молекулярные механизмы действия топических глюкокортикоидов

ДЕРМАТОЛОГІЯ
№2, ЧЕРВЕНЬ 2003
УДК 615.315.015
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
ТОПИЧЕСКИХ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ:
ЗНАЧЕНИЕ ВНЕГЕНОМНОГО ЭФФЕКТА
А.В. Емельянов, К.Н. Монахов
СанктПетербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Ключевые слова: воспалительные дерматозы, топические стероиды, элоком.
оспаление является характерным признаком
многих заболеваний кожи. Глюкокортикоиды от
носятся к лекарственным средствам, которые облада
ют наиболее высокой противовоспалительной актив
ностью. Их широко используют при лечении различ
ных дерматозов. Топические стероиды занимают ве
дущее место в терапии атопического, контактного ал
лергического дерматитов, псориаза и других кожных
болезней. В отличие от системных глюкокортикои
дов, они имеют следующие преимущества:
высокое сродство к рецепторам;
выраженную местную противовоспалительную
активность;
минимальное системное действие, что обуслов
лено использованием их в невысоких концентраци
ях, низкая биодоступность.
Одной из актуальных проблем наружной терапии
является поиск топического стероида с улучшенным
соотношением "эффективность/безопасность". Этим
во многом объясняется интерес к изучению молеку
лярных механизмов противовоспалительного и про
тивоаллергического эффектов глюкокортикоидов.
В 70е годы сформировалось представление о клас
сической двухэтапной модели их действия [3]. Сог
ласно этой концепции, стероиды путем диффузии
проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с
цитозольными αрецепторами. Установлено, что пос
ледние состоят из аминокислотных остатков и имеют
3 домена: Стерминальный участок, связывающий
молекулы глюкокортикоидов; Nтерминальный учас
ток, взаимодействующий с факторами транскрип
ции; расположенный между ними ДНКсвязываю
щий участок [1—4, 5]. Разновидностью стероидных
рецепторов являются аномальные βрецепторные мо
лекулы, которые взаимодействуют с ДНК, но не свя
зывают глюкокортикоиды. Предполагается, что они
могут снижать эффекты активированных αрецепто
ров за счет блокады соответствующих участков моле
кулы ДНК. Увеличение в клетках количества глюко
кортикоидных рецепторов, имеющих βконфигура
цию, рассматривается в качестве одного из молеку
лярных механизмов формирования стероидной ре
зистентности [5, 8].
Образовавшийся комплекс гормон—рецептор пе
ремещается в виде димера в ядро, где связывается с
коактивирующими молекулами (белок, связываю
щий цАМФчувствительный элемент (CBP), коакти
ватор стероидного рецептора (SRC1) и др.) и чувс
В
38
твительным элементом ДНК (геномный эффект). Это
приводит к ацетилированию гистонов, уменьшению
плотности хроматина, что увеличивает доступ к ДНК
фермента РНКполимеразы II, катализирующего
синтез матричных РНК [2]. Таким образом, в клетках
активируются процессы транскрипции (трансакти
вация) генов и образования белков, обладающих про
тивовоспалительным эффектом (рисунок):
1) липокортина1, тормозящего фосфолипазу А2 и
продукцию арахидоновой кислоты в некоторых клетках;
2) ингибитора ядерного фактора карра В (NFkB).
NFkB активирует экспрессию "воспалительных" ге
нов в клетках и играет ключевую роль в развитии ал
лергического воспаления [11];
3) антагониста рецепторов ИЛ1;
4) нейтральной эндопептидазы, разрушающей бра
дикинин и тахикинины.
Следует отметить, что геномный эффект топичес
ких стероидов определяет развитие как местных, так
и системных эффектов данной фармакотерапевти
ческой группы.
В последние годы установлено, что гормонрецеп
торные комплексы (в виде мономера) непосредствен
но и через молекулы СBP взаимодействуют с факто
рами транскрипции (активирующий протеин 1 (AP
1), NFkB и др.), которые активируются под влиянием
медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов (внеге*
номный эффект) [11]. Итогом этого является тормо
жение транскрипции "воспалительных" генов (тран
срепрессия) (рисунок). Последнее, в свою очередь,
уменьшает образование в клетках следующих белков
и пептидов [5]:
провоспалительных цитокинов (интерлейкинов
1—6, 9, 11—13, 16—18, фактора некроза опухоли α,
гранулоцитарномакрофагального колониестимули
рующего фактора);
хемокинов (интерлейкина 8, эотаксина, RANTES,
моноцитарного хемотаксического белка4, воспали
тельного белка макрофагов1α), привлекающих клет
ки в зону воспаления;
индуцибельной циклооксигеназы (ЦО2), учас
твующей в образовании простагландинов;
индуцибельной фосфолипазы А2, катализирую
щей синтез арахидоновой кислоты;
молекул адгезии (ICAM1, VCAM1) лейкоцитов;
рецепторов субстанции P (NK1рецепторов).
Сравнительно недавно было показано, что одним
из молекулярных механизмов торможения стероида
Український журнал дерматології, венерології, косметології
№2, ЧЕРВЕНЬ 2003
ДЕРМАТОЛОГІЯ
AP*1 — активирующий протеин*1, NF*kB — ядерный фактор kB
Рисунок. Механизм действия глюкокортикоидов
ми экспрессии "воспалительных" генов является деа
цетилирование гистонов хромосом, приводящее к уп
лотнению структуры хроматина и ограничению дос
тупа к ДНК факторов транскрипции [2, 9].
Помимо непосредственного влияния на транскрип
цию генов в клетке, глюкокортикоиды, повидимому,
могут снижать стабильность матричной РНК (пост
транскрипционный уровень) и влиять на продукцию
воспалительных белков в рибосомах (т.е. процесс
трансляции). В эксперименте доказано, что это явля
ется одним из механизмов снижения синтеза цикло
оксигеназы, ИЛ1, 6, 8, гранулоцитарномакрофагаль
ного колониестимулирующего фактора, фактора
некроза опухоли [9].
Информация о геномном и внегеномном эффектах
глюкокортикоидов суммирована на рисунке. Следу
ет отметить, что за счет непосредственного взаимо
действия с ДНК стероиды могут неблагоприятно вли
ять на обмен веществ. Поэтому одним из направле
ний дальнейшего совершенствования этого класса
лекарственных препаратов является создание
средств с преимущественно внегеномным механиз
мом действия. Вероятно, это позволит повысить их
клиническую эффективность, системную и местную
безопасность, а также уменьшить потенциальную
возможность развития стероидной резистентности
(см. ниже).
Описанный выше молекулярный механизм дейс
твия глюкокортикоидов лежит в основе их действия
на различные клетки (таблица).
В настоящее время в клинической практике исполь
зуют различные топические стероиды. К средствам,
обладающим сильным противовоспалительным эф
фектом, относится мометазон фуроат (элоком). До
последнего года было известно, что он снижает синтез
провоспалительных цитокинов. Установлено, что мо
метазон фуроат подавляет продукцию ИЛ1, 4—6, фак
тора некроза опухоли α и тормозит экспрессию адге
зивных молекул (VCAM1), оказывая быстрое и выра
женное противовоспалительное действие (7). В даль
Таблица. Влияние глюкокортикоидов на клетки, принимающие участие в развитии воспалительных забо
леваний кожи [2, 3, 9]
Клетки
Эффект глюкокортикоидов
Эозинофилы
Уменьшение количества и торможение секреции (активизация апоптоза)
Тучные клетки
Уменьшение количества
Тлимфоциты
Торможение продукции цитокинов, уменьшение их количества
(торможение пролиферации, активизация апоптоза)
Макрофаги
Торможение продукции цитокинов
Дендритные клетки
Уменьшение количества
Кератиноциты
Торможение продукции медиаторов воспаления и пролиферации
Фибробласты
Торможение пролиферации и продукции коллагена
Эндотелиальные клетки
Снижение проницаемости (активизация синтеза вазокортина ?)
Український журнал дерматології, венерології, косметології
39
ДЕРМАТОЛОГІЯ
нейшем было показано, что низкие дозы мометазона
фуроата дают преимущественно внегеномный эф
фект, при котором осуществляется торможение ацети
лирования гистонов "воспалительных" генов, что в
свою очередь, приводит к уменьшению синтеза медиа
торов, обладающих провоспалительной активностью
[5, 6]. Таким образом, мометазона фуроат в низких до
зах, используемых в местной терапии кожных заболе
ваний, не оказывает влияния на ДНК клеток, что наря
ду с низкой биодоступностью объясняет высокий про
филь его местной и системной безопасности (10).
Подобные свойства позволяют выделить мометазо
на фуроат (элоком) в ряду современных топических
стероидов. Он отличается высокой скоростью разви
тия терапевтического эффекта, местной и системной
безопасностью. Повидимому, эти свойства в значи
CПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Сергеев П.В., Духанин А.С., Шимановский Н.Л. Плазма
тическая мембрана клеткимишени и стероидные гормоны:
начало спора или его завершение? // Бюллетень эксперимен
тальной биологии и медицины.— 1995.— № 10.— С. 342—345.
2. Adcock I.M. Molecular mechanisms of glucocorticoid ac
tions // Pulm. Pharm. Ther.— 2000.— Vol 13, N 3.— P.115—126.
3. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of
inhaled corticosteroids. New development. // Am. J. Respir.
Crit. Care Med.— 1998.— Vol. 157, N 3, pt 2.— P. 1S—53 S.
4. Barnes P.J., Pedersen S. Efficacy and safety of inhaled cor
ticosteroids in asthma // Am. Rev. Respir. Dis.— 1993.— Vol.
148.— N 4, pt 2.— P. 1S—26 S.
5. Barnes P.J. Molecular mechanisms of corticosteroids
in allergic diseases // Allergy.— 2001.— Vol. 56, N 10.—
P. 928—936.
№2, ЧЕРВЕНЬ 2003
тельной степени определяются наличием преимущес
твенно внегеномного механизма действия.
Таким образом, топические стероиды относятся
к числу средств, позволяющих контролировать тече
ние воспалительных дерматозов. Топические глюко
кортикоиды тормозят развитие различных фаз воспа
ления, пролиферацию клеток поверхностных слоев
кожи (эпидермостатическое действие) и синтез кол
лагена, уменьшают выраженность кожного зуда, оте
ка и других симптомов воспалительных дерматозов.
Расшифровка молекулярных механизмов действия
позволяет глубже понять их терапевтические эффек
ты и служит основой для совершенствования лекарс
твенной терапии заболеваний кожи и выбора топи
ческого стероида с оптимальным соотношением "эф
фективность/безопасность".
6. Barnes P.J. Optimіzing the antiinflammatory effects of corti
costeroids // Eur. Respir. Rev.— 2001.— Vol. 11, N 78.— P. 15—22.
7. Barton B.E., James P., Jakway P. et al. Cytokine inhibition
by novel steroid, mometasone furoate // Immunopharmacology
and Immunotoxicology 1991.— Vol. 13, N 3.— P.251—261.
8. Bertorelli G., Bocchino V., Olivieri D. Heat shock protein
interactions with the glucocorticoid receptor // Pulm. Pharm.
Ther.— 1998.— Vol. 11, N 1.— P. 7—12.
9. Newton R. Molecular mechanisms of glucocorticoid
action: what is important? // Thorax.— 2000.— Vol. 55, N 7.—
P. 603—613.
10. Parakash A., Benfield P. Topical mometasone. A review of
its pharmacological properties and therapeutic use in the treat
ment of dermatological disorders // Drugs.— 1998.— Vol. 55,
N 1.— P.145—163.
11. Rahman I., MacNee W. Role of transcription factors in inflam
matory lung diseases // Thorax.— 1998.— Vol. 53, N 7.— P.601—612.
МОЛЕКУЛЯРНІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ ТОПІЧНИХ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ:
ЗНАЧЕННЯ ВНЕГЕНОМНОГО ЕФЕКТУ
О.В. Ємельянов, К.Н. Монахов
Топічні стероїди належать до засобів, які дають змогу контролювати перебіг запальних дерматозів.
Мометазону фуроат (елоком) справляє швидку і сильну протизапальну дію завдяки тому, що активно знижує
синтез прозапальних цитокінів, пригнічує продукцію інтерлейкінів (ІЛ1, 4, 5, 6), фактора некрозу пухлин α,
гальмує експресію адгезивних молекул (VCAM1). Показано, що дія мометазону фуроату здійснюється за
рахунок внегеномного механізму дії, тобто мометазону фуроат не впливає на ДНК прилеглиг клітин, з дуже
низькою біодоступністю пояснює його високий профіль місцевої та системної безпеки. Розшифровка
молекулярних механізмів дії топічних стероїдів дає змогу глибше зрозуміти їх терапевтичні ефекти і є основою
для удосконалювання терапії захворювань шкіри і вибору топічного стероїда з оптимальним співвідношенням
"ефективність/безпека". Це в повній мірі відноситься до мометазону фуроату (елокому).
MOLECULAR MECHANISM OF TOPICAL GLUCOCORTICOSTEROIDS ACTION:
VALUE OF EXTRA GENOMIC EFFECT
O.V. Yemelyanov, K.N. Monakhov
Topic steroids are medicines, which allow controlling of inflammatory dermatosis. Mometazon fuorat (Elocom) acts
fast and strongly antiinflammatory due to active reduction of antiinflammatory cytokines. It depresses interleukines
production, TNF α, inhibits expression of adhesive molecules (VCAM1). Shown that action of mometazon fuorat is
effected owing to extra genomic mechanism of action. It means that mometazon fuorat not effects on DNA cells, that
is along with its too low bioavailability proves its high profile of local and safety system. Decoding of molecular mech
anism of topical steroids action permits more deeply comprehend its therapeutical effects and it is the base for skin dis
ease improvement and choice of topical steroid with optimal ratio "effectiveness/safety". That's applies in full to
mometazon fuorat (Elocom).
40
Український журнал дерматології, венерології, косметології