Клинико-морфологические особенности спорадического рака

Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, N¹3 (11), 2009
ÊËÈÍÈÊÎ-ÌÎÐÔÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅ ÎÑÎÁÅÍÍÎÑÒÈ ÑÏÎÐÀÄÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÐÀÊÀ
ÙÈÒÎÂÈÄÍÎÉ ÆÅËÅÇÛ Ó ÄÅÒÅÉ È ÏÎÄÐÎÑÒÊÎÂ
Ì.Â. Ôðèäìàí1, Þ.Å. Äåìèä÷èê1., Í.Í. Ñàââà2, Â.Å. Ïàïîê1, Ç.Í. Áðàãèíà1
Ðåñïóáëèêàíñêèé öåíòð îïóõîëåé ùèòîâèäíîé æåëåçû, ã. Ìèíñê
2
ÐÍÏÖ äåòñêîé îíêîëîãèè è ãåìàòîëîãèè, ã. Ìèíñê
1
Ключевые слова: щитовидная железа, папиллярный рак, дети, подростки.
Проведено клинико-морфологическое исследование 69 наблюдений папиллярного рака щитовидной железы у
пациентов, оперированных в 2005–2007 гг. Возраст колебался от 4 до 18 лет, соотношение полов 3,3:1 в пользу девочек. Средний размер опухолевых узлов составил 13,3 мм, при этом новообразования размером до 10 мм (микрокарциномы) встречались у 26 больных (37,7 %), а у 8 из них (11,6 %), диаметр узла не превышал 5 мм. Метастазы
в лимфатических узлах обнаружены чуть более чем в половине (в 55,1 %) наблюдений, экстратиреоидное, диффузное или органное распространение определялось у единичных пациентов. В результате анализа установлены
статистически значимые признаки, использование которых позволит от эмпирического подхода к тактике лечения
перейти к индивидуализированному пособию. В частности, такие детали, как инвазия лимфатических сосудов
опухолевыми комплексами и/или псаммомными тельцами, особенно, если подобные находки сочетаются с лимфогенной интратиреоидной диссеминацией, позволяют с чувствительность 94,7 % утверждать, что в лимфатических
узлах будут обнаружены метастазы. Наконец, со всей очевидностью показано, что практикуемое в настоящее время радикальное хирургическое лечение в наибольшей степени способствует полному излечению пациентов.
THE PATHOLOGIC FEATURES AND CLINICAL OUTCOME IN CHILDHOOD
AND ADOLESCENCE SPORADIC THYROID CARCINOMAS
M.V. Fridman, Yu.E. Demidchik, N.N. Savva, V.E. Papok, Z.N. Bragina
Key words: thyroid, papillary carcinoma, children and adolescents.
Sixty-nine surgically treated young patients who developed a papillary thyroid carcinoma were identified in 2005–2007.
The age at the time of diagnosis ranged from four to 18 years, gender ratio was 3.3:1 with female predominance. The median
nodule size was 13.3 mm and microcarcinoma (≤10 mm) recognized in 26 patients (37.7 %) with eight cases (11.6 %) where
tumor scope ≤5 mm. Most of thyroid malignancies do not appear to behave in an aggressive fashion — fifty–seven percent of
patients had metastases to cervical lymph nodes but direct extrathyroid extent of carcinoma, diffuse growth or distant metastases
were exceptional. At follow-up, all patients were free of disease mostly due to extensive operative procedures (total thyroidectomy and bilateral neck dissection), followed by postoperative 131I therapy and thyroid hormone (suppressive) administration.
Elucidating of the key predictive factor in risk of lymph nodes metastases (sensitivity 94.7 %) such as lymphovascular invasion
(as psammoma bodies as tumor’s complexes) opens possibility to change empiric mode of treatment to the more individual
approach.
Н
ÂÂÅÄÅÍÈÅ
а территории Республики Беларусь существует две этиологические формы рака
щитовидной железы — радиогенная, обусловленная последствиями аварии на Чернобыльской
АЭС и спорадическая, вызываемая комплексом
внешних, не связанных с радиацией факторов.
Ранее нами было показано, что радиационно-индуцированные злокачественные новообразования
в детском и подростковом возрасте в основном
представлены интратиреоидными папиллярными
аденокарциномами, которые характеризуются высоким метастатическим потенциалом [8].
В настоящее время радиогенный рак щитовидной железы диагностируют только у пациентов, которые подвергались наружному облучению
головы и шеи по поводу опухолей других локализаций, а основной контингент детей и подростков
с морфологически подтвержденным раком щитовидной железы представлен спорадическими случаями.
Цель данного исследования заключается в
анализе клинических особенностей спорадических карцином щитовидной железы у детей и подростков и в выявлении морфологических факторов, ассоциированных с риском регионарного и
гематогенного распространения.
55
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
ÌÀÒÅÐÈÀËÛ È ÌÅÒÎÄÛ
Изучены истории болезни и стандартные
(окрашенные гематоксилином и эозином) гистологические микропрепараты 69 пациентов (53 девочек и 16 мальчиков (3,3:1) в возрасте от 4 до 18
лет включительно) Республиканского центра опухолей щитовидной железы (г. Минск, Беларусь),
оперированных в 2005–2007 гг. Статистическая
обработка полученных результатов проводилась
с применением двустороннего точного теста
Фишера. Для анализа взаимосвязей в изучаемой
выборке применяли метод бинарной логистической регрессии.
Патоморфологическое исследование операционного материала проводили по общепринятым
методикам: после доставки осуществлялось взвешивание и измерение в трех проекциях, а затем
описание вида на разрезе и консистенции образований. Предпочтение отдавалось изготовлению
гистотопографических срезов, для чего щитовидная железа рассеклась на равные фрагменты толщиной 3–5 мм, ориентированные по длинной оси
(от верхнего до нижнего полюса в вертикальной
плоскости). При таком способе забора материала
участки, отличные от анатомической нормы, попадали в один блок с окружающей тканью, что
позволяло легко определить границы патологических изменений.
После фиксации и заливки в парафин изготавливались гистологические микропрепараты
толщиной 5 микрон, которые окрашивались гематоксилином и эозином. При необходимости, например, с целью визуализации капсулы опухоли
и/или соединительно-тканного каркаса щитовидной железы, применялись дополнительные комбинированные окраски по способу Вейгерта-ВанГизона или по Массону (стандартные прописи).
Для дифференциальной диагностики медуллярного и папиллярного рака использовались вещества,
реагирующие на амилоид и/или специфические
белки, продуцируемые опухолью (кальцитонин,
синаптофизин, тиреоглобулин, TTF-1).
Индивидуальные особенности строения карциномы, например, прорастание капсулы щитовидной железы, мультифокальный рост, инвазия
кровеносных и лимфатических сосудов, характер
распределения соединительной ткани и выраженность лимфоидной инфильтрации, оценивались
двумя патологоанатомами, имеющими специальную подготовку в области диагностики опухолей
органов эндокринной системы. В случае расхождений мнений по каким-либо качественным или
количественным параметрам консенсус достигался по результатам изучения дополнительных серийных или ступенчатых срезов.
56
Каждое наблюдение описывалось с использованием 87 различных признаков. В тексте и
табличном материале приведены следующие обозначения: ДИ — доверительный интервал, B — коэффициент регрессии, ОШ — отношение шансов.
Статистическая обработка данных производилась с помощью SPSS 13.0 (SPSS Inc., Chicago,
Il, USA).
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ È ÎÁÑÓÆÄÅÍÈÅ
На первом этапе проверялась гипотеза, что
такие показатели, как характер роста опухоли, ее
размер и гистологические особенности, наличие
фонового процесса и возможности верификации
на дооперационном периоде зависят от возраста
пациентов (табл. 1 и 2).
В целом, у 43 из 69 (62,3 %) больных детского
и юношеского возраста размеры опухолевого очага превышали 11 мм (колебания составили от 1 до
75 мм, в среднем — 13,3 мм). Любопытно, что как
раз в группе карцином, имеющих большую местную распространенность, чаще требовалось исследование методом замороженных срезов (рис. 1),
хотя естественно предполагать, что в значительных по величине опухолях легче верифицировать
диагноз при тонкоигольной пункционной биопсии
на дооперационном этапе. Всего была выполнена
21 экспресс-биопсия (30,4 % от всех случаев, представленных в собственном материале). Из них в
17 наблюдениях опухолевый узел составлял 11 мм
и больше (81,0 %). При срочном гистологическом исследовании параллельно выполнялись
мазки-отпечатки и скарификаты с поверхности
разреза узлов, имевших подозрительный к карциноме вид. В результате в 11 случаях из 21 идентифицирован папиллярный рак (52,4 %), еще в
пяти высказано подозрение (23,8 %) и в четырех
(19,0 %) — опухоль имела фолликулярную архитектонику и экспансивный рост или капсулу, что,
в отсутствие псаммомных телец, не позволило
даже заподозрить карциному (диагностировалась
«фолликулярная опухоль»). В последнем случае
из-за гнездно-очагового распределения характерных для папиллярного рака кариологических
признаков также и цитологическое исследование
оказалось не информативным. Наконец, еще у
одного пациента 14 лет опухолевый очаг не был
обнаружен при макроскопическом исследовании
(имелось множество зобных узлов, на фоне которых после планового гистологического изучения
микропрепаратов обнаружилась микрокарцинома («инсидентилома») диаметром около 1 мм,
рост которой ограничивался мелкой группой
фолликулов. Поскольку во всех вышеперечисленных наблюдениях был установлен папиллярный рак и ложно положительные результаты при
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, N¹3 (11), 2009
Òàáëèöà 1
Âîçðàñò ïàöèåíòîâ, ðàçìåð îïóõîëè è õàðàêòåð åå ðîñòà
Размер опухоли
Возраст
Опухоли, исследованные во время
операции
Характеристика роста опухоли (по большему узлу
в случае мультифокального поражения)
узловой монофокальный
инфильэкспантрирусивный
ющий
диффузный
моноузловой
с диффузной
лимфогенной
диссеминацией
m
1–5
мм
6–10
мм
11 мм
и больше
0
0
4
0
0
2
4
0
0
0
0
3
9
11
1
1
5
15
5
1
2
2
5
9
28
0
2
10
30
11
0
1
4
8
18
43
1
3
17
49
16
1
3
6
4–10 лет,
n=4
11–14 лет,
n = 23
15–18 лет,
n = 42
итого,
n = 69
1–5
мм
6–10
мм
11 мм
и больше
Ïðèìå÷àíèå: m — ìóëüòèôîêàëüíûé ðîñò
Òàáëèöà 2
Âîçðàñò ïàöèåíòîâ è îñîáåííîñòè ñòðîåíèÿ è ìèêðîîêðóæåíèÿ ñïîðàäè÷åñêîãî ïàïèëëÿðíîãî ðàêà
ùèòîâèäíîé æåëåçû
Возрастной
промежуток
4–10 лет
11–14 лет
15–18 лет
итого
Гистологические особенности
рост за префиброгиаинвазия кроделы капсулы линоз, обызвеносных
вествление,
щитовидной
сосудов
окостенение
железы
4
0
1
3
0
6
7
3
11
14
3
18
комбинированном срочном гистологическом и цитологическом исследовании не отмечены, удалось
определить только чувствительность экспресс-биопсии (76,2 %) с предсказательной ценностью положительного результата в 100 %.
Интересно отметить, что по мере взросления
появляются опухолевые узлы с экспансивным характером роста — и в группе детей от 11 до 14
лет (5 наблюдений), и в подростковом возрасте (11
пациентов). Суммарно частота неинфильтрирующего папиллярного рака составляет 23,2 %.
Мультифокальный рост (рис. 2), в общем, довольно редкое явление — отмечено всего 6 пациентов (8,7 %). По нашему мнению, частота этого
показателя искусственно завышается, если исследователи не видят разницы между независимым
развитием нескольких опухолевых узлов и интратиреоидной лимфогенной диссеминацией [3].
Также и фиброгиалиноз карциномы, признак,
косвенным образом свидетельствующий о давности процесса, приблизительно с одинаковой
Наличие фонового процесса
аденома
узловой зоб
аутоиммунный тиреоидит
0
0
1
1
0
1
2
3
0
5
9
14
частотой (25,0–26,2 %) отмечен во всех сравниваемых возрастных группах (табл. 2).
Прорастание за пределы капсулы щитовидной
железы (рис. 3) отмечено только у подростков и в
этой возрастной группе встречается с частотой 7,1 %
(три из 42). Доля пациентов, у которых зафиксировано проникновение комплексов папиллярного
рака в просвет кровеносных сосудов, постепенно
снижается по мере взросления (со 100 % у детей
до 10 лет до 15,4 % (10 из 65), если суммировать
показатель в группе 11–18 лет).
Наконец, фоновая патология появляется только у больных, перешагнувших 10-летний рубеж
(всего таковых набралось 12, или 17,4 %), что закономерно, учитывая нарастание с возрастом влияния зобогенных факторов, из которых дефицит
йода далеко не главный.
Проблемой первостепенной важности стала
идентификация факторов, отвечающих за более агрессивное течение опухолевого процесса. Представлялось вероятным существование
57
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
Ðèñóíîê 1 – Ñëîæíîñòè äèôôåðåíöèàëüíîé äèàãíîñòèêè ðàêà è àäåíîìû ïî çàìîðîæåííûì
ñðåçàì. Àðòåôèöèàëüíûå âûïÿ÷èâàíèÿ îïóõîëè è íåðàâíîìåðíàÿ òîëùèíà åå êàïñóëû
íà ðàçëè÷íûõ ó÷àñòêàõ (à — àäåíîìà, á — ðàê). Ïñàììîìîïîäîáíûå êàëüöèôèêàòû
(â — àäåíîìà) è èñòèííûå ïñàììîìíûå òåëüöà (ã — ðàê).
Îêðàñêà ãåìàòîêñèëèí è ýîçèí, óâ. ×25 (à), ×50 (á, ã), ×100 (â)
58
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, N¹3 (11), 2009
Ðèñóíîê 2 – Ðîñò ïàïèëëÿðíîãî ðàêà ùèòîâèäíîé æåëåçû ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ. Âíåøíèé âèä
îðãàíà (ïðàâàÿ ÷àñòü ñíèìêà) ìàëî èçìåíåí, íî ïàðàòðàõåàëüíûå è ÿðåìíûå ëèìôàòè÷åñêèå óçëû
çíà÷èòåëüíî óâåëè÷åíû â ðàçìåðàõ è ñïàÿíû â êîíãëîìåðàòû (à). Íà ðàçðåçå: ÷åòêî î÷åð÷åííûé
îïóõîëåâûé óçåë, áåëåñîâàòûå ïðîñëîéêè â äîëå ñîîòâåòñòâóþò èíòðàòèðåîèäíûì äèññåìèíàòàì
(á). Äèôôóçíî-ñêëåðîòè÷åñêèé âàðèàíò ïàïèëëÿðíîãî ðàêà — äîëè è ïåðåøååê çàìåùåíû
ðàçðàñòàíèÿìè ñåðîé òêàíè (â). Äëÿ ñðàâíåíèÿ: êàðöèíîìà ñ ìóëüòèôîêàëüíûì ðîñòîì (ã – ïðàâàÿ
äîëÿ è ïåðåøååê èíôèëüòðèðîâàíû îïóõîëüþ, âòîðîé óçåë ðàñòåò â íàðóæíîé òðåòè ëåâîé äîëè).
Îòëè÷èÿ â õàðàêòåðå ðîñòà âèäíû íà ãèñòîòîïîãðàôè÷åñêèõ ñðåçàõ. Óçåë êàðöèíîìû (äâîéíàÿ
ñòðåëêà) è äèôôóçíàÿ ëèìôîãåííàÿ äèññåìèíàöèÿ ïñàììîìíûìè òåëüöàìè è îïóõîëåâûìè
êîìïëåêñàìè, âîâëåêàþùàÿ âñþ äîëþ (ä). Íà ìàëîì óâåëè÷åíèè äèôôóçíî-ñêëåðîòè÷åñêèé
âàðèàíò è «êëàññè÷åñêàÿ» ñîñî÷êîâàÿ êàðöèíîìà ñ ìîíîôîêàëüíûì ðîñòîì è ðàñïðîñòðàíåííûì
èíòðàòèðåîèäíûì ìåòàñòàçèðîâàíèåì ïðàêòè÷åñêè íå ðàçëè÷èìû (å). Íàòèâíûå îáúåêòû (à–ã);
ìèêðîïðåïàðàòû, îêðàøåííûå ãåìàòîêñèëèíîì è ýîçèíîì (ä — ñêàíîãðàììà, 1:1, å — óâ. ×50)
59
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
Ðèñóíîê 3 – Ãèñòîëîãè÷åñêèå îñîáåííîñòè ïàïèëëÿðíîãî ðàêà ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ.
Ïîäêàïñóëüíûé ðîñò êàðöèíîìû (à) ñ äèñòîïèðîâàííîé â æèðîâóþ êëåò÷àòêó òêàíüþ ùèòîâèäíîé
æåëåçû. Ýìáîëèÿ îïóõîëåâûìè êîìïëåêñàìè êðóïíîãî ñîñóäà ïåðèêàïñóëÿðíîé çîíû (á).
Ïåðèêàïñóëÿðíàÿ çîíà: â — âðàñòàíèå êàðöèíîìû â æèðîâóþ êëåò÷àòêó è äèñòîïèðîâàííóþ
ìûøå÷íóþ òêàíü (ñòðåëêà); ã — èñòèííîå ïðîðàñòàíèå êàïñóëû ùèòîâèäíîé æåëåçû è èíâàçèÿ
ìûøö (ñòðåëêà). Îêðàñêà ãåìàòîêñèëèí è ýîçèí, óâ. ×25 (à), ×50 (â, ã), ×200 (á)
60
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, N¹3 (11), 2009
взаимозависимости размера опухоли и ее локализации, некоторых особенностей роста и инвазивных свойств, а также риска развития метастазов
в лимфатических узлах и внутренних органах.
Так, вполне допустимо, что с увеличением размера опухолевого узла следует ожидать и более
высокой частоты метастазирования. Однако, как
видно в табл. 3 и 4, карциномы более 10 мм в наибольшем измерении встречались приблизительно
с равной частотой, как в группе пациентов с отсутствием поражения паратрахеальных и яремных
лимфатических узлов (19 из 31; 61,3 %), так и в
группе больных, у которых отмечены регионарные
метастазы. В последнем случае (4 из 9 при N1a;
44,4 % и 20 из 29 при N1b; 69,0 %) суммарные
показатели частоты метастатического поражения
составили 24 из 38; 63,2 %. У подавляющего большинства больных как с N0 (16 из 31; 51,6 %), так и
с N1 (22 из 38; 57,9 %) карцинома локализовалась
внутри доли.
Не было отмечено качественных отличий и в
характере роста опухоли: инфильтрирующий рост
сам по себе еще не позволяет судить о метастатическом потенциале новообразования. Так, среди
пациентов с отсутствием метастазов у 17 (54,8 %)
встречалась инвазия паренхимы щитовидной
Òàáëèöà 3
Ðàñïðîñòðàíåííîñòü è óðîâåíü ìåòàñòàçèðîâàíèÿ ñïîðàäè÷åñêîãî ïàïèëëÿðíîãî ðàêà ùèòîâèäíîé
æåëåçû ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ, îïåðèðîâàííûõ â 2005–2007 ãã.
Размер опухоли*
Уровень и распространенность
метастазов
N0, n = 31
л/узлы шеи VI
уровня (N1a),
n=9
из них микрометастазы
в 1–3 л/узла, n = 8
из них явные метастазы, n = 1
ипсилатеральные
л/узлы шеи II–V
уровня (N1b),
n = 29
из них микрометастазы
в 1–3 л/узла, n = 6
из них микрометастазы
в 4–6 л/узла, n = 3
из них явные метастазы, n = 19
из них экстранодальный рост
метастазов, n = 6
ипси- и контралатеральные
л/узлы шеи II–V
уровня, n = 6
органные метастазы, n = 2
Локализация*
Гистологические особенности*
инвазия сосудов
рост за
фиброгиалиноз,
пределы
обызлимфа- капсулы
кровевествлещитотиченосных
видной
ние, окоских
стенение
железы
4
12
0
7
1–5
мм
6–10
мм
11 мм
и больше
внутри
доли
под
капсулой
в
перешейке
5
7
19
16
14
1
2
3
4
4
2
3
1
8
0
1
2
3
3
4
2
2
1
7
0
1
0
0
1
0
0
1
0
1
0
0
1
8
20
18
9
2
9
28
3
10
1
2
3
4
2
0
1
6
0
1
0
0
3
2
1
0
1
3
0
1
0
5
14
13
4
2
7
18
3
8
0
1
5
3
2
2
4
5
2
5
0
2
4
4
2
0
3
5
1
6
0
0
2
0
1
1
2
2
0
2
Ïðèìå÷àíèå: * — ïðè ìóëüòèôîêàëüíîì ðîñòå óçëû èìåþò ðàçëè÷íûå ðàçìåðû, ëîêàëèçóþòñÿ â îäíîé èëè
îáåèõ äîëÿõ è/èëè ïåðåøåéêå, îáëàäàþò ðàçëè÷íûìè ãèñòîëîãè÷åñêèìè îñîáåííîñòÿìè
61
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
Òàáëèöà 4
Çàâèñèìîñòü ìåòàñòàçèðîâàíèÿ îò îñîáåííîñòåé ðîñòà è ñòðîåíèÿ ñïîðàäè÷åñêîãî ïàïèëëÿðíîãî
ðàêà ùèòîâèäíîé æåëåçû ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ, îïåðèðîâàííûõ â 2005–2007 ãã
Преимущественное строение опухоли*
Уровень и распространенность метастазов
N0, n = 31
л/узлы шеи VI уровня (N1a), n = 9
из них микрометастазы в 1–3 л/узла,
n=8
из них явные метастазы, n = 1
ипсилатеральные
л/узлы шеи II–V
уровня (N1b), n = 29
из них микрометастаз в 1–3 л/узла,
n=6
из них метастазы
в 4–6 л/узла, n = 3
из них явные метастазы, n = 19
из них экстранодальный рост метастазов, n = 6
ипси- и контралатеральные л/узлы шеи
II–V уровня,
n=6
органные метастазы,
n=2
Характер роста*
узловой
диффузный
моноузловой с
диффузной
интратиреоидной диссеминацией
m
17
0
0
3
2
7
0
0
0
1
2
6
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
13
11
7
1
26
2
1
3
3
2
1
0
6
0
0
0
3
0
0
0
3
0
0
0
6
8
6
0
16
1
3
2
1
1
4
0
5
0
1
1
1
3
2
0
4
1
1
1
1
0
1
0
2
0
0
0
сосочковое
фолликулярное
солидное
инкапсулированный /
экспансивный
инфильтрирующий
7
20
4
14
6
2
1
5
2
1
Ïðèìå÷àíèå: * — ïðè ìóëüòèôîêàëüíîì ðîñòå óçëû èìåþò ðàçëè÷íûå ðàçìåðû, ëîêàëèçóþòñÿ â îäíîé èëè îáåèõ
äîëÿõ è/èëè ïåðåøåéêå, îáëàäàþò ðàçëè÷íûìè ãèñòîëîãè÷åñêèìè îñîáåííîñòÿìè; m — ìóëüòèôîêàëüíûé ðîñò
железы. При метастазах любого уровня практически во всех наблюдениях (33 из 38; 86,8 %) имелся
инфильтрирующий рост, а такая особенность, как
диффузно-склеротическое распространение карциномы, всегда сопрягалось с наличием метастатического поражения лимфатических узлов. Также и
инвазия сосудов (как кровеносных, так и лимфатических) наблюдалась как у пациентов с отсутствием
метастазов, так и в группе, где метастатическое поражение присутствовало, хотя и с различной частотой.
Например, — инвазия в лимфатических сосудах
обнаружена у 12 больных (38,7 %) из группы N0. С другой стороны, инвазия лимфатических сосудов (опухолевыми комплексами и/или псаммомными тельцами)
зафиксирована практически у всех пациентов с N1
(36 из 38; 94,7 %). Необходимо отметить, что рост за
62
пределы капсулы щитовидной железы всегда ассоциировался с метастазами в лимфатических узлах шеи
II–IV уровней, а вот мультифокальное поражение наблюдалось как у больных со статусом N0, так и при N1.
Наконец, частота доминирующего гистотипа
(сосочкового — 26 (36,6 %), фолликулярного — 33
(46,5 %) и солидного — 12 (16,9 %) близка значениям,
полученным H.R. Harach и E.D. Williams при изучении спорадического рака у детей и подростков, хотя
папиллярные карциномы фолликулярного и солидного строения встречаются несколько чаще, что более характерно для радиогенных опухолей [11, 14].
С помощью бинарной логистической регрессии были определены независимые факторы, которые влияют на частоту лимфогенного распространения опухолевого процесса (табл. 5).
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, N¹3 (11), 2009
Òàáëèöà 5
Íåçàâèñèìûå ïðèçíàêè, îïðåäåëÿþùèå âåðîÿòíîñòü ëèìôîãåííîãî ìåòàñòàçèðîâàíèÿ
Признак
Отсутствие фолликулярных структур в опухоли
Отсутствие инвазии лимфатических сосудов опухоли
Оказалось, что имеют значения только два
морфологических признака, которые с высокой
вероятностью указывают на метастазы в регионарных лимфатических узлах (чувствительность —
94,7 %). Так, инвазия лимфатических сосудов, как
опухолевыми комплексами, так и псаммомными
тельцами, вполне закономерно приводит к регионарному распространению карциномы. Наличие
фолликулярных структур в новообразовании рассматривается в роли благоприятного фактора.
При фолликулярном варианте папиллярного рака
вследствие особенностей роста и распространения метастазы в лимфатических узлах обнаружены только у каждого пятого пациента (4 из 19), что
достоверно ниже, чем тот же показатель в случае,
если опухоль имеет смешанное гистологическое
строение (34 из 38, р < 0,0001).
Интенсивное изучение клинико-морфологических особенностей рака щитовидной железы у
детей и подростков, толчком для которого послужила авария на Чернобыльской АЭС, продолжается уже более 20 лет. На сегодняшний день известно, что в морфогенезе играет роль перестройка гена ret, активация онкогенов trk, met, ras, raf
и т.п. Кроме мутаций и стимуляции митотической
активности, малые дозы радиации также способны инициировать клетки стромы таким образом,
чтобы вкупе с фактором дефицита йода на эпигенетическом уровне осуществлялась промоция
канцерогенеза [6].
Следует отметить, что, согласно опубликованным данным, повышенный риск развития рака
щитовидной железы ассоциируется с коротким
периодом низкодозового гамма-излучения [1].
Подобная зависимость была показана в эпидемиологических исследованиях, проведенных среди
пациентов, получавших рентген-терапию по поводу увеличенного тимуса и стригущего лишая, а
также людей, подвергшихся действию облучения
в результате взрывов атомных бомб [10].
Известно также, что среди лиц, которым в
процессе лечения гемобластозов наряду с химиолучевой терапией трансплантировался костный
мозг (68936 пациентов, зарегистрированных с
1985 по 2003 гг.), риск развития рака щитовидной железы (32 наблюдения) в три раза превысил
общепопуляционный, причем интервал от окончания лечения до обнаружения второй опухоли в
среднем составил 8,5 лет [7]. В исследовании [4],
B
1,629
–4,625
P
0,049
0,000
ОШ
5,097
0,010
95 % ДИ
1,005–28,854
0,001–0,097
ставившем своею целью оценить риск развития
карциномы у лиц, перенесших радиотерапию по
поводу гемобластозов или солидных опухолей в
детском возрасте (n = 33), этот период составил в
среднем 13 лет (от 6,2 до 30, 1 года). В то же время,
среди вторых опухолей у пациентов, перенесших
лечение по поводу лимфомы Ходжкина (n = 570),
рак щитовидной железы обнаружен в единичных
случаях в отличие от карцином молочной железы, легких и толстого кишечника [5]. Это демонстрирует, что вовсе и не щитовидная железа может выступать основным органом-мишенью для
действия радиогенного фактора. Наконец, было
показано [13], что возникновение рака щитовидной железы у пациентов, получивших в детстве
лучевую терапию (n = 1059), выше при обнаружении многих узлов в сравнении с монофокальными
поражениями. Кроме того, более чем у половины
таких больных карцинома демонстрирует мультифокальный рост.
Если же анализировать рак щитовидной железы как вторую злокачественную опухоль у пациентов, получавших лучевую терапию в возрасте
от одного года до 65 лет (n = 125), то у 89 % из них
развивается папиллярный рак, в 63 % имеющий
мультифокальный рост. При этом в 12 % наблюдений отмечалась инвазия лимфатических сосудов
и в 26 % — экстратиреоидное распространение.
Среди прочих особенностей у каждого четвертого усматривалось развитие метастазов в шейных
лимфатических узлах (уровень не указывается), а у 9 % пациентов — отдаленные метастазы.
Несмотря на довольно высокий уровень местных
рецидивов (16 %), у 86 % пациентов признаков заболевания не обнаружено, еще 8 % живут с проявлениями заболевания, 4 % умерло от рака щитовидной железы и 2 % — от причин, не связанных
с этой опухолью [15].
После аварии на Чернобыльской АЭС вследствие загрязнения огромных территорий не только
короткоживущими изотопами (внутреннее облучение обусловливается 131I, а также теллуром, цезием
и проч.) сложилась уникальная ситуация, которая
подразумевает, что в долговременной перспективе надо рассматривать последствия длительного
низкодозового облучения. Возможно, стабилизация показателей заболеваемости раком щитовидной железы детей и подростков (20–25 наблюдений в год) на уровне, значительно превышающем
63
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
доаварийный, как раз иллюстрирует описанную
ситуацию.
Интересно отметить, что практически все авторы [1, 4, 8, 13–15] сходятся в том, что для радиоиндуцированного рака щитовидной железы
характерно доминирование папиллярной его разновидности, которой присущи мультифокальный
рост и наклонность к метастазированию в лимфатические узлы и внутренние органы (как правило,
легкие). В то же время, удивляет высокая частота
рецидивов (27,6 % [8]) и прогрессирования (5,5 %
[8]). В собственном исследовании все пациенты,
вне зависимости от размеров опухоли и распространенности процесса, на первом этапе получили
радикальное хирургическое лечение. При тотальной тиреоидэктомии с центральной (VI уровень)
и двусторонней модифицированной шейной (II–V
уровень) диссекцией среднее количество удаленных лимфатических узлов составило 21 ± 15 (от 0
до 70), из них поражены метастазами 3 ± 4 (от 0 до
18). В дальнейшем в профилактических целях использовалась супрессивная терапия большими дозами левотироксина и курсы радиойодтерапии по
показаниям. Следует подчеркнуть, что вне зависимости от лечебного подхода, как в предыдущих,
так и в нынешнем исследовании, констатируется
высокий уровень выживаемости (по данным Yu.
Demidchik et al. (2006), 5-летняя выживаемость
составила 99,5 %, 10-летняя — 98,8 %), что позволяет рассматривать альтернативные тактические
приемы (гемитиреоидэктомия вместо тотальной
тиреоидэктомии, различные объемы и уровни удаления лимфатических узлов). В качестве исключения можно привести пациентку, впервые оперированную в стационаре неонкологического профиля
(резецирована доля с новообразованием, лимфатические узлы не удалялись). После верификации
папиллярного рака от последующей операции родители категорически отказались, и дальнейшее
лечение проводилось радиоактивным йодом. В
течение пяти лет, прошедших от первичного обращения, прогрессирования процесса не отмечено.
Проблеме спорадического рака щитовидной
железы у детей и подростков посвящены единичные публикации [2, 9, 11]. Сейчас практически
невозможно представить, какая нозология скрывалась под терминами «аденокарцинома», «солидная цистаденокарцинома», «аберрирующая
пролиферирующая струма», но с высокой степенью вероятности можно утверждать, что под «солидным», «фолликулярным», «папиллярно-фолликулярным», «папиллярно-солидным», «фолликулярно-солидным» раком подразумевался все та
же папиллярная карцинома. Таким образом, из 184
больных (из них 28,8 % — в возрасте до 10 лет),
включенных в исследование Н.П. Масловым и
64
соавт. (1975), подавляющее большинство страдало
именно папиллярным раком. Соответственно, для
этой формы были описаны следующие закономерности: девочки болеют чаще (2,75:1), метастазы в
лимфатических узлах (86,3 %) и внутренних органах (25,0 %) чрезвычайно распространены, но
при этом общее состояние больных остается удовлетворительным. Тем не менее, приводимые авторами отделенные результаты показывают, что
пятилетняя выживаемость при хирургическом пособии составила всего 28,57 %, а при хирургическом и лучевом 36,66 %, что красноречиво говорит
об удручающей ситуации с лечением детей и подростков, страдавших раком щитовидной железы в
период с 1928 по 1971 гг.
Современные работы, например, P. W. Grigsby
et al. (2002), которые изучали клинические особенности спорадического рака щитовидной железы у
56 пациентов детского и подросткового возраста
(соотношение в пользу девочек 3,3:1), установили, что, независимо от высокого уровня рецидивов (34,0 %), отдаленных метастазов (13,0 %) и
прогрессирования в форме как рецидива, так и
отдаленных метастазов (метастазы в лимфатических узлах встречались в 50 %, метастазы в легких в
29 % случаев), выживаемость остается чрезвычайно высокой — 98 % (период наблюдения от полугода до 30 лет и 7 месяцев, 11 лет в среднем).
В 1995 г. H.R. Harach и E.D. Williams опубликовали данные по морфологическим особенностям спорадического рака у детей и подростков,
проживавших в Англии и Уэльсе. Эта работа послужила точкой отсчета для многих исследований
по сравнительной характеристике радиоиндуцированного (пост-Чернобыльского) и спорадического
рака щитовидной железы. Так, в статьях F. Pacini с
соавт. (1997) и E.D. Williams с соавт. (2008) проводился анализ различных типов карцином у детей
Украины, Беларуси, России, Франции, Италии,
Великобритании и Японии. Был сделан весьма
спорный вывод о том, что связей между местом
проживания пациента («радиогенным фактором»)
и морфологической структурой опухоли не имеется, а различная частота тех или иных вариантов
микроскопического строения (например, доминирование солидных и/или фолликулярных участков) во многом предопределена дефицитом йода.
Трудно поверить, что все сводится к проблеме
зобной эндемии. Этим невозможно объяснить, почему половозрастное отношение радикально изменилось в условиях действия малых доз ионизирующего облучения (преобладание девочек всего
1,6:1 в Беларуси против 2,5:1 в Италии и Франции
или 1,5:1 по сравнению с 4,2:1 по данным мультицентрического исследования [14]). В пользу значительно влияния радиогенного фактора
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, N¹3 (11), 2009
говорит то, что практически все заболевшие после
аварии на Чернобыльской АЭС дети и подростки
имели короткий латентный период в развитии карциномы (преимущественно папиллярной). При
другой этиологии роль папиллярного рака гораздо
скромнее (68 % по частоте среди различных типов карцином в Великобритании против 96,2 % по
украинским данным, 97,7 % — по белорусским и
94,4 — по российским [1]). Наконец, для пациентов с радиогенным раком установлены достоверные отличия в частоте экстратиреоидного распространения и лимфогенного метастазирования в
сравнении со спорадической карциномой [10, 15].
Дети и подростки продолжают заболевать папиллярным раком щитовидной железы и в отсутствие действия радиоактивного йода. Это позволяет предположить, что какой-то вновь появившийся
фактор способен оказывать не менее мощное канцерогенное действие, приводящее, по-видимому,
к той же морфогенетической последовательности:
при сохранении стабильности генома происходит
активирующая доминантная мутация и запускается MAP-киназный сигнальный каскад. Вряд ли все
сводится к проблеме зобной эндемии [16], иначе
непонятно, почему в «дочернобыльский» период
заболеваемость находилась на том же уровне, что
и в других странах и морфологическая картина
была лишена каких-либо характерных черт. Что же
касается таких проявлений агрессивности как экстратиреоидный рост или высокая частота лимфогенного и гематогенного метастазирования, то тут,
несомненно, играет роль возрастной показатель,
иначе говоря, анатомические предпосылки именно
к такому течению вне зависимости от этиологического фактора или органной локализации. В нашем
исследовании метастазы во внутренних органах у
больных, оперированных с 2005 по 2007 гг. встречались всего в двух наблюдениях (6 и 12 лет, размеры
узлов 27 и 12 мм соответственно, обе папиллярных
карциномы с инфильтрирующим ростом, но без
инвазии за пределы капсулы щитовидной железы).
К счастью, чувствительность папиллярного
рака к радиоактивному йоду и супрессивной терапии гормонами щитовидной железы делает клиническое течение данной опухоли потенциально
контролируемым и позволяет добиться прекрасных результатов лечения при правильном хирургическом подходе. Идентификация морфологических характеристик, ассоциированных с высоким
риском развития метастазов, даст возможность и в
будущем моделировать лечение с учетом групповых и индивидуальных особенностей пациентов.
ÇÀÊËÞ×ÅÍÈÅ
«Спорадический» папиллярный рак у детей и подростков Республики Беларусь не имеет
отличительных черт от клинико-морфологических закономерностей, полученных на материале
жителей других стран. Данные об особой агрессивности карциномы щитовидной железы в возрасте пациентов до 18 лет включительно следует
считать преувеличенными.
Так, диффузное распространение отмечено
лишь у трех пациентов из 69 (4,3 %), причем истинный диффузно-склеротический вариант папиллярного рака зафиксирован только в одном наблюдении. Также в одном случае имела место минимальная инвазия за пределы капсулы щитовидной
железы. Зато опухоли размером до 10 мм (микрокарциномы) встречались у 26 больных (37,7 %),
причем у 8 из них (11,6 %), диаметр узла не превышал 5 мм. Инвазия кровеносных сосудов зарегистрирована у 14 пациентов (22,3 %), но отдаленные
метастазы выявлены в двух случаях и, наконец,
вне зависимости от пола, возраста, размера и инвазивных свойств, у 31 больного (44,9 %) метастазы
в лимфатических узлах отсутствовали.
Идентифицированы морфологические особенности, обнаружение которых с высокой вероятностью может указать на наличие метастатического поражения. Другими словами, карциномы с
диффузным характером роста, опухоли, прорастающие за пределы капсулы щитовидной железы, и
папиллярный рак с инвазией лимфатических сосудов любой степени, начиная от единичных опухолевых комплексов и/или интра- и перитуморозных псаммомных телец и заканчивая диффузной
лимфогенной интратиреоидной диссеминацией, с
высокой вероятностью ассоциированы с лимфогенным распространением.
В заключение следует отметить, что радикальное хирургическое вмешательство, дополненное супрессивной гормонотерапией и лечением
радиоактивным йодом, дает практически стопроцентную гарантию излечения папиллярного рака
щитовидной железы вне зависимости от степени
распространения опухоли.
Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ
1. Лушников Е.Ф., Цыб А.Ф., Ямасита С. Рак щитовидной железы в России после Чернобыля. — М.:
ОАО «Издательство Медицина», 2006. — 128 с.
2. Маслов Н.П., Силина И.Г., Заславская М.Г.
Злокачественные новообразования щитовидной железы
в детском и юношеском возрасте. — М.: «Медицина». —
1975. — С. 16–57.
3. Технологии визуализации в медицине. В 3 кн. Кн. 3.
Диагностика опухолей щитовидной железы у детей /
М.В. Фридман [и др.]. — Минск: ОИПИ НАН Беларуси,
2007. — С. 10–14.
4. Acharya S., Sarafoglou K., LaQuaglia M. et al.
Thyroid neoplasms after therapeutic radiation for malignancies during childhood or adolescence // Cancer. — 2003. —
Vol. 97, № 10. — P. 2397–2403.
65
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
5. Anderson A., Enblad G., Tavelin B. et al. Family
history of cancer as a risk factor for second malignancies
after Hodgkin’s lymphoma // British journal of cancer. —
2008. — Vol. 98, № 5. — P. 1001–1005.
6. Barcellos-Hoff M.H., Park C., Wright E.G. Radiation
and the microenvironment — tumorigenesis and therapy //
Nature reviews cancer. — 2005. — doi: 10.1038/nrc1735.
7. Cohen A., Rovelly A., Merlo D.F. et al. Risk for secondary thyroid carcinoma after hematopoietic stem-cell transplantation: an EBMT late effects working party study //
Journal of clinical oncology. — 2007. — Vol. 25, № 17. —
P. 2449–2454.
8. Demidchik Y.E., Demidchik E.P., Reiners C. et al.
Comprehensive clinical assessment of 740 cases of surgically treated thyroid cancer in children of Belarus // Annals
of surgery. — 2006. — Vol. 243, № 4. — P. 525–532.
9. Grigsby P.W., Gal-or A., Michalski J., Doherty G.M.
Childhood and adolescent thyroid carcinoma // Cancer. —
2002. — Vol. 95, № 4. — P. 724–729.
10.HallP.Radiation-inducedthyroidcancer//Med.Oncol.
& Tumor Pharmacother. — 1992. — Vol. 9, № 4. — P. 183–189.
11. Harach H.R., Williams E.D. Childhood thyroid cancer in England and Wales // British Journal of Cancer. —
1995. — Vol. 72. — P. 777–783.
66
12. Haymart M.R. Understanding the relationship between age and thyroid cancer // the Oncologist. — 2009. —
Vol. 14. — P. 216–221.
13. Mihailescu D.V., Schneider A.B. Size, number, and
distribution of thyroid nodules and the risk of malignancy
in radiation-exposed patients who underwent surgery //
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. —
2008. — Vol. 93, № 6. — P. 2188– 2193.
14. Pacini F., Vorontsova T., Demidchik E. et al. PostChernobyl thyroid carcinoma in Belarus children and adolescents: comparision with naturally occurring thyroid
carcinoma in Italy and France // The Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism. — 1997. — Vol. 82, № 11. —
P. 3563– 3569.
15. Seaberg R.M., Eski S., Freeman J.L. Influence of previous radiation exposure on pathologic features and clinical outcome in patients with thyroid cancer // International
journal of surgical pathology. — 2005. — Vol. 13, № 3 —
P. 291–294.
16. Williams E.D., Abrosimov A., Bogdanova T. et al.
Morphologic characteristics of Chernobyl-related childhood papillary thyroid carcinomas are independent of radiation exposure but vary with iodine intake // Thyroid. —
2008. — Vol. 18, № 8. — P. 1–6.