксел 75 мг/м2 (1-й цикл – 15.07.11, ПСА – 32 нг/мл).
С июля по конец декабря было проведено 9 курсов ХТ.
На фоне терапии доцетакселом минимальное значение
ПСА составило 14 нг/мл, а затем было зафиксировано повышение ПСА на 25%. Данное состояние расценено как
биохимическое прогрессирование, по результатам радио-
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
ваемости без признаков прогрессии даже у пациентов с
наличием выраженного болевого синдрома и висцеральными метастазами.
Таким образом, у пациентов, которые ранее считались
кандидатами на ХТ из-за наличия факторов неблагоприятного прогноза, абиратерон продемонстрировал значительное увеличение ОВ, ответ опухоли на терапию,
уменьшение симптоматики, улучшение качества жизни,
при этом обладая хорошей переносимостью.
Исследование Тах327 [10] показало, что боль, низкий
функциональный статус (ECOG≥2, Karnofsky≤80), наличие висцеральных метастазов, высокий уровень ПСА
определены как факторы неблагоприятного прогноза ОВ,
но не как факторы ответа на лечение. То есть даже у пациентов с неблагоприятными факторами прогноза назначение абиратерона позволяет получить значительные преимущества.
Данные исследований еще раз подтверждает наш клинический случай. У данного пациента кастрационная резистентность диагностирована сразу после прогрессии
на фоне кастрационной терапии и до развития выраженной симптоматики и большой распространенности опухолевого процесса. В данном случае на тот момент абиратерон был зарегистрирован только в качестве лечения
больных мКРРПЖ после прогрессии на доцетакселе. Длительность терапии абиратероном составила 12 мес, что
выше описанных в исследовании 8 мес до радиологической прогрессии. Эти цифры еще раз подтверждают, что
большего преимущества мы можем получить, назначая
абиратерон как можно раньше, до развития симптоматики, даже у пациентов после ХТ.
Недавно представленные на ESMO 2014 г. финальные
результаты исследования COU-AA-302 [11] у больных РПЖ
при прогрессии на фоне стандартной андрогендепривационной терапии были оценены при медиане периода
наблюдения – 49,2 мес. Применение абиратерона у пациентов с минимальной распространенностью опухолевого
Обсуждение
процесса, минимальной клинической симптоматикой
Проблема лечения КРРПЖ остается актуальной и в на- или ее отсутствием, сразу после прогрессии на фоне кастстоящее время. Пациенты надеются на качественное и эф- рационной терапии позволяет добиться увеличения ОВ
фективное лечение, которое будет позволять им прожить (34,7 мес). Эффект абиратерона более внушителен при
как можно дольше, при этом сохраняя или улучшая каче- исключении из анализа 44% пациентов, которые после
ство жизни. Проводимые международные исследования в прогрессии на Преднизоне были переведены на абиратеданной области доказывают эффективность новых схем рон (отношение рисков – 0,74). Важно и то, что после
лечения, которые увеличивают продолжительность жизни. прогрессии 57% пациентов смогли получить терапию доВозможности гормональной терапии, и в частности цетакселом, 18% – кабазитакселом, и 16% пациентов полуабиратерона ацетата, в лечении больных КРРПЖ из- чали энзалутамид. Таким образом, в арсенале специалиучались в двух ключевых исследованиях, и результаты стов оставалось еще три эффективных препарата, а блаэтих исследований хорошо известны специалистам, за- гоприятный профиль безопасности и удовлетворительнимающимся проблемой КРРПЖ. В исследовании COU- ное качество жизни позволили пациентам получать дальAA-301 [8, 9] у больных метастатическим КРРПЖ нейшее лечение.
(мКРРПЖ), после прогрессии на фоне терапии доцетакселом применение абиратерона показало значительные Заключение
преимущества по всем исследовательским точкам.
В настоящее время наряду со стандартными схемами
Важно отметить, что в исследование COU-AA-301 лечения больных с прогрессирующим РПЖ появляются
включались пациенты с наличием выраженного болевого новые лекарственные средства и новые последовательносиндрома (43,8% в группе абиратерона) и метастатиче- сти применения уже существующих препаратов. Онколоским поражением висцеральных органов (печень – 11%, гу необходимо рационально подходить к выбору дальлегкие – 13% в группе абиратерона). Медиана уровня ПСА нейшей тактики лечения после постановки диагноза
на старте терапии в группе абиратерона была 128 нг/мл, РПЖ, в особенности КРРПЖ, с учетом индивидуальных
показатель по шкале ECOG 0 или 1 балл был зарегистри- особенностей пациента. При лечении прогрессирующего
рован у 90% пациентов. При этом абиратерон показал заболевания главная цель – выбор препарата другой лизначимое преимущество по ОВ, ответу опухоли и выжи- нии и времени его назначения.
логического обследования прогрессирования не выявлено, в связи с чем принято решение об отмене 1-й линии
ХТ (согласно критериям PCWG [11]).
29 марта 2012 г. – ПСА 30 нг/мл, тестостерон –
0,13 нмоль/л. Было решено перевести пациента на абиратерона ацетат. С апреля 2012 г. начата терапия абиратероном 1000 мг/сут. Уровень ПСА на момент начала
лечения составил 48,4 нг/мл. Переносил терапию удовлетворительно, жалоб активно не предъявлял. Медикаментозная терапия проводилась соответственно основному и
сопутствующим заболеваниям, назначений анальгетических препаратов не требовалось.
В апреле 2013 г. у больного выявлена радиологическая прогрессия: при контрольном обследовании на
МР-картине визуализировались множественные лимфатические узлы, от бифуркации аорты до ножек почек, с
максимальным диаметром 1,2–3,8 см. По результатам предыдущего исследования: максимальный диаметр был от
1 до 3,0 см. При остеосцинтиграфии выявлено очаговое
поражение в задних отделах крыла левой подвздошной
кости, III ребре, телах позвонков L1, L5 и Th9. ПСА от
04.04.13 – 69 нг/мл, тестостерон – 0,2 нмоль/л.
Было принято решение о прекращении лечения препаратом абиратерона ацетат, и пациент переведен на
2-ю линию ХТ препаратом кабазитаксел (Джевтана
25 мг/м2), в дозе 52,5 мг и поддерживающую терапию
бисфосфонатами с 08.04.13. Было проведено 12 циклов ХТ. На фоне проводимого лечения у пациента отмечены дальнейший рост ПСА и клиническое прогрессирование в виде увеличения размеров парааортальных
лимфатических узлов от 1,5 до 4 см.
В июле 2014 г. уровень ПСА составил 76 нг/мл, тестостерон – 0,23 нмоль/л, в связи с чем прекращена 2-я линия ХТ.
В сентябре 2014 г. на фоне дальнейшего прогрессирования заболевания наступила смерть больного.
Литература
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 г. М., 2015.
2. Чиссов В.И., Русаков И.Г. Experimental & Clinical urology. Заболеваемость раком предстательной железы в Российской Федерации. 2011; 2–3.
3. Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., Сивков А.В. UMP (Universal Medical Portal). Новые
подходы к диагностике и лечению кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Онкология, гематология и радиология. 2014; 4: 48–59.
4. Новости медицины и фармации. Ремедиум. Новая схема лечения рака предстательной железы от 07.08.2012.
5. Stanbrough M, Bubley GJ, Ross K et al. Increased expression of genes converting adrenal
androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 2006; 66
(5): 2815–25; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/16510604
6. European Association of Urology (EAU). Guidelines 2014; pp. 154–63.
7. European Association of Urology (EAU). Guidelines 2014. Table 20.3. Randomised
controlled trials – drug treatment of CRPC; p. 159.
60
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2014 | VOL. 16 | NO.4
8. Bono de JS, Logothetis CJ, Molina A et al. Abiraterone and increased survival in
metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1995–2005.
9. Fizazi K, Scher HI, Molina A. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncology 2012; 13
(10): 983–99.
10. Berthold DR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for
advanced prostate cancer: Updated survival analysis in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008; 26: 242–5.
11. Ryan C et al. ESMO 2014. Abstr. 7530 (oral presentation).
12. Scher HI, Halabi S, Tannock I et al. Prostate Cancer Clinical Trials Working Group.
Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and
castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials
Working Group. J Clin Oncol 2008; 26 (7): 1148–59; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/18309951
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2014 | ТОМ 16 | №4