Прогестерон и его роль в профилактике репродуктивных потерь

Прогестерон и его роль в профилактике репродуктивных потерь.
Кириллова Е.Н., Савочкина Ю.В., Коршикова Р.Л., Савицкая В.М.
Невынашивание беременности является одной из актуальных проблем
современного акушерства. Несмотря на активное изучение этиологических
факторов и патогенетических механизмов, частота этой патологии не имеет
тенденции к снижению в течение многих лет [3, 4]. В тоже время
невынашивание
беременности является
фактором,
определяющим
негативную демографическую ситуацию в государстве. Стремление снизить
частоту невынашивания беременности привело к разработке принципов
прегравидарной
подготовки,
ранней
профилактики
осложнений
беременности и дальнейшему изучению роли прогестерона в механизмах
поддержки беременности [2, 7, 8].
Прогестерон − один из основных гормонов в организме женщины,
который обеспечивает регулярный менструальный цикл, играет важную роль
в процессах наступления и сохранения беременности. В названии − «pro
gestatio» («для беремености») отражена основная точка приложения действия
этого гормона: децидуальные превращения эндометрия и подготовка его к
имплантации, усиление васкуляризации миометрия, стимуляция роста и
развития молочных желез [2].
Прогестерон относится к стероидным гормонам (группа С21-стероидов).
В организме женщины прогестерон образуется преимущественно в яичниках
и в меньшей степени в надпочечниках. При беременности возникают
временные структуры, которые обеспечивают дополнительный синтез
прогестерона − желтое тело беременности и трофобласт. Биологические
эффекты прогестерона обусловлены его взаимодействием со стероидными
рецепторами. Первоначальное связывание с рецепторами плазматической
мембраны приводит к изменению функционального состояния клетки за счет
изменения проницаемости мембран для различных ионов, изменения
активности ферментов (реализация негеномных эффектов). Дальнейшее
связывание с цитозольными рецепторами (ядерными белками) приводит к
активации транскрипции специфических генов (геномные эффекты), что
обусловливает изменения в органах-мишенях.
В крови более 90% прогестерона находится в связанном состоянии
(большая часть с альбумином, около 20% с кортикостероидсвязывающим
глобулином и только 0,6% с глобулином связывающим половые стероиды).
Однако только находящийся в свободном состоянии прогестерон
обеспечивает биологические эффекты. Метаболизируется прогестерон в
печени. Метаболизм начинается с 5α- и 5β-редукции, затем следует
гидроксилирование 20-го и (или) 17-го углеродных атомов. Основными
метаболитами являются 17α-гидроксипрогестерон, 20-дигидропрогестерон и
11-дезоксикортикостерон − предшественник альдостерона, обладающий
сильным
минералокортикоидным
эффектом,
который,
однако,
перекрывается антиминералокортикоидной активностью прогестерона.
Выводится прогестерон из организма преимущественно почками в виде 5αпрегнандиолглюкоронида.
Биологические эффекты прогестерона на репродуктивные органы:
 участвует в регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой
системы по механизму обратной связи;
 вызывает секреторную трансформацию пролифирирующего под
влиянием эстрогенов эндометрия;
 приводит к регрессии эпителия влагалища;
 способствует образованию густой и вязкой цервикальной слизи;
 снижает активность гладкой мускулатуры матки и половых путей;
 определяет подъем базальной температуры во второй фазе
менструального цикла;
 стимулирует рост молочных желез.
Экстрагенитальные влияния выражаются в активации экскреции натрия
и воды, умеренных катаболических эффекта.
Во время беременности (до 7 недель) основным источником
прогестерона является желтое тело беременности, активность которого
поддерживает трофобласт, продуцирующий хорионический гонадотропин
человека (ХГЧ). Под действием ХГЧ желтое тело синтезирует и секретирует
прогестерон в достаточном для предотвращения отторжения эндометрия
количестве. При нормальных условиях течения беременности трофобласт
трансформируется в синцитиотрофобласт, превращающийся затем в
фетоплацентарную систему. После 10 недель основным источником синтеза
прогестерона является плацента. В децидуа и амниотических оболочках
также происходит синтез прогестерона (из прегненолон-сульфата) и его
метаболизм.
В первые недели беременности уровень прогестерона
соответствует уровню II фазы менструального цикла (25 нг/мл), после 10
недель − уровень прогестерона постепенно повышается. Переход продукции
прогестерона от желтого тела к плаценте наблюдается в 7−9 недель
беременности, что сопровождается снижением продукции прогестерона в эти
сроки более частым прерыванием беременности в этот период [9].
При доношенной беременности плацента способна синтезировать до 250
мг прогестерона.
Основное количество
холестерола матери (рис. 1).
прогестерона
образуется
в
плаценте
из
Рис. 1. Синтез прогестерона при беременности
Холестерол превращается в прегненолон и далее в прогестерон.
Синтезированный в плаценте прогестерон попадает в кору надпочечников
матери и плода, где превращается в альдостерон, 17α-гидроксипрогестерон и
кортизол. Так как кора надпочечников плода не содержит фермент 3βгидроксистероиддегидрогеназу, не происходит синтез прогестерона из
прегненолона и содержание прогестерона в крови плода не велико.
Плацентарный прогестерон является источником синтеза кортизола и
альдостерона надпочечниками плода. Основная часть продуцируемого
плацентой прогестерона поступает в материнский кровоток. Продукция
прогестерона не зависит от маточно−плацентарной перфузии и состояния
плода.
Уровень прогестерона в амниотической жидкости достигает максимума
в сроки беременности 10−20 недель, заем постепенно снижается. Уровень
прогестерона в миометрии в 3 раза выше, чем в плазме матери в ранние
сроки беременности, и остается таким же, как в плазме матери при
доношенной беременности [6].
Благополучный исход
эффектами прогестерона:
беременности
обеспечивается
следующими
1.
Гестагенный эффект. Еще до оплодотворения прогестерон обеспечивает
полноценную
секреторную
трансформацию
эндометрия,
его
децидуальные превращения, т.е. подготовку к имплантации эмбриона.
Кроме того, прогестерон способствует росту и развитию миометрия, его
васкуляризации. Эти изменения происходят в результате того, что
прогестерон приводит к уменьшению содержания рецепторов
эстрогенов, ингибирует митотическую активность эпителиоцитов,
местно повышает активность ферментов (17β-гидроксистероиддегидрогеназы, сульфотрансферазы), которые превращают эстрадиол в
менее активные эстрогены − эстрон и эстрона сульфат. Часть эффектов
прогестерона на эндометрий обусловлена влиянием на стромальные
клетки, что приводит к изменению синтеза ряда факторов роста,
цитокинов и протеолитических ферментов.
Прогестерон оказывает влияние на апоптоз, клеточную адгезию,
пролиферацию клеток эндотелия и гладкой мускулатуры, обеспечивая
изменения стенок сосудов для нормального формирования плаценты.
2.
Токолитический эффект. Прогестерон поддерживает
миометрий в
состоянии покоя путем блокирования действия
окситоцина и αадренергической стимуляции, что способствует усилению βадренергического (токолитического) эффекта. Кроме того, достаточное
количество прогестерона в миометрии приводит к снижению синтеза
простагландина F2α и рецепторов к нему, а также контролирует
концентрацию эстрогенов в миометрии.
Антиминералокортикоидный
эффект.
Прогестерон
способен
конкурировать с альдостероном за рецепторы, расположенные в почках.
Этим объясняется способность прогестерона усиливать диурез и
экскрецию натрия с мочой. Тем самым он препятствует задержке
избытка жидкости, которую в организме беременной женщины
провоцируют эстрогены и минералокортикоиды. Кроме того,
прогестерон в плазме превращается в ряд биологически активных
продуктов: деоксикортикостерон (ДОС), дегидропрогестерон, которые
могут принимать участие в поддержании рефрактерности организма
матери к действию ангиотензина II.
Эти эффекты способствуют
нормализации АД.
Иммуномодулирующий эффект. Важная роль в обеспечении
нормального течения беременности отводится иммунной системе и
иммуносупрессивной активности прогестерона.
3.
4.
Взаимодействие иммунной и эндокринной систем обеспечивают
цитокины,
которые
могут
непосредственно
участвовать
в
высвобождении ряда гормонов. В иммунных реакциях мать−плод
важное место занимают естественные киллеры − NK-клетки (особые
лимфоциты) и периферические Т-лимфоциты, которые после контакта с
антигеном образуют две различные субпопуляции − Th-1 и Th-2. Клетки
Th-1 секретируют провоспалительные цитокины (il-2, γ-ИНФ, TNF-α и
др.). Путем активации макрофагов этот каскад цитокинов усиливает
воспалительный процесс, что способствует гибели патогена. Клон Th-2
образует в основном регуляторные цитокины (il-3, il-4, il-5, il-9, il-10 и
др.) и стимулирует В-лимфоциты к выработке антител. В условиях
инфицирования этот путь активации может вести к накоплению патогена
и к гибели организма. Т-хелперные клетки каждого типа способны
ингибировать активацию клеток другого типа за счет цитокинов.
Например, γ-ИНФ ингибирует клетки Th-2, а il-10 препятствует
активации клеток Th-1. При беременности происходит супрессия
материнских NK-клеток и Т-лимфоцитов, необходимая для выживания
семиаллогенного плода. При исследовании иммунных причин
невынашивания беременности, учеными был сделан вывод о том, что
часто прерывания беременности обусловлены
срывом или
неполноценной толерантностью иммунной системы матери к
внедряющемуся эмбриону. Это происходит в тех случаях, когда
иммунная система матери не может адекватно ответить на «сигналы»
плода за счет высокого уровня NK- и Т-цитотоксических клеток не
только в периферической крови, но и в эндометрии. Ряд исследований
показал, что снижение уровней прогестерона при беременности ведет к
повышению цитолитической активности NK-клеток крови, в результате
этого происходит отторжение плодного яйца.
Т-лимфоциты
также
подвержены
гормональным
влияниям.
Современными исследованиями установлено, что прогестерон может
прямо действовать на дифференциацию Т-клеток, подавляя путь Th-1 и
усиливая дифференциацию Т-клеток на путь Th-2. Т-регуляторные клетки
ингибируют NK-клетки, их связывание и цитотоксичность. Кроме того,
недавно установлено, что под влиянием прогестерона Т-клетки
вырабатывают прогестерон-индуцированный блокирующий фактор
(PIBF), который ингибирует NK-клетки и запускает каскад
иммунологических процессов, которые приводят к формированию
иммунологической толерантности организма матери по отношению к
наследуемым от отца чужим антигенам эмбриона (рис.4). PIBF приводит к
изменению баланса Th-1/Th-2 в сторону усиления продукции цитокинов
лимфоцитами Th-2 (il-4 и il-10, которые ассоциируются с нормальным
развитием беременности) и подавления развития Th-1 лимфоцитов,
продуцирующих провоспалительные цитокины (il-1, il-6, TNF-α, которые
ассоциируются с осложненным течением беременности, повреждением
эндотелиальных клеток).
Уровень PIBF в крови на протяжении всей беременности растет, а
после 40 недель − резко падает, что, вероятно связано с предшествующим
резким снижением уровня прогестерона.
5. Анксиолитический и седативный эффекты. Метаболит прогестерона −
5α-прегнанолон воздействует на ГАМК-структуры мозга и обеспечивает
нейропротекторное действие, положительно влияя на эмоциональное и
психическое состояние женщины, снижая чувство тревоги и обеспечивая
седативный эффект.
Анксиолитический эффект таким образом обеспечивается двумя
механизмами: с одной стороны прямым воздействием метаболита 5αпрегнанолона, с другой − за счет снижения синтеза активного
метаболита
андрогенов
−
дегидротестостерона
(метаболита,
преводящего к чувству раздражения и агрессии).
Теоретические основы сохраняющей беременность терапии восходят к
началу нашего столетия, когда F. Frankel открыл роль желтого тела в
сохранении беременности. Первые работы о возможности проведения
сохраняющей терапии с помощью прогестинов появились в 1953 г. По
данным современных авторов от 64% до 89% случаев основным
патогенетическим механизмом невынашивания становится недостаточность
прогестерона или снижение рецептивности матки и придатков к действию
этого гормона. Уже накоплен огромный опыт исследований, доказывающих
эффективность производных прогестерона в лечении различных форм
невынашивания беременности. Однако и сегодня продолжается поиск
оптимальных препаратов на основе прогестерона, которые могли бы
применяться в акушерстве с ранних сроков беременности и отвечать
высоким требованиям безопасности.
В настоящее время получены новые препараты прогестеронового ряда,
которые не обладают андрогенными и анаболическими эффектами:
микронизированный прогестерон и дидрогестерон [1, 3, 5].
До недавнего времени пероральный путь введения прогестерона
признавался недостаточно эффективным ввиду плохой абсорбции и
частичной инактивации прогестерона в печени при первом прохождении
через нее после всасывания в кишечнике.
Проблема биодоступности была решена в результате микронезации
прогестерона, процесса, который представляет собой значительное
уменьшение частичек вещества прогестерона. Каждая частица имеет размер
менее 10 микрон и находится во взвешенном состоянии в эмульсии
арахисового масла. Микронизация прогестерона позволила повысить его
биодоступность и эффективность, использовать препарат как в вагинальной,
так и пероральной форме.
Утрожестан − единственный препарат − аналог натурального
прогестерона (после инъекционной формы масляного растворапрогестерона).
Его получают из растительного сырья диоженина (экстрагируется из
мексиканского растения дикий Ямс). Одной из главных особенностей
Утрожестана является его метаболизм, абсолютно идентичный метаболизму
эндогенного прогестерона. Это преимущество определено его химической
формулой, которая не отличается от формулы эндогенного прогестерона.
Особенноси
фармакокинетики.
Биодоступность
(степень
абсорбирования) прогестерона в кишечнике или через кожные и слизистые
покровы, определяются размером частиц препарата и свойствами
растворителя. Высокая биодоступность прогестерона в составе Утрожестана
достигнута
благодаря
использованию
оригинальной
технологии
микроназации и использованию липофильного растворителя прогестерона −
арахисового масла с соевым лецитином.
Клинические испытания показали, что однократный пероральный прием
200 мг микронизированного прогестерона Утрожестана у женщин с
двухсторонней оварэктомией приводил к достижению максимальной
концентрации 11,75 нг/мл через 2 часа и снижению концентрации до 1,64
нг\мл через 8 часов. Полупериод нахождения прогестерона в крови во второй
(медленной) фазе выведения равен 16-18 часам и не зависит от дозы.
Кроме того, хроматографический анализ показал повышение содержания
естественных метаболитов прогестерона в плазме, среди которых
преобладали прегнандиол, прегнанолон, 17α-гидроксипрогестерон, 20αдигидропрогестерон. Последний сам имеет достаточно высокую
прогестиновую активность, что пролонгирует гормональные эффекты
введенного прогестерона.
Интравагинальное введение Утрожестана приводит к быстрому
всасыванию прогестерона и достижению высокой концентрации в крови уже
через 1 час. Максимальная концентрация препарата в крови сохраняется в
течение 2−6 часов. В исследованиях было показано, что введение препарата
по одной капсуле, содержащей 100 мг прогестерона, 2 раза в день,
поддерживает концентрацию гормона в крови в среднем на уровне 9,7 нг/мл,
что близко к соответствующим значениям у женщин в лютеиновой фазе
физиологического овуляторного цикла (4−25 нг/мл). Интравагинальное
введение обеспечивает более высокую биодоступность препарата по
сравнению с пероральным приемом, обеспечивает меньшие колебания
гормона в крови и действие в более продолжительный период времени.
Основным метаболитом прогестерона при интравагинальном применении
является прегнандиол.
Важно отметить, что некоторые различия в метаболизме при разных
путях введения микронизированного прогестерона могут обусловливать
некоторое различие его эффектов. Так, образующиеся при пероральном
приеме метаболиты 5α- и 5β-прегнанолон, взаимодействуют с ГАМКструктурами
мозга
и
обусловливают
развитие
гипнотического,
анксиолитического и противосудорожного эффектов. В то же время при
вагинальном применении уровни прегнанолонов подвергаются минимальным
изменениям и эти эффекты выражены не будут.
Дидрогестерон − синтезированный
прогестерона растительного происхождения.
ретроизомер
натурального
Особенности молекулярной структуры. Молекулярная структура
дидрогестерона имеет следующие особенности: Атом водорода при атоме
С9 находится над плоскостью молекулы, метильная группа при С19 при
атоме С10 под плоскостью молекулы, т.е. наоборот по сравнению с
прогестероном, кроме того, в положении С6−С7 имеется дополнительная
двойная связь.. Эти изменения химический структуры отличают
дидрогестерон от прогестерона и обуславливают повышенную активность
при пероральном приеме и высокое сродство к прогестероновым рецепторам.
Во время беременности микронизированный
дидрогестерон имеют аналогичное действие:
 способствуют сохранению беременности
прогестерон
и
 не обладают андрогенными и анаболическими эффектами
 не оказывают неблагоприятного действия на углеводный обмен и
артериальное давление
 не влияют на гемостаз
Терапия прогестероновыми препаратами как правило проводится до 16
недель беременности, т.к. далее плацента синтезирует достаточный уровень
прогестерона. Однако у женщин, имеющих особые показания (например,
миома матки, эндометриоз и др.) эти препараты можно использовать более
длительное время.
Литература:
1. Доброхотова Ю.Э. Возможности применения Утрожестана в
гинекологии. Вестник Российской Ассоциации акешеров-гинекологов.
2000. − №6. – С 44-46.
2. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. Применение
натурального прогестерона в акушерско-гинекологической практике.
Москва. – 2009. – 44 с.
3. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. – М.:
МИА. – 2010. – 534 с.
4. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности.− М.: Триада-Х. –
2002. – 304 с.
5. Сметник В.П. Утрожестан – натуральный прогестерон для
интравагинального и орального применения. Materia Medica. – 1999, −
№2 (22), − С. 72-74.
6. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при
беременности. – М.: Медицина, 1986. – 256 с.
7. Raman-Wilms L, Tseng AL, Wighardt S, Einarson TR, Koren G. Fetal
genital effects of first-trimester sex hormone exposure: a meta-analysis.
Obstet Gynecol. 1995 Jan; 85(1):141-9.
8. Smitz J. et al. A prospective randomized comparison of intramuscular of
intravaginal natural progesterone as a luteal support and early pregnancy
supplement. Human Reproduction. – 1992, № 7 (2), − С. 168-175.
9. Yen S., Jaffe R. Reprodactive Endocrinologi // Second edition. – 2009.