ЧОЛОВІЧЕ ЗДОРОВ`Я
реклама
№ 2–3 (26–27) – 2012 ТЕСТОСТЕРОН КАК ПОТЕНЦИАЛЬНО ЭФФЕКТИВНЫЙ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ У МУЖЧИН С ДЕФИЦИТОМ ТЕСТОСТЕРОНА: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Статья впервые опубликована в журнале Current Diabetes Reviews: Saad F., Aversa A., Isidori A.M., Gooren L.J. Testosterone as Potential Effective Therapy in Treatment of Obesity in Men with Testosterone Deficiency: A Review // Curr. Diabetes Rev. – 2012. – Vol. 8 (2). – P. 131–143. ЧОЛОВІЧЕ ЗДОРОВ'Я В о всем мире ожирение достигает масштабов эпидемии, поскольку его глубокое воздействие на здоровье приводит к снижению качества жизни и преждевременной смерти. Если процент населения с ожирением продолжит расти, это, несомненно, увеличит затраты на здравоохранение и станет существенным препятствием для экономического прогресса и национального благосостояния во многих странах [1, 2]. Отложения избытка жирных кислот (ЖК) в жировых клетках в виде триглицеридов (ТГ) является биохимической основой ожирения; таким образом, любой дисбаланс в рационе питания и расходе энергии может привести к ожирению. Этот гомеостаз сложен по своей структуре и регулируется множеством метаболических и эндокринных факторов, которые еще мало изучены на сегодняшний день. Ожирение способствует развитию патологий, таких как метаболический синдром (МС), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), сахарный диабет (СД) 2-го типа, артериальная гипертензия (АГ), дисфункция эндотелия (ЭД) и дефицит тестостерона (гипогонадизм) (ДТ). Люди, страдающие от ожирения, часто имеют признаки МС [3], а показатели индекса массы тела (ИМТ), окружности талии, а также индекса талия/бедро у таких пациентов выше нормы. Широко известны различия в гендерных особенностях распределения жира в организме [4]. У мужчин жир накапливается в брюшной области (как в подкожном, так и внутрибрюшном или висцеральном жировых депо); в целом, их висцеральное жировое депо сравнительно больше, чем у женщин (в период пременопаузы) [5, 6]. У женщин в период пременопаузы большая часть 26 жира откладывается в периферических жировых депо, таких как грудь, бедра. Не удивительно, что половые стероидные гормоны также способствуют этим половым различиям. Распределение жира (большое депо висцерального жира) является важным предиктором ССЗ и развития СД 2-го типа, а также связано с отрицательным биохимическим сердечно-сосудистым риском [7]. Роль тестостерона в этиологии и патофизиологии ожирения Будучи важным стероидным гормоном в области репродуктивного и сексуального функционирования, тестостерон является ключевым сигнальным веществом в регуляции расхода энергии и многочисленных клеточных метаболических путей, в том числе обмене азота и образования жира [3, 8, 9]. Существует много данных, подтверждающих роль тестостерона в увеличении и сохранении мышечной массы, а также снижении жировой массы, что говорит о его непосредственном участии в регулировке конституции тела [10]. Таким образом, можно предположить, что ДТ способствует этиологии ожирения, и в случае гипогонадизма терапия с применением тестостерона в сочетании с физическими упражнениями и диетой может оказаться полезной в лечении ожирения [11, 12]. Потенциальные возможности тестостерона улучшать метаболизм при гипогонадном ожирении имеют ряд оговорок. На протяжении многих десятилетий в медицинском сообществе считалось, что тестостерон играет существенную роль в развитии рака предстательной железы (РПЖ) [13] и является одним из факторов риска развития ССЗ [14]. С тестостероном также связывался более высокий процент случаев ишемической болезни сердца (ИБС) среди мужчин (по сравнению с женщинами), что считалось наиболее характерным различием в гендерных особенностях. Недавние клинические исследования доказали, что оба предположения не совсем точны. На сегодняшний день не существует убедительных доказательств того, что тестостерон является важным фактором в этиологии ССЗ [14] и РПЖ [13], однако когда какое-либо предположение, даже необоснованное, поддерживается большинством, его бывает трудно подвергнуть сомнению. В этом обзоре мы резюмируем роль тестостерона в этиологии и лечении ожирения у мужчин с ДТ с трех точек зрения: 1) данные эпидемиологических и обсервационных исследований, 2) данные антиандрогенной терапии, в основном мужчин во время лечения от рака простаты, 3) результаты тестостерон-терапии у мужчин с ДТ. Наша цель не в том, чтобы рекомендовать тестостерон как панацею в борьбе с ожирением, а в том, чтобы более точно определить роль тестостерона в лечении ожирения и ряда сопутствующих заболеваний у мужчин с ДТ, поскольку данный вопрос до сих пор не был детально исследован. Естественно, потенциальная польза должна быть рассмотрена в противовес с его (долгосрочными) рисками. Связь между тестостероном и ожирением Диагноз ДТ (гипогонадизм) у мужчин ставится в том случае, если концентрация тестостерона в сыворотке крови составляет № 2–3 (26–27) – 2012 И. Вышеславская-Макарова. Три мальчика тостерона в плазме крови выше вероятность возникновения СД 2-го типа, несколько крупных перспективных исследований также показали, что низкие уровни тестостерона могут прогнозировать развитие СД 2-го типа у мужчин. Низкий уровень тестостерона связан с уменьшением безжировой мышечной массы, а относительная мышечная масса обратно пропорциональна ИР и нарушениям метаболизма, предшествующим СД [29]. Эпидемиологические данные нескольких многолетних популяционных исследований показали, что низкий уровень тестостерона является независимым фактором риска МС и СД 2-го типа [17, 28, 30], инсульта и транзиторной ишемической атаки [31]. Систематический обзор и мета-анализ одномоментных исследований показали, что уровень тестостерона был значительно ниже у мужчин с СД 2-го типа (разность средних –76,6 нг/дл; 95% доверительный интервал [ДИ] от –99,4 до –53,6). Проспективные исследования показали, что у мужчин с более высоким уровнем тестостерона (интервал 449,6–605,2 нг/дл) риск СД 2-го типа был на 42% ниже (ОР 0,58; 95% ДИ 0,39–0,87). По данным исследования MMAS (Massachusetts Male Aging Study) и крупного рандомизированного исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) сниженные уровни общего тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) (ассоциированный с ИР), – это независимые факторы риска у мужчин среднего возраста, у которых позднее развился СД 2-го типа [32, 33]. В исследовании Rancho Bernardo Study наблюдалась обратная взаимосвязь между исходным значением общего тестостерона и уровнями глюкозы натощак и инсулина в крови в течение 8 лет последующего наблюдения, а также нарушением толерантности к глюкозе [34]. У мужчин концентрация эндогенного тестостерона была обратно пропорциональна смертности от ССЗ и общей смертности [35]. Авторы пришли к выводу, что низкий уровень тестостерона может быть прогностическим маркером для лиц с высоким риском возникновения ССЗ. В исследовании Tromso были уточнены эти наблюдения [36]. В этом исследовании наблюдалось значительное увеличение риска общей смертности у мужчин с уровнем свободного тестостерона в квартили с самыми низкими значениями (<158 нмоль/л) по сравнению с квартилью с более высокими значениями после отношения рисков с поправкой на возраст (ОР 1,24; 95% ДИ 1,01–1,53) и после учета много- 27 MEN'S HEALTH менее 12 нмоль/л [15], и при этом наблюдается ряд клинических признаков и симптомов, описанных разными профессиональными обществами [16]. Несколько исследований показали обратную зависимость между показателями ожирения (ИМТ, окружность талии – объективный показатель висцерального ожирения) и уровнем тестостерона во всех возрастных группах [3, 17, 18]. Ожирение способствует возникновению СД 2-го типа, дислипидемии, АГ и, следовательно, МС. Данные о существовании обратной связи между тяжестью МС, СД 2-го типа и концентрацией тестостерона в плазме крови уже ранее сообщались [19]. В одном из исследований эта связь не зависела от возраста и ИМТ [20], что свидетельствует о сложности отношений между тестостероном и ожирением [21]. Это очевидно также из результатов другого исследования, которое подтвердило, что у мужчин с СД 2-го типа в большинстве случаев низкий уровень тестостерона, что имеет непосредственное отношение к невропатии, изменению массы тела, окружности талии, уровней ТГ, С-реактивного белка, глюкозы, инсулина и колебанию индекса HOMA-IR (гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину), при этом не было зафиксировано увеличения случаев безболевой ишемии миокарда или заболеваний периферических артерий [22]. Это подтверждается и другими исследованиями, что говорит об очевидной связи между низким уровнем тестостерона, сердечно-сосудистым риском и резистентностью к инсулину [23]. Несмотря на то, что МС проявляется с возрастом, нередки случаи, когда молодые люди с признаками МС демонстрируют сниженный уровень тестостерона [24, 25], и тестостерон-терапия у них положительно влияет на снижение массы тела, к тому же снижает инсулинорезистентность (ИР). До сих пор исследуются точные патофизиологические механизмы, ответственные за снижение уровня тестостерона при ожирении [3], однако есть данные, что гиперинсулинемия подавляет уровень тестостерона в сыворотке крови [26]. Концентрация тестостерона снижается у мужчин с СД 2-го типа [17], при этом наблюдается обратная связь между уровнями тестостерона и гликозилированного гемоглобина (HbA1c) [27]; это происходит независимо от введения таких лекарств, как статины [28]. У мужчин с низким уровнем тес- № 2–3 (26–27) – 2012 108 106 104 102 см 100 Рис. 1. Окружность талии у 32 мужчин со впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа по данным сравнительного исследования DIMALITE study (Diabetes Management by Lifestyle and Testosterone) [12] ЧОЛОВІЧЕ ЗДОРОВ'Я ТЕСТОСТЕРОН КАК ПОТЕНЦИАЛЬНО ЭФФЕКТИВНЫЙ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ У МУЖЧИН С ДЕФИЦИТОМ ТЕСТОСТЕРОНА: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 28 р<0,05 по сравнению с исходным уровнем -6,7 см 98 96 94 р<0,05 по сравнению с исходным уровнем и 12 мес Д+ФН -14,6 см 92 90 Исходный уровень 12 мес Диета + физическая нагрузка численных параметров (ОР 1,24; 95% ДИ 1,01–1,54). Взаимосвязи между уровнем общего тестостерона и риском смерти не наблюдалось. Кроме того, не было никаких существенных изменений по риску возникновения первого ИМ в зависимости от разных уровней общего или свободного тестостерона. Риск общей смертности у мужчин с показателями свободного тестостерона в нижней квартили был на 24% выше. Данные недавнего проспективного исследования NHANES III (the Third National Health and Nutrition survey), в котором принимали участие 1413 мужчин, после поправки на возраст, расовую/ этническую принадлежность и ожирение показали, что у мужчин с изначальными показателями свободного или биодоступного (но не общего) тестостерона в самой нижней тертили риск СД 2-го типа был приблизительно в четыре раза выше, чем у лиц с показателями в третьей тертили [37]. В совокупности эти данные подтверждают данные, полученные в ходе исследования ММАS, а именно, что этот риск не зависит от ожирения [17, 30, 31]. В недавнем обзоре и метаанализе уровней эндогенного тестостерона и смертности у мужчин Araujo и соавторы сделали вывод, что низкий уровень эндогенного тестостерона связан с повышенным риском сердечно-сосудистой смерти и общей смертности мужчин в исследованиях среди населения в целом, но при этом наблюдалась существенная неоднородность в результатах, что связано с предметом и характеристиками исследований и обусловлено различиями между когортами (например, в состоянии здоровья) [38]. Исходный уровень 12 мес Диета + физическая нагрузка + тестостерон Замкнутый круг «низкий уровень тестостерона – ожирение» Синтез ГСПГ и тестостерона является весьма коррелятивным биохимическим процессом. Гиперинсулинизм, связанный с ожирением, подавляет синтез ГСПГ и, таким образом, уровни циркулирующего тестостерона [39, 40]. Кроме того, инсулин [41] и лептин [42] оказывают подавляющее воздействие на тестикулярный стероидогенез и могут привести к дальнейшему нарушению амплитуды импульсов лютеинизирующего гормона (ЛГ), подавляя тестикулярный стероидогенез. Кроме того, преобразование тестостерона в эстрадиол в жировой ткани приводит к повышению уровня эстрадиола в сыворотке крови, что может способствовать торможению биосинтеза андрогенов через центральный механизм обратной связи, включая ось гипоталамус–гипофиз–гонады [43]. Хорошо известно, что адипоциты секретируют множество адипокинов, которые регулируют различные метаболические процессы в эндокринной, паракринной и аутокринной системах. Таким образом, адипоцитокины, выделяемые висцеральным жиром, модулируют гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную ось и ингибируют производство тестостерона [44]. Модуляция секреции гонадотропин-высвобождающего гормона кисс-пептином, производимого жировой тканью, приводит к значительному снижению уровня циркулирующего тестостерона [45]. Роль тестостерона в развитии МС можно четко увидеть у пациентов с РПЖ, которые проходят курс антиандрогенной терапии или у мужчин с СД 2-го типа. Эта процедура сопровождается сокращением общей мышечной массы тела, повышением общей жировой массы и, в частности, в долгосрочной перспективе – развитием МС. Более того, безотлагательная антиандрогенная терапия снижает чувствительность к инсулину и сильно снижает гликемический контроль у мужчин с СД 2-го типа [46, 47]. Таким образом, существует замкнутый круг, в котором МС подавляет биосинтез, и наоборот – снижение концентрации тестостерона предрасполагает и способствует развитию МС [32] и как результат – ожирению. Ожирение, низкий уровень тестостерона и воспаление Висцеральное ожирение имеет непосредственное отношение к ИР, гипергликемии, атерогенной дислипидемии, АГ, а также протромботическим и провоспалительным состояниям. Жировая ткань в настоящее время рассматривается как эндокринный орган, секретирующий адипоцитспецифичные факторы (адипокины). Адипокины действуют через паракринную, аутокринную и эндокринную системы, воздействуя на метаболизм липидов, гомеостаз глюкозы, и могут влиять на сердечно-сосудистые факторы риска, такие как АГ, а также тромбоз и воспалительные процессы. Фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкин-6 (ИЛ-6) являются маркерами воспаления, выделяемыми адипоцитами и способствующими развитию ИР [48]. А увеличение маркеров воспаления приводит к снижению уровня половых гормонов [49–51]. У пожилых людей наблюдается обратная связь между концентрацией тестостерона в плазме крови и маркерами воспаления [49]. Резкое снижение уровня тестостерона у молодых, здоровых по другим параметрам пациентов с гипогонадизмом приводит к значительному повышению уровней ИЛ-6 и ФНО-α через две недели после прекращения тестостеронтерапии. Тестостерон-терапия у мужчин с показателями концентрации тестостерона в сыворотке крови ниже нормы приводит к сокращению адипокинов [50], однако это не было подтверждено на протяжении краткосрочного трехмесячного исследования № 2–3 (26–27) – 2012 Уменьшение возрастного снижения уровня тестостерона Возрастные изменения нейроэндокринной функции нарушают способность лютеинизирующего гормона стимулировать клетки Лейдига [40]. Все большее число фактов свидетельствует о том, что это в значительной степени способствует возрастному снижению уровня тестостерона [44, 53]. Как показано на рисунке 1, изменения в образе жизни (диета, физические упражнения), которые приводят к потере массы тела, могут частично предотвратить или устранить последствия возрастного снижения уровня андрогенов [12]. Кроме того, шунтирование желудка с гастроеюноанастомозом по Ру способно уменьшить ИМТ и повысить уровни общего и свободного тестостерона [54]. Видимо, избыточное количество жировой ткани в организме потенциально способно снижать уровень тестостерона в сыворотке крови, однако после снижения массы тела этот процесс становиться вполне обратимым. Половые стероидные гормоны играют важную роль в регуляции клеточного метаболизма, накопления и распределения жировой ткани. Рецепторы к эстрогену, прогестерону и андрогену экспрессированы в жировой ткани. Половые стероидные гормоны регулируют функцию жировой ткани с помощью геномных и Масса жира Общая масса тела 4 4,2 кг p<0,001 2 0,4 кг 0 -2 N=16 N=16 N=18 N=17 0,0 кг N=18 N=18 -0,6 кг p<0,001 -4 -1,2 кг Тестостерон Плацебо -6 не-геномных сигнальных механизмов. Активация сигнального каскада цАМФ половыми стероидными гормонами приводит в действие гормон-чувствительную липазу, что активизирует расщепление жиров в жировой ткани. Считается, что этот процесс участвует в контроле пролиферации и дифференцировки преадипоцитов. Тестостерон регулирует детерминацию клеточной линии мезенхимальных плюрипотентных клеток, стимулируя клетки миогенной линии и подавляя клетки адипогенной линии [8]. Тестостерон ингибирует поглощение ТГ и липопротеина липазы, вызывает более быстрый оборот ТГ в подкожной жировой ткани брюшной полости и бедрах и, вероятно, мобилизирует липиды из висцеральных жировых депо [55]. Лечение полных мужчин тестостероном: влияние на конституцию тела Тестостерон играет значимую роль в этиологии ожирения, МС, а также сопутствующих заболеваний, таких как СД 2-го типа и атеросклероз. Возникает вопрос: целесообразно ли лечить ожирение и МС, а также такие сопутствующие заболевания, как СД 2-го типа и ССЗ, с применением тестостеронтерапии. Появляется все больше данных, подтверждающих благотворное влияние тестостерона терапии на количество висцерального жира и другие составные элементы МС [56]. -5,4 кг Рис. 2. Использование терапии тестостероном в течение 1 года с использованием тестостерона ундеканоата парентерально улучшает конституции тела у мужчин пожилого возраста [71] Считается, что изменения в висцеральном жире связаны с изменениями уровня общего тестостерона в сыворотке крови [57]. Ряд рандомизированных контролируемых исследований подтвердил благотворное влияние тестостерона на конституцию тела и переменные МС. По данным исследования, во время которого пациентам еженедельно вводили 100 мг тестостерона энантата внутримышечно, наблюдалось значительное увеличение мышечной массы тела, снижение уровня холестерина в сыворотке крови, а среднее изменение жировой массы составило 0,2 кг (недостоверно). За 8 месяцев наблюдений у 23 мужчин среднего возраста, страдающих от абдоминального ожирения, наблюдалось снижение висцеральной жировой массы (без изменения массы тела, подкожной жировой массы и мышечной массы тела). Чистое изменение жировой массы составило –1,8 кг (–6,3%) (недостоверно). В результате терапии тестостероном ИР уменьшилась, а уровень глюкозы в крови, диастолическое артериальное давление и уровень холестерина снизились [58]. В ходе исследования 108 мужчин старше 65 лет после лечения тестостероном жировая масса уменьшилась (–2,9 кг, –11,9%; р<0,001), а мышечная масса увеличилась [59]. Аналогичные результаты были получены в других исследованиях [60–68]. В ходе исследования, которое длилось более 36 месяцев, при терапии тестостероном наблюдалось увеличение мышечной массы тела, снижение жировой массы (–4,5 кг; –16%), снижение общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и лептина [69]. Сокращение лептина 29 MEN'S HEALTH Тестостерон, жировая ткань и обмен липидов Масса тела без жира 6 Изменения среднего значения (DEXA) [51]. Пока не установлено, этот эффект тестостерон-терапии осуществляется через ингибирование дифференциации плюрипотентных клеток в адипоциты или вследствие распространения преадипоцитов, что способствует миогенной дифференцировке [8]. В исследованиях длительностью менее 3 месяцев назначение тестостерона подавляло уровень адипонектина [52], при этом потенциальным побочным эффектом выступало повышение риска ССЗ. У пациентов со впервые выявленным СД 2-го типа введение тестостерона в течение 1 года улучшало конституцию тела и повышало уровень адипонектина [12] (рис. 1). № 2–3 (26–27) – 2012 Тестостерон 4. Плацебо 0 0 0 Δ окружность талии, см -0,5 Δ масса тела, кг Рис. 3. Абсолютные изменения антропометрических параметров в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании Moscow при участии 184 мужчин с метаболическим синдромом [74] Δ Индекс массы тела, кг/м2 5. -1 -1 -2 -3 -4 -1,5 -2 6. -4 7. -6 -5 -2 P<0,001 18 нед. 30 нед. по сравнению по сравнению с исходным с исходным уровнем уровнем Временной интервал -6 8. P<0,001 18 нед. 30 нед. по сравнению по сравнению с исходным с исходным уровнем уровнем Временной интервал -8 P<0,001 18 нед. 30 нед. по сравнению по сравнению с исходным с исходным уровнем уровнем Временной интервал 9. ЧОЛОВІЧЕ ЗДОРОВ'Я ТЕСТОСТЕРОН КАК ПОТЕНЦИАЛЬНО ЭФФЕКТИВНЫЙ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ У МУЖЧИН С ДЕФИЦИТОМ ТЕСТОСТЕРОНА: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 30 и адипонектина было обнаружено при введении тестостерона мужчинам с ДТ с или без СД 2-го типа [51]. В результате тестостерон-терапии уменьшились окружность талии (–1,63±0,71 см; р=0,03) и индекс талия/бедро (–0,03±0,01; р=0,01), улучшилась ИР и гликемический контроль у мужчин с СД 2-го типа и ДТ [51, 70]. За год тестостерон-терапии уменьшилась жировая масса (–5,4±2,4 кг) и жировая ткань брюшной полости, а масса тела без жира увеличилась [71] (рис. 2). За более чем 52 недели тестостерон-терапии у мужчин старше 55 лет выборочно уменьшились залежи висцерального жира без изменения общей жировой массы тела и повысилась общая обезжиренная масса тела и масса скелетных мышц бедра [57]. Интересно, что ежемесячное циклическое применение тестостерон-терапии (во время которой доза тестостерона составляла половину дозы тестостерона стандартной непрерывной терапии) также привело к улучшению конституции тела и увеличению мышечной силы [72]. Шестимесячное исследование 207 мужчин, которым был назначен тестостерон, продемонстрировало рост мышечной массы и снижение жировой массы (–1,3 кг; интервал от –1,8 до –0,8), а также снижение процентного содержания жира (–1,7%, интервал от –2,1 до –1,1) [10]. Эти исследования были проведены у мужчин с низким уровнем тестостерона в сыворотке крови, однако существуют данные двух исследований, демонстрирующих положительный эффект применения тестостерона у мужчин, у которых показатели тестостерона в сыворотке крови входят в нижний диапазон нормальных значений [57, 58]. По данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 6 месяцев трансдермальная терапия тестостероном оказала благотворное влияние на ИР, уровень общего и холестерина ЛПНП, липопротеина (а), а также на сексуальное здоровье мужчин с гипогонадизмом, СД 2-го типа и/или МС [73]. Параметры пациента с ожирением также предопределяют успех терапии тестостероном. ИМТ имеет наибольшее положительное прогностическое значение [74, 75]. Окружность талии также является прогностическим фактором, но ИМТ оказался более сильным предиктором (рис. 3). Интересно, что в группе мужчин, которые проходили терапию тестостероном, по всем трем антропометрическим параметрам происходило постепенное улучшение, в отличие от группы плацебо, где первоначальное улучшение длилось лишь 18 недель, после чего за 12 недель показатели возвращались к исходному уровню, что говорит о недолговечности эффекта изменения образа жизни [74]. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Окончание статьи – в журнале «Medix. Anti-Aging» №4/2012. 16. Литература 1. 2. 3. Kypreos K.E. Mechanisms of obesity and related pathologies // Febs. J. – 2009. – Vol. 276. – P. 5719. Freedman D.H. How to fix the obesity crisis // Sci. Am. – 2011. – Vol. 304. – P. 40–47. Traish A.M., Feeley R.J., Guay A. Mechanisms of obesity and related pathologies: androgen deficiency and endothelial dysfunction may be the link between obesity and erectile dysfunction // Febs. J. – 2009. – Vol. 276. – P. 5755–5767. 17. Blouin K., Boivin A., Tchernof A. Androgens and body fat distribution // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. – 2008. – Vol. 108. – P. 272–280. Stevens J., Katz E.G., Huxley R.R. Associations between gender, age and waist circumference // Eur. J. Clin. Nutr. – 2010. – Vol. 64. – P. 6–15. Wells J.C. Sexual dimorphism of body composition // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. – 2007. – Vol. 21. – P. 415–430. Kramer C.K., von Muhlen D., Gross J.L, BarrettConnor E. A prospective study of abdominal obesity and coronary artery calcium progression in older adults // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2009. – Vol. 94. – P. 5039–5044. Singh R., Artaza J.N., Taylor W.E. et al. Testosterone inhibits adipogenic differentiation in 3T3-L1 cells: nuclear translocation of androgen receptor complex with beta-catenin and T-cell factor 4 may bypass canonical Wnt signaling to down-regulate adipogenic transcription factors // Endocrinology. – 2006. – Vol. 147. – P. 141–154. Traish A.M., Toselli P., Jeong S.J., Kim N.N. Adipocyte accumulation in penile corpus cavernosum of the orchiectomized rabbit: a potential mechanism for veno-occlusive dysfunction in androgen deficiency // J. Androl. – 2005. – Vol. 26. – P. 242–248. Emmelot-Vonk M.H., Verhaar H.J., Nakhai Pour H.R. et al. Effect of testosterone supplementation on functional mobility, cognition, and other parameters in older men: a randomized controlled trial // Jama. – 2008. – Vol. 299. – P. 39–52. Bhasin S., Storer T.W., Berman N. et al. The effects of supraphysiologic doses of testosterone on muscle size and strength in normal men // N. Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 335. – P. 1–7. Heufelder A.E., Saad F., Bunck M.C., Gooren L. Fifty-two-week treatment with diet and exercise plus transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal plasma testosterone // J. Androl. – 2009. – Vol. 30. – P. 726–733. Morgentaler A., Traish A.M. Shifting the paradigm of testosterone and prostate cancer: the saturation model and the limits of androgen-dependent growth // Eur. Urol. – 2009. – Vol. 55. – P. 310–320. Fernandez-Balsells M.M., Murad M.H., Lane M. et al. Clinical review 1: Adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2010. – Vol. 95. – P. 2560–2575. Bhasin S., Pencina M., Jasuja G.K. et al. Reference ranges for testosterone in men generated using liquid chromatography tandem mass spectrometry in a community-based sample of healthy nonobese young men in the Framingham Heart Study and applied to three geographically distinct cohorts // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2011. – Vol. 96. – P. 2430–2439. Wang C., Nieschlag E., Swerdloff R. et al. Investigation, Treatment, and Monitoring of LateOnset Hypogonadism in Males: ISA, ISSAM, EAU, EAA, and ASA Recommendations // Eur. Urol. – 2009. – Vol. 55. – P. 121–130. Traish A.M., Saad F., Guay A. The dark side of testosterone deficiency: II. Type 2 diabetes and insulin resistance // J. Androl. – 2009. – Vol. 30. – P. 23–32. Список литературы, включающий 75 пунктов, находится в редакции
