Роль дофаминомиметиков в лечении и профилактике рецидивов

НЕЙРОЕНДОКРИНОЛОГІЯ • АСПЕКТИ ЛІКУВАННЯ
А.С. Скотников, М. А. Фельдман, Московский государственный медикостоматологический университет
Роль дофаминомиметиков в лечении и профилактике
рецидивов аденомы гипофиза
Гипофиз и гипоталамус в функциональном отношении представляют собой единое целое. Гипоталамус является частью
промежуточного мозга, а гипофиз развивается из двух эктодермальных зачатков различного происхождения:
выпячивания первичного ротового углубления (карман Ратке) и выпячивания дна III желудочка мозга (воронка).
Гипофиз, нижний мозговой придаток, или питуитарная железа (hypophysis cerebri, glandula pituitaris), представляет
собой сложный эндокринный орган, расположенный в основании черепа в турецком седле основной кости и
анатомически связанный ножкой с дном III мозгового желудочка промежуточного мозга. Он состоит из трех долей:
передней, средней и задней. Передняя и средняя доли объединяются под названием аденогипофиз, а задняя доля
называется нейрогипофизом. К нейрогипофизу относят также срединное возвышение (медиальная эминенция,
расположенная на границе между аденогипофизом и гипоталамусом промежуточного мозга).
Ложе гипофиза – турецкое седло, как
и гипофиз, имеет овальную форму. Оно
выстлано твердой мозговой оболочкой,
между листками которой располагается
гипофиз. Вход в турецкое седло прикрыт
листком твердой мозговой оболочки, ко
торый носит название диафрагмы турец
кого седла. Через отверстие в диафрагме
проходит ножка гипофиза. В норме арах
ноидальная оболочка располагается по
верхней поверхности диафрагмы турец
кого седла и не опускается в его полость.
При наличии врожденных дефектов диа
фрагмы турецкого седла арахноидальная
оболочка распространяется в полость ту
рецкого седла, позволяя проникать сюда
спинномозговой жидкости, что приво
дит к развитию синдрома пустого турец
кого седла.
В передней доле гипофиза вырабатыва
ются белковые гормоны (соматотропный
гормон (СТГ) и пролактин), гликопроте
ины (фолликулостимулирующий, лютеи
низирующий и тиреотропный (ТТГ)),
а также адренокортикотропный гормон
(АКТГ), эндорфины, липотропины и ме
ланоцитстимулирующие гормоны. Зад
няя доля гипофиза служит резервуаром
для хранения нейрогормонов – вазопрес
сина и окситоцина, которые поступают
сюда по аксонам нейронов, расположен
ных в гипоталамических ядрах.
Причинами дефицита гормонов гипо
физа могут быть: дефекты кровоснабже
ния, кровоизлияние, врожденное недо
развитие гипофиза, менингит или энце
фалит, сдавление гипофиза опухолью,
черепномозговая травма, воздействие
некоторых лекарств, облучение, хирур
гическое вмешательство.
Недостаток гормонов гипофиза может
приводить к вторичному недостатку гор
монов других эндокринных желез (вто
ричный гипотиреоз, несахарный диа
бет), а также к тяжелым физическим на
рушениям (гипофизарный нанизм, ги
попитуитаризм).
! пофиза в большинстве случаев яв
Причиной избытка гормонов ги
ляется опухоль самого гипофиза – аде
нома. При этом повышается уровень тех
гормонов, которые производят клетки
аденомы, тогда как уровень всех осталь
ных гормонов может значительно сни
жаться изза сдавления оставшейся час
ти гипофиза.
Среди всех опухолей, поражающих ги
пофиз, аденома занимает первое место.
Обычно аденома гипофиза встречается
у взрослых, но иногда опухоль обнаружи
вается и в детском возрасте. Половина
всех случаев заболевания приходится на
средний возраст 3050 лет, с одинаковой
частотой для мужчин и женщин, что со
ставляет до 15% всех внутричерепных но
вообразований. Истинную распростра
ненность этой опухоли установить труд
но, так как многие из них долгое время су
ществуют бессимптомно. Выявляемость
66
составляет лишь 2 человека на 100 тыс.
населения. На аутопсии аденомы гипо
физа обнаруживают у 1020% пациентов,
умерших от не связанных с поражением
гипофиза болезней.
До недавнего времени аденомы гипо
физа подразделялись на ацидофильные
(эозинофильные), сопровождающиеся
гиперсекрецией СТГ (акромегалия или
гигантизм), базофильные, секретирую
щие АКТГ, а также хромофобные, проте
кающие без нарушения секреции гормо
нов, и смешанные. Однако во многих
случаях не было достаточной корреля
ции между клинической картиной забо
левания и гистологической структурой
аденомы гипофиза. Однако в 1995 году
E. Horvath и K. Kovacs, применив гисто
логические и другие виды исследований
при изучении 1700 аденом гипофиза,
предложили модифицированную клас
сификацию с учетом частоты встречае
мости различных видов аденом. Соглас
но их классификации существуют сома
тотрофная, лактотрофная, маммосома
тотрофная, кортикотрофная, тиротроф
ная, гонадотрофная, плюригормональ
ная, «немая» и другие виды аденомы.
Аденома гипофиза (adenoma hypo
physis) – доброкачественная опухоль, ис
ходящая из железистых клеток передней
доли гипофиза (аденогипофиза) и лока
лизующаяся в полости турецкого седла
клиновидной кости основания черепа.
Само понятие «аденома гипофиза» со
бирательное и включает в себя целую
группу опухолей, вызывающих различные
по проявлению заболевания. Как и все
опухоли, аденомы гипофиза разделяют по
размерам, направлению роста, гистологи
ческим особенностям, а также по гормо
нальной активности. Современная клас
сификация аденом гипофиза основывает
ся на сопоставлении клинической сим
птоматики и величин концентрации троп
ных гормонов в крови с иммунногисто
химической и электронномикроскопи
ческой характеристикой опухоли.
Существует несколько видов класси
фикаций аденом гипофиза. Одна из
них – по гормональной активности опу
холей, которая стала активно приме
няться с начала 70х годов XX столетия.
Согласно этой классификации аденомы
делят на гормональнонеактивные (25
30%) и гормональноактивные (7075%).
Аденомы гипофиза, протекающие без
клинических проявлений гиперсекреции
гипофизарных гормонов, называют «не
активными» аденомами гипофиза, раз
растание которых приводит к снижению
функции гипофиза – гипопитуитаризму.
До появления неврологических симпто
мов, таких как головная боль, нарушение
зрения, связанных с воздействием боль
шой опухоли на окружающие ее структу
ры, гормональнонеактивные аденомы
гипофиза являются клинически «немы
ми» или «молчащими» опухолями. В ли
тературе применяются также термины
«клинически нефункционирующие»
аденомы. Однако существуют и гормо
нально активные аденомы, к которым
относятся АКТГпродуцирующая, про
лактинсекретирующая, СТГпродуциру
ющая, ТТГпродуцирующая, а также го
надотропные аденомы. Частота встреча
емости соматотропином составляет 20
25%, пролактином – 40%, кортикотро
пином – 7%, тиротропином – 3% от об
щего количества аденом гипофиза. От
носительно нечасто встречаются сме
шанные опухоли – пролактосоматотро
пиномы и пролактокортикотропиномы.
Остальные виды аденом гипофиза отно
сятся к редко встречающимся опухолям.
Кроме того, существует классификация
аденом гипофиза по направлению роста.
Характер роста аденомы гипофиза опре
деляется по отношению опухоли к турец
кому седлу, в котором располагается нор
мальный гипофиз, и к окружающим его
структурам. На ранней стадии аденомы
гипофиза развиваются в полости турец
кого седла (эндоселлярные опухоли).
Постепенно увеличиваясь, опухоль может
распространяться книзу, в клиновидную
пазуху (инфраселлярно), кверху – в на
правлении диафрагмы турецкого седла
и перекреста зрительных нервов (супра
селлярно), латерально, оказывая воздейс
твие на структуры кавернозного синуса,
базальные отделы височных долей голов
ного мозга и магистральные сосуды голо
вы, кзади – в направлении ствола мозга
(ретроселлярно) и кпереди – в направле
нии лобных долей, глазницы, решетчато
го лабиринта и полости носа (антеселляр
но). Очень часто направление роста аде
номы гипофиза бывает различным (вверх,
в сторону, вниз) – тогда опухоль называ
ют эндо/супра/инфра/латероселлярной.
По размерам опухоли гипофиза разделя
ют на микроаденомы (менее 1 см в диа
метре) и макроаденомы (диаметр более
1 см).
Причины развития аденом гипофиза
до настоящего времени полностью не
выяснены, хотя известно, что некоторые
из них могут быть обусловлены генети
чески. В число факторов, предрасполага
ющих к развитию опухолей гипофиза,
входят нейроинфекции, хронические си
нуситы, черепномозговые травмы, гор
мональный дисбаланс, неблагоприятное
внутриутробное воздействие на плод.
В последнее время этиологическая роль
частично отводится длительному приме
нению оральных контрацептивов.
Развитие опухоли гипофиза – много
этапный процесс, в который вовлекают
ся, наряду с соматическими мутациями
в гипофизарных клетках, многие другие
дополнительные факторы – гормональ
ные, аутокринные и паракринные. Важ
ными патогенетическими факторами,
участвующими в туморогенезе в гипофи
зе, являются гормоны гипоталамуса, ней
ромедиаторы и факторы роста. Вместе
с тем следует подчеркнуть, что наруше
ния гипоталамической регуляции и дру
гие указанные факторы в отличие от
онкогенных мутаций лишь способствуют
развитию опухоли гипофиза, но не явля
ются ее непосредственной причиной.
Существует концепция первичного
поражения гипоталамуса с вторичным
вовлечением в процесс ткани аденогипо
физа, а также концепция первичного по
ражения гипофиза, следствием которого
является возникновение аденомы. Обра
зование некоторых форм аденом гипо
физа (тиротропином, гонадотропином)
на фоне первичного снижения активнос
ти периферических желез внутренней
секреции (при первичном гипотиреозе,
гипогонадизме) происходит вследствие
гиперстимуляции гипофиза гипоталами
ческими рилизинггормонами. Это ука
зывает на существование различных ме
ханизмов формирования аденомы ги
пофиза.
Доказано, что клетки гипофиза спо
собны вырабатывать различные росто
вые факторы, в том числе основной фак
тор роста фибробластов, обладающий
мощным митогенным и ангиогенным
потенциалом, и имеют соответствующие
рецепторы.
Клиническая картина аденом гипофи
за полиморфна и представлена различ
ными группами симптомов, появление
которых определяется функциями гор
монов, секретируемыми той или иной
формой опухоли.
Клинические проявления гормональ
ноактивных аденом гипофиза состоят
из эндокриннообменного синдрома,
офтальмоневрологических и рентгено
логических симптомов. Выраженность
эндокриннообменного синдрома отра
жает уровень избыточно вырабатываемо
го гормона гипофиза и степень повреж
дения ткани, окружающей опухоль.
При некоторых аденомах гипофиза
(кортикотропиномах, некоторых тирот
ропиномах) клиническая картина обус
ловлена не столько избыточной выра
боткой самого тропного гормона, сколь
ко связанной с этим активацией органа
мишени, выражающейся гиперкорти
цизмом, тиреотоксикозом. Офтальмо
неврологические симптомы, свидетельс
твующие о наличии аденомы гипофиза
(первичная атрофия зрительных нервов,
изменения поля зрения по типу битем
поральной гемианопсии, гипоксии и др.),
зависят от супраселлярного роста опухо
ли. Изза давления опухоли на диафраг
му турецкого седла возникает головная
боль, которая обычно локализуется
в лобной, височной и позадиглазничной
областях. Эта боль обычно тупого харак
тера, не сопровождается тошнотой, не
зависит от положения тела и далеко не
всегда купируется обезболивающими
препаратами. Дальнейший рост опухоли
кверху приводит к повреждению гипота
ламических структур. Рост аденомы ги
пофиза в латеральном направлении вы
зывает сдавление III, IV, VI и ветвей V
черепных нервов с развитием офтальмо
плегии и диплопии. Рост опухоли книзу,
в направлении дна турецкого седла, и
распространение процесса в пазуху кли
новидной кости, решетчатые пазухи мо
жет сопровождаться чувством заложен
ности носа и ликвореей.
Внезапное усиление головной боли
и офтальмоневрологической симптома
тики у больных с аденомой гипофиза
связано чаще всего либо с ускорением
роста опухоли, например в период бе
ременности, либо с кровоизлиянием
Тематичний номер • Квітень 2011 р.