На правах рукописи. Кафедра акушерства и

На правах рукописи.
Кафедра акушерства и гинекологии
Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической
Академии.
Медицинской
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор, зав.
кафедрой акушерства и гинекологии СПбГПМА С.Н. Гайдуков.
Исполнитель: ассистент кафедры акушерства и гинекологии СПбГПМА
А.Ю. Олейник
СПОСОБ
КОНСЕРВАТИВНОГО
(МЕДИКАМЕНТОЗНОГО)
ЛЕЧЕНИЯ
СИНДРОМА
СКЛЕРОКИСТОЗНЫХ
ЯИЧНИКОВ
(ПОЛИКИСТОЗ ЯИЧНИКОВ, СКЛЕРОКИСТОЗ ЯИЧНИКОВ, СИНДРОМ
ШТЕЙНА-ЛЕВЕНТАЛЯ), ФИБРОМИОМЫ МАТКИ И КОРРЕКЦИЯ
ДРУГОЙ ДИСГОРМОНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ.
Введение Истории изучения данной патологии более 100 лет. В 1864г. Клоб
наблюдал улучшение состояния больной после случайной резекции яичников. В
1893г. в России о поликистозном перерождении яичников впервые упоминается в
лекциях проф. Славянского. Затем в 1915г. Я. К. Хачкарузов опубликовал
сообщение с описанием двухстороннего увеличения в 2 –3 раза яичников у 5
молодых женщин с расстройством менструации по типу опсоменореи. Во время
операции были установлены характерные особенности поликистозных яичников.
С. К. Лесной (1928г.) сообщил об успешном лечении больных с аменореей и
опсоменореей клиновидной резекцией яичников и подробно описал
морфологические изменения, характерные для поликистоза яичников. В 1930г. Е.
Е, Гиговский представил гистологическую картину склерополикистозных
яичников. В 1935г. Штейн и Левенталь описали своеобразный симптомокомплекс,
возникающий у молодых женщин и связанный с определенными изменениями в
яичниках, названный впоследствии их именем. В этот синдром они включили:
1)Наличие больших склерокистозных яичников, 2)Аменорею или очень редкие, с
промежутками 3-5 мес. И более менструации и бесплодие, 3) В различной степени
выраженнсти гирсутизм. И также менее постоянно недоразвитие молочных желез и
ожирение. Было отмечено, что увеличенные кистозно – измененные яичники не
поддаются консервативной терапии. Немецкие авторы называют это заболевание
“синдром больших серых яичников”(Stange,1957); французские – “поликистозом
яичников” (Netter et Thoret, 1967), американские – “поликистозом яичников”
(Mahesh et al.,1962). В отечественной литературе его принято называть синдромом
Штейна – Левенталя или синдромом склерополикистозных яичников (Железнов Б.
И.,1976г.). Этот синдром устанавливали у больных при самых разнообразных
симптомах: при бесплодии и отсутствии такового; аменореи и маточных
кровотечениях; при значительном увеличении яичников и при небольшом их
отклонении от нормальных размеров; при различной консистенции яичников – при
утолщении белочной оболочки и без него; при гипоплазии матки без нее; при
гипоплазии молочных желез и при нормальном их развитии; при ожирении и без
последнего; при выраженном гирсутизме и без него, при повышенной и
пониженной экскреции эстрогенов, при повышенном и нормальном уровне
экскреции 17-КС, при низком и высоком выделении прегнандиола и так далее.
Имеются также различные вариации данных цитологических исследований
влагалищных мазков, гистологической картины в яичниках. Все это ставило в
тупик многих исследователей и заставило искать все новые и новые подходы к
решению данной проблемы. Предложены многочисленные классификации этого
синдрома. И. В. Голубева с соавт.(1970г.) различают 4 клинические формы
синдрома; Н. Т. Старкова (1973г.) – 3 клинические формы, включая различные
формы патологии диэнцефальной области; Н. Г. Царковская и И. Д. Аритс (1973г.)
рекомендуют выделять диэнцефальную, надпочечниковую и яичниковую формы.
M. Katz et P. Carr (1976г.) предложили две разновидности синдрома
склерокистозных яичников: поликистоз яичников, связанный с нарушением
функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и поликистоз яичников
вследствии ферментативной недостаточности в яичниках. По данным ряда авторов
наиболее патогенетически обоснованной является классификация В. Н. Серова
(1978г.), который разделяет данный синдром на 3 клинические разновидности: 1
форма – первичный склерокистоз яичников, проявляющийся гипоменструальным
ановуляторным циклом, с умеренной относительной гипоэстрогенной
кольпоцитологией, нормальной экскрецией 17 – КС и 17 – ОКС, с умеренным
гирсутизмом, с пролиферацией или дисплазией эндометрия; 2 форма – когда
склерокистоз яичников сопровождается адреногенитальным синдромом,
нарушением менструации по типу опсоменореи или аменореи без
дисфункциональных кровотечений, выраженным гирсутизмом и элемнтами
вирилизма (увеличение клитора, гипоплазия матки и др.). Биопсия эндометрия –
гипоплазия или атрофия; 3 форма синдрома автором связывается с
нейрообменными нарушениями гипоталамо-гипофизарного генеза. Проявляется
клиника ожирением, умеренным гирсутизмом, артериальной гипертонией,
повышением функции коры надпочечников, нарушением менструальной функции
по типу ДМК. При этой форме отмечается увеличение яичников и матки, при
биопсии эндометрия выявляется гиперплазия, а у некоторых больных атипическая
гиперплазия.
Особенности морфологической структуры яичников позволили Б. И.
Железнову (1982г.) выделить 2 характерных типа изменений при СПЯ,
отличающихся
особенностями
клинической
картины
заболевания,
и,
соответственно, две формы синдрома: первичный (истинный) поликистоз
(склерокистоз) яичников (болезнь ПЯ, синдром Штейна-Левенталя, СКЯ),
(ВОЗ,1993г.- болезнь поликистозных яичников) и вторичный поликистоз (синдром
ПЯ, СПЯ). Первичный поликистоз (склерокистоз) яичников (СКЯ). Частота СКЯ
среди женщин репродуктивного возраста составляет от 3,5 до 7,5%. Для него
характерна большая гетерогенность гормональных и морфологических дефектов на
различных уровнях: гипоталамо-гипофизарном, надпочечниковом и яичниковом.
Трудность выявления первичного патологического звена в развитии синдрома
делает понятным существование до настоящего времени множества теорий,
объясняющих патогенез заболевания. Вторичный поликистоз яичников (Синдром
ПЯ, СПЯ) – является результатом хронической ановуляции. Встречается при ряде
хронических нейроэндокринных расстройств: надпочечниковой гиперандрогении
(врожденной и пубертатной формах АГС), гиперпролактинемии, ожирении
центрального генеза. Особенностью морфологической структуры яичников при
вторичном СПЯ, являются: 1)размеры яичников от слегка увеличенных до
уменьшенных, 2)наличие множества примордиальных, преантральных и
антральных фолликулов, не достигающих стадии овуляторного (доминантного)
фолликула, 3)капсула яичников неравномерно утолщена, через нее просвечивают
множественные фолликулы, 4)слабо выраженная гиперплазия стромы,
5)практическое отсутствие лютеинизации атретических фолликулов. Отмечается,
что клиническая картина вторичного СПЯ, характеризуется признаками,
типичными для основного заболевания, т. е. Первичного СКЯ.
Предложены всевозможные теории синдрома: яичникового генеза (Е. И.
Кватер и М. Л. Крымская, 1961; П. Коларов и С. Докумов, 1964; М. Д. Моисеенко и
др., 1966; Kucera, 1957; Plate, 1958; Levenhtal, 1962; Salhanick, 1962; Piuto et Celli,
1967; Botella Lusia, 1967 и др.), гипофизарного происхождения синдрома (Stein,
1945; Stokhuyzen, 1950; Levenhtal et Cohen, 1951; Greenblatt, 1953; György, 1957;
Heber, 1957 и др.), надпочечникового генеза (Gold et Frank, 1958; Perloff et al.,
1958).
Яичниковый генез связывают с ферментативным дефектом. При этом
синдроме установлен в яичниках генетически обусловленный дефицит фермента
∆-5-3β ольдегидрогеназы или ферментов ароматизации в гранулезных клетках,
отвечающих за синтез прогестерона. Следовательно, нарушается выработка
прогестерона, т. е. прегнелонон не превращается в прогестерон. Вследствие этого
накапливается большое количество дегидроэпиандростерона (ДЭА). Другие связывают данный генез с недостаточностью 19-гидрогеназы, участвующей в
синтезе эстрогенов, т. е. превращения андрогенов в эстрогены. В частности,
происходит нарушение превращения андростендиона в эстрогены. Причем он
обладает выраженными андрогенными свойствами. Следствием накопления в
организме андростендиона и превращения его в тестостерон является развитие
гирсутизма. Таким образом, врожденный ферментативный дефект в яичниках
вызывает недостаточность секреции эстрогенов и прогестнрона и тем самым
создаются условия для постоянного накопления андрогенов, что в свою очередь
вызывает стимуляцию ФСГ гипофиза. Последний способствует развитию в
яичниках склерополикистоза. При тяжелой недостаточности этих ферментов
клиника синдрома Штейна-Левенталя проявляется в пубертатном периоде, при
легкой – в детородном возрасте, чаще после абортов и родов. Возможность
наступления беременности у некоторых больных объясняется легкой степенью
извращения стероидогенеза и слабо выраженными дистрофическими изменениями
в яичниках. Следующим является недостаточность 17 β-гидроксистероид
дегидрогеназы способствующей образованию эстрадиола и эстриола из эстрона.
Повышенный уровень циркулирующего эстрона приводит к секреции гипофизом
избытка ЛГ и снижает образование ФСГ. Повышенный уровень ЛГ вызывает
гиперплазию тека - и стромальных клеток яичников, а также дополнительную
повышенную продукцию андрогенов. Пониженный уровень ФСГ препятствует
созреванию фолликулов. Увеличение выработки эстрона как более активного
гормона способствует выбросу альдостерона, а также контринсулярному действию
что способствует гиперинсулинемии и ожирению. Ожирение увеличивает и без
того повышенные уровни половых стероидов как за счет уменьшения содержания
связывающего половые гормоны глобулина, что повышает уровень свободного
тестостерона, так за счет увеличения превращения андростендиона в эстрон в
жировой ткани. Прекращение развития фолликулов приводит к увеличению
яичников,
утолщению
капсулы,
появлению
мелких
множественных
фолликулярных кист.
Ферментной теории, в какой-то мере, противоречит положительный эффект
хирургического лечения данного синдрома, а также результаты гормонального
лечения (кломифеном, гонадотропинами и т. д.). Это позволяет ученым считать
нарушение стероидогенеза вторичным.
Гипофизарный генез. По этой теории считается, что при этом синдроме имеется
избыточная продукция ФСГ и АКТГ и выявлена гиперсинсибилизация больных к
ФСГ. Другие авторы отмечают избыточное выделение лютеинизирующего гормона
(ЛГ). Последнее объясняется недостаточным количеством прогестерона в
яичниках, вследствие чего поддерживается длительное выделение гипофизом ЛГ и
повышение его количества. Ряд авторов полагают, что эти гормональные сдвиги в
гипофизе обуславливаются микроаденомами аденогипофиза из клеток,
секретирующих ЛГ. Существует теория циклической продукции ЛГ, а причиной
возникновения синдрома рассматривается постоянная гиперпродукция ЛГ.
Неадекватная секреция гонадотропных гормонов приводит к изменению
ферментной системы яичникового стероидогенеза и повышенной продукции
андрогенов.
Гипоталамо-гипофизарная (нейроэндокринная) теория за последние годы
получила большое признание. Согласно которой заболевание развивается
вследствие гиперсекреции гипофизом ЛГ, вызванной дефицитом дофамина в
гипоталамусе. Гипофизарные нарушения указывают на изменение функции
гипоталамических центров. Возможно первичное повреждение в какой-либо
системах, влияющих на гипоталамические центры, например, в лимбической
системе, или в самих центрах гипоталамуса, что вызывает в дальнейшем
нарушения по типу обратной связи в яичниках и гипоталамических центрах со
всеми клиническими проявлениями данного синдрома. Значение в генезе этой
патологии гипоталамических нарушений подтверждается экспериментами. При
раздражении светом и электрическим током гипоталамуса животных наблюдали
изменения в яичниках. Кроме того, центральный генез этого заболевания
связывают с высокими показателями внутричерепного давления, инфекционными и
вирусными заболеваниями.
Надпочечниковый генез. Эмбриональная и единая общность регуляции
надпочечников и яичников (предполагается, что гонадотропины и АКТГ
секретируются одними и теми же клетками аденогипофиза), идентичность их
стероидогенеза, способствовали возникновению надпочечниковой теории
патогенеза
синдрома
Штейна-Левенталя.
Кроме
того,
эффективность
кортикостероидной
терапии этой патологии как бы подтверждает
надпочечниковую теорию. Процесс развития поликистоза яичников по этой теории
связывают с действием гормонов надпочечников на яичники, вследствие
увеличения выделения АКТГ гипофизом. Эту теорию некоторые авторы
обосновывают гирсутизмом и другими признаками вирилизма, которые
обусловлены избыточным выделением андрогенов коры надпочечников.
Однако надпочечниковой теории противоречат результаты резекции яичников.
Таким образом, исходя из вариабельности клинических проявлений синдрома
Штейна-Левенталя и разноречивости биохимических и морфологических данных,
можно говорить, что этот синдром развивается на основе полигландулярных
нарушений, при различных гипоталамо-гипофизарных нарушениях. Основное
звено патогенеза – увеличение содержания в крови андрогенов.
Метаболическая теория развития синдрома склерокистозных яичников
представлена в данной работе с учетом последних работ посвященных
стремительно развивающихся учениях о пероксидном окислении липидов (ПОЛ),
концепции Л. Полинга о роли аскорбиновой кислоты в организме и др.
Этиология и патогенез.
Причиной возникновения синдрома склерокистозных яичников является
авитаминоз аскорбиновой кислоты и резкое снижение антиоксидантной активности
организма.
Аскорбиновая кислота – жизненно необходимый для человека пищевой продукт.
Оптимальная дневная доза для разных людей лежит в пределах от 250мг. до 10г.
Аскорбиновая кислота – безвредное вещество и не более токсично, чем
обыкновенный сахар (сахароза), и гораздо менее токсично, чем обыкновенная соль
(NaCl). Получают синтетическую аскорбиновую кислоту из декстрозы, которую
называют также глюкозой, или виноградным (медовым, зерновым, крахмальным)
сахаром. Декстроза содержится в меде и др. натуральных пищевых продуктах.
Химическая формула декстрозы C6H12O6. С помощью окислительных реакций,
отщепляющих 4 атома водорода (которые идут на образование двух молекул воды),
декстроза преобразуется в L-аскорбиновую кислоту C6H8O6. Известно также, что
образование аскорбиновой кислоты в организме осуществлено быть не может и
этот продукт может быть получен только извне, (исключение составляют
некоторые микроорганизмы кишечной флоры). Следовательно, при повышенной
индивидуальной чувствительности или потребности в витамине, организм будет
испытывать постоянный недостаток. Присутствие витамина-С в яичнике, является
неоспоримым фактом: так на ранних стадиях роста ооцита обнаруживаются мелкие
черные гранулы витамина-С, расположенные вокруг ядра. По мере роста
количество гранул увеличивается. В “интерстициальной железе яичника”, а вернее
ее составляющих: а) собственно интерстициальных клеток, лежащих в
атретическом теле и разбросанных в строме, как правило, тесном контакте с
кровеносными сосудами и б) клеток внутренней тека-ткани (theca interna),
растущих и начавших атрезию фолликулов – Clǎsson et Holcfett (1949г.) находят,
что эти клетки в 50 раз богаче аскорбиновой кислотой, чем кровь. Отсюда
становится понятным, что основным органом, на котором отражается дефицит
витамина-С в организме – являются яичники. Известно увеличение количества
интерстициальных клеток при беременности и лактации. Указывается на
зависимость количества интерстициальных клеток от сезона года – гипертрофия
весной (Patzelt, 1954). Все это можно связать с недостатком и увеличением
потребности
организма
в
витамине-С.
Следовательно,
гипертрофия
интерстициальных клеток при ССЯ также является следствием недостатка или
увеличения потребности в аскорбиновой кислоте.
Аскорбиновая кислота представляет собой сильный восстановитель и с помощью
окислительных агентов легко преобразуется в дегидроаскорбиновую кислоту
C6H6O7
HO
OH
\
/
C = C
|
|
CH C
/
\ /\ \
HOCH O O
|
HOCH2
→
←
O
O
\\
//
C - C
|
|
CH C
/
\ /
HOCH O
|
HOCH2
Таким образом, аскорбиновая кислота выполняет свою антиоксидантную
функцию в организме человека. Из выше сказанного, вполне обоснованно
допустить нарушение функциональной активности яичников (стероидогенеза) при
недостатке аскорбиновой кислоты, а также полиморфизм клинических проявлений
данной патологии в зависимости от устойчивости тех или иных функциональных
систем. Какова же точка приложения и роль витамина “С” в яичниках. Deane (1952)
связывает наличие в интерстициальных клетках холестерина, аскорбиновой
кислоты синтезом ими эстрогенов. А.И.Яковлева (1964) подтвердила значительное
количество аскорбиновой кислоты в интерстициальной ткани и высказала
предположение о близкой связи между аскорбиновой кислотой и метаболизмом
стероидных гормонов. Кроме того, в интерстициальной ткани обнаруживаются
фосфолипиды, ферменты и др. образования. Следовательно, учитывая
антиоксидантную функцию аскорбиновой кислоты вполне обоснованно допустить
при её недостатке процесс пероксидного окисления липидов (ПОЛ) и, как
следствие, замещение измененной соединительной тканью с образованием
“больших серых яичников”. При этом большая роль принадлежит тканевой
гипоксии. Полный цикл биосинтеза эстрогенов, согласно данным многочисленных
авторов, протекает в клетках как гранулезного, так и текального слоя фолликула.
Согласно принятой в настоящее время концепции “двухклеточного” механизма
биосинтеза эстрогенов в фолликулах, первые этапы этого процесса – образование
прогестерона и андрогенов – протекает в клетках текального слоя, а последний –
ароматизация андрогенов – реализуется в фолликулярных клетках (клетках
гранулезы). Биосинтез стероидных гормонов – процесс ферментативный,
контролируемый на отдельных этапах гонадотропными гормонами, ФСГ и ЛГ. При
этом показано, что ароматазная активность клеток гранулозы активируется ФСГ, в
то время как ЛГ ответствен за биосинтез предшественников эстрогеновандрогенов: дегидроэпиадростерона, андростендиона, тестостерона. В пользу этого
свидетельствуют и данные об обнаружении рецепторов ЛГ на мембранах клеток
текального слоя и, соответственно, рецепторов ФСГ на клетках гранулёзного слоя
(Findlay,1986; Бэйрд, 1987). (схема). Из схемы, очевидно, что в преобразовании
андрогенов в эстрогены происходит с присутствием фермента, восстановителяантиоксиданта и стимулируется ФСГ.
О
О
ФСГ
H3C ║ АРОМАТАЗА
H3 C ║
H3 C
О
H3 C ║
H3 C
АК
АК ДК
ДК
АК
Ο
ΗΟ
ДЭА
ΗΟ
Андростендион
АК
Эстрон ДК
ДК
ΟΗ
H3C ║
ΟΗ
ФСГ
ΟΗ
║ ΟΗ
H3 C ║
║
H3 C
АРОМАТАЗА
АК
Ο
ДК
АК
ΗΟ
Тестостерон
17β-эстрадиол
ДК
ΗΟ
Эстриол
АК – аскорбиновая кислота, ДК – дегидроаскорбиновая кислота.
В настоящее время известно, что биосинтез эстрона может осуществляться
несколькими путями. Установлена возможность образования эстриола из эстрона и
эстрадиола; в эстриол могут превращаться многие нейтральные стероиды. Наряду с
этим имеются данные, что биосинтез эстриола зависит от активного состояния
яичников, печени, щитовидной железы и гипофеза. Наиболее детально путь
образования эстриола из эстрона и эстрадиола был изучен Бройером и сотр. Они
нашли, что в обмене 16α- и 16β-оксиэстронов важная роль принадлежит, кроме
печени и яичников, также почкам и эритроцитам. Однако образование эстриола и
его эпимеров происходит преимущественно в печени. В результате этих работ была
предложена схема превращения эстрона и 17β-эстрадиола в эстриол.
Варрен, исследуя активность 16-гидроксилаз в яичниках человека in vitro,
нашёл, что она связана с наличием фолликулярных и текальных элементов.
Кистозные яичники при синдроме Штейн-Ливенталя обладают значительно более
высокой 16-гидролизирующей активностью, чем нормальные яичники. Гриффитс
считает, что окисление в 16-м положении, возможно, является важнейшей
реакцией в обмене стероидов у человека.
Нарастание 16-гидролизирующей активности происходит из-за отсутствия
субстрата гидроксилирования – аскорбиновой кислоты.
Что же способствует возникновению авитаминоза С и нарушению
стероидогенеза. Как было указано,– это зависит от активного состояния яичников,
печени, щитовидной железы и гипофиза, а также почек, эритроцитов и кишечника
(некоторые микроорганизмы способны вырабатывать аскорбиновую кислоту).
Всасываемость аскорбиновой кислоты из желудочно-кишечного тракта 0,1% и при
любых патологических состояниях процесс ещё более углубляется. Имеют
значение экологические и социальные факторы, а также занятие спортом. Между
эпимерами эстриола существует равновесие, что наряду с другими эстрогенными
гормонами обеспечивает эстрогенный фон. При ССЯ нарушается ароматизация
андрогенов в эстрогены и гидроксилирование эстрона и эстрадиола, т. е. более
активных эстрогенов в эстриол. Как следствие, возникает гиперандрогения и
гиперэстрогения. Включаются компенсаторные механизмы – выброс альдостерона
и адреналина.
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
H3 C
Ο
H3 C
ΟΗ
Ο
+
H3 C
+
СΗΟΗ-СΗ2ΝΗСΗ3
Ο
ΗΟ
Тестостерон
Адреналин
17β-эстрадиол
СΗΟΗСΗ2
ΝΗ
СΗ3
Дегидроадреналин
Ο
ΟΗ
H3C
ΗΟ
ЭСТРОН
H3 C
АДРЕНАЛИН
ДЕГИДРОАДРЕНАЛИН
ΗΟ
ЭСТРАДИОЛ
Таким образом, включаются в патологический процесс надпочечники, и по
механизму обратной связи увеличивается выделение АКТГ гипофизом, что
опосредованно влияет через ФСГ и ЛГ на яичники. Так – же выглядит механизм
возникновения ССЯ у детренированных спортсменок. Влияют также и
экологические факторы, в частности состав воды (отсутствие необходимых
микроэлементов, как кофакторов антиоксидантов). Употребление в пищу острых
приправ, что создает состояние хронического гастроэнтероколита и синдром
мальабсорбции. Повышенное употребление в пищу антагонистов аскорбиновой
кислоты, в частности витаминов группы В и РР (грубо помольные сорта хлеба,
пивные дрожжи и др.).
Механизм действия:
ΟΗ
H3 C
+
N = C N H2Cl
|
|
Η3C-C
C-CH2-N
||
| Cl
N - CH
CH3- CH2CH2ΟΗ
C = C
|
=
CH = S
ΗΟ
ЭСТРАДАОЛ
Тиамин
Ο
H3 C
+
N = C N H2Cl
|
|
Η3C-C
C-CH2-N
||
|
N - CH
CH3- CH2CH2ΟΗ
C = C
|
=
Cl ∶ CH2= S
H
ΗΟ
Дегидротиамин
ЭСТРОН
ΟΗ
Ο
H3C
H3 C
COOH
+
ΗΟ
Эстрадиол
COOH
+
=
|
N
|
N
ΗΟ
∶
Η
Никотиновая ки-та Дегидроникотиновая ки-та Эстрон
На увеличение окисленных форм аскорбиновой кислоты при введении
тиамина и рибофлавина указывают многие авторы.
O
H3 C
║ Через мевалонат, сквален, ланостерин
CH3C
│
H3 C
CH3
CH3
H3 C
O
HO
холестерин
20α-гидроксилаза
22-гидроксилаза
20,22-десмолаза
O=C- CH3
ЛГ
O=C- CH3
H3C
OH
O=C- CH3 ∆5-изомераза
∆53β-ол-дегидро
H3 C
16α-гидро
ксилаза
H3 C
H3 C
O
O
16α-гидроксипрогестерон
HO
прогестерон
17,20-Десмотаза
17β-гидроксистероиддегидрогеназа
ароматаза
∆5-прегненолон
17α гидролаза
OH
17α гидролаза
O=C- CH3 ∆53β-ол
OH -дегидрогеназа
∆5 -изомераза
OH
H3 C
H3 C
O
17α-гидроксипрогестерон
Эстриол
16α гидролаза
HO
17α-гидрокси- ∆5 –прегненолон
17,20-Десмотаза
O
O
H3 C
H3 C
HO
дегидроэпиандростерон
17β-гидроксистероиддегидрогеназа
OH
H3 C
OH
ароматаза
H3 C
H3 C
ФСГ
HO
17β-эстрадиол
O
H3 C
∆5 -изомераза
ФСГ
O
андростендион
Эстрон
17,20-Десмотаза
∆53β-ол
-дегидрогеназа
H3 C
ароматаза
H3 C
HO
O=C- CH3
OH
H3 C
H3 C
H3 C
HO
H3 C
геназа H3C
O
тестостерон
Патогенез синдрома склерополикистозных яичников
Недостаток или отсутствие витамина-С
в яичниках
Синдром
Активация Гиперплазия
Невозможность
Выброс
мальабсорбции
ПОЛ
Тека-ткани
восстановления
адреналина
↑
↓
яичников
(гидроксилирования)
↓
Нарушение
Разрастание
андрогенов в эстрогены Нарушение ЦНС
функции
соединительной
и перехода
вегетативные
кишечника
ткани
эстрон→эстрадиол→эстриол
сдвиги
↑
“Большие
Нарушение
серые
Накопление андрогенов и
Функции
яичники”
активных форм эстрогенов
печени
мастопатия гирсутизм нарушение
Нарушение
менструальной
белкового
Нарушение генеративной
функции
обмена
Функции
↓
Аменорея
Стрии
Первичное и вторичное
Отсутствие
Бесплодие
образования
т. к. нет тормозящего
желтого тела
действия эстриола
активизация гипоталамо
Отсутствие
-гипофизарной системы
Прогестерона
Повышенная
Гиперэстрогения
ароматизация
андрогенов в
Гиперплазия
активные формы
эндометрия
эстрогенов
Ожирение
Старение
Выброс альдостерона и
инсулина (контринсулярное
действие эстрогенов)
Представленный патогенез полностью отражает симптоматику при ССЯ и ее
вариабельность, зависящую от срыва устойчивости тех, или иных функциональных
систем.
Обоснование метода лечения.
Этиопатогенетическим является введение аскорбиновой кислоты и,
учитывая низкую всасываемость, парентерально. При этом используется принцип
ортомолекулярной медицины – поддержание здоровья и лечение болезней
посредством изменения контрентации тех веществ, которые обычно содержатся в
организме и необходимы для его нормального функционирования. В данном
случае применяется один из методов ортомолекулярной медицины – лечение
сверхдозами витаминов (мегавитаминная терапия). При введении разработанных
нами сверхдоз витаминов С, А, Е не наблюдается симптомов гипервитаминоза и
каких-либо других негативных влияний на органы и системы человека.
Введение витамина-С соответствует экскреции эстрогенных гормонов в
течение менструального цикла, под контролем графика базальной температуры и
др. тестов функциональной диагностики, при этом график должен соответствовать
физиологическому колебанию уровня эстрогенов, без какой-либо вариабельности.
Первый подъём экскреции эстрогенов определяется во время менструации,
на 2 день. Второй подъем – на 6-7 день после первого дня менструации. Более
значительный подъем (овуляторный пик) имеет место между 12 и 15 днем цикла. И
4, так. наз. Предменструальный пик – между 20 и 26 днем цикла. Именно в эти дни
вводится аскорбиновая кислота в соответствующих дозах.
ΙΙΙ
ΙΙ
ΙΥ
Ι
2
6-7
13-15
21-26
Важнейшим является исключение из рациона грубо помольных сортов
хлеба и пивные дрожжи и это зачастую хорошо прослеживается в процессе
лечения, – если больная нарушает диету, схема не работает должным образом.
Терапия аскорбиновой кислотой является основной, при этом еще раз отмечаем,
нет смысла в назначении препарата в таблетированной форме. Кроме того,
назначается “фоновая терапия”. Витамин-А, т. к. он участвует в синтезе
глутатиона, который в свою очередь выполняет специфическую роль при
воссановлении окисленной формы аскорбиновой кислоты. Во вторую фазу цикла витамин-Е, с целью поддержания функции желтого тела. В постоянном режиме
назначается верошпирон с целью торможения выработки альдостерона и
антиоксидантной функции – фон препятствующий “расходу” аскорбиновой
кислоты. Кроме того, с целью стабилизации других антиоксидантных систем
назначается Альгиклам, или другие препараты содержащие Co, Mg, Mo, Cu, Se, J в
режиме выбора. Для стимуляции ФСГ назначается золотой корень (родиола
розовая). Для стабилизации дофанергических систем назначается препарат –
дельтаран, в режиме активации.
Необходимым является назначение прогестерона, т. к. при этом заболевании
всегда наблюдается отсутствие или недостаточность желтого тела, кроме того
прогестерон способствует переходу активных форм эстрогенов в эстриол.
Важнейшим ориентиром является восстановление “лунного менструального
цикла”, т. е. по 3-4 дня, через 28 дней, безболезненного, необильного, регулярного;
любые отклонения мы рассматриваем как болезнь, или предболезнь.
Кроме того, необходимым является проведение УЗИ каждые 3 месяца, для
контроля эффективности схемы лечения и соответствующей коррекции. Важным
является контроль уровня ФСГ и ЛГ и их соотношение.
Оперативное лечение (клиновидная резекция, декапсуляция и др.) в
большинстве случаев не только не помогают пациентам, но и вредят, т. к. ССЯ
продолжает развиваться после операции и трудно поддается лечению. Тоже
относится к применению таких препаратов, как стимуляторы овуляции
(кломифена-цитрат, гонадотропин хорионический и др.), бромокриптин.
Предлагаемая схема лечит следствие, причиной являются заболевания
щитовидной и других желез внутренней секреции, заболевания желудочнокишечного тракта (гастрит, энтероколит, все перенесенные гепатиты и др.),
нарушение обмена веществ и т. д., поэтому необходимо комплексное обследование
и соответствующая коррекция.
Материалы и методы.
По схеме пролечено 60 больных. Средний возраст больных составлял 26 лет (от 18
до 36 лет). Симптомы заболевания от неярко выраженных, до выраженных
развивались с началом менархе и зачастую провоцировались абортами, родами и
выкидышами. При этом после 30 лет к ССЯ, как правило, присоединялась
фибромиома матки или эндометриоз различной локализации, а к 40 одна из этих
патологий или в сочетании сопутствовали обязательно. Начало менархе у
пролеченных больных – от 10 до 16 лет. У 14 пациентов наблюдалось раннее
менархе, у 12 позднее. Нарушение менструального цикла, как наиболее
постоянный признак ССЯ наблюдался в 100% случаев и имел различную
характеристику: аменорея–10%(у 4-вторичная, у 2-первичная), гипоменструальный
синдром у 4-пациентов, нарушение менструального цикла по типу опсоменореи в
20% случаев. Предменструальный синдром различной степени выраженности у 20
пациентов. Овуляторный дисфункциональные маточные кровотечения у 8
пациентов. Обильные менструальные кровотечения имели место в 53% случаев,
удлиннение менструальных кровотечений более 4 дней в 80% случаев, удлиннение
менструального цикла более 28 дней в 50% случаев. Недостаточность желтого тела
выявленна у всех больных с сохраненным менструальным циклом. Первичное
бесплодие у 14 пациентов, вторичное бесплодие у 12 пациентов, из которых у 5 ССЯ начал прогрессировать после артифициальных абортов, а у 2-способствовал
привычному невынашиванию. Выраженный гирсутизм с оценкой по шкале
Ферримана- Галвея более 12 баллов был у 6 пациентов, однако у большинства из
них имелись признаки вирилизации. Ожирение – у 5 пациентов(2 степени - у 3,3
степени - у 1,4 степени - у 1). Фиброзно- кистозная мастопатия наблюдалась в 80%
случаев(48), и её исчезновение в течение 2-3 месяцев лечения являлось
определённым критерием оценки эффективности. При выраженном гирсутизме,
как правило, имелась гипоплазия молочных желёз. У 4 пациентов имелась
патологическая галакторея с нормальным уровнем пролактина в крови. У 1
пациентки уровень пролактина превышал физиологическую норму более, чем в 10
раз(6000 ЕД). Соотношение ФСГ/ЛГ имело различный характер, но наиболее часто
ФСГ был снижен, а ЛГ увеличен. Эстрадиол крови был больше нормы, в среднем
236,6. У одной женщины выявлен повышенный уровень кортизола в крови – 337,8.
Определение уровня СА125 проводилось у 12 больных, у 4 он оказался больше
нормы, у остальных повышенным. Стрии наблюдались у 8 пациентов.
Гинекологический анамнез был отягощён у 32 больных – хроническим
сальпингоофаритом, заболеваниями передающимися половым путём у 14, при этом
у 8 наблюдалось сочетание возбудителей. Всем больным проводилась
специфическая санация. У 2 больных ССЯ сочеталась с аденомиозом и
эндометриозом шейки матки, у 8 с фибромиомой матки. Гипоплазия матки с
выраженными дисгормональными нарушениями у 6 больных. Гиперпластический
процесс эндометрия, подтверждённый гистологически, у 2 больных, который
хорошо лечился по схеме циклической антиоксидантной терапией и в
последующем не давал рецидивов. 10 больных в анамнезе употребляли, с целью
контрацепции, гормональные противозачаточные средства, у 4 из них произошла
апоплексия яичника, 3 из которых подверглись оперативному лечению (
клиновидная резекция яичника ). У всех опрированных больных, через 3-6 месяцев,
произошёл рецидив заболевания и был ликвидирован с помощью циклической
антиоксидантной терапии. Соматический анамнез был отягощён: заболевания
щитовидной железы у 12, заболевания сердечно-сосудистой системы ( анемия у3,
миокардиодистрофия у 1, варикозная болезнь у 3, вегето-сосудистая дистония у 36
), заболевания желудочно-кишечного тракта – хронический гастрит у 9,
хронический гастродуоденит у 2, хронический гастроэнтероколит у 1, хронический
энтероколит у 1, хронический колит у1, хронический холецистит у 2, хронический
холецистопанкреатит у 1, хронический гепатит у 3. При гиперплазии щитовидной
железы проверялся уровень гормонов в крови – Т3, Т4, ТТГ и антитела к
щитовидной железе, проводилась консультация эндокринолога и УЗИ щитовидной
железы. У 2 больных выявлен высокий титр антител к щитовидной железе, у 2
повышенный уровень ТТГ, у 8 – уровень гормонов в пределах нормы, но в связи с
увеличением щитовидной железы установлен диагноз – диффузный не токсический
зоб. Критерием постановки диагноза ССЯ являлись – анамнез, клиника
заболевания и данные ультразвукового исследования имеющего ведущее значение
в постановке диагноза. Увеличение размеров яичников более 3,5 х 1,8 х 2,9 у 42
больных, у 18 в анамнезе был разрыв кисты желтого тела и наличие по УЗИ
“утолщенной белочной оболочки”, кистозной дегенерации яичников (наличие 8-10
мелких фолликулярных кист, увеличение стромальной плотности), что указывало
на ССЯ.
Критериями
эффективности
лечения
являлись:
нормализация
менструального цикла (“лунный менструальный цикл”), - безболезненный,
необильный, регулярный, овуляторный, по 3-4 дня, через 28 дней; уменьшение
размеров яичников по УЗИ и наступление беременности.
Результаты работы.
Курс лечения составлял от 3мес. до 2 лет. Наступление овуляторных циклов,
при ановуляции от 3 до 6 мес. При длительно текущих ССЯ – через период
межменструальных кровотечений. Уровень пролактина нормализовался, без
дополнительного назначения бромокриптина в среднем через 6 мес. Соотношение
ФСГ/ЛГ нормализовалось через 3-6 мес. проведения схемы лечения.
Исход.
ФСГ
ЛГ
ФСГ
ЛГ
7,73
8,67
0,9/1
Через
6 мес
23,77
12,8
1,8/1
Исход.
12,19
10,4
1,1/1
Через
6 мес
14,6
8,4
1
1,73
Исход
.
8,4
5,8
1,4/1
Через
6 мес
22,6
10,2
2,2/1
Исход.
5,225
14,3
1 /2,7
Через
6 мес
19,4
7,3
2,65
1
Исхо
д.
6,88
18,8
1
2,73
Через
6 мес
16,6
8,2
2/1
Уровень кортизола нормализовался через 6 мес. – 337,8 → 35,4. При
выявленной патологии щитовидной железы назначена соответствующая терапия
тиреоидными гормонами, что значительно ускоряло процесс излечения. То-же
касается и случаев выявления анемического синдрома и заболеваний желудочно –
кишечного тракта. Нрмализация уровня СА125 наблюдалась в течение 2-3 мес
после начала лечения и являлся одним из критериев эффективности.
У всех женщин заинтересованных в беременности (20), она наступила
после полной нормализации гормонального статуса. У 4 больных
наблюдалось исчезновение фибромиомы матки, у 2 эндометриоза.
Исчезновение эндометриоидных очагов, но шейке матки являлось одним из
критериев эффективности применяемой схемы лечения.
Клинические примеры.
1.
Больная Е. 19 лет, обратилась с жалобами на отсутствие менструаций,
ожирение, подавленное настроение. Из анамнеза – менархе с 14 лет в
течение 4 мес затем прекратились, периодически вызывались с помощью
прогестерона. Наблюдалась в женской консультации с диагнозом:
склерокистоз яичников, гиперпролактинемия не ясного генеза, гипоплазия
матки, ожирение 2 степени. Много раз консультировалась в различных мед.
организациях города. Длительное время употребляла бромокриптин, без
эффекта. На фоне лечения бромокриптином прогрессировало ожирение,
менструации вызывались только с помощью прогестерона, или назначением
гормональных противозачаточных средств. Постепенно прогрессировал
диенцефальный
синдром,
подавленное
настроение.
Последний
установленный диагноз, после проведения компьютерной томографии
мозга: микропролактинома гипофиза. Последний анализ уровня пролактина
в крови – 6083 мМЕ/л. (До применения бромокриптина в течение года –
5703 мМЕ/л.). Последнее УЗИ органов малого таза: Матка –3,0х2,3х3,3см
Яичники – правый 4,3х3,6см. левый3,8х2,7см. Закл.-Гипоплазия матки.
2.
3.
Поликистоз яичников.
Назначена схема циклической антиоксидантной
терапии. Каждые 3 мес. проводился контроль УЗИ и уровня пролактина в
крови. В динамике через 3 мес. лечения улучшилось общее состояние
больной, регулярно наступали ановуляторные менструальные кровотечения,
больная похудела до нормальных показателей веса. Через 10 мес лечения
менструальный цикл стал овуляторным “лунным”, нормализовался уровень
пролактина (1276мМЕ/л), показатели УЗИ: Матка – 3,6х2,6х2,8см, Яичники
- правый 3,0х1,7см, левый 2,2х1,8см. Схема лечения отменена, назначена
соответствующая диета и гормональные противозачаточные препараты в
сочетании с витаминотерапией.
Больная Т, 29 лет, обратилась с жалобами на бесплодие в браке, нарушение
менструального цикла, боли в области молочных желез за 3 дня перед
менструальным кровотечением. Из анамнеза – менархе с 12 лет по5 дней,
через 30 – 60 – 90 дней, болезненные, обильные, не регулярные.
Наблюдалась в женской консультации с диагнозом: бесплодие – 1,
поликистоз яичников. Консультировалась в ведущих клиниках города.
Назначались ситетические прогестины, бромокриптин, прогестерон,
дюфастон - без эффекта. Последний установленный диагноз: Бесплодие –1,
синдром склерокистозных яичников, фиброзно – кистозная мастопатия.
Предложено оперативное лечение, от которого больная отказалась.
Проведено обследование: Пролактин крови – 445,6, эстрадиол – 104,23, ФСГ
– 5,225, ЛГ – 14,3, тиреоидные гормоны, биохимические показатели крови в
пределах нормы. Последнее УЗИ органов малого таза: Матка –
4,8х2,7х3,9см Яичники – правый 4,0х2,3см. левый 4,3х2,7см. Закл.- Синдром
склерокистозных яичников. Назначена схема циклической антиоксидантной
терапии. Каждые 3 мес. проводился контроль УЗИ и уровня ФСГ и ЛГ. В
динамике через 3 мес. лечения улучшилось общее состояние больной,
регулярно наступали овуляторные менструальные кровотечения, исчезла
мастопатия. Через 6 мес нормализовался уровень ФСГ (19,4мМе/л), ЛГ
(7,3мМе/л), показатели УЗИ: Матка – 4,9х2,8х4,0см, Яичники - правый
3,2х1,9см, левый 3,4х1,8см. Схема лечения отменена, назначена
соответствующая диета и витаминотерапия. Через 12 мес после начала
лечения наступила беременность, которая протекала без особенностей.
Больная В, 34 года, обратилась с жалобами на нарушение менструального
цикла, кровянистые выделения после coitus. Из анамнеза – менархе с 12 лет
по5 дней, через 30 –32 дня, болезненные, обильные. Наблюдалась в женской
консультации в течении 10 лет с диагнозом: бесплодие – 1, фибромиома
матки, поликистоз яичников. Назначались ситетические прогестины,
дюфастон - без эффекта. Проводилась гистеросальпиггография и
комплексное обсследование по поводу бесплодия. 3 года назад проведено
диагностическое выскабливание полости матки по поводу метроррагии
(гистологическое заключение – железистая гиперплазия эндометрия).
Последний установленный диагноз: Бесплодие –1, фибромиома матки 9
нед., поликистоз яичников. Предложено оперативное лечение, от которого
больная отказалась. Проведено полное клинико - лабораторное
обследование,
диагностическое
выскабливание
полости
матки
(гистологическое заключение – Секреторный эндометрий, железистый
полип эндометрия.). Последнее УЗИ органов малого таза: Матка –
7,9х4,9х6,4см Яичники – правый 3,8х2,1см., левый 3,6х2,2см. Заключение –
Фибромиома матки. Кистозная дегенерация яичников. Назначена схема
циклической антиоксидантной терапии. Каждые 3 мес. проводился контроль
УЗИ. В динамике через 6 мес. лечения улучшилось общее состояние
больной, регулярно наступали овуляторные менструальные кровотечения.
Через 14 мес УЗИ: Матка – 6,2х4,2х6,0см, беременность раннего срока.
Течение беременности без особенностей.
Консультант по вопрсам проведения схемы лечения –
ассисент кафедры акушерства и гинекологии СПбГПМА
Олейник Андрей Юрьевич
С вопросами обращаться по тел.(812) 126-57-87.