006102 - 1 - Гормон роста, который секретируется гипофизом

006102
Гормон роста, который секретируется гипофизом, обладает широким действием на развитие организма. Показано, что искусственное изменение уровней гормона роста приносит значительную терапевтическую пользу. Показано, что пополнение гормона роста человека является эффективным лечением
при дефиците гормона роста человека и относящихся к нему патологических состояниях у людей. Помимо этого применения исследованиями были обнаружены новые и существенные свойства гормона
роста, которые придают дополнительное значение возможности регулировать уровни гормона роста. Например, клинические исследования показали, что пополнение гормона роста может быть полезным для
борьбы со старческими заболеваниями у людей. Обнаружено, что повышенные уровни гормона роста у
животных приводят к повышению мышечной массы у худых животных. Одно применение указанного
последнего наблюдения может привести к увеличению производства постных мясных продуктов или
получению животных большего размера и/или более сильных животных.
Хотя гормон роста в природе продуцируется гипофизом, секреция гормона роста в кровоток регулируется вторым белком, фактором, высвобождающим гормон роста (GRF). Этот гормон широко известен также в данной области как соматокринин, гормон, высвобождающий гормон роста (GHRH) и высвобождающий ростовой гормон (GRH).
Имеются два подхода к проблеме повышения циркулирующих уровней гормона роста: (1) повышение уровня гормона роста человека в организме непосредственно или (2) повышение природной склонности организма к продуцированию гормона роста. Последнюю стратегию можно осуществить пополнением организма GRF. Показано, что GRF повышает циркулирующие уровни гормона роста in vivo
(Rivier, et al., Nature (London), 300:276 (1982)). Влияние GFR, включая его структурные аналоги, на продуцирование гормона роста было широко исследовано. Основным препятствием к использованию GRF в
качестве прямой добавки является его короткая продолжительность существования in vivo. L.A. Frohman,
et al., Journal of Clinical Investigation, 78:906 (1986). Следовательно, для разработки эффективных терапевтических агентов для людей или эффективных агентов для животноводства желательны более сильнодействующие и/или более продолжительно действующие молекулы GRF.
Структуру GRF модифицировали многочисленными путями, что приводило к получению более
продолжительно действующих и/или более сильнодействующих аналогов GRF. Показано, что первые 29
аминокислот от N-конца достаточны для сохранения полной активности GRF. Speiss, et al., Biochemistry,
21:6037 (1982). Одной стратегией модификации было включение новых D-аминокислотных остатков в
различные области молекулы GRF. V.A. Lance, et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 119:265 (1984); D.H. Coy, et al., Peptides, 8 (suppl. 1):49 (1986). Другой стратегией было модифицирование пептидного скелета GRF включением изостер пептидных связей в N-концевую область. D.
Tourwe, Janssen. Chim. Acta, 3:3 (1985); S.J. Hocart, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 33:1954-58
(1990). Ряд очень активных аналогов GHRH описан в ЕР 511003, опубликованном 28 октября 1992.
Известно, что кроме действий GHRH имеются различные пути высвобождения гормона роста. Например, химические соединения, такие как аргинин, L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-DOPA), глюкагон,
вазопрессин и индуцированная инсулином гипогликемия, а также явления жизнедеятельности, такие как
сон и тренировка, косвенным образом вызывают высвобождение гормона роста из гипофиза действием
некоторым образом на гипоталамус, возможно, либо для снижения секреции соматостатина, либо для
повышения секреции GHRH.
В случаях, когда желательны повышенные уровни гормона роста, проблему обычно разрешают
обеспечением экзогенного гормона роста или введением GHRH или родственного пептидильного соединения, которое стимулирует продуцирование или высвобождение гормона роста. В любом случае пептидильная природа соединения делает необходимым введение его инъекцией.
Разработаны другие соединения, которые стимулируют высвобождение эндогенного гормона роста,
такие как аналогичные пептидильные соединения, родственные GHRH. Эти пептиды, хотя они и являются значительно меньшими молекулами, чем молекулы гормона роста, они все же обладают метаболической нестабильностью.
Введение гексапептидного пептида-6, высвобождающего гормон роста (GHRP-6), приводит к секреции гормона роста у многих видов, включая людей. Этот пептид является одним из ряда синтетических пептидов, структуры которых основаны на структуре пентапептида Met-энкефалина. Показано, что
GHRP специфически связывается с гипофизом, хотя связывание не включает рецепторы опиоидов,
GHRH или соматостатина.
В последние годы значительные усилия были направлены на разработку непептидильных аналогов
этого ряда соединений. Такие соединения, названные средствами, усиливающими секрецию гормона
роста, должны быть биологически доступными при пероральном введении, должны индуцировать продуцирование или высвобождение гормона роста и действовать одновременно или синергически с GHRH.
Эти соединения являются непептидильными по природе и, следовательно, являются метаболически более стабильными, чем гормон роста, гормон, высвобождающий гормон роста, или аналоги любого из
этих белков.
Соединения данного изобретения особенно желательны вследствие повышенной in vivo фармацевтической активности этих соединений.
-1-
006102
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
где
R1 представляет NHR10 или С1-С6алкилNНR10;
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C1-C6алкил (ОН), C1C6алкилиденил(ОН)R11 и аминозащитной группы;
R11 выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, С2-C6алкенила, С1-C6алкил(O)С1-C6алкила,
С(О)O-C1-C6алкила, арила и C1-C6алкиларила;
R2 выбран из водорода, C1-C6алкила, арила и C1-С6алкиларила;
R3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, C1-C6алкиларила, С1-C6алкил(O)-C1-С6алкиларила, С3-С8циклоалкила, (C1-C6алкил)-С3-С8циклоалкила, индолила, индолинила, (C1С6алкил)индолила;
R4 представляет водород, C1-С6алкил, арил, C1-С6алкиларил, С2-C6алкенил;
R5 выбран из водорода, C1-С6алкила, арила и C1-С6алкиларила;
W представляет -CH2C6H4- или -(СН2)m-, где m равно числу, выбранному из 1-4;
R6 и R7 выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, С2-C6алкенила, или
R6 и R7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать карбоциклическое
кольцо с числом атомов до 8, которое является необязательно частично ненасыщенным;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, арила и C1-C6алкиларила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, С2-C6алкенила, С2-С6алкинила, С3-С8
циклоалкила, С3-С8циклоалкенила, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -O-арила, необязательно замещенного -N-арила, необязательно замещенного -S-арила, -ариларил(K1)(K2), -O-ариларил-(K1)(K2), -N-ариларил-(K1)(K2), -S-ариларил-(K1)(K2),
-O-C1-С6алкила и C1-C6алкиларила, где K1 представляет галоген или
-СF3, и K2 представляет водород, галоген или -СF3; и
Q представляет -S(O)2- или -С(O)-;
или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.
Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I, как таковые или в комбинации с другими соединениями, усиливающими секрецию гормона роста, и/или в комбинации с подходящими агентами против резорбции костей, и использованию
указанных соединений и/или композиций, по меньшей мере, для повышения эндогенных уровней гормона роста у млекопитающего.
Настоящее изобретение далее относится к способам лечения или профилактики физиологического
состояния, которое можно модулировать повышением эндогенного гормона роста, данный способ включает введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.
Альтернативным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы I, где R3
выбран из группы, состоящей из арила, C1-C6алкиларила, C1-C6алкил (О)-C1-C6алкиларила, С3-С8циклоалкила, (C1-С6алкил)-С3-С8циклоалкила, индолила, индолинила, (C1-C6алкил)индолила, и R9 выбран из
группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, С2-C6алкенила, С2-C6алкинила, С3-С8циклоалкила, С3-С8
циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -O-арила, необязательно
замещенного -N-арила, необязательно замещенного -S-арила, -O-C1-C6алкила и C1-C6алкиларила; или его
фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы II
-2-
006102
где
R1 представляет NHR10 или С1-C6алкилNНR10;
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, С1-C6алкил(ОН), С1-C6алкилиденил(ОН)R11 и аминозащитной группы;
R11 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила,C1-C6алкенила, C1-С6алкил(О)C1-С6алкила, С(О)
O-C1-С6алкила, арила и C1-C6алкиларила;
R2 выбран из водорода, C1-С6алкила, арила и C1-С6алкиларила;
R3 выбран из группы, состоящей из арила, С1-С6алкиларила, C1-C6алкил(О)-C1-C6алкиларила, С3-С8
циклоалкила, (C1-С6алкил)-С3-С8циклоалкила, индолила, индолинила, (С1-C6алкил)индолила;
R4 представляет водород, C1-C6алкил, арил, C1-C6алкиларил, С2-C6алкенил;
R5 выбран из водорода, C1-С6алкила, арила и C1-С6алкиларила;
R6 и R7 выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, С2-С6алкенила, или
R6 и R7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать карбоциклическое
кольцо с числом атомов до 8, которое является необязательно частично ненасыщенным;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, арила и C1-C6алкиларила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, С2-C6алкинила, С3-С8
циклоалкила, С3-С8циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -Oарила, необязательно замещенного N-арила, необязательно замещенного -S-арила, -ариларил-(K1)(K2),
-O-ариларил-(K1)(K2), -N-ариларил-(K1)(K2), -S-ариларил-(K1)(K2), -O-C1-C6алкила и C1-С6алкиларила,
где K1 представляет галоген или -СF3 и K2 представляет водород, галоген или -СF3, и
Q представляет -S(O)2- или -С(О)- и
m равно числу, выбранному от 1 до 2;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Следующим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы III
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,
где
R13 представляет 3-фенилпропил, фенилметоксиметил, 3-индолилметил или циклогексилметил;
R15 представляет водород, метил, этил или н-пропил;
R16 и R17 представляют оба метил или этил, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо циклопентана или циклогексана;
R18 выбран из водорода, метила или этила;
R19 представляет тиенил, нафтил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, O-фенил или фенил, который
необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-C6алкокси, CONH2, СОNН(С1-C6алкила), NHCO(C1-С6алкила), SO2NH2,
SO2NH(С1-С6алкила), NHSO2(C1-C6алкила), СООН, СОО(C1-С6алкила), гидрокси, нитро, галогена,
SO2(C1-С6алкила) и циано, и
Q представляет -S(O)2- или -С(О)-.
Настоящее изобретение дополнительно относится к соединениям формулы IV, у которых радикалы
от R13 до R19 имеют такие же значения, как в формуле III
-3-
006102
Настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы IVA, которые соответствуют соединениям формулы IV, за исключением того, что R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они
присоединены, образуют кольцо циклопентана или циклогексана.
Настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы V, у которых радикалы от R13 до
R19 имеют такие же значения, как указаны в формуле III
Настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы VA, которые соответствуют соединениям формулы V, за исключением того, что R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они
присоединены, образуют кольцо циклопентана или циклогексана.
Настоящее изобретение далее относится к способам получения соединений формулы I.
Термины и сокращения, используемые в настоящих примерах, имеют их обычные значения, если не
указывается особо. Например, «°С» относится к градусам Цельсия, «н» относится к нормальному или
нормальности, «ммоль» относится к миллимолю или миллимолям; «г» относится к грамму или граммам;
«мл» означает миллилитр или миллилитры; «М» относится к молярному или молярности; «МС» относится к масс-спектрометрии, «FDMC» относится к масс-спектрометрии с полевой десорбцией; «IS» относится к ионизации ионным распылением; «EI» относится к электронной ударной ионизации, «УФ» относится к ультрафиолетовой спектроскопии; «ИК» относится к инфракрасной спектроскопии и «ЯМР» относится к спектроскопии ядерного магнитного резонанса.
Используемый термин «C1-C6алкил» относится к неразветвленным или разветвленным, одновалентным, насыщенным алифатическим цепям с 1-6 атомами углерода и включает, но не ограничивается
ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил и гексил. Термин
«C1-С6алкил» включает в свое определение термин «С1-С4алкил».
Используемый термин «циклоалкил» относится к циклизованным цепям с 3-6 атомами углерода и
включает, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин «галоген» означает хлор, фтор, бром или иод. Галоген может быть, наиболее предпочтительно, хлором или бромом.
«C1-C6алкокси» представляет неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, имеющую от
одного до шести атомов углерода и присоединенную к атому кислорода. Типичные C1-C6алкоксигруппы
включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и тому подобное.
Термин «C1-C6алкокси» включает в свое определение термин «С1-С4алкокси».
«С2-C6алканоил» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, имеющую от одного до пяти атомов углерода и присоединенную через карбонильную группу. Типичные C2-C6
алканоильные группы включают этаноил (называемый также ацетилом), пропаноил, изопропаноил, бутаноил, трет-бутаноил, пентаноил, гексаноил и тому подобное.
«C1-C6алкилиденил» относится к неразветвленной или разветвленной, двухвалентной насыщенной
алифатической цепи с числом атомов углерода от одного до шести и включает, но не ограничивается
ими, метиленил, этиленил, пропиленил, изопропиленил, бутиленил, изобутиленил, трет-бутиленил, пентиленил, изопентиленил, гексиленил и тому подобное.
Термин «арил» представляет ароматическое кольцо или кольца и ароматические остатки 5-7членных моно- или бициклических колец с 1-4 гетероатомами («гетероарил»), включающие, но не ограничивающиеся такими группами, как фенил, нафтил, бифенил, тиофенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил и тому подобное. Термин «карбоциклический арил» означает, что арильное кольцо не содержит каких либо гетероатомов (кольцо не является гетероарилом).
Термин «необязательно замещенный арил», «необязательно замещенный N-арил» и «необязательно
замещенный S-арил» означает, что каждая из соответствующих арильных групп (арильная группа может
содержать гетероатомы, как указано выше) необязательно замещено от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6алкила, -O-C1-C6алкила, -ОСF3, амида, арила,
арилокси, SO2(C1-C6алкила), NH-амида, карбоксамила, сульфонамида, NH-сульфонамида, имида, гидрокси, карбокси, нитро, галогена, три(хлор или фтор)метила и циано. Ароматическое кольцо может быть
присоединено у любого атома углерода или гетероатома, который образует стабильную структуру.
Группа 3,4-метилендиоксифенил включена в данное определение.
-4-
006102
Термин «-O-арил» означает арилоксизаместитель, который связан с основной молекулой через
группу О. Термин «необязательно замещенный -O-арил» означает, что арильная группа O-арильного заместителя необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из
группы, состоящей из C1-C6алкила, -O-C1-C6алкила, -ОСF3, амида, арила, арилокси, SO2(C1-C6алкила),
NH-амида, карбоксамида, сульфонамида, NH-сульфонамида, имида, гидрокси, карбокси, нитро, галогена,
три(хлор или фтор)метила и циано.
Термин «-ариларил-(K1)(K2)» относится к арильной группе, замещенной дополнительной арильной
группой, причем указанная дополнительная арильная группа является дизамещенной K1 и K2. Определение K1 включает галоген и -СF3, и определение K2 включает водород, галоген и -СF3. Аналогично,
термины «-O-ариларил-(K1)(K2)», «N-ариларил-(K1)(K2)» и «-S-ариларил-(K1)(K2)» определены таким
же образом. Например, термин «-O-ариларил-(K1)(K2)» означает арилоксизаместитель, как указано выше, который замещен дополнительной арильной группой, причем указанная дополнительная арильная
группа дизамещена K1 и K2. K1 и K2 имеют значения, только что указанные выше.
Используемый термин «защитная группа карбоксила» относится к заместителям карбоксигруппы,
обычно применяемым для блокирования или защиты карбоксильной функциональной группы при взаимодействии других функциональных групп соединения. Примеры таких защитных групп включают метил, этил, п-нитробензил, п-метилбензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил,
2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил, 2,2', 4,4'-тетраметоксибензгидрил, трет-бутил, трет-амил, тритил, 4метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4, 4', 4''-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил,
трет-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил, 4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил и
тому подобное. Предпочтительной защитной группой карбоксила для практического применения настоящего изобретения является метил или этил. Следующие примеры таких групп можно найти у Е.
Haslam, см. выше, в главе 5 и T.W. Greene, et al., см. выше, в главе 5.
Используемый термин «аминозащитная группа» относится к заместителям аминогруппы, обычно
применяемым для блокирования или защиты функциональной аминогруппы при взаимодействии других
функциональных групп соединения. Примеры таких аминозащитных групп можно найти у T.W. Greene,
et al., см. выше.
Примеры таких аминозащитных групп включают, но не ограничивается ими, формил, тритил, фталимидо, трихлорацетил, хлорацетил, бромацетил, иодацетил и блокирующие группы типа уретанов, такие как бензилоксикарбонил, 4-фенилбензилоксикарбонил, 2-метилбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 4-фторбензилоксикарбонил, 4-хлорбензилоксикарбонил, 3-хлорбензилоксикарбонил, 2-хлорбензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 3бромбензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-цианобензилоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, (NBoc) трет-бутоксикарбонил, 1,1-дифенилэт-1-илоксикарбонил, 1,1-дифенилпроп-1илоксикарбонил,2-фенилпроп-2-илоксикарбонил, 2-(п-толуил)проп-2-илоксикарбонил, циклопентанилоксикарбонил, 1-метилциклопентанилоксикарбонил, циклогексанилоксикарбонил, 1-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-(4-толуилсульфонил)этоксикарбонил, 2(метилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфино)этоксикарбонил, флуоренилметоксикарбонил
(FMOC), 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1-(триметилсилилметил)проп-1енилоксикарбонил, 5-бензизоксазолилметоксикарбонил, 4-ацетоксибензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-этинил-2-пропоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил, 4-(децилокси)бензилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, 1-пиперидилоксикарбонил и тому подобное; бензоилметилсульфонильную группу, 2-нитрофенилсульфенил, оксид дифенилфосфина и подобные аминозащитные группы.
Используемая аминозащитная группа обычно не является критической, пока превращенная в производное аминогруппа является стабильной в условиях последующих реакций в других положениях
промежуточной молекулы и может быть селективно удалена в подходящей точке синтеза без разрушения
остальной части молекулы, включая любые другие аминозащитные группы. Предпочтительной аминозащитной группой для практического применения настоящего изобретения является третбутоксикарбонил (NBoc). Следующие примеры групп, относящихся к указанным выше терминам, описаны Е. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, (J.G.W. McOmie, ed., 1973), at Chapter 2; and T.W.
Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), at Chapter 7.
Используемый термин «активирующая группа» относится к уходящей группе, которая, взятая с
карбонильной (-С=O) группой, к которой она присоединена, наиболее вероятно, примет участие в реакции ацилирования, в отличие от того, как это может быть в случае, если такая группа не присутствует,
как в свободной кислоте. Такие активирующие группы хорошо известны специалистам в данной области
и могут представлять собой, например, сукцинимидокси, фталимидокси, бензотриазолилокси, азидо или
-O-СО-(С4-С7алкил).
Термин «гетероцикл» представляет стабильное 5-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным и которое
-5-
006102
состоит из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и
серы, и где гетероатомы азот и сера могут быть необязательно окислены и гетероатом азот может быть
необязательно кватернизирован, и включает бициклическую группу, в которой любое из определенных
выше гетероциклических колец конденсировано с кольцом бензола. Гетероциклическое кольцо может
быть присоединено у любого гетероатома или атома углерода, который образует стабильную структуру,
и может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы,
состоящей из C1-C6алкила, -O-C1-C6алкила, гидрокси, нитро, галогена и три(галоген)метила.
Соединения настоящего изобретения можно получить различными путями, многие из которых известны специалисту в данной области. Конкретный порядок стадий, который используют в синтезе соединений формулы I, зависит от соединения, которое синтезируют, используемого исходного вещества и
относительной лабильности различных замещенных групп.
Во время любой из следующих синтетических последовательностей может быть необходимо или
желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из рассматриваемых
молекул. Этого можно достичь использованием общепринятых защитных групп, как описано выше.
Соединения, используемые в способе настоящего изобретения, могут иметь один или несколько
асимметричных центров. Вследствие наличия таких хиральных центров соединения настоящего изобретения существуют в виде рацематов, смесей энантиомеров и в виде индивидуальных энантиомеров, а
также диастереомеров и смесей диастереомеров. Все асимметричные формы, индивидуальные изомеры и
их комбинации входят в объем настоящего изобретения.
Термины «R» и «S» используют в данном описании, как обычно используют в органической химии,
для обозначения определенной конфигурации хирального центра. Термин «R» (rectus) относится к конфигурации хирального центра с зависимостью приоритета групп по часовой стрелке (от наивысшей до
второй самой низшей) при рассмотрении в направлении связи к группе с наименьшим приоритетом.
Термин «S» (sinister) относится к такой конфигурации хирального центра с зависимостью приоритета
групп против часовой стрелки (от наивысшей до второй самой низшей) при рассмотрении в направлении
связи к группе с наименьшим приоритетом. Приоритет групп основан на их атомном номере (в порядке
уменьшения атомного номера). Неполный список приоритетов и обсуждение стереохимии содержится в
Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J.H. Fletcger, et al., eds., 1974) at pages 103120.
Кроме системы (R)-(S), в данном описании используют также более раннюю систему D-L для обозначения абсолютной конфигурации, особенно в отношении аминокислот. В этой системе проекционное
изображение пространственной структурной формулы Фишера ориентировано так, чтобы атом с числом
1 основной цепи находился в верхней части. Приставку «D» используют для обозначения абсолютной
конфигурации изомера, у которого функциональная (определяющая) группа находится на правой стороне атома углерода у хирального центра, и «L» для обозначения абсолютной конфигурации изомера, у
которого она находится на левой стороне.
Для предпочтительного получения одного оптического изомера по сравнению с его энантиомером
пригоден ряд путей. В качестве примера, можно получить смесь энантиомеров и затем два энантиомера
можно разделить. Обычно используемым способом разделения рацемической смеси (или смеси энантиомеров) на индивидуальные энантиомеры является сначала превращение энантиомеров в диастереомеры
образованием соли с оптически активной кислотой или основанием. Эти диастереомеры можно затем
разделить с использованием различной растворимости, фракционной кристаллизации, хроматографии
или тому подобное. Дополнительные подробности, относящиеся к разделению энантиомерных смесей,
можно найти у J. Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, (1991).
Типичным исходным веществом для данного синтеза является соединение формулы VIa, которое
можно сочетать с этинилциклогексиламином формулы VII с использованием активирующих агентов для
реакций N-ацилирования, известных в данной области, подобных НОВТ, DCC, EDC, оксалилхлориду,
TBTU или другим реагентам сочетания, известным специалисту в данной области, что приводит к образованию соединения формулы VIIIa. Предпочтительным агентом для практического использования настоящего изобретения является TBTU. Промежуточные продукты формулы VIa и VII являются коммерчески доступными или их можно получить способами, известными в данной области. Альтернативно,
соединение формулы VIa' можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы VII способами,
известными в данной области, с получением соединения формулы VIIIa. Промежуточные продукты
формулы VIa' можно получить из коммерчески доступных соединений стандартными способами, как
описано в Tetrahedron Lett. 25 (1984), 4553-4556.
Соединение формулы VIIIa можно гидрировать стандартными способами с получением соединения
формулы VIIIb и затем циклизовать обработкой депротонирующим агентом, таким как гидрид натрия,
необязательно, в присутствии алкилирующего агента, с получением соединения формулы VIIIc. Обработка образовавшегося соединения реагентом бромирования, таким как N-бромсукцинимид, дает соединение формулы VIII. Взаимодействие с амином дает соединения формулы IX, в которой m = 1. Типичные
реакции представлены ниже на схеме А. Пример соединения формулы VIIIc, где Q представляет SO2, R8
представляет водород и R9 представляет 4-хлорфенил, описан в Pestic. Sci. 39 (1993), 185-192.
-6-
006102
Соединения формулы IX, исходным веществом формулы VII которых является коммерчески доступный 1,1-диэтилпропаргиламин или 1,1-диметилпропаргиламин, можно также получить путем, описанным на схеме А.
Схема А
Схема А' представляет альтернативный синтез для ацетилсодержащих промежуточных продуктов
формулы VIIIb:
Схема А'
-7-
006102
Эфиры аминокислот формулы VIIb, предпочтительно, метиловые или этиловые эфиры, сочетают с
производными карбоновых кислот или сульфоновых кислот формулы VIa способами, описанными на
схеме А, получая промежуточные продукты формулы VIIId. Эфиры гидролизуют стандартными способами с получением карбоновых кислот формулы VIIIe. Их обрабатывают металлорганическими, метилсодержащими соединениями, получая ацетилсодержащие промежуточные продукты формулы VIIIb.
Предпочтительными металлорганическими реагентами являются метилсодержащие реактивы Гриньяра
(М = MgCl, MgBr или MgI) или метиллитий (М = Li), более предпочтительным является метиллитий.
Примеры такой реакции известны из литературных источников, например, J. Org. Chem. 58 (1993), 4758;
J. Org. Chem. 62 (1997), 6862; Tetrahedron Lett. 35 (1994), 3745. В предпочтительном способе раствор карбоновой кислоты в растворителе, подобном ТГФ или DME, обрабатывают избытком метиллития в диэтиловом эфире при температуре ниже -60°С с последующим нагреванием до комнатной температуры.
Соединения формулы I, у которых W представляет -СН2СН2-, можно получить, как показано ниже
на схеме В.
Схема В
Соединение формулы Х получают обработкой защищенного метиламина депротонирующим агентом, подобным бутиллитию, как описано, например, в Tetrahedron Lett. 35(24), 1994, 4067-70. Используемый на схеме В заместитель «PG» означает защитную группу, которая известна специалисту в данной
области, и все другие заместители имеют значения, указанные в данном описании для формулы I. Одной
предпочтительной защитной группой является ВОС-группа или другая N-защитная группа, известная в
данной области и стабильная в условиях реакции. Соединение формулы VIII обрабатывают соединением
формулы X, получая соединение формулы IХа.
Должно быть понятно, что на месте брома в соединении формулы VIII может быть в действительности любая подходящая уходящая группа, как указано в данном описании.
Термин «уходящая группа» относится к группе атомов, которая вытесняется у атома углерода воздействием нуклеофила в реакции нуклеофильного замещения. Удобные уходящие группы включают
бром, хлор и иод, бензолсульфонилокси, метансульфонилокси и толуолсульфонилокси. Термин «уходящая группа» включает активирующие группы.
Вторая часть полного синтеза соединений формулы I представлена ниже на схеме С.
Типичным исходным веществом для данного синтеза является соединение формулы ХIа, которое
является химически защищенной формой аминокислоты O-серина. Химически защищенная аминокислота означает, что функциональные как амино-, так и карбоксигруппы подходящим образом защищены для
облегчения дальнейших реакций с данной молекулой. Такие реакции защиты известны специалисту в
данной области, и их можно применять для других подходящих исходных веществ. Промежуточные
продукты формулы ХIа являются коммерчески доступными или их можно получить стандартными синтезами аминокислот. Такие синтезы хорошо известны обычным специалистам в данной области, они
описаны, например, в Chemistry and Biochemistry of Amino Acids (G.C. Chapman ed., 1985). Защищенную
аминогруппу можно специфически освободить от защитной группы с использованием трифторуксусной
кислоты и метиленхлорида для проведения дальнейших реакций с данной функциональной аминогруппой. Такая реакция удаления защитной группы дает соединение формулы XIb.
Соединение формулы XIb можно затем N-ацилировать аминозащищенным соединением формулы
XII с получением соединения формулы ХIс. Подходящие активирующие агенты для данной реакции Nацилирования известны в данной области и включают DCC, НОВТ, EDC и оксалилхлорид. Предпочтительным агентом для практического применения настоящего изобретения является НОВТ. Соединения
формулы XII являются коммерчески доступными или их легко получают из подходящих, доступных исходных веществ. Защищенную карбоксигруппу в соединении формулы ХIc затем селективно освобождают от защитной группы, обычно с использованием гидроксида лития, получая соединение формулы
XI. Соединения формулы XI, исходным веществом ХIа которых является метиловый эфир 2-Nboc-амино5-фенилпентановой кислоты или метиловый эфир 2-Nboc-амино-3-(3-индолил)пропионовой кислоты,
можно также получить путем, описанным на схеме С.
Соединение формулы XI затем сочетают с соединением формулы IX и затем удаляют защитную
группу, получая соединение формулы Iа. И в этом случае типичные реагенты для такого N-ацилирования
известны в данной области, они включают DCC и НОВТ, которые обеспечивают предпочтительный спо-8-
006102
соб сочетания, применяемый на практике настоящего изобретения. Соединения формулы Iа включены в
состав соединений формулы I и являются фармацевтически активными.
Предпочтительный диапазон температур реакции, используемый в данных реакциях, находится
между -40 и 150°С, и наиболее предпочтительный диапазон находится между 10 и 40°С. Данные реакции
можно удобно проводить in situ, без выделения конкретного соединения после его получения.
Типичные реакции представлены ниже на схеме С.
Схема С
Соединения настоящего изобретения могут быть полезными для модуляции секреции гормона роста и в качестве аналитических средств. Некоторые соединения и условия в пределах объема данного изобретения являются предпочтительными. Следующие условия, варианты осуществления изобретения и
характеристики соединений, перечисленные в табличной форме, можно независимо объединить для получения предпочтительных соединений и условий способа. Следующий перечень вариантов осуществления данного изобретения не предназначается никоим образом для ограничения объема данного изобретения.
Некоторыми предпочтительными характеристиками соединений формулы I являются:
а) R3 представляет
-9-
006102
b) R1 представляет
c) Q представляет S(O)2;
d) Q представляет С(О);
e) R6 и R7 образуют карбоциклическое кольцо;
f) R6 и R7 образуют 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо;
g) R6 и R7 представляют каждый C1-3алкил;
h) R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, состоящей из метила и этила;
i) W представляет (СН2)m;
j) R2 представляет водород;
k) R4 представляет водород;
l) R3 представляет фенилметоксиметил или 3-фенилпропил;
m) R5 представляет водород, метил, этил или н-пропил;
n) R6 и R7 представляют, каждый, метил или этил;
о) R9 представляет тиенил, нафтил, O-фенил или фенил, который необязательно замещен одним
или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6алкила, C1-C6
алкокси, галоген (C1-С6алкила), галоген(C1-C6алкокси), O-арила, CONH2, CONH(C1-C6алкила), NHCO(C1С6алкила), SO2NH2, SO2NH(C1-C6алкила), NHSO2(C1-C6алкила), СООН, COO(C1-C6алкила), гидрокси,
нитро, галогена, SO2(C1-C6алкила) и циано;
р) R9 представляет тиенил, нафтил, O-фенил или фенил;
q) R8 представляет водород, метил или этил;
r) W представляет СН2;
s) R9 представляет карбоциклический арил;
t) R9 представляет тиенил;
u) R6 и R7 вместе образуют циклопентильное кольцо;
v) R6 и R7 вместе образуют циклогексильное кольцо и
w) соединение формулы I является фармацевтически приемлемой солью.
Частные соединения изобретения включают:
N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-1-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид
2(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид
2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-метиламид 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид
2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-(3-индолил)пропионовой кислоты,
N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид
2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
N-(3-(4-трет-бутилфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид 2-(R)-2(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-пропиламид 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-метиламид 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
N-этил-N-(1-метил-2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(3-хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро [4.5]дец-3-ен--4-илметил)-N-этиламид 2(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(2-хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид
2(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-этил-N-1-метил-2,2-диоксо-3-(4-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амид 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-этил-N-(1-метил-3-(4-нитрофенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(4-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид
2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-этил-N-(2,2-диоксо-3-(4-метилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
- 10 -
006102
N-этил-N-(1-этил-2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид
2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-этил-N-(2,2-диоксо-3-(3-феноксифенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид 2(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(3-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид
2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-этил-N-(2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(R)-2-(2-амино-2метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
N-этил-N-(3-(4-фторфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид
2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-этил-N-(3-(4-фторфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид
2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
N-(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид
2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид
2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
N-(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид
2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
2-амино-N-{2-бензилокси-1-[(3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидpo-1H-1γ6-изoтиaзoл-4илмeтил)этилкарбамоил]этил}-2-метилпропионамид,
(3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1γ6-изотиазол-4-илметил)этиламид 2-(2-амино-2метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
2-амино-N-{2-бензилокси-1-[2,2-диoкco-3-фeнил-2λ6-тиa-1-азаспиро[4.4]нон-3-ен-4-илметил)этилкарбамоил]этил}-2-метилпропионамид,
[5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1γ6-изотиазол-4-илметил)этиламид 2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
(2,2-диoкco-3-фeнил-2λ6-тиa-1-aзacпиpo[4.4]нон-3-ен-4-илметил)этиламид 2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
2-амино-N-(2-бензилокси-1-{[3-(4-(хлорфенил)-2,2-диоксо-2λ6-тиа-1-азаспиро[4.4]нон-3-ен-4-илметил]этилкарбамоил}этил)-2-метилпропионамид,
N-(5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидроизотиазол-4-илметил)-N-этиламид 2-(R)-2(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты и
N-этил-N-(2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]ден-3-ен-4-илметил)амид 2-(R)-2-(2-амино-2метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты; или их фармацевтически приемлемые
соли.
Соединения формулы I можно подходящим образом подвергнуть скринингу на активность средства, усиливающего секрецию гормона роста. В типичном анализе можно использовать клетки гипофиза,
выращиваемые в культуре, с последующим воздействием различных соединений формулы I и в соответствии с этим определением уровней гормона роста. Уровни гормона роста можно вычислить с использованием различных способов радиоиммуноанализов, известных специалисту в данной области. Скрининг
соединений на активность в качестве средства, усиливающего секрецию гормона роста, может быть подходящим образом увеличен в масштабе до достижения сплошного скрининга.
Изобретение далее включает способы, использующие фармацевтически приемлемые соли соединений, определяемых формулой I. Хотя соединение данного изобретения обычно является нейтральным,
оно может обладать достаточно кислотными, достаточно основными или обеими функциональными
группами и соответственно может реагировать с любым числом неорганических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.
Термин «фармацевтически приемлемая соль», используемый в данном описании, относится к солям
соединений формулы I, которые являются по существу нетоксичными для живых организмов. Типичные
фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные взаимодействием соединений настоящего изобретения с фармацевтически приемлемой минеральной или органической кислотой или неорганическим основанием. Такие соли известны как кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли.
Кислоты, обычно используемые для образования кислотно-аддитивных солей, являются неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органическими кислотами,
такими как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, пбромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и тому подобное. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат,
метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат,
- 11 -
006102
малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, γ-гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат,
нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат, мезилат и тому подобное. Предпочтительными
фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями являются соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, и соли,
образованные с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота и метансульфоновая кислота.
Соли аминогрупп могут включать также четвертичные аммониевые соли, в которых азот аминогруппы содержит подходящую органическую группу, такую как алкильная, алкенильная, алкинильная
или аралкильная группа.
Основно-аддитивные соли включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как
гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты аммония или щелочных или щелочноземельных металлов и тому
подобное. Таким образом, основания, пригодные для получения солей данного изобретения включают
гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат
натрия, бикарбонат калия, гидроксид кальция, карбонат кальция и тому подобное. Особенно предпочтительными являются формы калиевых и натриевых солей.
Следует признать, что конкретная, образующая противоион, часть любой соли данного изобретения
не является критической по природе, пока соль в целом является фармакологически приемлемой и пока
противоион не придает нежелательные свойства соли в целом.
Данное изобретение далее включает применение фармацевтически приемлемых сольватов соединений формулы I. Многие из соединений формулы I можно смешивать с растворителями, такими как вода,
метанол и этанол, с образованием фармацевтически приемлемых сольватов, таких как соответствующий
гидрат, метанолат и этанолат.
Данное изобретение включает также применение фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы I. Пролекарство представляет собой лекарство, которое химически модифицировано
и может быть биологически неактивным в месте его действия, но которое может разлагаться или модифицироваться одним или несколькими ферментативными или другими процессами in vivo с превращением в исходную биоактивную форму. Такое пролекарство должно иметь фармакокинетический профиль,
отличающийся от профиля исходного (родительского) соединения, что позволяет ему легче проникать
через эпителий слизистой оболочки, лучше образовывать соль или иметь лучшую растворимость, или
иметь повышенную системную стабильность (например, повышение полупериода существования его в
плазме).
В типичном случае такие химические модификации включают:
1) эфирные или амидные производные, которые можно расщепить эстеразами или липазами;
2) пептиды, которые могут распознаваться специфическими или неспецифическими протеазами,
или
3) производные, которые аккумулируются у места действия посредством мембранного отбора пролекарственной формы или модифицированной пролекарственной формы, или любую комбинацию соединений пунктов 1-3, выше.
Общепринятые процедуры для отбора и получения подходящих пролекарственных производных
описаны, например, Н. Bundgaard, в Design of Prodrugs, (1985).
Используемый термин «эффективное количество» означает количество соединения настоящего
изобретения, которое способно тормозить, облегчать, уменьшать интенсивность, лечить или предотвращать другие симптомы у млекопитающих, в том числе у людей, которые могут быть обусловлены пониженными уровнями эндогенного гормона роста.
Термин «фармацевтически приемлемая композиция» означает, что носитель, разбавитель, эксципиенты и соль должны быть совместимыми с активным ингредиентом (соединением формулы I) композиции и не являются вредными для их реципиента. Фармацевтические композиции можно получить способами, известными в данной области. Например, соединения данного изобретения можно изготовить с
обычными эксципиентами, разбавителями или носителями и формовать в таблетки, капсулы и тому подобное. Примеры эксципиентов, разбавителей и носителей, которые являются подходящими для таких
композиций, включают следующие ингредиенты: наполнители и сухие разбавители, такие как крахмал,
сахара, маннит и кремниевые производные; связующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и
другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; смачивающие агенты,
такие как глицерин; дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; агенты для замедления растворения, такие как парафин; ускорители ресорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные вещества, такие как цетиловый спирт, моностеарат глицерина; адсорбционные носители, такие как каолин и бентонит, и смазывающие вещества,
такие как тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтиленгликоли. Конечные фармацевтические
формы могут быть в виде пилюль, таблеток, порошков, лепешек, сиропов, аэрозолей, саше, каше, эликсиров, суспензий, эмульсий, мазей, суппозиториев, стерильных инъецируемых растворов или стерильных упакованных порошков и тому подобное, в зависимости от типа используемого эксципиента.
- 12 -
006102
Кроме того, соединения данного изобретения являются хорошо подходящими для изготовления в
виде лекарственных форм пролонгированного действия. Композиции можно также составить так, чтобы
они высвобождали активный ингредиент только или, предпочтительно, в определенной части кишечника, возможно на протяжении какого-либо периода времени. Такие композиции включают покрытия, оболочки или защитные матрицы, которые могут быть изготовлены из полимерных веществ или восков.
Конкретная доза соединения, требуемая для лечения, подавления или профилактики симптомов
и/или заболевания, застойной сердечной недостаточности у млекопитающего, включая людей, по данному изобретению будет зависеть от конкретного заболевания, симптомов и серьезности заболевания. Дозировка, пути введения и частота введения дозы лучше всего выбирается штатным врачом больницы.
Обычно приемлемые и эффективные дозы бывают от 15 до 1000 мг и, более типично, от 15 до 80 мг. Такие дозы будут вводить пациенту, нуждающемуся в лечении, от одного до трех раз в день или так часто,
как требуется для эффективного лечения.
Кроме того, соединения, ускоряющие секрецию гормона роста, как описано в данном описании,
можно вводить пациенту, нуждающемуся в лечении, в сочетании с другим ускорителем секреции гормона роста, известным в данной области, и/или с подходящим агентом или агентами против резорбции костей для профилактики или лечения остеопороза и/или потери мышечной силы. Указанные подходящие
агенты против резорбции костей включают селективные модуляторы рецепторов эстрогена, бисфосфонаты, кальцитонин и терапевтические агенты гормональной заместительной терапии. Кроме того, РНТ
можно ввести в комбинации с указанными средствами, усиливающими секрецию гормона роста. Указанную комбинационную терапию можно проводить одновременно или последовательно.
Композиции, предпочтительно, изготавливают в виде единичной дозированной формы, причем каждая доза содержит приблизительно от 0,01 до приблизительно 500 мг, обычно, более приблизительно от
0,5 до приблизительно 200 мг активного ингредиента. Однако должно быть понятно, что вводимая терапевтическая доза будет определяться врачом в свете относящихся к данному случаю обстоятельств,
включая состояние, которое лечат, выбор соединения, которое нужно ввести, и выбранный путь введения, и, следовательно, указанные выше диапазоны доз никоим образом не предназначаются для ограничения объема изобретения. Соединения можно ввести различными путями, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, местный, внутривенный, внутримышечный или интраназальный
пути. Для всех показаний типичная суточная доза будет составлять приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг активного соединения данного изобретения. Предпочтительные суточные дозы
будут составлять приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мг/кг, идеально, приблизительно от 0,1до приблизительно 5 мг/кг. Однако для местного введения типичная доза составляет приблизительно от 1
до приблизительно 500 мг соединения на см2 пораженной ткани. Наносимое количество соединения,
предпочтительно, будет составлять приблизительно от 30 до приблизительно 300 мг/см2, более предпочтительно, приблизительно от 50 до приблизительно 200 мг/см2 и, наиболее предпочтительно, приблизительно от 60 до приблизительно 100 мг/см2.
Подходящие диапазоны доз соединений формулы I включают от 0,01 мг/кг⋅день до 60 мг/кг⋅день.
Типичные фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I-IV, приведены ниже.
Приведенные ниже композиции приводятся в целях иллюстрации и никоим образом не предназначаются для ограничения данного изобретения. Содержание общих активных ингредиентов в таких композициях составляет от 0,1% до 99,9 мас.% всей композиции. Термин «активный ингредиент» означает
соединение формулы I, включая, но не ограничиваясь ими, соединения формул II, III, IV и V.
Композиция 1. Получают твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты.
Указанные выше ингредиенты смешивают и твердые желатиновые капсулы заполняют смесью в
количестве 340 мг.
Композиция 2. Композицию в виде таблеток получают с использованием ингредиентов, указанных
ниже.
Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток, каждая из которых весит 240 мг.
Композиция 3. Получают композицию в виде ингалятора с сухим порошком, содержащим следующие компоненты.
- 13 -
006102
Активную смесь смешивают с лактозой и смесь добавляют в устройство для ингаляции сухого порошка.
Композиция 4. Таблетки, каждая из которых содержит 30 мг активного ингредиента, получают, как
показано ниже.
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 20 (стандарт США) и энергично перемешивают. С полученными порошками смешивают раствор поливинилпирролидона и затем
смесь пропускают через сито № 16 (стандарт США). Таким образом полученные гранулы сушат при 5060°С и пропускают через сито № 16 (стандарт США). Натрий карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и
тальк, предварительно пропущенные через сито № 30 (стандарт США), затем добавляют к гранулам, которые после перемешивания прессуют на таблеточной машине, получая таблетки, каждая из которых
весит 120 мг.
Композиция 5. Капсулы, каждая из которых содержит 40 мг лекарственного средства, получают
следующим образом.
Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния смешивают, смесь пропускают через сито № 20
(стандарт США) и твердые желатиновые капсулы заполняют смесью в количестве 150 мг.
Композиция 6. Суппозитории, каждый из которых содержит 25 мг активного ингредиента, получают следующим образом:
Активный ингредиент пропускают через сито № 60 (стандарт США) и суспендируют в глицеридах
насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимального необходимого тепла. Смесь затем заливают в форму для суппозитория номинальной емкости 2,0 г и оставляют
для охлаждения.
Композиция 7. Суспензии, каждая из которых содержит 50 мг лекарственного средства на дозу 5,0
мл, получают следующим образом.
Лекарственное средство, сахарозу, ксантановую камедь смешивают, пропускают через сито № 10
(стандарт США) и затем смешивают с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы в воде. Бензоат натрия, корригент и краситель разбавляют некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют количество
воды, достаточное для получения требуемого объема.
Композиция 8. Капсулы, каждая из которых содержит 15 мг лекарственного средства, получают
следующим образом.
- 14 -
006102
Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния смешивают, смесь пропускают через сито № 20
(стандарт США) и твердые желатиновые капсулы заполняют смесью в количестве 425 мг.
Композиция 9
Внутривенную композицию можно получить следующим образом:
Композиция 10 Композицию для местного применения можно получить следующим
образом:
Белый мягкий парафин нагревают до тех пор, пока он не расплавится. Вводят жидкий парафин и
эмульгируемый воск и перемешивают до тех пор, пока они не растворятся. Добавляют активный ингредиент и перемешивание продолжают до тех пор, пока он не диспергируется. Смесь затем охлаждают до
получения твердой массы.
Композиция 11. Сублингвальные таблетки или таблетки для медленного растворения в щечном
кармане, каждая их которых содержит 10 мг активного ингредиента, можно получить следующим образом.
Глицерин, воду, цитрат натрия, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон смешивают вместе
при непрерывном перемешивании и поддержании температуры приблизительно 90°С. Когда полимеры
перейдут в раствор, раствор охлаждают приблизительно до 50-55°С и медленно смешивают с лекарственным средством. Гомогенную смесь выливают в формы, изготовленные из инертного материала, для
получения содержащей лекарственное средство диффузионной матрицы, имеющей толщину приблизительно 2-4 мм. Диффузионную матрицу затем нарезают на отдельные таблетки, имеющие подходящий
размер.
В другой композиции, применяемой в способах настоящего изобретения, используют устройства
для чрескожной доставки или пластыри. Такие чрескожные пластыри можно использовать для обеспечения непрерывной или периодической инфузии соединений настоящего изобретения в регулируемых количествах. Конструкция и использование чрескожных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в настоящей области. См., например, патент США 5023252, описание которого
включено в данное описание в качестве ссылки. Такие пластыри можно конструировать для непрерывной, пульсирующей или другой требуемой доставки фармацевтических агентов.
Часто может быть желательно или необходимо вводить фармацевтическую композицию в головной
мозг, либо непосредственно, либо непрямым способом. Непосредственные способы обычно заключаются
в размещении катетера для доставки лекарственного средства в вентрикулярной системе хозяина для
обхода гематоэнцефалического барьера. Одна такая имплантируемая система доставки, используемая
для переноса биологических факторов к определенным анатомическим областям тела, описана в патенте
США 5011472, описание которого включено в данное описание в качестве ссылки.
Непрямые способы, которые обычно являются предпочтительными, обычно заключаются в изготовлении композиций для обеспечения лекарственного средства в латентном состоянии превращением
гидрофильных лекарственных средств в липидрастворимые лекарственные средства или пролекарства.
Латентного состояния обычно достигают блокированием гидрокси, карбонильных, сульфатных и первичных аминогрупп, присутствующих в лекарственном средстве, для придания лекарственному средству
большей липидной растворимости и способности перемещаться через гематоэнцефалический барьер.
Альтернативно, доставку гидрофильных лекарственных средств можно повысить внутриартериальной
- 15 -
006102
инфузией гипертонических растворов, которые могут временно открывать гематоэнцефалический барьер.
Следующие примеры и получения являются иллюстративными для используемых способов при
синтезе соединений настоящего изобретения. Как должно быть понятно специалистам в данной области,
для получения соединений настоящего изобретения можно использовать другие синтетические схемы.
Пример 1. Трифторацетат N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-1-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
4-Хлорбензилхлорид (30 г, 0,186 моль) и Na2SO4 (47 г, 2 экв.) кипятят с обратным холодильником в
течение нескольких часов в 150 мл воды. Можно добавить агент межфазного переноса, подобный хлориду триоктилметиламмония, как описано в Tetrahedron Lett. 1984, 25(40), 4553-6. После охлаждения до
комнатной температуры раствор экстрагируют этилацетатом, водный слой выпаривают и остаток суспендируют в этаноле. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и твердое вещество сушат при 50°С в
вакууме. Получают 4-хлорфенилметансульфонат (23,5 г, 55%, МС (EI): 205 [М]+). РОСl3 (20 мл) охлаждают до 0°С, добавляют 4-хлорфенилметансульфонат (15,9 г, 69,5 ммоль) и PCl5 (20,3 г, 1,4 экв.). Смесь
перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в этилацетате и фильтруют. После концентрирования фильтрата получают 12 г (75%) кристаллического 4-хлорфенилметансульфонилхлорида, показанного ниже. МС (EI): 125 [ClC6H4CH2]+, 224
[М]+.
Получение N-(1-ацетилциклогексил)-4-хлорфенилметансульфонамида, показанного ниже, проводят, как описано в Pestic. Sci. 1993, 39, 185-192. 4-Хлорфенилметансульфонилхлорид (1,37 г, 6 ммоль) и
этинилциклогексиламин (0,73 г, 6 ммоль) перемешивают в тетрагидрофуране (10 мл) с триэтиламином
(0,9 мл, 6,6 ммоль) в течение нескольких часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Перекристаллизация из этанола дает 4-хлорфенил-N-(1-этинилциклогексил)метансульфонамид (1,5 г, 80%) в виде твердого вещества.
Это соединение суспендируют в этиленгликоле (25 мл). Добавляют 2 мл воды, 100 мг НgО и 5 капель конц. серной кислоты и смесь нагревают при 175°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат (Na2SO4) и выпаривают, получая N-(1ацетилциклогексил)-4-хлорфенилметансульфонамид в виде твердого вещества (1,5 г, 95%). МС (IS): 330
[МН]+.
N-(1-Ацетилциклогексил)-4-хлорфенилметансульфонамид (1,02 г, 3,1 ммоль) растворяют в безводном ДМФА (10 мл) в атмосфере Аr. Добавляют NaH (60%, 2,2 экв.) и иодметан (2 экв.) и смесь перемешивают на протяжении ночи при 120°С. После разбавления водой раствор экстрагируют этилацетатом.
Органический слой промывают раствором NaCl и водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая 696
мг (69%) 2,2-диоксида 3-(4-хлорфенил)-1,4-диметил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанного ниже, в
виде твердого вещества. МС (IS) : 326 [MH]+.
- 16 -
006102
2,2-Диоксид 3-(4-хлорфенил)-1,4-диметил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена (0,63 г, 1,93 ммоль) и Nбромсукцинимид (1 экв.) перемешивают в 60 мл ССl4 с каталитическим количеством бензоилпероксида в
течение 3 ч при 85°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют СН2Сl2, промывают водой, сушат (Na2SO4) и выпаривают, получая 2,2-диоксид 4-бромметил-3-(4-хлорфенил)-2-метил2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена в виде сиропа. Без дальнейшей очистки продукт растворяют в этаноле
(100 мл), добавляют этиламин (70% раствор в воде, 20 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи
при комнатной температуре. После концентрирования остаток растворяют в СН2Сl2, промывают водой и
экстрагируют 0,5М НСl. После добавления NaOH и экстракции СН2Сl2 органический слой сушат
(Na2SO4) и выпаривают, получая 2,2-диоксид 3-(4-хлорфенил)-4-этиламинометил-1-метил-2-тиа-1азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанного ниже, в виде твердого вещества. Выход: 306 мг (43%). МС (IS): 369
[МН]+.
2-(R)-2-(2-(N-трет-Бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовую
кислоту (1,2 экв.) в СН2Сl2 (15 мл) перемешивают в течение 15 минут с дициклогексилкарбодиимидом
(1,1 экв.) и добавляют 1-гидрокси-7-азабензотриазол (1,1 экв.), 2,2-диоксид 3-(4-хлорфенил)-4-этиламинометил-1-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен (306 мг, 0,83 ммоль) в СН2Сl2 (8 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. После фильтрования фильтрат разбавляют этилацетатом, промывают 0,1 М лимонной кислотой, насыщенным NaHCO3 и органический слой сушат
(Na2SO4) и выпаривают, получая N-(3-(4-хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен4-илметил)-N-этиламид 2-(R)-2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже (593 мг, 98%), в виде бесцветного масла. МС (IS): 732
[МН]+.
N-(3-(4-Хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид 2(R)-2-(2-N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты (593 мг, 0,81 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) и трифторуксусной кислоте (5 мл) и перемешивают на протяжении ночи. Смесь выливают в безводный этиловый эфир (200 мл). Осадок отфильтровывают и сушат при 50°С в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (520 мг, 86%) в виде
твердого вещества. МС (IS): 631 [МН]+; т.пл. 95-120°С.
Пример 2. Трифторацетат N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
К N-(1-ацетилциклогексил)-(4-хлорфенил)метансульфонамиду (612 мг, 1,86 ммоль) из примера 1 в
безводном ДМФА (6 мл) добавляют NaH (60%, 2,2 экв.) в атмосфере Аr. Смесь перемешивают на протя- 17 -
006102
жении ночи при 120°С, добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают раствором NaCl и водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Перекристаллизация из этилацетата
дает 0,37 г (64%) 2,2-диоксида 3-(4-хлорфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, показанного ниже, в виде твердого вещества. МС (IS): 312 [МН]+.
2,2-Диоксид 3-(4-хлорфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена бромируют с получением 2,2диоксида 4-бромметил-3-(4-хлорфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена и обрабатывают этиламином способами, описанными в примере 1. 2,2-Диоксид 3-(4-хлорфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро
[4,5]дец-3-ена, показанный ниже, получают с выходом 558 мг (74%). МС (IS): 355 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 930 мг, 83%;
МС (IS): 617 [МН]+; т.пл. 125-135°С.
Пример 3. Трифторацетат N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-метиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 4-бромметил-3-(4-хлорфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, полученный, как описано в примере 2 (270 мг, 0,69 ммоль), растворяют в этаноле (30 мл). Добавляют метиламин (70% раствор в
воде, 8 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и концентрируют.
Остаток растворяют в СН2Сl2, промывают водой и экстрагируют 0,5 М НСl. После добавления NaOH и
экстракции CH2Cl2 органический слой сушат (Na2SO4) и выпаривают, получая 80 мг (34%) 2,2-диоксида
3-(4-хлорфенил)-4-метиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена в виде твердого вещества. МС (IS):
341 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 120 мг, 91%. МС (IS): 603 [МН]+; т.пл. 143-145°С.
Пример 4. Трифторацетат N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-(3-индолил)пропионовой кислоты.
- 18 -
006102
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают сочетанием 2-(R)-2-(2-(N-третбутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-(3-индолил)пропионовой кислоты (1,2 экв.) с 2,2диоксидом 3-(4-хлорфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, как описано в примере 2,
и последующим снятием защиты способами, описанными в примере 1. Выход: 68 мг, 60%; МС (IS): 626
[МН]+; т.пл. 170-175°С.
Пример 5. Трифторацетат N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают сочетанием 2-(R)-2-(2-(N-третбутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты (1,2 экв.) с 2,2-диоксидом 3-(4-хлорфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, как описано в примере 2, и последующим снятием защиты способами, описанными в примере 1. Выход: 78 мг, 70%; MC (IS): 615
[МН]+; т.пл. 130-140°С.
Пример 6. Трифторацетат N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)
амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
Раствор 2,2-диоксида 4-бромметил-3-(4-хлорфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, синтезированного, как описано в примере 2 (154 мг, 0,40 ммоль), и фталимида калия (2 экв.) в ДМФА (15 мл) перемешивают при 80°С в течение 17 ч, после охлаждения до комнатной температуры разбавляют СН2Сl2 и
промывают водой и раствором NаНСО3. Органический слой сушат (Na2SO4) и выпаривают, получая 180
мг (100%) 2,2-диоксида 3-(4-хлорфенил)-4-(N-фталимидо)метил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, как показано ниже, в виде белого твердого вещества. MC (IS): 457 [MH]+.
- 19 -
006102
2,2-Диоксид 3-(4-хлорфенил)-4-(N-фталимидо)метил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена (159 мг, 0,35
ммоль) и этилендиамин (4,5 мл) растворяют в безводном н-бутаноле (25 мл) и перемешивают на протяжении ночи при 90°С. Смесь затем разбавляют этилацетатом, промывают раствором NaCl и водой и экстрагируют 0,5 М HCl. После добавления NaOH и экстракции этилацетатом органический слой сушат
(Na2SO4) и выпаривают, получая 77 мг (68%) 2,2-диоксида 4-аминометил-3-(4-хлорфенил)-2-тиа-1азаспиро[4,5]дец-3-ена, показанного ниже, в виде твердого вещества. МС (IS): 327 [MH]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 66 мг, 61%; МС (IS): 589 [МН]+; т.пл. >110°С (разлож.).
Пример 7. Гидрохлорид N-(5-(4-хлорфенил)-3,3-диэтил-2-метил-1,1-диоксо-2,3-дигидроизотиазол4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
4-Хлорфенил-N-(1,1-диэтил-2-оксопропил)метансульфонамид, показанный ниже, получают из 4хлорфенилметансульфонилхлорида и 1,1-диэтилпропаргиламина способами, описанными в примере 1.
Выход: 1,2 г, 69%; МС (IS): 318 [МН]+.
1,1-Диоксид 5-(4-хлорфенил)-3,3-диэтил-2,4-диметил-2,3-дигидроизотиазола, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 580 мг, 100%; МС (IS): 336 [MNa]+, 314 [МН]+.
1,1-Диоксид 5-(4-хлорфенил)-4-этиламинометил-3,3-диэтил-2-метил-2,3-дигидроизотиазола, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 257 мг, 39%; МС (IS): 357 [МН]+.
N-(5-(4-Хлорфенил)-3,3-диэтил-2-метил-1,1-диоксо-2,3-дигидроизотиазол-4-илметил)-N-этиламид
2-(R)-2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 258 мг, 50%; МС (IS):
719 [МН]+.
- 20 -
006102
N-(5-(4-Хлорфенил)-3,3-диэтил-2-метил-1,1-диоксо-2,3-дигидроизотиазол-4-илметил)-N-этиламид
2-(R)-2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты (258 мг, 0,36 ммоль) растворяют в этаноле, насыщенном HCl (15 мл), и перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Раствор концентрируют до объема 3 мл и выливают в безводный диэтиловый эфир (100 мл). Указанное в заголовке соединение в виде осадка отфильтровывают и
сушат при 50°С в вакууме. Выход: 95 мг, 43%; МС (IS): 619 [МН]+; т.пл. 111-118°С.
Пример 8. Гидрохлорид N-(5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидроизотиазол-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
4-Хлорфенил-N-(1,1-диметил-2-оксопропил)метансульфонамид, показанный ниже, получают из 4хлорфенилметансульфонилхлорида и 1,1-диметилпропаргиламина способами, описанными в примере 1.
Выход: 1,58 г, 30%; МС (ES): 290 [МН]+.
1,1-Диоксид 5-(4-хлорфенил)-3,3, 4-триметил-2,3-дигидроизотиазола, показанный ниже, получают
способами, описанными в примере 2. Выход: 1,78 г, 94%; МС (ES): 272 [МН]+.
1,1-Диоксид 5-(4-хлорфенил)-4-этиламинометил-3,3-диметил-2,3-дигидроизотиазола, показанного
ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 670 мг, 53%; МС (ES): 315 [МН]+.
N-(5-(4-Хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидроизотиазол-4-илметил)-N-этиламид 2-(R)-2(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой
кислоты,
- 21 -
006102
показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 1,0 г, 92%; МС (ES): 677
[МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 370 мг,
41%; МС (ES): 579 [МН]+; т.пл. 107-113°С.
Пример 9. Трифторацетат N-(2-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил)
этил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
К раствору тетраметилэтилендиамина (5 экв.) в ТГФ (60 мл) в атмосфере Аr добавляют при -75°С
втор-бутиллитий (5 экв., в гексане) и N-трет-бутоксикарбонилэтилметиламин (5 экв.). Смесь перемешивают в течение 7 часов при -75°С, добавляют 2,2-диоксид 4-бромметил-3-(4-хлорфенил)-2-тиа-1азаспиро[4,5]дец-3-ена (870 мг, 2,23 ммоль) в ТГФ (15 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи
при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты и насыщенного NaHCO3 раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (Na2SO4) и выпаривают. Остаток растворяют в СН2Сl2
(3 мл) и трифторуксусной кислоте (3 мл), перемешивают в течение 2 часов и после нейтрализации NaHCO3 экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют. После добавления диэтилового эфира 2,2-диоксид 3-(4-хлорфенил)-4-(2-этиламино)этил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3ена, показанный ниже, получают в виде белых кристаллов. Выход: 52 мг, 6,3%; МС (IS): 369 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 70 мг, 69%; МС (IS): 631 [МН]+; т.пл. >90°С (разлож.).
Пример 10. Трифторацетат N-(3-(4-трет-бутилфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
- 22 -
006102
2,2-Диоксид 3-(4-трет-бутилфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 4-трет-бутилбензилхлорида и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Выход: 1,23 г, 37%; МС (IS): 334 [МН]+.
2,2-Диоксид 3-(4-трет-бутилфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, показанный
ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 318 мг, 39%; МС (IS): 377 [MH]+.
N-(3-(4-трет-Бутилфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)N-этиламид 2-(R)-2(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой
кислоты,
показанный ниже, получают способом, описанным в примере 1. Выход: 523 мг, 83%; МС (IS): 740 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 1. Выход: 291 мг,
55%; МС (ES): 639 [МН]+; т.пл. 234°С.
Пример 11. Трифторацетат N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-пропиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 3-(4-хлорфенил)-4-пропиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена получают способами, описанными в примере 3, с использованием пропиламина вместо метиламина. Выход: 72 мг,
57%; МС (ES): 369 [MH]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 80 мг, 70%; МС (IS): 631 [МН]+; т.пл. 136-138°С.
Пример 12. Трифторацетат N-бутил-N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен4-илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
- 23 -
006102
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 4-бутиламинометил-3-(4-хлорфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена получают способами, описанными в примере 3, с использованием бутиламина вместо метиламина. Выход: 76 мг, 51%;
МС (IS): 383 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу его удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 65 мг, 56%. MC (IS): 645 [МН]+; т.пл. 145-147°С.
Пример 13. Трифторацетат N-бензил-N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен4-илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 4-бензиламинометил-3-(4-хлорфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, показанный выше, получают способами, описанными в примере 3, с использованием бензиламина вместо метиламина.
Выход: 86 мг, 53%; MC (IS): 467 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 23 мг, 20%. MC (IS): 679 [МН]+; т.пл. 124-128°С.
Пример 14. Трифторацетат N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-метиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием 2-(R)-2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты (1,2 экв.) с 2,2-диоксидом 3-(4хлорфенил)-4-метиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена (пример 3) и последующим удалением
- 24 -
006102
защитной группы способами, описанными в примере 1. Выход: 100 мг, 91%; МС (IS): 601 [МН]+; т.пл.
120-123°С.
Пример 15. Гидрохлорид N-этил-N-(1-метил-2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
N-(1-Ацетилциклогексил)фенилметансульфонамид получают из фенилметансульфонилхлорида и 1этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 6 г, 73%; МС (IS): 296 [MH]+.
2,2-Диоксид 1,4-диметил-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 2,08 г, 99%; МС (IS): 292 [МН]+.
2,2-Диоксид 4-этиламинометил-1-метил-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже,
получают способами, описанными в примере 1. Выход: 1,2 г, 50%; МС (IS): 335 [МН]+.
N-Этил-N-(1-метил-2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(R)-2-(2(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропииониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 640 мг, 98%; МС (IS): 697 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 1,2 г,
50%; МС (IS): 597 [MH]+; т.пл. >106°С (разлож.).
Пример 16. Гидрохлорид N-этил-N-(2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)
амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
- 25 -
006102
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 4-метил-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из N-(1ацетилциклогексил)фенилметансульфонамида, полученного в примере 15, способами, описанными в
примере 2. Выход: 1,7 г, 70%; МС (IS): 278 [МН]+.
2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 440 мг, 22%, МС (IS): 321 [МН]+.
N-Этил-N-(2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(R)-2-(2-(N-третбутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный
ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 900 мг, 96%; МС (IS): 683 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 450 мг,
55%; МС (IS): 583 [MH]+; т.пл. >94°С (разлож.).
Пример 17. Гидрохлорид N-(3-(3-хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
N-(1-Ацетилциклогексил)-3-хлорфенилметансульфонамид, показанный ниже, получают из 3хлорбензилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 0,77 г,
35%; МС (IS): 330 [МН]+.
- 26 -
006102
2,2-Диоксид 3-(3-хлорфенил)-1,4-диметил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 0,7 г, 94%; МС (IS): 326 [МН]+.
2,2-Диоксид 3-(3-хлорфенил)-4-этиламинометил-1-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 230 мг, 31%; МС (IS): 369 [МН]+.
N-3-(3-хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид 2-(R)2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой
кислоты
получают способами, описанными в примере 1. Выход: 430 мг, 98%; МС (IS): 731 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 340 мг,
89%; МС (IS): 631 [МН]+; т.пл. >128°С (разлож.).
Пример 18. Гидрохлорид N-N-(3-(2-хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
N-(1-Ацетилциклогексил)-2-хлорфенилметансульфонамид, показанный ниже, получают из 2хлорбензилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 1,67 г,
35%; МС (IS): 330 [МН]+.
2,2-Диоксид 3-(2-хлорфенил)-1,4-диметил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 630 мг, 39%; МС (IS): 326 [МН]+.
- 27 -
006102
2,2-Диоксид 3-(2-хлорфенил)-4-этиламинометил-1-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 230 мг, 30%; МС (IS): 369 [МН]+.
N-(3-(2-Хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид 2(R)-2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты получают способами, описанными в примере 1. Выход: 430 мг, 98%; МС (IS): 731 [MH]+.
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 310 мг,
81%; МС (IS): 631 [МН]+; т.пл. >130°С (разлож.).
Пример 19. Гидрохлорид N-этил-N-1-метил-2,2-диоксо-3-(4-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро
[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой
кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
N-(1-Ацетилциклогексил)-(4-трифторметилфенил)метансульфонамид получают из 4-трифторметилбензилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 1,38 г, 33%;
МС (IS): 364 [МН]+.
2,2-Диоксид 1,4-диметил-3-(4-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный
ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 1,3 г, 97%; МС (IS): 360 [МН]+.
- 28 -
006102
2,2-Диоксид 4-этиламинометил-1-метил-3-(4-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена
получают способами, описанными в примере 1. Выход: 630 мг, 42%; МС (IS): 403 [МН]+.
N-Этил-N-(1-метил-2,2-диоксо-3-(4-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)
амид 2-(R)-2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино-3-фенилметоксипропионовой
кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере. 1. Выход: 330 мг, 96%; МС
(IS): 765 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 160 мг,
56%; МС (IS): 665 [МН]+; т.пл. >110°С (разлож.).
Пример 20. Гидрохлорид N-этил-N-(1-метил-3-(4-нитрофенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец3-ен-4-илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
N-(1-Ацетилциклогексил)-(4-нитрофенил)метансульфонамид получают из 4-нитробензилхлорида и
1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 1,8 г, 52%; МС (IS): 341 [МН]+.
2,2-Диоксид 1,4-диметил-3-(4-нитрофенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 750 мг, 50%; МС (IS): 337 [МН]+.
- 29 -
006102
2,2-Диоксид 4-этиламинометил-1-метил-3-(4-нитрофенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 300 мг, 36%; МС (IS): 380 [МН]+.
N-Этил-N-(1-метил-3-(4-нитрофенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2(R)-2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты получают способами, описанными в примере 1. Выход: 230 мг, 41%; МС (IS): 742 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 160 мг,
76%; МС (IS): 642 [МН]+; т.пл. 131-135°С.
Пример 21. Гидрохлорид N-(3-(4-бромхлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 4-бромметил-3-(4-бромфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 4-бромбензилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2.
Выход: 232 мг, 48%; МС (IS): 434 [МН]+.
2,2-Диоксид 3-(4-бромфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже,
получают способами, описанными в примере 1. Выход: 125 мг, 59%; МС (IS): 399 [МН]+.
- 30 -
006102
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примерах 1 и 7. Выход: 140 мг, 72%. МС (IS): 661 [МН]+; т.пл. >140°С (разлож.)
Пример 22. Трифторацетат N-этил-N-2,2-диоксо-3-(3-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро
[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой
кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 4-бромметил-3-(3-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, показанный
ниже, получают из 3-трифторметилбензилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными
в примерах 1 и 2. Выход: 1,59 г, 47%; МС (IS): 424 [МН]+.
2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-(3-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 389 мг, 27%; МС (IS): 389 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 400 мг, 63%. MC (IS): 651 [МН]+; т.пл. >105°С (разлож.).
Пример 23. Трифторацетат N-этил-N-(2,2-диоксо-3-(4-метилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен4-илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-(4-метилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примерах 1 и 2. Бромирование N-бромсукцинимидом дает смесь
- 31 -
006102
2,2-диоксида 4-бромметил-3-(4-метилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена и 2,2-диоксида 3-(4бромметилфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена. Неочищенную смесь (400 мг) растворяют в
этаноле (10 мл) и добавляют этиламин (70% в воде, 5 мл). Раствор перемешивают на протяжении ночи
при комнатной температуре, концентрируют и остаток растворяют в СН2Сl2, промывают водой и экстрагируют 0,5М HCl. После добавления NaOH и экстракции СН2Сl2 органический слой сушат (Na2SO4) и
выпаривают. Два продукта разделяют колоночной хроматографией (СН2Сl2/ацетон, 9:1) и указанное в
заголовке соединение [2,2-диоксид 4-этиламинометил-3-(4-метилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена]
выделяют в виде белых кристаллов. Выход: 80 мг, 24%; MC (IS): 334 [MH]+.
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 70 мг,
41%. МС (IS): 597 [MH]+, т.пл. >90°С (разлож.).
Пример 24. Трифторацетат N-этил-N-(4-(4-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-3ил)фенилметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 3-(4-этиламинометилфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, выделяют в виде второй фракции при разделении колоночной хроматографией в эксперименте, описанном в примере 23. Выход: 80 мг, 24%; МС (IS): 334 [MH]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примерах 1 и 7. Выход: 90 мг, 53%. МС (IS): 597 [МН]+; т.пл. 90-100°С (разлож.).
Пример 25. Трифторацетат N-этил-N-(1-этил-2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 1-этил-4-метил-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, показанный ниже, получают
из N-(1-ацетилциклогексил)фенилметансульфонамида (пример 15) способами, описанными в примере 1,
с использованием иодэтана вместо иодметана. Выход: 1,56 г, 75%; МС (IS): 306 [МН]+.
- 32 -
006102
2,2-Диоксид 1-этил-4-этиламинометил-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена получают способами, описанными в примере 1. Выход: 150 мг, 6%; МС (IS): 349 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 150 мг, 52%; МС (IS): 611 [МН]+; т.пл. >90°С (разлож.).
Пример 26. Трифторацетат N-этил-N-(2,2-диоксо-3-(3-феноксифенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3ен-4-илметил)-N-этиламида
2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой
кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
N-(1-Ацетилциклогексил)-3-феноксифенилметансульфонамид, показанный ниже, получают из 3феноксибензилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 1,57 г,
18%; МС (IS): 388 [МН]+.
2,2-Диоксид 4-метил-3-(3-феноксифенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена получают
описанными в примере 2. Выход: 0,35 г, 37%; МС (IS): 370 [МН]+.
способами,
2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-(3-феноксифенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный
ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 120 мг, 30%; МС (IS): 413 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 15 мг, 7%; МС (IS): 675 [МН]+; т.пл. 79°С.
Пример 27. Трифторацетат N-(3-(3-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илме
тил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
- 33 -
006102
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 3-(3-бромфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена получают из 3-бромбензилбромида и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Выход: 680 мг, 72%;
МС (IS): 357 [МН]+.
2,2-Диоксид 3-(3-бромфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена получают способами, описанными в примере 1. Выход: 95 мг, 13%; МС (IS): 399 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 150 мг, 81%; МС (IS): 663 [МН]+; т.пл. 140-147°С.
Пример 28. Трифторацетат N-этил-N-(2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)
амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
Указанное в заголовке соединение получают из 2,2-диоксида 4-этиламинометил-3-фенил-2-тиа-1азаспиро[4.5]дец-3-ена (пример 16) и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 5.
Выход: 670 мг, 90%; МС (IS): 582 [МН]+; т.пл. 95-110°С.
Пример 29. Трифторацетат N-этил-N-(3-(4-фторфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
- 34 -
006102
2,2-Диоксид 3-(4-фторфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают
из 4-фторбензилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Выход:
2,0 г, 76%; МС (IS): 296 [МН]+.
2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-(4-фторфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже,
получают способами, описанными в примере 1. Выход: 670 мг, 30%; МС (IS): 339 [МН]+.
N-Этил-N-(3-(4-фторфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(R)-2-(2(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты получают способами, описанными в примере 1. Выход: 510 мг, 71%; МС (IS): 701 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 400 мг,
79%; МС (IS): 601 [МН]+.
Пример 30. Трифторацетат N-этил-N-(3-(4-фторфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из 2,2-диоксида 4-этиламинометил-3-(4-фторфенил)-2тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена и 2-(R)-2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-5фенилпентановой кислоты и удаление защитной группы проводят способами, описанными в примере 1.
Выход: 340 мг, 53%; МС (IS): 599 [МН]+.
Пример 31. Трифторацетат N-(3-(2-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
- 35 -
006102
2,2-Диоксид 3-(2-хлорфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают
из 2-хлорбензилхлорида и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Выход: 710 мг, 24%; МС (IS): 312 [МН]+.
2,2-Диоксид 3-(2-хлорфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже,
получают способами, описанными в примере 1. Выход: 390 мг, 51%; МС (IS): 341 [МН]+.
N-(3-(2-Хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид 2-(R)-2-(2(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 700 мг, 88%; MC (IS): 717 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 1. Выход: 460 мг,
66%; МС (IS): 617 [MH]+.
Пример 32. Трифторацетат N-(3-(4-бифенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 3-(4-бифенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из
4-бифенилметилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Выход:
450 мг, 4%; МС (IS): 354 [МH]+.
2,2-Диоксид 3-(4-бифенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже,
получают способами, описанными в примере 1. Выход: 180 мг, 37%; МС (IS): 397 [MH]+.
- 36 -
006102
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 133 мг, 52%; МС (IS): 659 [МН]+.
Пример 33. Трифторацетат N-(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 3-(2-бромфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают
из 2-бромбензилхлорида и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Циклизацию проводят в присутствии 1 экв. 3,4-диметоксибензилбромида. Диметоксибензильный остаток
отщепляют перемешиванием на протяжении ночи с 2 экв. DDQ (2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона) в CH2Cl2/H2O, 20:1. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают и очищают на колонке с диоксидом кремния (толуол). Перекристаллизация из смеси этанол/гексан дает требуемое соединение. Выход: 1,04 г, 15%; МС (IS): 356 [MH]+.
2,2-Диоксид 3-(2-бромфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена получают способами, описанными в примере 1. Выход: 870 мг, 79%; МС (IS): 399 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 1. Выход: 620 мг,
80%; МС (IS): 663 [МН]+; т.пл. 145-150°С.
Пример 34. Трифторацетат N-(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из 2,2-диоксида 3-(2-бромфенил)-4-этиламинометил-2тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена и 2-(R)-2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-5фенилпентановой кислоты и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 615
мг, 80%; МС (IS): 661 [МН]+; т.пл. 135-140°С.
- 37 -
006102
Пример 35. Трифторацетат N-(3-(4-цианофенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 3-(4-цианофенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают
из 4-цианобензилхлорида и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Выход: 1,74 г, 44%; МС (IS): 303 [MH]+.
2,2-Диоксид 3-(4-цианофенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 330 мг, 19%; МС (IS): 346 [MH]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 109 мг, 47%; МС (IS): 609 [МН]+.
Пример 36. Трифторацетат N-(3-(4-карбамоилфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием 2,2-диоксида 3-(4-цианофенил)-4этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена с 2-(R)-2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-(фенилметокси)пропановой кислотой способом, описанным в примере 1, и последующей обработкой трифторуксусной кислотой в дихлорметане (1:1), как описано в примере 1. Продукт
очищают хроматографией на силикагеле (СН2Сl2/ацетон, 95:5) и ВЭЖХ (ODS, градиент ацетонитрил/вода). Выход: 3,9 мг, 1,7%; МС (IS): 627 [МН]+.
Пример 37. Гидрохлорид 2-амино-N-{2-бензилокси-1-[(3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3дигидро-1H-1γ6-изотиазол-4-илметил)этилкарбамоил]этил}-2-метилпропионамида.
- 38 -
006102
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
К раствору метил-н-амилэтинилкарбиниламина, 4,0 г (48,0 ммоль, как описано в JACS, 75, 1653
(1954)), в 120 мл дихлорметана при 0°С добавляют 8,0 мл (52,8 ммоль) 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7ена. После перемешивания в течение 10 мин добавляют 9,2 г (48,0 ммоль) альфа-толуолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С и концентрируют досуха и распределяют между этилацетатом и водой. Смесь подкисляют до рН 2,0 1н. HCl и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом
натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая 9,32 г (80%) требуемого продукта, показанного
ниже, в виде прозрачного масла, которое отверждается при стоянии. 1H ЯМР согласуется со структурой;
МС (ионное распыление) 236 (М-1); Анализ. Вычислено для C12H15NO2S: С 60,73; Н 6,37; N 5,90. Найдено: С 60,46; Н 6,15; N 6,02.
К раствору N-(1,1-диметилпроп-2-инил)-С-фенилметансульфонамида, 1,0 г (4,2 ммоль), в 15 мл
этиленгликоля добавляют 0,1 г оксида ртути (желтого), 1 мл воды и 5 капель концентрированной серной
кислоты. Смесь нагревают при 170°С в течение 1 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Образовавшийся остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 5% метанол/хлороформ в качестве элюента, получая 0,9 г (84%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 256,2 (М+1); Анализ. Вычислено для
C12H17NO3S 0,3 Н2O: С 55,28; Н 6,80; N 5,37; Найдено: С 55,20; Н 6,52; N 5,55.
N-(1,1-Диметил-2-оксопропил)-С-фенилметансульфонамид.
К раствору N-(1,1-диметил-2-оксопропил)-С-фенилметансульфонамида, 6,72 г (26,0 ммоль), в 100
мл диметилформамида добавляют 2,2 г (54,6 ммоль) гидрида натрия. Реакционную смесь нагревают при
90°С в течение 14 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют досуха. Остаток распределяют между этилацетатом и водой и подкисляют до рН 3,0 1н. HCl. Смесь экстрагируют
этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над
сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния с использованием хлороформа в качестве элюента, получая 5,0 г (81%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР согласуется со структурой;
МС (ионное распыление) 238,0 (М+1); Анализ. Вычислено для C12H15NO2S 0,03 СHCl3: С 59,98; Н
6,29; N 5,81; Найдено: С 60,13; Н 6,36; N 5,72.
1,1-Диоксид 3,3,4-триметил-5-фенил-2,3-дигидротиазола.
К раствору 1,1-диоксида 3,3,4-триметил-5-фенил-2,3-дигидроизотиазола, 1,3 г (5,5 ммоль), в 130 мл
тетрахлорида углерода добавляют 1,46 г (8,25 ммоль) N-бромсукцинимида и 0,1 г 2,2'-азобис-(2-метилпропионитрила). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют хлороформ и раствор промывают водой, промывают насыщенным
раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. К раствору остатка в
60 мл абсолютного этанола добавляют 3,6 мл (55,0 ммоль) этиламина (70% раствор в воде). Реакционную
смесь перемешивают 24 ч при температуре окружающей среды, затем концентрируют досуха. Остаток
- 39 -
006102
очищают хроматографией на силикагеле со смесью метанол/хлороформ в качестве элюента, получая 0,59
г (38%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде рыжевато-коричневого масла. 1H ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 281,1 (М+1).
(3,3-Диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1γ6-изотиазол-4-илметил)этиламин.
К раствору (3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1γ6-изотиазол-4-илметил)этиламина,
0,3 г (0,79 ммоль), в 8 мл тетрагидрофурана добавляют 0,22 г (0,79 ммоль) 2-(R)-2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, 0,12 г (0,87 ммоль)
гидрата 1-гидроксибензотриазола и 0,18 г (0,87 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания 24 ч, реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток суспендируют в этилацетате и добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 3% метанол/хлороформ в качестве элюента, получая
0,36 г (72%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде рыжевато-коричневого вещества. 1H ЯМР
согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 641,3 (М-1). Анализ. Вычислено для С33Н46N4O7S: С
61,66; Н 7,21; N 8,72. Найдено: С 61,38; Н 7,17; N 8,89.
трет-Бутиловый эфир (1-{2-бензилокси-1-[(3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1γ6изотиазол-4-илметил)этилкарбамоил]этилкарбамоил}-1-метилэтил)карбаминовой кислоты.
Раствор 0,3 г (0,47 ммоль) трет-бутилового эфира (1-{2-бензилокси-1-[(3,3-диметил-1,1-диоксо-5фенил-2,3-дигидро-1Н-1γ6-изотиазол-4-илметил)этилкарбамоил]этилкарбамоил}-1-метилэтил)карбаминовой кислоты в 10 мл уксусной кислоты, насыщенной газообразным HCl, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем концентрируют досуха. Остаток растворяют в толуоле и
концентрируют досуха три раза для удаления уксусной кислоты азеотропной перегонкой. Остаток суспендируют в эфире и фильтруют, получая 0,2 г (69%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 543,3 (М+1). Анализ. Вычислено для
С28Н38Н4O5S 1,4 HCl: С 56,64; Н 6,69; N 9,44. Найдено: С 56,40; Н 6,74; N 9,36.
Пример 38. Гидрохлорид (3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1γ6-изотиазол-4-илметил)этиламида 2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты.
Раствор (3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1γ6-изотиазол-4-илметил)этиламина, 0,55
г (2,0 ммоль), как описано в примере 37, в 10 мл тетрагидрофурана смешивают с 0,74 г (2,0 ммоль) 2-(2трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты, 0,46 г (2,2 ммоль)
1,3-дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания 24 ч реакционную смесь концентрируют досуха.
Остаток диспергируют в этилацетате и добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 4%
метанол/хлороформ в качестве элюента, получая 1,05 г (82%) требуемого продукта, показанного ниже, в
- 40 -
006102
виде рыжевато-коричневой пены. 1Н ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 639,2 (М1); Анализ. Вычислено для C34H48N4O6S: С 63,72; Н 7,55; N 8,74. Найдено: С 63,38; Н 7,51; N 8,92.
трет-Бутиловый эфир (1-{1-[(3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1γ6-изотиазол-4илметил)этилкарбамоил]-4-фенилбутилкарбамоил}-1-метилэтил)карбаминовой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира (1-{1-[(3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1γ6-изотиазол-4-илметил)этилкарбамоил]-4-фенилбутилкарбамоил}-1-метилэтил) карбаминовой кислоты, 1,02 г
(1,6 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты, насыщенной газообразным HCl, перемешивают при температуре
окружающей среды в течение 4 ч, затем концентрируют досуха. Остаток растворяют в толуоле и концентрируют досуха три раза для удаления уксусной кислоты азеотропной перегонкой. Остаток суспендируют в эфире и фильтруют, получая 0,47 г (52%) указанного в заголовке продукта в виде белого твердого
вещества. 1H ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 541,5 (М+1); Анализ. Вычислено
для C29H40N4O4S 1,2 HCl: С, 59,59; Н; 7,10; N, 9,59. Найдено: С, 59,93; Н, 7,03; N, 9,23.
Пример 39. Гидрохлорид [5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1H-1γ6-изотиазол-4илметил] этиламида 2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты.
К раствору натриевой соли (п-хлор-O-толуол)сульфоновой кислоты (получена, как описано в данном описании), 8,9 г (39,0 ммоль), в 20 мл оксихлорида фосфора при 0°С добавляют 11,6 г пентахлорида
фосфора. Реакционную смесь медленно нагревают до температуры окружающей среды, перемешивают
48 ч и концентрируют досуха.
К раствору метил-п-амилэтинилкарбиниламина, 3,23 г (39,0 ммоль, как описано в JACS, 75, 1653
(1954)), в 50 мл дихлорметана при 0°С добавляют 6,41 мл (42,9 ммоль) 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7ена. После перемешивания в течение 10 мин добавляют 8,8 г (39,0 ммоль) указанного выше остатка в 70
мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С, концентрируют досуха и
распределяют между этилацетатом и водой. Смесь подкисляют до рН 2,0 1н. HCl и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Образовавшийся остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 5% метанол/хлороформ в качестве элюента, получая 6,15 г (58%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 270,3 (М-1); Анализ. Вычислено для C12H14ClNO2S: С 53,04; Н 5,19; N
5,15; найдено: С 52,54; Н 5,19; N 4,93.
С-(4-Хлорфенил)-N-(1,1-диметилпроп-2-инил)метансульфонамид.
К раствору С-(4-хлорфенил)-N-(1,1-диметилпроп-2-инил)метансульфонамида 5,88 г (22,0 ммоль) в
40 мл этиленгликоля добавляют 0,3 г оксида ртути (желтого), 4 мл воды и 6 капель концентрированной
серной кислоты. Смесь нагревают при 170°С в течение 80 мин, затем охлаждают до температуры окружающей среды, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Образовавшийся остаток хроматографируют на силикагеле с использованием хлороформа в качестве
элюента, получая 4,31 г (68%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде рыжевато-коричневого
твердого вещества. 1Н ЯМР согласуется со структурой;
МС (ионное распыление) 288,0 (М-1); Анализ. Вычислено для C12H16ClNO3S: С, 49,74; Н; 5,56; N,
4,83; найдено: С, 49,59; Н, 5,50; N, 4,73.
- 41 -
006102
С-(4-Хлорфенил)-N-(1,1-диметил-2-оксопропил) метансульфонамид.
К раствору С-(4-хлорфенил)-N-(1,1-диметил-2-оксопропил)метансульфонамида, 4,2 г (15,0 ммоль),
в 60 мл диметилформамида добавляют 1,3 г (31,5 ммоль) гидрида натрия. Реакционную смесь нагревают
при 90°С в течение 24 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют досуха.
Остаток распределяют между этилацетатом и водой и подкисляют до рН 3,0 1н. HCl. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния с использованием хлороформа в качестве элюента, получая 3,27 г (80%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 270,3 (М-1); Анализ. Вычислено для C12H14ClNO2S: С 53,04; Н 5,19; N
5,15. Найдено: С 52,72; Н 5,18; N 4,98.
1,1-Диоксид 5-(4-хлорфенил)-3,3,4-триметил-2,3-дигидроизотиазола.
К раствору 1,1-диоксида 5-(4-хлорфенил)-3,3,4-триметил-2,3-дигидроизотиазола 1,5 г (5,5 ммоль) в
150 мл тетрахлорида углерода добавляют 1,5 г (8,25 ммоль) N-бромсукцинимида и 0,13 г 2,2'-азобис(2метилпропионитрила). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до
температуры окружающей среды. Добавляют хлороформ и раствор промывают водой, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. К раствору остатка в 75 мл абсолютного этанола добавляют 3,6 мл (55,0 ммоль) этиламина (70% раствор в воде).
Реакционную смесь перемешивают 24 ч при температуре окружающей среды, затем концентрируют досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси метанол/хлороформ в
качестве элюента, получая 0,21 г (12%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде рыжеватокоричневого масла. 1H ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 313,0 (М-1). Анализ.
Вычислено для C14H19ClN2O2S 0,1 СHCl3: С 51,83; Н 5,89; N 8,57. Найдено: С 51,58; Н 6,38; N 8,04.
[5-(4-Хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1γ6-изотиазол-4-илметил]этиламин.
К раствору [5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1H-1γ6-изотиазол-4-илметил]этиламина 0,2 г (0,63 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 0,24 г (0,63 ммоль) 368979, 0,1 г (0,69
ммоль) гидрата 1-гидроксибензотриазола и 0,14 г (0,69 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида. После
перемешивания 24 ч реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток суспендируют в этилацетате и
добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток
хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 2% метанол/хлороформ в качестве элюента,
получая 0,3 г (70%) требуемого продукта в виде рыжевато-коричневой пены. 1H ЯМР согласуется со
структурой; МС (ионное распыление) 675,7 (М+1). трет-Бутиловый эфир [1-(1-{[5-(4-хлорфенил)-3,3диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидpo-1H-1γ6-изoтиaзoл-4-илметил]этилкарбамоил}-4-фенилбутилкарбамоил)1-метилэтил]карбаминовой кислоты.
Раствор 0,3 г (0,45 ммоль) трет-бутилового эфира [1-(1-{[5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо2,3-дигидро-1H-1γ6-изотиазол-4-илметил]этилкарбамоил}-4-фенилбутилкарбамоил)-1-метилэтил]карба- 42 -
006102
миновой кислоты в 10 мл уксусной кислоты, насыщенной газообразным HCl, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем концентрируют досуха. Остаток растворяют в толуоле и
концентрируют досуха три раза для удаления уксусной кислоты азеотропной перегонкой. Остаток суспендируют в эфире и фильтруют, получая 0,24 г (89%) указанного в заголовке продукта в виде белого
твердого вещества. 1Н ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 573,3 (М-1). Анализ.
Вычислено для С29Н39N4O4S 1,6 HCl: С 54,98; Н 6,46; N 8,84. Найдено: С 54,82; Н 6,21; N 8,66.
Пример 39В. Гидрохлорид 2-амино-N-(2-бензилокси-1-{[5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо2,3-дигидро-1H-1λ6-изотиазол-4-илметил]этилкарбамоил}этил)-2-метилпропионамида.
Указанное в заголовке соединение получают следующим образом:
Промежуточный продукт, [5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1H-1λ6-изотиазол4-илметил]этиламин (0,55 г, 1,6 ммоль), смешивают с гидратом 1-гидроксибензотриазола (0,22 г, 1,6
ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,33 г, 1,6 ммоль) и 3-бензилокси-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)пропионовой кислотой (0,61 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране
и образовавшуюся смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и смесь фильтруют. Концентрирование фильтрата и хроматография остатка на диоксиде кремния (метанол/хлороформ) позволяют выделить 1,0 г (92%) достаточно чистого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ES): (М+1)+ 677,4 m/z.
Указанное выше соединение, трет-бутиловый эфир [1-(2-бензилокси-1-{[5-(4-хлорфенил)-3,3диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1H-1λ6-изотиазол-4-илметил]этилкарбамоил}этилкарбамоил)-1метилэтил]карбаминовой кислоты (1,00 г, 1,48 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл), добавляют
трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре.
Смесь концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают насыщенным водным бикарбонатом натрия с
последующей экстракцией этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия. Концентрирование дает остаток, который хроматографируют на диоксиде кремния (метанол/хлороформ),
получая амин. Амин растворяют в минимальном количестве этилацетата и обрабатывают избытком смеси эфир/хлористоводородная кислота. Концентрирование и сушка дают 0,37 г (41%) требуемой гидрохлоридной соли в виде белого твердого вещества. Анализ. Вычислено для С28Н3СlN4O5S 1,1 HCl: С 54,49;
Н 6,22; N, 9,38. Найдено: С 54,17; Н 6,16; N 9,38. Т.пл. 107-113°С. МС (ES): (М+1)+ 579,4 m/z.
Пример 40 и 41. Гидрохлорид 2-амино-N-{2-бензилокси-1-[2,2-диоксо-3-фенил-2λ6-тиа-1-азаспиро
[4.4]нон-3-ен-4-илметил)этилкарбамоил]этил}-2-метилпропионамида
и гидрохлорид (2,2-диoкco-3-фeнил-2λ6-тиa-1-aзacпиpo[4.4]нон-3-ен-4-илметил)этиламид 2-(2-амино-2метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты
- 43 -
006102
Указанные в заголовке соединения, как показано выше, получают следующим образом
1-Амино-1-циклопентанкарбоновую кислоту (5,00 г, 38,8 ммоль) растворяют в метаноле (100 мл) и
затем при перемешивании по каплям добавляют тионилхлорид (9,25 г, 77,7 ммоль). Образовавшуюся
смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме,
после чего остается белое твердое вещество. Твердое вещество растирают в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат, получая 6,78 г (97%) гидрохлорида сложного аминоэфира в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР согласуется со структурой продукта. ESMC (М+1) 144,2.
Гидрохлорид аминоэфира (2,00 г, 11,2 ммоль) смешивают с триэтиламином (3,90 мл, 28,0 ммоль) и
4-диметиламинопиридином (катал., 20 мг) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре. Затем
добавляют α-толуолсульфонилхлорид (2,12 г, 11,2 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре. Затем добавляют водную 1н. хлористо-водородную кислоту (25 мл) и водную фазу экстрагируют 3 х 25 мл дихлорметана. Объединенные экстракты сушат над
сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, что дает остаток, который хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метанол), получая 2,40 г (72%) требуемого продукта в виде не совсем белого
твердого вещества. 1H ЯМР согласуется со структурой продукта. ES МС: (М+1)+ 298,4. Анализ. Вычислено для C14H19NO4S: С 56,55; Н 6,44; N 4,71. Найдено: С 56,28; Н 6,46; N 4,69.
Указанный выше сложный эфир (5,50 г, 18,5 ммоль) смешивают с 2н. водным гидроксидом натрия
(60 мл), тетрагидрофураном (5 мл) и этанолом (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре
до тех пор, пока не завершится гидролиз. Добавляют водную хлористо-водородную кислоту (5н.) до достижения рН водной смеси 2,0-2,5 и водную фазу затем экстрагируют этилацетатом. Концентрирование
экстрактов и сушка образовавшегося твердого вещества дают 4,90 г (94%) требуемой кислоты. Аналитический образец получают хроматографией на диоксиде кремния (5-10% метанол/хлороформ). ES МС:
(М-1)- 282, 2. 1H ЯМР согласуется со структурой продукта. Анализ. Вычислено для C13H17NO4S: С 55,11;
Н 6,05; N 4,94. Найдено: С 55,00; Н 6,00; N 4,92.
Указанную выше кислоту (2,00 г, 7,0 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (75 мл) и
смесь охлаждают до -70°С (баня сухой лед/ацетон) в атмосфере азота. Затем через шприц добавляют метиллитий (25,24 мл, 1,4М в этиловом эфире) и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 5 ч при
медленном нагревании почти до комнатной температуры. Реакционную смесь затем гасят добавлением в
перемешиваемую смесь смеси лед/1н. водная хлористо-водородная кислота и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты концентрируют и образовавшийся остаток хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метанол), что позволяет выделить 1,30 г (65%) требуемого кетона в
виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР согласуется со структурой продукта. ES МС: (М+1)+ 282,2. Анализ. Вычислено для С14Н19NO3S: С 59,76; Н 6,81; N 4,98. Найдено: С 59,56; Н 6,62; N 4,79.
- 44 -
006102
Кетон (1,50 г, 5,3 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (25 мл), затем добавляют гидрид
натрия (60%, 0,53 г, 13,25 ммоль) и образовавшуюся смесь нагревают при 90°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют в вакууме и образовавшийся остаток растворяют в разбавленной водной хлористоводородной кислоте. Водную смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты концентрируют, получая остаток. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метанол), что
позволяет выделить требуемый продукт, 1,15 г (82%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР согласуется со структурой продукта.
Указанный выше продукт (1,00 г, 3,8 ммоль) суспендируют в тетрахлориде углерода (40 мл) и добавляют N-бромсукцинимид (1,01 г, 5,7 ммоль) и 2,2'-азобис(2-метил)пропионитрил (0,05 г, катал.).
Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего реакционную смесь охлаждают до
температуры окружающей среды и разбавляют дихлорметаном. Органическую смесь промывают водой
(2 х 40 мл) и сушат над сульфатом натрия. Концентрирование дает остаток, который растворяют в этаноле (30 мл) с последующим добавлением этиламина (70%, 2,5 мл), и смесь перемешивают на протяжении
ночи при комнатной температуре. Смесь затем концентрируют и остаток хроматографируют на диоксиде
кремния (хлороформ/метанол), что позволяет выделить 0,75 г (64%) требуемого продукта в виде желтого
твердого вещества. ES МС: (М+1)+ 307,2. 1H ЯМР согласуется со структурой продукта.
Указанный выше амин (0,70 г, 2,29 ммоль) объединяют с
(0,87 г, 2,29 ммоль), гидратом 1-гидроксибензотриазола (0,31 г, 2,29 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,47 г, 2,29 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и смесь перемешивают на протяжении
ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем концентрируют и остаток растворяют в этилацетате и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на диоксиде
кремния (хлороформ/метанол), что позволяет выделить требуемый продукт, 1,40 г (91%) в виде не совсем белой пены. ES МС: (М+1)+ 669,4. 1Н ЯМР согласуется со структурой продукта. Анализ. Вычислено
для С35Н48N4O7S: С 62,85; Н 7,23; N 8,38. Найдено: С 62,58; Н 7,23; N 8,67.
Указанное выше ВОС-защищенное производное (0,80 г, 1,20 ммоль) добавляют к раствору уксусной кислоты, насыщенной газообразным HCl (10 мл). Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной
температуре, после чего смесь концентрируют в вакууме. Остаток дважды концентрируют с применением толуола и образовавшееся легкое твердое вещество диспергируют в диэтиловом эфире, фильтруют и
сушат, получая 0,57 г (78%) соли HCl в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР согласуется со
структурой продукта; ES МС (М+1)+ 569,4, 570,5. Анализ. Вычислено для С30Н41N4O5SCl: С 59,64; Н
6,83; N 9,26. Найдено: С 59,26; Н 6,85; N 9,25.
- 45 -
006102
Указанный выше амин (0,30 г, 0,98 ммоль) объединяют с
(0,37 г, 0,98 ммоль), гидратом 1-гидроксибензотриазола (0,13 г, 0,98 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,20 г, 0,98 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивают в течение двух
дней при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на диоксиде
кремния (хлороформ/метанол), что позволяет выделить требуемый продукт, 0,12 г (65%). 1H ЯМР согласуется со структурой продукта. ES МС (М+1)+ 667,4.
Вышеуказанное ВОС-защищенное производное (0,12 г, 0,18 ммоль) добавляют к раствору уксусной
кислоты, насыщенной газообразным HCl (2,0 мл). Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной
температуре, после чего смесь концентрируют в вакууме. Остаток дважды концентрируют с применением толуола и образовавшееся легкое твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и
сушат, получая 0,07 г (67%) соли HCl в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР согласуется со структурой продукта. ES МС (М+1)+ 567,5, 568,5. Анализ. Вычислено для C31H41N4O4S 2,5 HCl: С
56,59; Н 6,82; N 8,52. Найдено: С 56,76; Н 6,63; N 9,65.
Пример 42. Гидрохлорид 2-амино-N-(2-бензилокси-1-{[3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2λ6-тиа-1-азаспиро[4.4]нон-3-ен-4-илметил]этилкарбамоил}этил)-2-метилпропионамида.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом:
Гидрохлорид сложного аминоэфира (2,50 г, 14,0 ммоль) (как ранее описан) объединяют с триэтиламином (9,0 мл, 64,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридином (катал., 50 мг) в дихлорметане (75 мл) при комнатной температуре. Затем добавляют 4-хлор-α-толуолсульфонилхлорид (как ранее описан) (3,00 г, 13,4
ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем
добавляют воду и рН водной фазы доводят до 2,5 водной хлористо-водородной кислотой. Смесь затем
экстрагируют дихлорметаном, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в
вакууме. Образовавшийся остаток хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метанол), получая 2,00 г (45%) требуемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР согласуется со
структурой продукта. ES МС: (М-1)- 330,1, 331,2. Анализ. Вычислено для C14H18NO4SCl: С 50,68; Н 5,47;
N 4,22. Найдено: С 50,14; Н 5,50; N 4,21.
- 46 -
006102
Указанный выше сложный эфир (1,90 г, 5,74 ммоль) объединяют с 2н. водным гидроксидом натрия
(40 мл), тетрагидрофураном (5 мл) и этанолом (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре
до тех пор, пока не завершится гидролиз. Добавляют водную хлористоводородную кислоту (5н.) до достижения рН водной смеси 2,0 и водную фазу затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и раствор концентрируют в вакууме. Образовавшееся твердое вещество
растирают в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат, получая 1,75 г (97%) требуемой кислоты в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР согласуется со структурой продукта. ES МС: (М+1)+ 316,0, 317,1. Анализ. Вычислено для C13H16NO4SCl: С 49,13; Н 5,08; N 4,41; найдено: С 49,16; Н 5,01; N 4,20.
Указанную выше кислоту (2,90 г, 9,2 ммоль) растворяют в безводном диметоксиэтане (75 мл) и
смесь охлаждают до -60°С (баня сухой лед/ацетон) в атмосфере азота. Затем через шприц добавляют метиллитий (32,7 мл, 1,4 М в этиловом эфире) и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 4,5 ч при
медленном нагревании приблизительно до 0°С. Реакционную смесь гасят добавлением в перемешиваемую смесь смеси лед/1н. водная хлористо-водородная кислота и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты концентрируют и образовавшийся остаток хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метацол), что позволяет выделить 2,30 г (79%) требуемого кетона в виде белого
твердого вещества. 1H ЯМР согласуется со структурой продукта. ES МС: (М+1)+ 316,1. Анализ. Вычислено для C14H18NO3SCl: С 53,24; Н 5,74; N 4,43. Найдено: С 52,50; Н 5,48; N 4,29.
Кетон (2,50 г, 7,94 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (40 мл) и затем добавляют гидрид
натрия (60%, 0,70 г, 17,4 ммоль) и образовавшуюся смесь нагревают при 100°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют в вакууме и образовавшийся остаток растворяют в разбавленной водной хлористо-водородной кислоте. Водную смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты концентрируют, получая остаток. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метанол), что
позволяет выделить требуемый продукт 2,00 г (84%) в виде белого твердого вещества. ES МС: (М+1)+
298,4. 1H ЯМР согласуется со структурой продукта. Анализ. Вычислено для C14H16NO2SCl: С 56,46; Н
5,41; N 4,70. Найдено: С 56,17; Н 5,32; N 4,69.
Указанный выше продукт (1,80 г, 6,1 ммоль) суспендируют в тетрахлориде углерода (50 мл) и добавляют N-бромсукцинимид (1,62 г, 9,1 ммоль) и 2,2'-азобис(2-метил)пропионитрил (0,05 г, катал.).
Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего реакционную смесь охлаждают до
температуры окружающей среды и разбавляют дихлорметаном. Органическую смесь промывают водой
(2 х 40 мл) и сушат над сульфатом натрия. Концентрирование дает остаток, который растворяют в этаноле (40 мл), затем добавляют этиламин (70%, 4,0 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи при
комнатной температуре. Смесь затем концентрируют и остаток хроматографируют на диоксиде кремния
(хлороформ/метанол), что позволяет выделить 0,36 г (17%) требуемого продукта. ES МС: (М+1)+ 341,1,
343,0.
Указанный выше амин (0,35 г, 1,03 ммоль) объединяют с
- 47 -
006102
(0,39 г, 1,03 ммоль), гидратом 1-гидроксибензотриазола (0,14 г, 1,03 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,21 г, 1,03 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) и смесь перемешивают на протяжении
ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на диоксиде
кремния (хлороформ/метанол), что позволяет выделить требуемый продукт, 0,21 г (29%). ES МС: (М+1)+
703,5. 1H ЯМР согласуется со структурой продукта.
Вышеуказанное ВОС-защищенное производное (0,20 г, 0,28 ммоль) добавляют к раствору уксусной
кислоты, насыщенной газообразным HCl (5 мл). Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной
температуре, после чего смесь концентрируют в вакууме. Остаток дважды концентрируют из толуола и
образовавшееся легкое твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат, получая 0,08 г (45%) соли HCl в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР согласуется со
структурой продукта; ES МС (М+1)+ 603,2, 604,4. Анализ. Вычислено для С30Н40N4O5SCl2: С 56,33; Н
6,30; N 8,76. Найдено: С 53,55; Н 6,03; N 8,85.
Примр 43. Трифторацетат N-этил-N-(3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как указано выше, получают следующим образом.
4-Метоксифенилуксусную кислоту (739 мг, 4,44 ммоль) растворяют в ТГФ (18 мл)и добавляют триэтиламин (0,9 мл) и тетраметилбензотриазолилмочевину (1,42 г, 4,42 ммоль). После перемешивания в
течение 10 мин добавляют 1-этинил-1-циклогексиламин (300 мкл, 2,22 ммоль) и смесь перемешивают в
течение 90 мин при комнатной температуре, разбавляют СН2Сl2 и промывают водой, разбавляют HCl и
насыщенным NaHCO3. Органический слой сушат (Na2SO4) и выпаривают. Продукт перекристаллизовывают из EtOH, получая 485 мг (81%) белого твердого N-(1-этинилциклогексил)-4-метоксифенилацетамида, показанного ниже. МС (IS): 272 [МН]+.
N-(1-Ацетилциклогексил)-4-метоксифенилацетамид получают способом, описанным в Pestic. Sci.
1993, 39, 185-192. Выход: 477 мг, 92%; MC (IS): 290 [МН]+.
N-(1-Ацетилциклогексил)-4-метоксифенилацетамид (460 мг, 1,59 ммоль) растворяют в ацетонитриле (60 мл) и дихлорметане (10 мл) в атмосфере аргона и частями добавляют NaH (60%, 2,4 экв.). Смесь
перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре, добавляют воду и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой и органический слой сушат (Na2SO4) и
концентрируют.
Перекристаллизация из EtOH дает продукт (397 мг, 92%) в виде белого твердого вещества. 3-(4Метоксифенил)-4-метил-1-азаспиро [4.5] дец-3-ен-2-он, показанный ниже. МС (IS): 272 [МН]+.
- 48 -
006102
3-(4-Метоксифенил)-4-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (200 мг, 0,76 ммоль) и N-бромсукцинимид (1 экв.) перемешивают в 20 мл ССl4 с каталитическим количеством бензоилпероксида в течение 3
ч при 85°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют CH2Cl2, промывают водой,
сушат (Na2SO4) и выпаривают. Перекристаллизация из этанола дает продукт (250 мг, 97%) в виде белого
твердого вещества, 4-бромметил-3-(4-метоксифенил)-1-азаспиро [4.5]дец-2-ен-2-он, показанный ниже.
МС (IS) 350 [МН]+.
4-Бромметил-3-(4-метоксифенил)-1-азаспиро[4.5]дец-2-ен-2-он (250 мг, 0,71 ммоль) растворяют в
этаноле (15 мл) и этиламине (70% раствор в воде, 2 мл), смесь перемешивают на протяжении ночи при
комнатной температуре и концентрируют. Остаток растворяют в СН2Сl2, промывают водой и экстрагируют 0,5М HCl. После добавления NaOH и экстракции СН2Сl2 органический слой сушат (Na2SO4) и выпаривают, получая 0,22 г (98%) 4-этиламинометил-3-(4-метоксифенил)-1-азаспиро[4.5]дец-2-ен-2-она,
показанного ниже, в виде твердого вещества. МС (IS): 315 [МН]+.
N-этил-N-(3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(R)-2-(2-(N-третбутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты получают способами, описанными в примере 1. Выход: 127 мг, 60%. МС (IS): 677 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 87 мг,
80%; МС (IS): 599 [MNa]+, 577 [MH]+; т.пл. 132°С.
Пример 44. Гидрохлорид N-этил-N-(3-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
- 49 -
006102
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают следующим образом.
N-(1-Ацетилциклогексил)-4-метоксифенилацетамид (из примера 10) (1,66 г, 6,10 ммоль) растворяют
в ацетонитриле (200 мл) и дихлорметане (30 мл) в атмосфере аргона, частями добавляют иодметан (1,3
экв.). Смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре, добавляют воду и растворитель выпаривают. Раствор растворяют в дихлорметане, промывают водой и органический слой сушат
(Na2SO4) и концентрируют.
Перекристаллизация из EtOH дает 3-(4-метоксифенил)-1,4-диметил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он
(1,08 г, 62%), показанный ниже, в виде белого твердого вещества. МС (IS): 286 [МН]+.
3-(4-Метоксифенил)-1,4-диметил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (881 мг, 3,09 ммоль) и Nбромсукцинимид (1,2 экв.) перемешивают в 40 мл ССl4 с каталитическим количеством бензоилпероксида
в течение 3 ч при 85°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют СН2Сl2, промывают водой, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Таким образом полученный 4-бромметил-3-(4-метоксифенил)-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он растворяют в этаноле (100 мл), СН2Сl2 (20 мл) и этиламине
(70% раствор в воде, 2 мл), смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и концентрируют. Остаток растворяют в СН2Сl2, промывают водой и экстрагируют 0,5М HCl. После добавления NaOH и экстракции СН2Сl2 органический слой сушат (Na2SO4) и выпаривают, получая 646 мг (64%)
продукта, 4-этиламинометил-3-(4-метоксифенил)-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-она, показанного
ниже, в виде твердого вещества. МС (IS): 329 [МН]+.
N-этил-N-(3-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(R)-2-(2(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты получают способами, описанными в примере 1. Выход: 1,209 г, 87%; МС (IS): 713 [MNa]+, 691 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 564 мг,
51%; МС (IS): 613 [MNa]+, 591 [МН]+; т.пл. 137°С.
Пример 45. Трифторацетат N-(3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида
2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как указано выше, получают следующим образом.
- 50 -
006102
Раствор 4-бромметил-3-(4-метоксифенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-она (из примера 43) (123 мг,
0,35 ммоль) и фталимида калия (2 экв.) в ДМФА (15 мл) перемешивают при 80°С в течение 17 ч, после
охлаждения до комнатной температуры разбавляют СН2Сl2 и промывают водой и раствором NaHCO3.
Органический слой сушат (Na2SO4) и выпаривают, получая 146 мг (100%) 3-(4-метоксифенил)-4-(Nфталимидо)метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-она, показанного ниже, в виде белого твердого вещества.
МС (IS): 439 [MNa]+, 417 [MH]+.
3-(4-Метоксифенил)-4-(N-фталимидо)метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (146 мг, 0,35 ммоль) и
этилендиамин (4,5 мл) растворяют в сухом н-бутаноле (25 мл) и перемешивают на протяжении ночи при
90°С. Смесь затем разбавляют этилацетатом, промывают раствором NaCl и водой и экстрагируют 0,5М
HCl. После добавления NaOH и экстракции этилацетатом органический слой сушат (Na2SO4) и выпаривают, получая 86 мг (86%) 4-аминометил-3-(4-метоксифенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-она, показанного ниже, в виде твердого вещества. МС (IS): 287 [MH]+.
N-(3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(R)-2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 97 мг, 50%; МС (IS): 650 [MH]+.
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 27 мг,
33%; МС (IS): 550 [MH]+; т.пл. 122-128°С (разлож.).
Пример 46. Трифторацетат N-(4-(4-хлорфенил)-2,2-диэтил-5-оксо-3-пирролидин-3-илметил)-Nэтиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как указано выше, получают следующим образом.
4-Хлорфенил-N-(1,1-диэтил-2-оксопропил)ацетамид, показанный ниже, получают из 4-хлорфенилуксусной кислоты и 1,1-диэтилпропаргиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 950
мг, 57%; МС (IS): 282 [MH]+.
- 51 -
006102
3-(4-Хлорфенил)-5,5-диэтил-4-метил-3-пирролин-2-он, показанный ниже, получают способами,
описанными в примере 43. Выход: 900 мг, 99%; МС (IS): 264 [МН]+.
4-Бромметил-3-(4-хлорфенил)-5,5-диэтил-3-пирролин-2-он, показанный ниже, получают способами,
описанными в примере 43. Выход: 480 мг, 99%; МС (IS): 342 [МН]+.
3-(4-Хлорфенил)-5,5-диэтил-4-этиламинометил-3-пирролин-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 325 мг, 76%; МС (IS): 307 [МН]+.
N-(4-(4-Хлорфенил)-2,2-диэтил-5-оксо-3-пирролин-3-илметил)-N-этиламид 2-(R)-2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты получают способами, описанными в примере 1. Выход: 485 мг, 91%; МС (IS): 669 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 335 мг,
69%; МС (IS): 569 [MH]+; т.пл. 140-145°С.
Пример 47. Трифторацетат N-(3-(4-хлорфенокси)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-Nэтиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
- 52 -
006102
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают следующим образом.
4-Бромметил-3-(4-хлорфенокси)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 4хлорфеноксиуксусной кислоты и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примере 43.
Выход: 0,9 г, 41%; МС (IS): 300 [МН]+.
3-(4-Хлорфенокси)-4-этиниламинометил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают
способами, описанными в примере 43. Выход: 200 мг, 25%; МС (IS): 335 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 242 мг, 57%; МС (IS): 597 [МН]+; т.пл. 118°С.
Пример 48. Трифторацетат N-(3-(3-хлорфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают следующим образом.
4-Бромметил-3-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 3хлорфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход:
850 мг, 65%; МС (IS): 354 [MH]+.
3-(3-Хлорфенил-4-этиламинометил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он получают способами, описанными
в примере 43. Выход: 120 мг, 94%; МС (IS): 319 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 91 мг, 83%; МС (IS): 581 [МН]+; т.пл. >90°С (разлож.).
Пример 49. Трифторацетат N-(3-(2-хлорфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-Nэтиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
- 53 -
006102
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
3-(2-Хлорфенил)-4-этиламинометил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из
2-хлорфенилуксусной кислоты и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примере 43.
Выход: 110 мг, 78%; МС (IS): 319 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 87 мг, 82%; МС (IS): 581 [МН]+; т.пл. 132-137°С.
Пример 50. Гидрохлорид N-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
3-(4-Хлорфенил)-4-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 4-хлорфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 621
мг, 62%; МС (IS): 551 [M2H]+, 276 [MH]+.
4-Бромметил-3-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он получают способами, описанными в
примере 43. Выход: 552 мг, 45%; МС (IS): 356 [МН]+.
3-(4-Хлорфенил)-4-этиламинометил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он получают способами, описанными в примере 43. Выход: 444 мг, 89%; МС (IS): 319 [МН]+.
N-(3-(4-Хлорфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид
2-(R)-2-(2-(N-третбутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный
ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 900 мг, 95%; МС (IS): 703 [MNa]+, 681
[МН]+.
- 54 -
006102
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 521 мг,
64%; МС (IS): 581 [МН]+; т.пл. >128°С (разлож.).
Пример 51. Трифторацетат N-(3-(4-бромфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
4-Бромметил-3-(4-бромфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 4бромфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 580 мг, 63%; МС (IS): 398 [МН]+.
3-(4-Бромфенил)-4-этиламинометил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 145 мг, 99%; МС (IS): 363 [MH]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 89 мг, 78%; МС (IS): 626 [МН]+; т.пл. 132-137°С.
Пример 52. Трифторацетат N-этил-N-(3-(4-фторфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)
амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают следующим образом.
4-Бромметил-3-(4-фторфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 4фторфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 1,33 г, 49%; МС (IS): 338 [МН]+.
- 55 -
006102
4-Этиламинометил-3-(4-фторфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают
способами, описанными в примере 43. Выход: 100 мг, 83%; МС (IS): 303 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 85 мг, 68%; МС (IS): 565 [МН]+; т.пл. 140-150°С.
Пример 53. Трифторацетат N-этил-N-(3-(4-метилфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)
амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
4-Этиламинометил-3-(4-метилфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из
4-метилфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43.
Продукт выделяют колоночной хроматографией (СН2Сl2/этанол, 95:5). Выход: 120 г, 11%; МС (IS): 299
[МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 110 мг, 87%; МС (IS): 561 [МН]+; т.пл. >135°С (разлож.)
Пример 54. Гидрохлорид N-(3-(4-бифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида
2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают следующим образом.
3-(4-Бифенил)-4-бромметил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 4-бифенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 680
мг, 70%; МС (IS): 396 [МН]+.
- 56 -
006102
3-(4-Бифенил)-4-этиламинометил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 480 мг, 78%; МС (IS): 361 [MH]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примерах 1 и 7. Выход: 383 мг, 52%; МС (IS): 623 [MH]+; т.пл. 176°С.
Пример 55. Трифторацетат N-этил-N-(2-оксо-3-фенил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают следующим образом.
4-Метил-3-фенил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из фенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 675 мг, 75%; МС (IS):
242 [МН]+.
4-Бромметил-3-фенил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 610 мг, 68%; МС (IS): 320 [МН+].
4-Этиламинометил-3-фенил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами,
описанными в примере 43. Выход: 360 мг, 67%; МС (IS): 285 [МН]+.
- 57 -
006102
N-Этил-N-(2-оксо-3-фенил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид
2-(R)-2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже,
получают способами, описанными в примере 1. Выход: 730 мг, 89%; МС (IS): 647 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 640 мг,
86%; МС (IS): 547 [МH]+; т.пл. 145°С.
Пример 56. Трифторацетат N-этил-N-(2-оксо-3-(2-тиенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида
2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
N-(1-Ацетилциклогексил)-(2-тиенил)ацетамид, показанный ниже, получают из 2-тиенилуксусной
кислоты и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 2,37 г (64%); МС
(IS): 266 [МН]+.
4-Метил-3-(2-тиенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 1,6 г, 56%; МС (IS): 248 [МН]+.
4-Этиламинометил-3-(2-тиенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43, и выделяют колоночной хроматографией (СН2Сl2/этанол, 95:5). Выход:
70 мг, 5%; MC (IS): 291 [MH]+.
N-Этил-N-(2-оксо-3-(2-тиенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(R)-2-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже,
получают способами, описанными в примере 1. Выход: 150 мг, 96%; MC (IS): 653 [МН]+.
- 58 -
006102
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 120 мг,
78%; MC (IS): 553 [МН]+; т.пл. 126-136°С.
Пример 57. Трифторацетат N-этил-N-(1-метил-2-оксо-3-фенил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)
амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают следующим образом.
4-Бромметил-1-метил-3-фенил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из фенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примерах 43 и 44. Выход:
298 мг, 37%; МС (IS): 334 [МН]+.
4-Этиламинометил-1-метил-3-фенил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают
способами, описанными в примере 43. Выход: 235 мг, 91%; МС (IS): 299 [MH]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 463 мг, 92%; МС (IS): 561 [МН]+; т.пл. >87°С (разлож.).
Пример 58. Трифторацетат N-этил-N-(1-метил-3-(3-трифторметилфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]
дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают следующим образом.
- 59 -
006102
4-Бромметил-1-метил-3-(3-трифторметилфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он получают из 3-трифторметилфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примерах 43 и
44. Выход: 71 мг, 54%; МС (IS): 402 [МН]+.
4-Этиламинометил-1-метил-3-(3-трифторметилфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он,
показанный
ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 59 мг, 99%; МС (IS): 367 [MH]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 70 мг, 62%; МС (IS): 629 [МН]+; т.пл. 113-115°С.
Пример 59. Трифторацетат N-(3-(4-бифенил)-1-метил-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-Nэтиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
3-(4-Бифенил)-4-бромметил-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из
4-бифенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примерах 43 и 44.
Выход: 228 мг, 44%; МС (IS): 410 [MR]+.
3-(4-Бифенил)-4-этиламинометил-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 180 мг, 87%; МС (IS): 375 [MH]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 50 мг, 14%; МС (IS): 637 [МН]+; т.пл. 114°С.
Пример 60. Трифторацетат N-(3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
- 60 -
006102
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
3-(4-Хлорфенил)-1,4-диметил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 4хлорфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примерах 43 и 44.
Выход: 1 г, 67%; МС (IS): 289 [МН]+.
4-Бромметил-3-(4-хлорфенил)-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают
способами, описанными в примере 43. Выход: 1,3 г, 99%; МС (IS): 368 [МН]+.
3-(4-Хлорфенил)-4-этиламинометил-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 440 мг, 38%; МС (IS): 333 [МН]+.
N-(3-(4-Хлорфенил)-1-метил-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламид 2-(R)-2-(2-(Nтрет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 600 мг, 86%; МС (IS): 695 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 450 мг,
75%; МС (IS): 595 [MH]+; т.пл. 120-128°С.
Пример 61. Гидрохлорид N-(4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксо-3-пирролин-3-илметил)-Nэтиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
- 61 -
006102
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают следующим образом.
4-Бромметил-3-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-3-пирролин-2-он, показанный ниже, получают из 4хлорфенилуксусной кислоты и 1,1-диметилпропаргиламина способами, описанными в примере 43. Выход:
800 мг, 87%; МС (IS): 314 [МН]+.
3-(4-Хлорфенил)-4-этиламинометил-5,5-диметил-3-пирролин-2-он, показанный ниже, получают
способами, описанными в примере 43. Выход: 590 мг, 84%; МС (IS): 279 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примерах 1 и 7. Выход: 209 мг, 17%; МС (IS): 541 [МН]+; т.пл. 152°С.
Пример 62. Гидрохлорид N-(4-(4-бромфенил)-2,2-диметил-5-оксо-3-пирролин-3-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают следующим образом.
4-Бромметил-3-(4-бромфенил)-5,5-диметил-3-пирролин-2-он, показанный ниже, получают из 4бромфенилуксусной кислоты и 1,1-диметилпропаргиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 1,39 г, 59%; MC (IS): 358 [МН]+.
3-(4-Бромфенил)-4-этиламинометил-5,5-диметил-3-пирролин-2-он, показанный ниже, получают
способами, описанными в примере 43. Выход: 820 мг, 53%; MC (IS): 323 [МН]+.
- 62 -
006102
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примерах 1 и 7. Выход: 605 мг, 41%; MC (IS): 585 [МН]+; т.пл. 157°С.
Пример 63. Гидрохлорид N-(2-оксо-3-фенокси-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
4-Бромметил-3-фенокси-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из феноксиуксусной кислоты и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 0,7 г,
66%; MC (IS): 336 [МН]+.
4-Этиламинометил-3-фенокси-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 320 мг, 51%; MC (IS): 301 [MH]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примерах 1 и 7. Выход: 143 мг, 23%; MC (IS): 563 [МН]+; т.пл. 141°С.
Пример 64. Гидрохлорид N-(3-(4-хлорфенокси)-1-метил-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
4-Бромметил-3-(4-хлорфенокси)-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают
из 4-хлорфеноксиуксусной кислоты и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примерах
43 и 44. Выход: 760 мг, 72%; MC (IS): 385 [MH]+.
3-(4-Хлорфенокси)-4-этиламинометил-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 560 мг, 81%; МС (IS): 350 [MH]+.
- 63 -
006102
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примерах 1 и 7. Выход: 161 мг, 16%; МС (IS): 612 [MH]+; т.пл. 121°С.
Пример 65. Трифторацетат N-этил-N-(2-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
4-Бромметил-3-(3-трифторметилфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают
из 3-трифторметилфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 1,20 г, 39%; МС (IS): 388 [МН]+.
4-Этиламинометил-3-(3-трифторметилфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 100 мг, 71%; МС (IS): 353 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 84 мг, 75%; МС (IS): 615 [MH]+; т.пл. 140-150°С.
Пример 66. Гидрохлорид N-(3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-Nэтиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
4-Бромметил-3-(3,4-дихлорфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из
3,4-дихлорфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43.
Выход: 2,45 г, 51%; МС (IS): 388 [МН]+.
3-(3,4-Дихлорфенил)-4-этиламинометил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он получают по способам, описанным в примере 43. Выход: 2,05 г, 92%; МС (IS): 353 [МН]+.
- 64 -
006102
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примерах 1 и 7. Выход: 762 мг, 21%; МС (IS): 615 [МН]+; т.пл. 177°С.
Пример 67. Гидрохлорид N-этил-N-(2-(3-(2-хлорфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил)этил)N-этиламида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.
3-(2-хлорфенил)-4-(2-этиламино)этил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из
4-бромметил-3-(2-хлорфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-она (пример 49) способами, описанными в примере 9. Выход: 340 мг, 46%; МС (IS): 333 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примерах 1 и 7. Выход: 520 мг, 99%; МС (IS): 595 [МН]+; т.пл. 165-167°С.
Пример 68. Трифторацетат N-этил-N-(3-(1-нафтил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-(1-нафтил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 1-нафтилметилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1.
Выход: 40 мг, 16%; МС (IS): 371 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 39 мг, 48%; МС (IS): 633 [МН]+; т.пл. 144°С.
Пример 69. Трифторацетат N-этил-N-(3-(2-нафтил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.
- 65 -
006102
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-(2-нафтил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 2-нафтилметилбромида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1.
Выход: 70 мг, 23%; МС (IS): 371 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 45 мг, 55%; МС (IS): 633 [МН]+; т.пл. 122-126°С.
Пример 70. Трифторацетат N-этил-N-(3-(4-метилсульфонилфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро
[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой
кислоты.
Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают следующим образом.
2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-(4-метилсульфонилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 4-метилсульфонилбензилбромида и 1-этинилциклогексиламина способами,
описанными в примере 1. Выход: 121 мг, 38%; МС (IS):339 [МН]+.
Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в
примере 1. Выход: 210 мг, 98%; МС (IS): 661 [МН]+; т.пл. 160-165°С.
Дополнительные соединения -изобретения можно также синтезировать способами, аналогично указанным выше. Такие соединения включают соединения, описанные в следующих таблицах.
- 66 -
006102
Таблица I
- 67 -
006102
Таблица II
- 68 -
006102
- 69 -
006102
- 70 -
006102
- 71 -
006102
- 72 -
006102
Таблица III
- 73 -
006102
- 74 -
006102
- 75 -
006102
- 76 -
006102
Таблица IV
- 77 -
006102
- 78 -
006102
Таблица V
- 79 -
006102
- 80 -
006102
Таблица VI
- 81 -
006102
Таблица VII
Таблица VIII
- 82 -
006102
- 83 -
006102
- 84 -
006102
- 85 -
006102
- 86 -
006102
Таблица IX
- 87 -
006102
Таблица X
- 88 -
006102
- 89 -
006102
Таблица XI
- 90 -
006102
Таблица XII
- 91 -
006102
- 92 -
006102
- 93 -
006102
- 94 -
006102
- 95 -
006102
Таблица XIII
- 96 -
006102
- 97 -
006102
- 98 -
006102
- 99 -
006102
- 100 -
006102
Таблица XIV
- 101 -
006102
- 102 -
006102
- 103 -
006102
- 104 -
006102
Таблица XV
- 105 -
006102
Таблица XVI
- 106 -
006102
Таблица XVII
- 107 -
006102
- 108 -
006102
Таблица XVIII
- 109 -
006102
- 110 -
006102
Таблица XIX
- 111 -
006102
Анализ культуры клеток гипофиза для определения секреции гормона роста (GH)
Пятнадцать самцов крыс Sprague-Dawley массой 250 г используют для каждого анализа. Животных
умерщвляют обезглавливанием и передние части гипофизов удаляют и помещают в охлажденную льдом
культуральную среду. Гипофизы разрезают на маленькие кусочки и ферментативно расщепляют с использованием трипсина (Difco), чтобы ослабить соединительную ткань. Клетки гипофиза диспергируют
механическим перемешиванием, собирают, объединяют и затем засевают в 96-луночных планшетах
(50000 клеток/лунка). После 5-дневного культивирования клетки образуются в виде монослоя (70-80%
уровень конфлюэнтности). Клетки затем промывают средой (без Фенолового красного) и инкубируют в
течение 90 мин при 37°С. После этого на клетки для секреции GH воздействуют добавлением в среду
средства, усиливающего секрецию гормона роста. После выдерживания 45 мин при комнатной температуре среду удаляют, фильтруют и сохраняют в замороженном состоянии до проведения радиоиммуноанализа для определения GH крыс. Дозы средства, усиливающего секрецию гормона роста, добавляют
трехкратно. Соединения, раскрытые в данном описании, являются активными в описываемом анализе.
Соединения вызывают стимуляцию секреции GH, что приводит по меньшей мере к 20% повышению базального уровня GH с ЕС50 <500 нМ. Предпочтительные соединения вызывают 50% повышение с ЕС50
<50 нМ, более предпочтительные соединения вызывают 50% повышение с ЕС50 <10 нМ. Величины как
ЕС50, так и эффективности, вычисляли с использованием логарифмического уравнения с 4 параметрами.
Такие величины группировали и представляли, при необходимости, как среднее +/- стандартная ошибка.
- 112 -
006102
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I
где R1 представляет NHR10 или С1-C6алкилNHR10;
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, C1-C6алкил(ОН), C1-C6алкилиденил(ОН)R11 и аминозащитной группы;
R11 выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6алкил(О)C1-С6алкила,
С(О)O-C1-С6алкила, арила и C1-C6алкиларила;
R2 выбран из водорода, C1-С6алкила, арила и C1-C6алкиларила;
R3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, C1-С6алкиларила, C1С6алкил(О)-C1-С6алкиларила, С3-С8циклоалкила, (C1-С6алкил)-С3-С8циклоалкила, индолила, индолинила,
(C1-C6алкил)индолила;
R4 представляет водород, C1-C6алкил, арил, C1-C6алкиларил,C2-C6алкенил;
R5 выбран из водорода, C1-C6алкила, арила и C1-С6алкиларила;
W представляет -СН2C6Н4- или -(СН2)m-, где m равно числу, выбранному из 1-4;
R6 и R7 выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C2-C6алкенила или
R6 и R7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать карбоциклическое
кольцо с числом атомов до 8, которое является необязательно частично ненасыщенным;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, арила и C1-C6алкиларила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, C2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С3-С8
циклоалкила, С3-С8циклоалкенила, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -O-арила, необязательно замещенного -N-арила, необязательно замещенного -S-арила, -ариларил(K1)(K2), -O-ариларил-(K1)(K2), -N-ариларил-(K1)(K2), -S-ариларил-(K1)(K2),
-O-C1-C6алкила и C1-C6алкиларила, где K1 представляет галоген или
-СF3 и K2 представляет водород, галоген или -СF3, и Q представляет -S(O)2- или -С(О)-;
где арил представляет 5-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и необязательно содержит 1-4 гетероатома, выбранных
из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Соединение по п.1, где R3 выбран из группы, состоящей из арила, C1-C6алкиларила, C1-С6алкил
(О)-C1-C6алкиларила, С3-С8циклоалкила, (C1-С6алкил)-С3-С8циклоалкила, индолила, индолинила, (С1-С6
алкил)индолила, и R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, С2-C6алкенила, C2-C6алкинила, С3-С8циклоалкила, С3-С8циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -O-арила, необязательно замещенного -N-арила, необязательно замещенного -S-арила, -O-C1C6алкила и C1-C6алкиларила или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
3. Соединение по п.1 или 2, где Q представляет SO2.
4. Соединение по п.1 или 2, где Q представляет -С(О)-.
5. Соединение по любому одному из пп.1-4, где R3 представляет
6. Соединение по любому одному из пп.1-5, где R1 представляет
7. Соединение по любому одному из пп.1-6, где R6 и R7 образуют карбоциклическое кольцо с числом атомов до 8, которое является необязательно частично ненасыщенным.
8. Соединение по любому одному из пп.1-6, где R6 и R7 представляют, каждый, C1-3алкил.
- 113 -
006102
9. Соединение по любому одному из пп.1-6, где R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы,
состоящей из водорода, C1-6алкила и С2-6алкенила.
10. Соединение по любому одному из пп.1-9, где W представляет (СН2)m и R2 представляет водород.
11. Соединение по любому одному из пп.1-10, где R4 представляет водород.
12. Соединение по любому одному из пп.1-11, где R5 представляет водород, метил или этил.
13. Соединение по любому одному из пп.1-12, где R9 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного тиенила, нафтила, O-фенила и фенила; где заместители, каждый независимо, выбраны из
группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, галоген (C1-C6алкила), галоген (С1-С6алкокси), Oарила, CONH2, CONH(C1-C6алкила), NHCO(C1-C6алкила), SO2NH2, SO2NH(C1-C6алкила), NHSO2(C1-C6
алкила), COOH, COO(C1-С6алкила), гидрокси, нитро, галогена, SO2(C1-С6алкила) и циано.
14. Соединение по любому одному из пп.1-13, где R8 представляет водород, метил или этил.
15. Соединение по любому одному из пп.1-14, где W представляет (CH2)m и m равно 1 или 2.
16. Соединение по любому одному из пп.1-15, где R9 представляет карбоциклический арил, представляющий 5-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода.
17. Соединение по п.1 формулы
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
R13 представляет 3-фенилпропил, фенилметоксиметил, 3-индолилметил или циклогексилметил;
R15 представляет водород, метил, этил или н-пропил;
R16 и R17 представляют оба метил или этил, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо циклопентана или циклогексана;
R18 выбран из водорода, метила или этила;
R19 представляет тиенил, нафтил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, O-фенил или фенил, который
необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6алкила, C1-C6алкокси, CONH2, СONН(С1-C6алкила), NHCO(C1-C6алкила), SO2NH2,
SO2NH(C1-C6алкила), NHSO2(C1-C6алкила), СООН, СОО(C1-C6алкила), гидрокси, нитро, галогена,
SO2(C1-C6алкила) и циано, и
Q представляет -S(O)2- или -С(О)-.
18. Соединение по п.17, где Q представляет -S(O)2-.
19. Соединение по п.17, где Q представляет -С(О)-.
20. Соединение по любому одному из пп.17-19, где R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо циклопентана или циклогексана.
21. Соединение по любому одному из пп.17-19, где R16 и R17, оба, представляют метил или этил.
22. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-1-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-метиламида 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-(3-индолил)пропионовой кислоты,
N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
N-(3-(4-трет-бутилфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-пропиламида 2-(R)-2(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-метиламида 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
- 114 -
006102
N-этил-N-(1-метил-2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(3-хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(2-хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-этил-N-(1-метил-2,2-диоксо-3-(4-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)
амида 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-этил-N-(1-метил-3-(4-нитрофенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(4-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-этил-N-(2,2-диоксо-3-(4-метилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-этил-N-(1-этил-2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида
2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-этил-N-(2,2-диоксо-3-(3-феноксифенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида
2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(3-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-этил-N-(2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
N-этил-N-(3-(4-фторфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-этил-N-(3-(4-фторфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
N-(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,
N-(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
N-(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(R)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
2-амино-N-{2-бензилокси-1-[(3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1γ6-изотиазол-4илметил)этилкарбамоил]этил}-2-метилпропионамида,
(3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1γ6-изотиазол-4-илметил)этиламида 2-(2-амино-2метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
2-амино-N-{2-бензилокси-1-(2,2-диoкco-3-фeнил-2λ6-тиa-1-азаспиро[4.4]нон-3-ен-4-илметил)этилкарбамоил]этил}-2-метилпропионамида,
[5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1H-1γ6-изотиазол-4-илметил)этиламида 2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
(2,2-диoкco-3-фeнил-2λ6-тиa-1-aзacпиpo[4.4]нон-3-ен-4-илметил)этиламида 2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,
2-амино-N-(2-бензилокси-1-{[3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2λ6-тиа-1-азаспиро[4.4]нон-3-ен-4-илметил]этилкарбамоил}этил)-2-метилпропионамида и
N-этил-N-(2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]ден-3-ен-4-илметил)амида 2-(R)-2-(2-амино-2метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты; или их фармацевтически приемлемых
солей.
23. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N-этил-N-(1-метил-2,2диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]ден-3-ен-4-илметил)амид 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
24. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N-(5-(4-хлорфенил)-3,3диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидроизотиазол-4-илметил)-N-этиламид 2-(R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
25. Соединение по п.23 или 24, где указанная фармацевтически приемлемая соль является гидрохлоридной солью.
26. Фармацевтическая композиция, включающая одно или несколько соединений по любому одному из предыдущих пп.1-25 вместе с одним или несколькими их фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
27. Фармацевтическая композиция по п.26, где композиция включает соединение по любому одному из предыдущих пп.1-25 и одно или несколько соединений, усиливающих секрецию гормона роста,
и/или агент против резорбции костей.
- 115 -
006102
28. Способ получения соединения формулы I
где
R1 представляет NHR10 или C1-C6алкилNHR10;
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, C1-C6алкил(ОН), C1-С6алкилиденил
(ОН)R11 и аминозащитной группы;
R11 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, С2-C6алкенила, C1-С6алкил(О)C1-C6алкила,
С(О)O-C1-C6алкила, арила и C1-C6алкиларила;
R2 выбран из водорода, C1-C6алкила, арила и C1-С6алкиларила;
R3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, C1-C6алкиларила, C1-С6
алкил (О)-C1-С6алкиларила, С3-С8циклоалкила, (C1-С6алкил)-С3-С8циклоалкила, индолила, индолинила,
(C1-С6алкил)индолила;
R4 представляет водород, C1-С6алкил, арил, C1-С6алкиларил, С2-C6алкенил;
R5 выбран из водорода, C1-C6алкила, арила и C1-С6алкиларила;
W представляет -СН2С6Н4- или -(СН2)m-, где m равно числу, выбранному из 1-4;
R6 и R7 выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, С2-C6алкенила, или
R6 и R7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать карбоциклическое
кольцо с числом атомов до 8, которое является необязательно частично ненасыщенным;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, арила и C1-C6алкиларила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, С2-С6алкенила, C2-C6алкинила, С3-С8
циклоалкила, С3-С8циклоалкенила, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -O-арила, необязательно замещенного -N-арила, необязательно замещенного -S-арила, -ариларил(K1)(K2), -O-ариларил-(K1)(K2), -N-ариларил-(K1)(K2), -S-ариларил-(K1)(K2), -O-C1-C6алкила и C1-C6
алкиларила, где K1 представляет галоген или -СF3 и K2 представляет водород, галоген или -СF3, и Q
представляет -S(O)2- или -С(О)-;
где арил представляет 5-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и необязательно содержит 1-4 гетероатома, выбранных
из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
включающий сочетание соединения формулы IX'
с соединением формулы XI'
29. Способ получения соединения формулы
где
R1 представляет NHR10 или С1-C6алкилNHR10;
- 116 -
006102
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C1-C6алкил(ОН), C1-C6алкилиденил(ОН)R11 и аминозащитной группы;
R11 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, С2-C6алкенила, C1-С6алкил(О)C1-С6алкила,
С(О)O-C1-C6алкила, арила и C1-C6алкиларила;
R2 выбран из водорода, C1-C6алкила, арила и C1-С6алкиларила;
R3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, C1-C6алкиларила, C1-C6
алкил(О)-C1-C6алкиларила, С3-С8циклоалкила, (C1-C6алкил)-С3-С8циклоалкила, индолила, индолинила,
(C1-C6алкил)индолила;
R4 представляет водород, C1-C6алкил, арил, C1-C6алкиларил, C2-C6алкенил;
R5 выбран из водорода, C1-C6алкила, арила и C1-C6алкиларила;
W представляет -СН2C6Н4- или -(СН2)m-, где m равно числу, выбранному из 1-4;
R6 и R7 выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, или
R6 и R7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать карбоциклическое
кольцо с числом атомов до 8, которое является необязательно частично ненасыщенным;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, арила и C1-C6алкиларила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, С2-C6алкинила, С3-С8
циклоалкила, С3-С8циклоалкенила, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -O-арила, необязательно замещенного -N-арила, необязательно замещенного -S-арила, -ариларил(K1)(K2), -O-ариларил-(K1)(K2), -N-ариларил-(K1)(K2), -S-ариларил-(K1)(K2), -O-C1-C6алкила и C1C6алкиларила, где K1 представляет галоген или -СF3 и K2 представляет водород, галоген или -СF3, и Q
представляет -S(O)2- или -С(O)-;
где арил представляет 5-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и необязательно содержит 1-4 гетероатома, выбранных
из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
включающий удаление защитной группы у соединения формулы Iа'
где PG представляет аминозащитную группу.
30. Применение соединения по любому одному из предыдущих пп.1-25 при получении лекарственного средства для лечения физиологического состояния, которое можно модулировать повышением
уровня эндогенного гормона роста.
31. Применение соединения по п.1 для лечения физиологического состояния, которое можно модулировать повышением уровня эндогенного гормона роста, включающее введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы 1.
32. Способ лечения физиологического состояния, которое можно модулировать повышением уровня эндогенного гормона роста, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 117 -