Лечение бесплодия при синдроме поликистозных яичников

Лечение бесплодия при синдроме поликистозных яичников
Гродницкая Е.Э.
Синдром поликистозных яичников занимает лидирующие позиции в структуре
заболеваний, являющихся причиной женского бесплодия.
Диагностика синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) затруднена по причине:



субъективности методов оценки симптомов заболевания;
отсутствием четких корреляций между степенью их выраженности и уровнем
андрогенемии;
наличия сложностей в определении биохимической гиперандрогении, которые
связаны с низкой чувствительностью доступных в широкой клинической практике
методов определения тестостерона в нижнем диапазоне его значений.
Критерии диагноза СПКЯ



Гиперандрогения
Олиго\ановуляция
Поликистозные яичники (по данным УЗИ)
На сегодняшний день мы используем Роттердамскую классификацию (2003 год), которая
позволяет выставить диагноз СПКЯ при наличии двух любых критериев из трех. Но,
Общество по изучению гиперандрогений (Androgen excess society) настаивает на том, что
клиническая или биохимическая гиперандрогения должна являться обязательным
критерием СПКЯ.
Однако все существующие классификации предполагают исключение других
заболеваний, имеющих сходную клиническую картину, таким образом, СПКЯ остается
диагнозом исключения.
Механизм развития ановуляции при СПКЯ
Этиология этого заболевания до конца не изучена. Одна из теорий развития ановуляции
представлена ниже.
Генетический дефект в одной из киназ → фосфорилирование сериновых оснований →
нарушение пострецепторного действия инсулина → инсулинорезистентность →
дисрегуляция цитохрома 17 в надпочечниках и яичниках → избыточное адренархе →
нарушение ингибирования пульс-генератора ГРГ (резистентность к ингибированию
низкой концентрацией эстрадиола и прогестерона) → избыточная продукция
лютеинизирующего гормона → стимуляция тека-клеток в яичниках (также избыток
инсулина самостоятельно может стимулировать тека-клетки) → гиперандрогения →
ановуляция.
Прекоцепционное консультирование



Снижение массы тела
Назначение фолиевой кислоты
Прекращение курения и исключение других вредных факторов.
Снижение массы тела – терапия первой линии у женщин с СПКЯ и ожирением,
поскольку ожирение ассоциировано со следующими состояниями.




Ановуляцией
Самопроизвольным прерыванием беременности
Увеличением риска тромбоэмболических осложнений
Осложнениями беременности, такими как:
 Преэклампсия
 Гестационный сахарный диабет
 Задержка роста плода.
Ожирение при СПКЯ может провоцировать отсутствие или отсрочку эффекта
различных методов лечения бесплодия, таких как:



Стимуляция кломифена цитратом
Назначение гонадотропинов
Лапароскопическая диатермокаутеризация
Снижение веса при СПКЯ ассоциировано с:



Увеличением вероятности спонтанной овуляции
Увеличением частоты живорождений
Потеря веса даже на 5% является клинически значимой и может привести к
спонтанной овуляции.
Стратегия лечения ожирения при СПКЯ
Терапия ожирения и достижение целевой массы тела (индекс массы тела (ИМТ) менее 35)
должны предшествовать индукции овуляции.
Включает в себя следующие пункты




Поведенческое консультирование.
Изменение образа жизни (соблюдение диеты и физические упражнения).
Медикаментозная терапия. Назначается только при ИМТ более 30. Препараты:
орлистат или сибутрамин. Вопрос о назначении сибутрамина в последние годы
обсуждается, поскольку было выявлено увеличение риска сердечно-сосудистых
осложнений на фоне его приема при наличии факторов риска сердечно-сосудистых
заболеваний.
Бариатрическая хирургия. Показала высокую эффективность у пациенток с
сахарным диабетом 2-го типа. Пока нет исследований относительно
эффективности этого метода лечения у женщин с СПКЯ. Общепринятые показания
к назначению бариатрической хирургии:
 ИМТ 40 или более
 ИМТ 35 или более при наличии сопутствующих заболеваний (сахарный
диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия или ночное апноэ)
Индукция овуляции при СПКЯ


Кломифена цитрат – препарат выбора
Альтернативные препараты
 Инсулинсенситайзеры
 Гонадотропины
 Антиэстрогены
 Ингибиторы ароматазы.
Кломифена цитрат
Преимущества





Препарат хорошо изучен
Обладает хорошей комплаентностью (пероральный прием)
Низкая стоимость
Относительно низкий риск побочных эффектов
Нет необходимости тщательного контроля овариального ответа.
Механизм действия
Является антиэстрогеном нестероидной структуры, действие которого обусловлено
специфическим связыванием с эстрогенными рецепторами яичников и гипофиза. По
принципу обратной связи в малых дозах стимулирует секрецию ФСГ.
Режим дозирования


Стартовая доза 50 мг\сутки (в течение 5 дней, начиная с 2-5 дня цикла)
Максимальная доза – 150 мг\сутки или 750 мг за весь цикл стимуляции.
Мониторинг



УЗИ мониторинг не является обязательным, так как он не увеличивает
эффективность терапии.
Более того, нет данных о том, что введение овуляторной дозы ХГЧ увеличивает
вероятность наступления беременности.
Но, тем не менее, УЗИ-мониторинг часто используется на практике с целью
коррекции дозы препарата в последующих циклах.
Эффективность



Овуляция в 75-80% случаев
Вероятность беременности среди них – до 22% на цикл
Кумулятивное число живорождений составляет 50-60% к 6 циклу терапии.

Комбинация с метформином или дексаметазоном не увеличивает эффективность
терапии кломифена цитратом.
Предикторы эффективности
Четких предикторов не существует


Основные
 Ожирение
 Гиперандрогенемия
 Возраст
Дополнительные
 Объем яичника
 Менструальная функция
Селекция пациенток
Также не существует специфических критериев исключения, но необходимо учитывать
ряд факторов.



Ожирение
Возраст (у женщин в возрасте старше 35 лет имеет смысл задуматься о
вспомогательных репродуктивных технологиях)
Другие причины бесплодия.
Длительность терапии


Должна быть ограничена шестью циклами, после чего необходимо предложить
методы второй линии терапии.
В некоторых индивидуальных случаях в зависимости от желания пациентки,
длительность терапии может быть продолжена, но максимум до 12 циклов.
Нежелательные эффекты




Вероятность многоплодной беременности, которая не превышает 10%.
Синдром гиперстимуляции яичников развивается редко.
Возможен антиэстрогеновый эффект на шеечную слизь и эндометрий, однако нет
данных о снижении частоты наступления беременности в овуляторных циклах.
Хорошо переносится, наиболее частые побочные эффекты – приливы, головные
боли, нарушения зрения, однако, возникают они редко.
Альтернативные методы лечения бесплодия (не лицензированные)


Тамоксифен – антиэстроген
 Назначается с 3-5 дня в течение 5 дней в суточной дозе 10-60 мг.
Ингибиторы ароматазы
 Назначаются с 3-5 дня цикла в течение 5 дней в суточных дозах: летрозол
2,5 мг и анастрозол 1-2 мг.
Эффективность этих методов лечения сходна с эффективностью кломифена цитрата,
однако их недостатком является тот факт, что они менее изучены и стоимость их
значительно выше. Рекомендуется назначать эти методы лечения при резистентности к
кломифена цитрату, либо других исключительных случаях.
Инсулинсенситайзеры
Метформин




В сравнении с кломифена цитратом не увеличивает частоту живорождений как у
женщин с нормальной, так и у женщин с избыточной массой тела.
Обладает меньшей эффективностью в отношении индукции овуляции по
сравнению с кломифена цитратом.
В отношении индукции овуляции обладает такой же эффективностью, как и
изменение образа жизни (диета + физические нагрузки).
Комбинированное лечение метформином и кломифена цитратом не имеет
преимуществ по сравнению с монотерапией кломифена цитратом.
Поэтому метформин должен применяться только у женщин с нарушениями углеводного
обмена, и при наступлении беременности должен быть отменен.
Гонадотропины





Стартовая доза обязательно должна быть низкой и не превышать 37,5-50 МЕ в
сутки. Некоторые авторы рекомендуют начинать с 25 МЕ в сутки.
Стартовая доза должна поддерживаться не менее чем в течение 14 дней, по
крайней мере, в первом цикле.
В последующих циклах доза может быть увеличена, но не более чем на 50% от
предыдущей.
Длительность терапии не должна превышать 6 циклов.
Необходим тщательный УЗИ-мониторинг.
Индукция овуляции гонадотропинами столь же эффективна, как и кломифена цитратом,
однако они обладают рядом недостатков, которые делают эту группу препаратов
альтернативным методом лечения. И их рутинное назначение в настоящее время не
рекомендуется.
Недостатки





Высокий риск гиперстимуляции
Высокий риск многоплодной беременности
Дополнительные неудобства *парентеральный путь введения)
Высокая стоимость лечения
Не существует убедительных данных о более высокой эффективности лечения по
сравнению с кломифена цитратом.
Внутриматочная инсеминация
У пациенток с СПКЯ и ановуляцией как единственной причиной бесплодия,
внутриматочная инсеминация не улучшает репродуктивных исходов в циклах индукции
овуляции кломифена цитратом. Этот метод можно рекомендовать при наличии мужского
фактора бесплодия.
Терапия второй линии – лапароскопическая овариальная хирургия
Используется лазерный или электрический дриллинг яичников. Достаточно нанесение от
4 до 10 отверстий. Обе техники показали одинаковую эффективность, и пришли на смену
клиновидной резекции яичников, которая значительно снижает овариальный резерв.
Показания



Резистентность к кломифена цитрату
Необходимость ревизии полости малого таза (при подозрении на спаечный процесс
в малом тазу или наружный генитальный эндометриоз)
Отсутствие возможности мониторинга (удаленное проживание пациентки или
другие причины, препятствующие частому посещению врача)
Не должна использоваться


Для предотвращения гиперответа на экзогенные гонадотропины
Для терапии нарушений менструального цикла, андрогензависимых дермопатий
или метаболических нарушений, хотя дриллинг и оказывает положительный
эффект на эти состояния.
Преимущества

По эффективности метод сравним со стимуляцией овуляции гонадотропинами, но
при этом:
 Отсутствует риск гиперстимуляции яичников или развития многоплодной
беременности;
 Суммарная стоимость лечения ниже;
 Не требуется тщательное наблюдение за пациенткой.
Эффективность


Через 6 месяцев
 Спонтанная овуляция наблюдается в 54-86% случаев
 Беременность наступает в 28-56% случаев.
Через 12 месяцев
 Спонтанная овуляция наблюдается в 33-88% случаев
 Беременность наступает в 54-70% случаев.
Недостатки







Возможен кратковременный эффект, однако на практике нередко после
овариальной хирургии, регулярный менструальный цикл сохраняется вплоть до
менопаузы.
Риски лапароскопии и общей анестезии.
Риски повреждения овариальной ткани и формирования спаек. Однако одно из
рандомизированных контролируемых исследований показало, что разделение спаек
через три месяца при повторной лапароскопии, не имело дополнительных
преимуществ в отношении наступления беременности в течение 6 месяцев
дальнейшего наблюдения.
Трансвагинальная оперативная гидролапароскопия
Осуществляется пункция заднего свода влагалища, в полость таза вводится 150-300
мл физиологического раствора и оптика, проводится дриллинг яичников.
Эффективность метода сравнима с лапароскопической овариальной хирургией, но
ввиду отсутствия достаточного количества исследований, не может назначаться
рутинно.
Преимущества: менее инвазивное вмешательство, внутривенное обезболивание и
отсутствие рубцов на коже.
Метод противопоказан при фиксированной ретрофлексии матки,
ретроцервикальном эндометриозе, генитальной инфекции и внутрибрюшном
кровотечении.
Терапия третьей линии – экстракорпоральное оплодотворение



У пациенток с СПКЯ риск гиперстимуляции в 6 раз выше, чем в общей популяции,
что представляет серьезную проблему.
Частота наступления беременности и живорождения не отличается от таковых в
общей популяции.
Пока не разработаны четкие рекомендации по выбору протоколов для женщин с
СПКЯ, однако, по данным мета-анализа, при использовании протоколов с
антагонистами ГРГ риск гиперстимуляции на 10% ниже, чем при использовании
длинных протоколов с агонистами ГРГ. Хотя репродуктивные исходы в обоих
случаях одинаковы.
Вопросы
1. Как вы относитесь к назначению заместительной гормональной терапии,
например фемостона, у женщин с СПКЯ и ожирением, ведь известно, что
ожирение ассоциировано с гипогонадизмом?
Назначение заместительной гормональной терапии не обосновано, поскольку жировая
ткань является дополнительным источником эстрогенов (в жировых клетках происходит
периферическая конверсия андрогенов в эстрогены). Более целесообразно перед
индукцией овуляции назначение комбинированных оральных контрацептивов, хотя на
этот счет не существует международных рекомендаций. Эта группа препаратов снижает
уровень андрогенемии. Их назначение перед индукцией овуляции кломифена цитратом,
увеличивает вероятность овуляции. Также мы дополнительно можем рассчитывать на
ребаунд-эффект.
2. По каким критериям увеличивается доза кломифена цитрата?
Основной критерий – отсутствие ответа. Хотя дозу можно увеличить и при наличии
овуляции, например, если присутствуют признаки недостаточности лютеиновой фазы.
Есть данные исследований, которые показывают, что назначение кломифена цитрата в
дозе 100 мг в сутки дает больше вероятности наступления беременности, чем
использование 50 мг в сутки, даже при наличии овуляции.