беременность и лактация как средство борьбы с ожирением
реклама
БИОЛОГИЯ Средство борьбы с ожирением Б СР ВО СТТВ ДС ЕД РЕ АКК С ЛА ИЛ Я ККА ИЯ ЦИ С АЦ АККТТА БО ЬИ СТТЬ ЫС ОС БЫ НО ЬБ НН РЬ ЕН ОР МЕ ОБ БЕЕРРЕЕМ О М ОЖ ЕМ ИЕ НИ ЕН РЕ ИР ЖИ Н.М. Бажан Надежда Михайловна Бажан, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник Института цитологии и генетики СО РАН, профессор кафедры физиологии Новосибирского государственного университета. Руководитель проекта 04-04-48760. В развитых странах сейчас редко кто не обеспокоен проблемой лишнего веса; в США даже говорят об «эпидемии» ожирения. И страшна эта проблема вовсе не тем, что носители лишних килограммов по внешнему виду далеки от эфемерных созданий, принятых современной модой за идеал, и даже не тем, что приходится больше тратить денег и времени на покупку одежды и обуви, а тем, что ожирение неизбежно влечет за собой вереницу заболеваний. У страдающих от излишнего веса людей значительно повышен риск смертности от таких болезней, как инсулин независимый диабет (диабет II типа), гипертония, закупорка сердечных сосудов, инсульт, патологии желчного пузыря и печени, остановка дыхания во сне (апноэ), рак эндометрия, груди, простаты и прямого кишечника [1]. Уже много лет ученые и медики пытаются найти способы предотвращения развития ожирения. Хорошо известно, что отложенный про запас жир — попросту лишняя, не израсходованная энергия, которая поступает с пищей. Еще десятилетие назад считалось, что это результат лености и переедания, поэтому справиться с ожирением легко — надо меньше есть и больше двигаться. Подсчет съеденных калорий и основанные на нем жесточайшие диеты приводили у большинства людей к временному снижению веса, который неуклонно стремился вырасти, как только заканчивалась диета. В 1994 г. произошли события, которые в корне изменили отношение к проблеме лечения ожирения, — открыт синтезируемый жировой тканью гормон (лептин) и описан механизм его действия на пищевое поведение. Гормон, контролирующий запасы жира Оказалось, что отложения жира — это не просто портящая фигуру подушка, но еще и эндокринный орган, нарабатывающий белковый гормон лептин. Если орган выделяет в кровь гормоны, значит, способен влиять на функции других органов и физиологических систем. Именно с помощью лептина жировая ткань «борется за свое существование» [2]. По мере увеличения размера жировых клеток растет уровень лептина. В высоких концентрациях он препятствует дальнейшему развитию ожирения, поскольку подавляет аппетит и усиливает расход энергии. Резкое сокращение доли жира в организме приводит к снижению уровня лептина, поэтому у людей, которые быстро похудели, прибегнув, например, к липосакции или строгой диете, увеличивается аппетит, причем есть им хочется сильнее, чем до похудания. Другими словами, лептин препятствует как дальнейшему развитию ожирения у людей с нормальным весом, так и снижению веса у полных людей. Но почему же у людей все-таки так сильно увеличивается масса тела? Да потому, что при достижении очень высоких уровней лептина в крови развивается нечувствительность к лептину. Но это совсем другая история. Итак, лептин способен влиять на аппетит, т.е. на сложный физиологический признак, который называется пищевым поведением. Как и все формы поведения, оно регулируется различными отделами мозга, и, прежде всего гипоталамусом. В конце 1990х годов удалось установить, что лептин действует на меланокортиновую систему гипоталамуса, которая и влияет на пищевое поведение человека. 1 БИОЛОГИЯ Средство борьбы с ожирением Проводник сигналов лептина Понятие «меланокортиновая система» (МК-система) появилось незадолго до открытия лептина, после того, как было обнаружено, что меланоцитстимулирующие гормоны (α, β, γ МСГ) и адренокортикотропный гормон (АКТГ) относятся к одному семейству меланокортиновых гормонов [3]. У них общая молекула-предшественник, сходные последовательности аминокислот в структуре и рецепторы, относящиеся к одному семейству (пять типов меланокортиновых рецепторов). Известно, что МСГ регулируют цвет шерсти, АКТГ — функцию надпочечников, но никто и предположить не мог, что МК-система следит еще и за поступлением и расходом энергии в организме. Продуцируется α-МСГ нейронами аркуатного ядра гипоталамуса, но не выделяется в кровь, а поступает по нервным волокнам этих нейронов в соседнее ядро гипоталамуса (паравентрикулярное) и активирует там меланокортиновые рецепторы 4-го типа (МКР4), что приводит к подавлению аппетита [4] (рис.1). Поэтому гипоталамический α-МСГ относят к разряду анорексигенных (т.е. подавляющих желание есть) факторов. Если бы наряду с ними не было орексигенных (напротив, усиливающих аппетит факторов), то не было бы и проблемы ожирения, правда, была бы более страшная проблема — умереть с голоду при обилии пищи, но это опять другая история. Природа разумна, и наряду с анорексигенным αМСГ, в других нейронах того же аркуатного ядра гипоталамуса нарабатывается орексигенный пептид со странным названием Агутиподобный белок (АПБ). АПБ также поступает по аксонам в паравентрикулярное ядро гипоталамуса и там блокирует связывание α-МСГ с его рецепторами. Таким способом АПБ снижает активацию этих рецепторов и усиливает аппетит. От соотношения продукции α-МСГ и АПБ в гипоталамусе зависит, с какой легкостью человек способен отказаться от ужина после 18 ч вечера, что так рекомендуют делать диетологи. Рис.1. Схема регуляции аппетита и массы тела. 2 БИОЛОГИЯ Средство борьбы с ожирением Дирижирует этим ансамблем лептин — стимулирует синтез α-МСГ, подавляет выработку АПБ. В результате аппетит снижается и вновь начинает расти лишь при падении уровня лептина в крови. В естественных условиях у диких животных проблемы ожирения нет. Способность лептина приводить аппетит в соответствие с имеющимися запасами жира — эффективный механизм адаптации к условиям голода. При недостатке пищи события разворачиваются следующим образом: снижается доля жира, снижается уровень лептина, повышается аппетит и одновременно снижается скорость расходования имеющихся энергетических запасов. Генетические модели ожирения Вернемся к проблеме лишнего веса и еще раз уточним, какие же изменения в МК системе гипоталамуса неминуемо должны привести к повышению аппетита и ожирению. Это может произойти либо вследствие снижения продукции αМСГ, либо уменьшения количества меланокортиновых рецепторов, либо при повышении продукции АПБ или другого блокатора меланокортиновых рецепторов. Правильность этого заключения подтверждена в экспериментах на мышах, несущих искусственные мутации генов белков α-МСГ, МКР4, АПБ и страдающих так называемым меланокортиновым ожирением (МК-ожирением). Неожиданный поощрительный приз ученым, исследующим механизмы развития МКожирения, преподнесли мыши линии С57Bl/6J, у которых возникают мутации в локусе agouti, контролирущем цвет шерсти. Мыши с доминантной мутацией локуса Agouti yellow (A ) имеют желтый, а с рецессивной мутацией nonagouti (a) — черный цвет шерсти. У желтых мышей после полового созревания развивается ожирение и диабет II типа, а черным мышам это не грозит [5]. Долгое время оставалось загадкой, какая может быть связь между цветом шерсти и склонностью к ожирению, пока в 1992 г. американские ученые не установили, что A мутация нарушает характер экспрессии гена agouti. Если в норме он активируется только в клетках кожи, где локально влияет на цвет шерсти, то у мышей с A мутацией — во всех тканях, в том числе и в гипоталамусе [6]. Оказалось, что продукт этого гена — белок Agouti, так же как и АПБ, препятствует связыванию α-МСГ с МКР4 и тем самым блокирует активацию рецепторов [7]. Таким образом, Agouti-белок у желтых мышей выступает в роли добровольного помощника АПБ, берет на себя часть его работы и день за днем повышает аппетит. Хроническое переедание приводит к развитию ожирения. y y у Мыши линии С57Bl/6J с мутацией Aу привлекательны для исследователей еще и тем, что их можно рассматривать как модель генетической формы ожирения, которая встречается у человека. Далеко не все люди, страдающие ожирением, обращались к врачам с просьбой провести исследование их генома, однако у большинства из тех, кто обращался, выявлены мутации в различных звеньях МК системы гипоталамуса. Следовательно, изучение механизмов развития у мышей МК ожирения и путей, предотвращающих его, позволило понять, как можно избавить человека от избытка жировых отложений. Как развивается ожирение у желтых мышей Наряду с центральной системой, локализованной в мозге, в организме существует и периферическая система регуляции массы тела. Она включает в себя такие органы, как печень, мышцы, жировая ткань, поджелудочная железа, кора надпочечников, желудок и др. Система реагируют на количество и качество съеденной пищи, на энергетические затраты, связанные с физической нагрузкой, терморегуляцией, умственной деятельностью. Основные носители энергии, поступающей с пищей, — жирные кислоты и глюкоза. Избыток энергии откладывается в виде жира. В крови всегда должен поддерживаться постоянный уровень глюкозы (мозг не признает никаких других носителей энергии). Перераспределение энергетических ресурсов, поступление их в органы, использование для нужд клетки, — все это регулируется гормонами поджелудочной железы (инсулином и глюкагоном), 3 БИОЛОГИЯ Средство борьбы с ожирением глюкокортикоидными гормонами коры надпочечников, уровнем свободных жирных кислот в крови и многими другими гормонами и метаболитами жиров и углеводов. При ожирении нарушается деятельность системы, регулирующей энергетический гомеостаз. Выражается это в повышении в крови уровней лептина, инсулина, глюкозы, жирных кислот и снижении чувствительности органов мишеней к инсулину. Эти нарушения называются синдромом ожирения, и они в свою очередь приводят к образованию тромбов, инсультам, нарушениям сердечного кровообращения и другим перечисленным выше заболеваниям. У взрослых желтых мышей также развивается диабет II типа, однако неясно — ожирение вызывает диабет или, наоборот, диабет ожирение. Для ответа на этот вопрос мы решили исследовать динамику изменения массы тела, потребления пищи, уровней в крови лептина, инсулина, жирных кислот и глюкозы у желтых мышей в ходе их развития. Контролем служили те же показатели у черных мышей, которые не склонны к ожирению. Рис.2. Изменение пищевого поведения (вверху) и массы тела желтых и черных мышей. Основная причина ожирения желтых мышей — постоянное переедание. Уже с шестой недели жизни они начинают есть больше нормы, что отражается на увеличении их массы тела. В возрасте 22 недель желтые мыши весят в два раза больше черных. Здесь и далее звездочкой обозначены статистически достоверные различия параметров между желтыми (светлые кружки) и черными (темные кружки) мышами. У желтых мышей мутация приводит сначала (до шестой недели развития) к хроническому перееданию, потом (к седьмой неделе) к увеличению массы тела (рис.2). С возрастом различия в весе увеличиваются, и в 22 недели желтые самки весят в два раза больше черных! Вот до чего доводит организм незначительное, но постоянное повышение аппетита у желтых мышей, вызванное тем, что незваный и неуместный Agouti-белок 4 БИОЛОГИЯ Средство борьбы с ожирением нарабатывается там, где не положено (в гипоталамусе) и конкурирует с МСГ за связывание на меланокортиновых рецепторах. По нашим данным, у желтых мышей ожирение предшествует появлению признаков диабета II типа [8]. В период с 8 по 11 неделю жизни желтые самки продолжают накапливать жир, о чем свидетельствует повышенный уровень лептина (рис.3, а). В возрасте 13 недель у них в крови возрастают уровни жирных кислот (рис.3, в) и глюкозы (рис.3, г). Это первые грозные признаки развития нечувствительности к инсулину — ткани теряют способность под действием инсулина захватывать носители энергии из крови. В 15 недель поднимается уровень самого инсулина (рис.3, б) как последняя попытка добиться ответа тканей. Но все напрасно — после 15-недельного возраста происходит полная разбалансировка гормональнометаболических показателей. Повышено все: вес, аппетит, уровни в крови лептина, инсулина, глюкозы и жирных кислот. Если глюкозы много в крови, значит, она не может проникнуть в ткани, которые так нуждаются в ней, а это и есть диабет II типа. Рис.3. Содержание лептина, инсулина, жирных кислот и глюкозы в крови желтых и черных мышей. Появлению первых признаков диабета II типа у желтых мышей предшествует ожирение, так как содержание лептина у них повышается раньше (к 11-й нед.), чем глюкозы и жирных кислот (к 13-й нед.). Метаболический синдром ожирения у них формируются к 15-й недели жизни. Любой биологический эксперимент не столько дает ответы, сколько ставит новые вопросы. Не обошлось без них и в нашем эксперименте. Во-первых, почему «лишний» Agouti-белок, который постоянно нарабатывается в гипоталамусе желтых мышей, до шестинедельного возраста никак не влияет на аппетит и вес тела? Во-вторых, каким образом накопленный жир может препятствовать действию инсулина на клетки других органов? Для ответа на эти вопросы нужны дальнейшие эксперименты. 5 БИОЛОГИЯ Средство борьбы с ожирением Хочешь быть здоров — размножайся Естественно возникает и еще один вопрос: возможно ли предотвратить развитие ожирения? К сожалению, несмотря на заметный прорыв в нашем понимании механизмов развития ожирения, почти ничего пока не известно о возможных путях его купирования. Занимаясь разведением желтых и черных мышей линии С57Bl/6J, Е.Н. Макарова (старший научный сотрудник Института цитологии и генетики СО РАН), заметила, что желтые самки не набирают лишний вес, если они приносят и выкармливают потомство. Это наблюдение заставило нас провести специальный эксперимент. Он показал, что, действительно, если желтую самку ссадить с самцом вскоре после полового созревания, то к концу беременности она теряет свое «преимущество» в весе и далее во время лактации не отличается по весу от черной самки [9]. Беременность у мышей длится три недели, и выкармливание еще четыре. Следовательно, вступив в размножение в восьминедельном возрасте, желтая самка заканчивает репродуктивный цикл в возрасте 15 недель. Напомним, не размножавшиеся желтые самки в этом возрасте весят в 1,3 раза больше черных (рис.2, б). Сначала мы подумали, что, возможно, у желтых самок повышена плодовитость, они тратят больше энергии на выкармливание потомства, поэтому не набирают лишний вес. Проверили и убедились, что плодовитость у желтых и черных самок одинакова [9]. Далее мы изучили влияние беременности и лактации у желтых самок на аппетит, а также на показатели углеводно-жирового обмена. Во время беременности, особенно во второй половине, когда плод интенсивно растет, повышается аппетит. Именно в этот период что-то ломается в механизме действия мутации у A : желтые самки начинают есть меньше черных (рис.4, а). В результате к родам желтые и черные самки по массе тела становятся равными (рис.4, б). Удивительно, но и во время выкармливания (лактации) желтые самки по аппетиту и массе тела ничем не отличались от черных самок с нормальным метаболизмом. Следовательно, при беременности создаются у какие-то особенные физиологические условия, при которых мутация A начинает действовать на аппетит в обратном направлении — не усиливает его, а ослабляет, а во время лактации мутация A вообще не влияет на аппетит. у Далее мы оценили, будет ли лактация нормализовать у желтых мышей не только массу тела, но и другие показатели углеводно-жирового обмена (рис.5). В нашем эксперименте возраст кормящих самок был 11—15 недель. Соответственно, 11-я неделя — это начало, 13-я — середина, и 15-я — конец выкармливания. При лактации все метаболические показатели у желтых самок не отличались от таковых у черных. Что же происходит с мутацией A при беременности и лактации? Беременность и лактация — это особенные физиологические состояния, которые дано испытать только женской половине вида. Видимо, у самок нет такой физиологической системы, функция которой не была бы изменена в ходе размножения. Очевидное напряжение приходится и на систему регуляции энергетического гомеостаза. Если у самцов большинства видов энергетические затраты на размножение кончаются после оплодотворения яйцеклетки, то у самок они только начинаются. И затраты немалые. Аппетит самок, особенно при лактации, повышается в 3—4 раза! Самка мыши, кормящая молоком, при массе тела 26—28 г в день съедает 12—14 г пищи. у 6 БИОЛОГИЯ Средство борьбы с ожирением Рис.4. Пищевое поведение и изменение массы тела желтых и черных мышей во время беременности и лактации. В середине беременности желтые мыши едят меньше черных и перед родами y сравниваются с ними по массе тела. У кормящих мышей мутация A не влияет на аппетит и массу тела. Такое потребление пищи – большой труд. Должна быть сильнейшая пищевая мотивация, призванная повысить аппетит до такой степени, чтобы компенсировать огромные траты энергии, связанные с продукцией молока. Действительно, при лактации значительно повышается продукция пептидов, стимулирующих аппетит, в том числе и АПБ, который сходен по структуре и свойствам с Agouti-белком [10]. Мы предполагаем, что при лактации продукция АПБ так высока, что он полностью блокирует связывание МСГ на МКР4 и за счет этого во много раз увеличивает потребление пищи как у черных, так и у желтых мышей. На фоне мощной физиологической у стимуляции аппетита «теряется» прибавка съеденной пищи, вызванная мутацией A , и ее эффект на массу тела. Эту гипотезу мы собираемся проверить экспериментально. 7 БИОЛОГИЯ Средство борьбы с ожирением Рис.5. Уровни лептина (а), инсулина (б), жирных кислот (в) и глюкозы (г) в крови мышей во время и после кормления потомства. В период лактации у желтых мышей нормализуются все параметры углеводно-жирового обмена, которые сохраняются в норме еще семь недель после отсадки мышат. А пока осталось ответить еще на один не праздный вопрос: как долго у желтых мышей длится «оздоравливающее» действие репродуктивной функции на метаболизм? Мы измерили гормонально-метаболические показатели рожавших желтых самок через семь недель после окончания лактации. Сравним данные рисунков 3 и 5. На рис. 3 изображены параметры не рожавших мышей. В возрасте 22 недели у желтых самок абсолютно все показатели повышены. На рис.5 изображены параметры рожавших мышей, и в возрасте 22 недели у желтых самок, все показатели в норме (некоторая тенденция к повышению наблюдается по концентрации жирных кислот). Рождение потомства, по крайней мере временно, избавило желтых мышей от ожирения и связанного с ним диабета II типа. Требуется еще много экспериментов, чтобы объяснить этот феномен. В заключение хочется непременно вернуться к человеку, его проблемам, связанным с ожирением. Наши результаты позволяют если не решить некоторые из проблем, то хотя бы по-новому на них взглянуть. Многие знакомы с мнением, что беременность и лактация портят фигуру. Оказывается, у мышей все совсем наоборот. После родов у женщины (так же как и мыши) существует множество стимулов для продукции молока, начиная с гормональной регуляции и заканчивая видом младенца, его криком, запахом. В организме кормящей женщины для компенсации энергии, затраченной на продукцию молока, резко повышается аппетит. Если женщине удастся долго и в полном объеме кормить младенца грудью, то ее фигуре ничего не грозит. Если же повышенный после родов аппетит сочетается с нежеланием или невозможностью кормить младенца, то лишние килограммы обеспечены. Но виновата в этом уже не лактация, а ее отсутствие. 8 БИОЛОГИЯ Средство борьбы с ожирением Рано или поздно наступит время, когда всех людей, страдающих ожирением, будут тестировать на наличие у них мутаций, затрагивающих меланокортиновую систему мозга. Возможно, молодые женщины из семей, предрасположенных к развитию меланокортинового ожирения, воспользуются нашими данными, полученными на желтых мышах с мутацией A . Дабы избежать ожирения, они могут рожать и выкармливать детей. Согласитесь, лучше тратить свои силы на выращивание детей, чем на безнадежную борьбу с лишним весом. у ЛИТЕРАТУРА 1 Korner J., Aronne L.J. // Clin. Invest. 2003. V.111. P.565—570. 2 Cone R.D., Cowley M.A., Butler A.A. et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2001. V.25. Suppl 5. P.S63—S67. 3 Макарова Е.Н. // Успехи современной биологии. 2002. Т.122. №4. С.365—375. 4 Gantz I., Fong T.M. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. V.3. P.E468—474. 5 Wolff G.L., Roberts D.V., Mountjoy K.D. et al. // Physiol. Genomics. 1999. V.1. P.151—163. 6 Bultmann S.J. Michaud E.J., Woychik R.P. et al. // Сell. 1992. V.71. P.1195—1204. 7 Lu D., Willard D., Patel I.R. et al. // Nature. 1994. V.371. P.799—802. 8 Бажан Н.М. и др. // Росс. физиол. журн. им.И.М.Сеченова. 2005. №12 (в печати). 9 Шевченко А.Ю. и др. // Росс. физиол. журн. им.И.М.Сеченова. 2003. Т.89. №7. С.851—857. 10 Chen P. et al. // Endocrinology. 1999. V.6. P.2645—2650. 9