4 2011 ÁÈÎÕÈÌÈß ÓÄÊ 615.277.3, 543.852.6 Ï. À. Êàçàðÿí1;2 , Ò. Ð. Ïàíîñÿí1 , Ê. È. Èñðàåëÿí1 , Ò. Â. Êî÷èêÿí2 Ðîëü ÂÀÑ-167 – ïðîèçâîäíîãî 4-áóòàíîëèäîâ â ðåãóëÿöèè ìåòàáîëèçìà ôîñôîèíîçèòèäîâ ãåïàòîöèòîâ ïðè ñàðêîìå-180 (Ïðåäñòàâëåíî àêàäåìèêîì Ê.Ã.Êàðàãåçÿíîì 16/III 2011) Êëþ÷åâûå ñëîâà: ñàðêîìà-180, ïðîèçâîäíîå 4-áóòàíîëèäîâ, ôîñôîèíîçèòèäû, ôîñôîèíîçèòèäíûé öèêë, ãåïàòîöèòû Èññëåäîâàíèå ìåõàíèçìîâ ìåæêëåòî÷íûõ âçàèìîäåéñòâèé, ïîèñê îòâåòñòâåííûõ çâåíüåâ â íàðóøåíèÿõ ðåãóëÿöèè ñèãíàë-òðàíñäóêòîðíûõ ñèñòåì, ïðèâîäÿùèõ ê èçìåíåíèÿì âíóòðèêëåòî÷íûõ ïðîöåññîâ, ïðèîáðåòàåò âñå áîëüøóþ àêòóàëüíîñòü.  ïîñëåäíèå ãîäû àêòèâíî îáñóæäàåòñÿ ðîëü ôîñôîèíîçèòèäíûõ ìåññåíäæåðîâ â ïåðåäà÷å ñèãíàëà ïðè îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèÿõ. Èçó÷åíèå òîíêèõ ìåõàíèçìîâ çàïóñêà è ðåãóëÿöèè ôîñôîèíîçèòèäíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû, îáåñïå÷èâàþùåé àíòèàïîïòîç êàê íîðìàëüíîé, òàê è îïóõîëåâîé êëåòêè, èìååò âàæíîå çíà÷åíèå äëÿ ïîíèìàíèÿ ìîëåêóëÿðíûõ îñíîâ îïóõîëåâîãî ðîñòà [1, 2]. Óñòàíîâëåíà îò÷åòëèâàÿ ñâÿçü íàðóøåíèé ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ôîñôîèíîçèòîë-3-êèíàçíîãî êàñêàäà, ÿâëÿþùåãîñÿ âàæíåéøèì çâåíîì ôîñôîèíîçèòèäíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû, ñ âîçíèêíîâåíèåì øèðîêîãî ñïåêòðà îïóõîëåé, ðàçëè÷àþùèõñÿ ïî ñâîåé ïðèðîäå è ëîêàëèçàöèè â îðãàíèçìå [1, 3]. Òàê, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôîñôîèíîçèòèä-3-êèíàçû, ôåðìåíòà, äåôîñôîðèëèðóþùåãî ôîñôîèíîçèòèäû, íàáëþäàåòñÿ ïðè îïóõîëÿõ ìîëî÷íîé æåëåçû [4]. Ðàçâèòèå îïóõîëåé ýíäîìåòðèÿ, ñâÿçàííîå ñî ñíèæåíèåì óðîâíÿ ôîñôàòàçû, òàêæå èíãèáèðóåò ôîñôîèíîçèòèäíûé êàñêàä [2, 5]. Ïîêàçàíî, ÷òî îïóõîëè ÿè÷íèêîâ, ïðåäñòàòåëüíîé, ïîäæåëóäî÷íîé è ùèòîâèäíîé æåëåç òàêæå ñîïðÿæåíû ñ ýêñïðåññèåé ðåãóëÿöèè ôîñôîèíîçèòèäíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû [6, 7]. 3 7 9 Îïóõîëè ëèìôaòè÷åñêîé ñèñòåìû – ëèìôîìû, ðàçâèòèå ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìû, íåéðîáëàñòîìà, ìåëàíîìà, îñòåîñàðêîìà è ñàðêîìà Þèíãà, îïóõîëè ïå÷åíè, ïðÿìîé êèøêè òàê èëè èíà÷å ñâÿçàíû ñ âîâëå÷åíèåì ôîñôîèíîçèòèäíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû, ìåõàíèçìû àêòèâàöèè êîòîðîé èìåþò øèðîêèé ñïåêòð; âîçìîæíû òàêæå ïàðàëëåëüíûå ïîäêëþ÷åíèÿ äðóãèõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ñ àêòèâàöèåé ôåðìåíòîâ ðåãóëÿöèè ïðîëèôåðàöèè, òðàíñêðèïöèè è ïðîìîöèè îïóõîëåé [2, 8, 9]. Ïîíèìàíèå ìåõàíèçìîâ ôîñôîèíîçèòèäíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû â ðåãóëÿöèè ðîñòà îïóõîëåé íåîáõîäèìî äëÿ ðàçðàáîòêè è ïîèñêà áîëåå ýôôåêòèâíûõ ñõåì ëå÷åíèÿ îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé. Ðåöåïòîðíûå è íåðåöåïòîðíûå ýëåìåíòû ôîñôîèíîçèòèäíîãî ñèãíàëüíîãî ìåõàíèçìà ñòàëè â íàñòîÿùåå âðåìÿ ìèøåíÿìè äëÿ âîçäåéñòâèÿ íîâûõ ëåêàðñòâ.  ïîñëåäíèå ãîäû ñîçäàí ðÿä íåòîêñè÷íûõ èíãèáèòîðîâ ôîñôîèíîçèòèä3-êèíàçíîãî ñèãíàëüíîãî ïóòè, ÷òî ïîçâîëÿåò ðàçðàáîòàòü íîâûå ïîäõîäû äëÿ êîìáèíèðîâàííîé ïðîòèâîîïóõîëåâîé òåðàïèè [3, 10, 11]. Òàê, ðåçóëüòàòû ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèé ïðîòèâîîïóõîëåâîãî ïðåïàðàòà ïðîñïèäèíà ïðè ñàðêîìå ñâèäåòåëüñòâóþò îá ýôôåêòèâíîñòè åãî áèîòðàíñôîðìàöèè â òêàíè ðàçëè÷íûõ îðãàíîâ [12]. Ñ ó÷åòîì âûøåèçëîæåííîãî è èñõîäÿ èç íåîñïîðèìîñòè ðîëè áèîìåìáðàí â ïðîöåññàõ ïåðåðîæäåíèÿ íîðìàëüíûõ êëåòîê â îïóõîëåâûå íàìè áûëè èññëåäîâàíû ðàííèå ýòàïû òðàíñëîêàöèè âíåøíåãî ñèãíàëà ÷åðåç ïëàçìàòè÷åñêèå ìåìáðàíû ãåïàòîöèòîâ ïóòåì èññëåäîâàíèÿ íåêîòîðûõ êîìïîíåíòîâ ôîñôîèíîçèòèäíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû, â ÷àñòíîñòè, ìîíî- (ÌÔÈ), äè- (ÄÔÈ) è òðèôîñôîèíîçèòèäîâ (ÒÔÈ). Ðàññìàòðèâàÿ íåêîòîðûå ïàòîãåíåòè÷åñêèå ìåõàíèçìû ðàçâèòèÿ îïóõîëåâîãî ïðîöåññà ïðè ñàðêîìå-180 (S-180), ìû âûÿâèëè ìåìáðàíîñòàáèëèçèðóþùåå ñâîéñòâî ñîåäèíåíèÿ ÂÀÑ-167(1,3,4-òèîäèàçîëàìèä 4-èçîïðîïîêñèìåòèë-2-êàðáîêñèìåòèëáóòåíîëèäà), âûñòóïàþùåãî â êà÷åñòâå àêòèâàòîðà ðÿäà èîí-òðàíñïîðòíûõ ñèñòåì [13]. Öåëüþ íàñòîÿùåé ðàáîòû ÿâëÿëîñü èññëåäîâàíèå ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòè ñîåäèíåíèÿ ÂÀÑ-167 ïîñëå ôîðìèðîâàíèÿ ýêñïåðèìåíòàëüíîé ìîäåëè âåðåòåíîêëåòî÷íîãî ïðîèñõîæäåíèÿ – îïóõîëè ñàðêîìû-180. Ìàòåðèàë è ìåòîäû èññëåäîâàíèé. Ýêñïåðèìåíòû ïðîâîäèëèñü íà 30 áåñïîðîäíûõ ìûøàõ ìàññîé 22-25 ã, ðàçäåëåííûõ íà òðè ãðóïïû, ïî 10 æèâîòíûõ â êàæäîé. Ïåðâàÿ, êîíòðîëüíàÿ, ãðóïïà ñîñòîÿëà èç 10 èíòàêòíûõ æèâîòíûõ. Æèâîòíûì âòîðîé è òðåòüåé ãðóïï ïîäêîæíî ïåðåâèâàëè îïóõîëåâûé øòàìì S-180, ïîëó÷åííûé èç îïóõîëåâîãî áàíêà Îíêîëîãè÷åñêîãî öåíòðà ÌÇ ÐÔ (Ìîñêâà). Ïåðåâèâêó ïðîâîäèëè â ñïåöèàëüíîì áîêñå ëàáîðàòîðèè òîêñèêîëîãèè è õèìèîòåðàïèè Íàó÷íî-òåõíîëîãè÷åñêîãî öåíòðà îðãàíè÷åñêîé è ôàðìàöåâòè÷åñêîé õèìèè ÃÍÒÎ ÍÀÍ ÐÀ ïîä 3 8 0 ðóêîâîäñòâîì Ð.Å.Ìóðàäÿíà. Òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò îöåíèâàëè ïî ñòåïåíè èíãèáèðîâàíèÿ ðîñòà îïóõîëè â ïðîöåíòàõ ê êîíòðîëþ. Ëå÷åíèå áûëî íà÷àòî ÷åðåç 48 ÷ ïîñëå ïåðåâèâêè. Îäíîâðåìåííî îïðåäåëÿëè êà÷åñòâåííûé è êîëè÷åñòâåííûé ñîñòàâ ìåìáðàííûõ ôîñôîèíîçèòèäîâ ãåïàòîöèòîâ ïîäîïûòíûõ æèâîòíûõ. ÂÀÑ-167 ââîäèëè â òå÷åíèå 6 äíåé íåïðåðûâíî, îäíîêðàòíî â âèäå âîäíîãî ðàñòâîðà (èç ðàñ÷åòà 0.2 ìã/êã ìàññû æèâîòíîãî). Æèâîòíûõ çàáèâàëè ïîä ýôèðíûì íàðêîçîì íà 15 ñóòêè ýêñïåðèìåíòà ìåòîäîì äåêàïèòàöèè. Ïîñëå ïåðôóçèè ïå÷åíè è ãîìîãåíèçàöèè ìåòîäîì äèôôåðåíöèàëüíîãî öåíòðèôóãèðîâàíèÿ ïîëó÷àëè ìåìáðàíû ãåïàòîöèòîâ, çàòåì âûäåëÿëè ôîñôîèíîçèòèäû [14]. Ìåòîäîì òîíêîñëîéíîé õðîìàòîãðàôèè îñóùåñòâëÿëè ôðàêöèîíèðîâàíèå ôîñôîèíîçèòèäîâ íà çàêðåïëåííîì ñëîå ñèëèêàãåëÿ ìàðêè ËÑ 5/40 ìêì â ñèñòåìå õëîðîôîðì:ìåòàíîë:àììèàê (45:35:10) [15]. Ñòàòèñòè÷åñêóþ îáðàáîòêó ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ ïðîâîäèëè ñ èñïîëüçîâàíèåì êðèòåðèÿ äîñòîâåðíîñòè Ôèøåðà – Ñòüþäåíòà. Ðåçóëüòàòû è îáñóæäåíèå.  ðåçóëüòàòå ïðîâåäåííûõ ýêñïåðèìåíòîâ íàáëþäàþòñÿ êîëè÷åñòâåííûå èçìåíåíèÿ â ñïåêòðå ôîñôîèíîçèòèäîâ (òàáë.1). Òàáëèöà 1 Êîëè÷åñòâåííûå èçìåíåíèÿ ôîñôîèíîçèòèäîâ ãåïàòîöèòîâ ïðè ñàðêîìå-180 è ïîñëå ââåäåíèÿ ÂÀÑ-167 (â ìêã Ð íà 1 ã ñâåæåé òêàíè) Ôîñôîèíîçèòèäû ÒÔÈ ÄÔÈ ÌÔÈ Ïðèìå÷àíèå. Êîíòðîëü Ñàðêîìà-180 Ëå÷åíèå Ð1 ( n=1 0 ) ( n=1 0 ) ( n=1 0 ) 69.73§17.11 111.22§19.33 86.31§15.35 < 0 :0 1 61.70§14.44 121.96§20.84 88.39§10.46 < 0 :0 0 1 86.51§17.42 99.59§19.88 64.73§13.06 > 0 :0 5 Ð2 Ð3 < 0 :0 5 < 0 :0 0 1 < 0 :0 5 > 0 :5 > 0 :0 5 > 0 :0 5 Ð1 – ñðàâíåíèå äàííûõ ïðè ñàðêîìå-180 ñ êîíòðîëåì; Ð2 – ñðàâíåíèå äàííûõ ïðè ñàðêîìå-180 ñ äàííûìè ïîñëå ëå÷åíèÿ; Ð3 – ñðàâíåíèå äàííûõ ïîñëå ëå÷åíèÿ ñ êîíòðîëåì Ïðè ôîðìèðîâàíèè ñîëèäíîé îïóõîëè îòìå÷àåòñÿ ðåçêîå ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîå (p < 0 :0 1 ) ïîâûøåíèå óðîâíÿ ÒÔÈ è ÄÔÈ. Íà ýòîì ôîíå íåçíà÷èòåëüíî ïîâûøàåòñÿ àáñîëþòíîå ñîäåðæàíèå ìîíîôîñôîèíîçèòèäîâ (p > 0 :0 5 ).  ìåìáðàíàõ ãåïàòîöèòîâ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ ïðè ñàðêîìå180 ïðîèñõîäÿò ãëóáîêèå èçìåíåíèÿ ìåòàáîëèçìà èçó÷àåìûõ êîìïîíåíòîâ ôîñôîèíîçèòèäíîãî öèêëà. Òàê, ðåçêîå íàêîïëåíèå ÒÔÈ è ÄÔÈ ïðè èññëåäóåìîé ïàòîëîãèè ñâèäåòåëüñòâóåò îá àêòèâàöèè ôîñôîèíîçèòèäíîãî öèêëà, ÷òî õàðàêòåðíî ïðè îïóõîëåâîé òðàíñôîðìàöèè, êîãäà ïîòåðÿ êëåòêàìè 3 8 1 ñïîñîáíîñòè èñïîëüçîâàòü çàùèòíûå ìåõàíèçìû ïðèâîäèò ê áëîêèðîâàíèþ àïîïòîçà [11]. Áîëüøîé èíòåðåñ ïðåäñòàâëÿþò äàííûå, êàñàþùèåñÿ îñîáåííîñòåé êîëè÷åñòâåííûõ è êà÷åñòâåííûõ èçìåíåíèé â ñïåêòðå ôîñôîèíîçèòèäîâ ìåìáðàí ãåïàòîöèòîâ ïîñëå ââåäåíèÿ ÂÀÑ-167. Íà ôîíå áîëåå âûðàæåííîãî ñíèæåíèÿ ÌÔÈ íîðìàëèçóþòñÿ àáñîëþòíûå óðîâíè ÒÔÈ è ÄÔÈ, ÷òî, âîçìîæíî, îáóñëîâëåíî äåãðàäàöèåé ýòîé ôðàêöèè ôîñôîèíîçèòèäîâ (òàáë.1). Ðèñ. 1. Êîýôôèöèåíòû ñîîòíîøåíèé àáñîëþòíûõ âåëè÷èí ñïåêòðà ôîñôîèíîçèòèäîâ ïðè ñàðêîìå-180 è ïîñëå ââåäåíèÿ ñîåäèíåíèÿ ÂÀÑ-167 (â ìêã Ð íà 1 ã ñâåæåé òêàíè). Àíàëèç ðåçóëüòàòîâ, êàñàþùèõñÿ îñîáåííîñòåé èçìåíåíèÿ âåëè÷èí êîýôôèöèåíòîâ ñîîòíîøåíèé îòäåëüíûõ ôðàêöèé ôîñôîèíîçèòèäîâ, óêàçûâàåò íà íåîäíîçíà÷íîñòü õàðàêòåðà èõ èçìåíåíèé. Òàê, ïðè èññëåäóåìîé ïàòîëîãèè âåëè÷èíû êîýôôèöèåíòîâ ñîîòíîøåíèé ÒÔÈ/ÄÔÈ è ÒÔÈ/ÌÔÈ ïîíèæàþòñÿ, òîãäà êàê êîýôôèöèåíò ñîîòíîøåíèÿ ÄÔÈ/ÌÔÈ âîçðàñòàåò (ðèñ.1), ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò îá óñêîðåíèè ïðîöåññà äåãðàäàöèè ÒÔÈ è ÄÔÈ. Ïîñëå ââåäåíèÿ ïðîèçâîäíîãî 4-áóòàíîëèäîâ êîýôôèöèåíòû ñîîòíîøåíèé àáñîëþòíûõ âåëè÷èí ñïåêòðà ôîñôîèíîçèòèäîâ ïî÷òè ïîëíîñòüþ íîðìàëèçóþòñÿ. Òàêèì îáðàçîì, ïîëó÷åííûå íàìè äàííûå ÿâëÿþòñÿ äîêàçàòåëüñòâîì íàðóøåíèÿ ðåãóëÿöèè ôîñôîèíîçèòèäíîãî öèêëà ïðè ñàðêîìå-180, ñëåäîâàòåëüíî, è ôîñôîèíîçèòèäíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû, îáåñïå÷èâàþùåé òðàíñëîêàöèþ âíåøíèõ ñèãíàëîâ, ÷òî ïîçâîëÿåò êîíòðîëèðîâàòü òàêèå êàðäèíàëüíûå êëåòî÷íûå ôóíêöèè, êàê ïðîëèôåðàöèÿ è àïîïòîç. Íåò ñîìíåíèé, ÷òî âûøåóêàçàííûå èçìåíåíèÿ â óðîâíå âàæíåéøèõ êîìïîíåíòîâ ýòîãî êàñêàäà, â ÷àñòíîñòè, ëèïèäíûõ âòîðè÷íûõ ïîñðåäíèêîâ ìîãóò ïðèâîäèòü ê íàðóøåíèþ äåÿòåëüíîñòè ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè áèîìåìáðàí, òåì ñàìûì îêàçûâàÿ âëèÿíèå íà çàùèòíûå ìåõàíèçìû è ñïîñîáñòâóÿ ðàçâèòèþ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé. 1 Ãåìàòîëîãè÷åñêèé öåíòð èì. Ð.Î.Åîëÿíà ÌÇ ÐÀ 2 Åðåâàíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò 3 8 2 Ï. À. Êàçàðÿí, Ò. Ð. Ïàíîñÿí, Ê. È. Èñðàåëÿí, Ò. Â. Êî÷èêÿí Ðîëü ÂÀÑ-167 – ïðîèçâîäíîãî 4-áóòàíîëèäîâ â ðåãóëÿöèè ìåòàáîëèçìà ôîñôîèíîçèòèäîâ ãåïàòîöèòîâ ïðè ñàðêîìå-180 Èññëåäîâàíî ñîäåðæàíèå íåêîòîðûõ êîìïîíåíòîâ ôîñôîèíîçèòèäíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû ìåìáðàí ãåïàòîöèòîâ ïðè ýêñïåðèìåíòàëüíîé îïóõîëè ñàðêîìà180. Óñòàíîâëåíî, ÷òî ïðè ýòîì ïðîèñõîäèò óâåëè÷åíèå óðîâíÿ ìîíî-, äè- è òðèôîñôîèíîçèòèäîâ, ïðèâîäÿùåå ê íàðóøåíèþ êîýôôèöèåíòîâ èõ ñîîòíîøåíèé è äåñòðóêòèâíûì èçìåíåíèÿì áèîìåìáðàí ãåïàòîöèòîâ. Ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ñî- åäèíåíèÿ ÂÀÑ-167 íàáëþäàåòñÿ îïðåäåëåííàÿ íîðìàëèçàöèÿ óðîâíÿ èçó÷àåìûõ êîìïîíåíòîâ áèîìåìáðàí. ä. ². Ô³½³ñÛ³Ý, Â. è. ö³ÝáëÛ³Ý, Î. Æ. Æëñ³Û»ÉÛ³Ý, î. ì. ÔáãÇÏÛ³Ý BAC-167‘ 4-µáõóÝáÉǹݻñÇ ³Í³ÝóÛ³ÉÇ ¹»ñÁ Ñ»å³ïáóÇïÝ»ñÇ ýáëýáÇÝá½ÇïǹݻñÇ ÷á˳ݳÏáõÃÛ³Ý Ï³ÝáݳíáñÙ³Ý ·áñÍÁÝóóáõÙ àõëáõÙݳëÇñí»É »Ý Ñ»å³ïáóÇïÝ»ñÇ Ã³Õ³ÝÃÝ»ñÇ ýáëýáÇÝá½Çïǹ³ÛÇÝ ³½¹³Ý߳ݳÛÇÝ Ñ³Ù³Ï³ñ·Ç áñáß µ³Õ³¹ñ³Ù³ë»ñÇ å³ñáõݳÏáõÃÛ³Ý ÷á÷áËáõÃÛáõÝÝ»ñÁ ÷áñÓ³ñ³ñ³Ï³Ý ë³ñÏáÙ³-180-Ç Å³Ù³Ý³Ï: гëï³ïí³Í ¿, áñ ³Û¹ å³ÛÙ³ÝÝ»ñáõÙ ¹ÇïíáõÙ »Ý ÙáÝá-, ¹Ç- »õ »éýáëýáÇÝá½ÇïǹݻñÇ Ù³Ï³ñ¹³ÏÝ»ñÇ µ³ñÓñ³óáõÙ »õ ¹ñ³Ýó ѳñ³µ»ñ³ÏóáõÃÛ³Ý ·áñͳÏÇóÝ»ñÇ ÷á÷áËáõÃÛáõÝÝ»ñ: BAC-167-Ç û·ï³·áñÍáõÙÇó Ñ»ïá ï»ÕÇ ¿ áõÝ»ÝáõÙ áõëáõÙݳëÇñíáÕ µáÉáñ óáõó³ÝÇßÝ»ñÇ áñáß³ÏÇ ÝáñÙ³íáñáõÙ: P. A. Ghazaryan, T. R. Panosyan, K. I. Israelyan, T. V. Ghochikyan The Role of BAC-167 - Derived 4 Butanolid in the Regulation Process of Metabolism of Phosphoinositides The content of some components of phosphoinositid signal system of hepatocytus membranes during experimental sarcoma-180 has been investigated. It has been found out that under such conditions there is a level increase of mono-, two- and triphosphoinositides that brins to coefficient abnormalities of their correlation, as wellas to destructive modifications of hepatocytus biomembranes. After BAC-167 using a difinitelevel normalization of examined components of biomembranes is observed. 3 8 3 Ëèòåðàòóðà 1. Âåðåñîâ Â.Ã., Êàáàê À.Ã., Âîëîòîâñêèé È.Ä. - Áèîôèçèêà. 2002. Ò.47. N 1. Ñ.31-37. 2. Øïàêîâ À.Î. - Âîïðîñû îíêîëîãèè. 2002. Ò.48. Ñ.644-654. 3. Øàòñêàÿ Â.À., Êðàñèëüíèêîâ Ì.À., Ïàâëè÷åíêî Î.Â. - Áþë. ýêñïåðèìåíòàëüíîé áèîëîãèè è ìåäèöèíû. 2007. N2. Ñ. 206-210. 4. Ãåðøòåéí Å.Ñ., Êóøëèíñêèé Í.Å., Îâ÷èííèêîâà Ë.Ê. - Âîïð. áèîë., ìåä. è ôàðìàöåâò. õèìèè. 2009. N 5. Ñ.10-13. 5. Ñëþñàðü Í.Í. Ðîëü ôîñôîèíîçèòèäîâ è èõ ìåòàáîëèòîâ â îíêîãåíåçå. Äîêò. äèñ. ÑÏá. 1993. 6. Çèí÷åíêî Â.Ï., Äîëãà÷åâà Ë.Ï. Âíóòðèêëåòî÷íàÿ ñèãíàëèçàöèÿ. Ïóùèíî. 2003. 150 ñ. 7. Îðëîâñêàÿ È.À., Òîïîðêîâà Ë.Á., Ôåîôàíîâà Í.À. - Èììóíîëîãèÿ. 2009. N2. Ñ.136-139. 8. Pendaries C., Tronchera H., Plantavid M., Payrastre B. - FEBS Lett. 2003. V.546. P. 25-31. 9. Toker A. - Cell. Mol. Life Sci. 2002. V.59. P.761-779. 10. Kingsbury S.R., Gout I.T. - Experimental Oncology. 2003. V.25. P.3-15. 11. Toretsky J.A., Thakar M., Eskenazi A.E., Frantz C.N. - Cancer Res. 1999. V.59. P.5745-5750. 12. ×åðíîâ Â.À., Áîãîìîëîâà Í.Ñ., Ìèíàêîâà Ñ.Ì., Ñóñêîâà Â.Ñ. - Ôàðìàêîêèíåòèêà ïðîñïèäèíà ó êðûñ. Ôàðìàêîêèíåòèêà è ìåòàáîëèçì ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ. Ì. 1978. 13. Ghazaryan P.A., Panosyan T.R., Ghochkyan T.V., Harutunyan V.S., Ghazaryan A. P. - Blood. 2010. V.1(10). P.24. 14. Çóáåð Â.Ë. Âûäåëåíèå ïîëèôîñôîèíîçèòèäîâ. Ìåòîäû áèîõèìè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé. (Ó÷åáíîå ïîñîáèå ïîä.ðåä. Ïðîõîðîâîé Ì.È.) Ë. 1982. Ñ.72-80. 15. Êàçàðÿí Ï.À., Ýëîÿí Ä.Â. -  êí.: Õðîìàòîãðàôè÷åñêèå ìåòîäû. ÖÎËÈÓÂ. 1982. Ñ.28-40. 3 8 4 Ì.