Преждевременное половое созревание

Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Иркутский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения России
О.Е. Баряева
Преждевременное половое созревание
Учебное пособие
Рекомендовано методическим советом педиатрического факультета ГБОУ ВПО ИГМУ
Министерства здравоохранения России в качестве учебного пособия для студентов
лечебного, педиатрического и медико-профилактического факультетов медицинских вузов
Иркутск
ИГМУ
2012
ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ ПОЛОВОЕ СОЗРЕВАНИЕ
Преждевременное половое созревание (ППС) — нарушение развития девочки,
проявляющееся одним или всеми признаками половой зрелости в возрасте, который на 2,5 и
более стандартных отклонения ниже среднего возраста их появления в популяции здоровых
детей либо появление вторичных половых признаков у девочек до 7 лет.
Код по МКБ 10
E30.1 Преждевременное половое созревание (преждевременная менструация).
E30.8 Другие нарушения полового созревания (преждевременное телархе).
E30.9 Нарушение полового созревания неуточнённое.
E22 Гиперфункция гипофиза.
E22.8 Другие состояния гиперфункции гипофиза (преждевременная половая зрелость
центрального происхождения.
E22.9 Гиперфункция гипофиза неуточнённая.
E25 Адреногенитальные расстройства (женский адреналовый ложный гермафродитизм,
женская гетеросексуальная преждевременная ложная половая зрелость).
E25.0 Врождённые адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов
(ВГКН, дефицит 21-гидроксилазы, врождённая гиперплазия надпочечников, вызывающая
потерю соли).
E25.8 Другие адреногенитальные нарушения.
E25.9 Адреногенитальное нарушение неуточнённое (адреногенитальный синдром БДУ).
Q78.1 Полиостозная фиброзная дисплазия [Синдром Олбрайта (–МакКьюна) (–
Штернберга)].
Q87.1 Синдромы врождённых аномалий, проявляющихся преимущественно карликовостью
(синдром Прадера–Вилли и синдром Рассела–Сильвера).
ППС встречают у 0,5% девочек в популяции. Среди всей гинекологической патологии
детского возраста ППС составляет 2,5–3,0%. Синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга
встречают у 5%, преждевременное изолированное телархе у 1% девочек в возрасте до 3 лет.
Распространённость ВГКН при дефиците 21-гидроксилазы составляет 0,3% в популяции
детей в возрасте до 8 лет.
Классификация
1) гонадотропин-зависимое (центральное или истинное) ППС
2) гонадотропин-независимое (периферическое или ложное) ППС.
Гонадотропин-зависимое ППС - всегда полное, и проявляется всеми признаками
половой зрелости и ускоренным закрытием зон роста у девочек младше 8 лет при
сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем.
2
Гонадотропин-независимое ППС - в соответствии с причиной заболевания имеет
изосексуальные или гетеросексуальные проявления.
1. Гонадотропин-зависимое
(истинное) ППС
2. Гонадотропин-независимое
(ложное) ППС
Полное первичное ППС:
на
фоне
гиперфункции
гипофиза, в том числе ППС
центрального происхождения;
на фоне доброкачественного
новообразования
головного
мозга;
на фоне доброкачественного
новообразования гипофиза;
на фоне синдрома Рассела–
Сильвера;
неуточнённого
генеза
(идиопатическое).
Изосексуальное (по женскому типу)
преждевременное телархе
преждевременное
менструацией:
преждевременное
пубархе
идиопатическое
телархе с преждевременной
при врождённом нелеченом
гипотиреозе (синдром Ван
Вика–Громбаха)
при
синдроме
Олбрайта–
МакКьюна–Штернберга
на фоне доброкачественного
или
злокачественного
новообразования
или
фолликулярной кисты яичника,
секретирующей эстрогены;
полное вторичное ППС.
Гетеросексуальное (по мужскому типу):
преждевременное пубархе:
на
фоне
нелеченых
врождённых
адреногенитальных
нарушений,
связанных
с
дефицитом ферментов (ВГКН,
дефицит 21-гидроксилазы), или
неуточнённое
на
фоне
других
адреногенитальных нарушений
(идиопатических);
на
фоне
ДОЯ
или
3
злокачественного
новообразования яичника или
надпочечника, секретирующего
андрогены
полное вторичное ППС.
Этиология и патогенез
Гонадотропин-зависимое ППС может быть вызвано:
•
семейной предрасположенностью (идиопатический вариант)
•
опухолями
или
другими
патологическими
процессами
в
гипоталамо-
гипофизарной области (церебральный вариант)
•
наследственно обусловленный синдром Рассела–Сильвера, сопровождающийся
умеренно избыточной продукцией гонадотропинов с раннего детства (редко).
Истинная, или центральная форма ППС
преждевременная активация «гипоталамо–гипофизарно–яичниковой» оси в результате
различных органических или функциональных нарушений ЦНС
Увеличение пульсовой секреции ЛГ рилизинг-фактора либо за счёт включения
активирующих механизмов, либо за счёт угнетения тормозных влияний.
Ложное (периферическое) ППС
Гиперсекреция половых гормонов гормон-секретирующими опухолями гонад и
надпочечников и не зависит от секреции гонадотропинов
Преждевременное пубархе
• при избыточной секреции адреналовых андрогенов при неклассической
форме ВГКН
• андрогенпродуцирующими опухолями яичников (арренобластома,
липидоклеточная опухоль, гонадобластома, дисгерминома, тератома,
хориокарцинома) или надпочечников (аденома, андробластома).
Преждевременное телархе и менархе (встречают крайне редко)
• персистирующие фолликулярные кисты
• гранулёзоклеточные опухоли яичников
• врождённый и/или нелеченный гипотиреоз (синдром Ван Вика–
Громбаха)
4
• опухоли, продуцирующие эстрогены,
хорионический и другие
гонадотропины,
• при экзогенном введении эстрогенов и эстрогеноподобных соединений
в виде лекарственных форм или с пищевыми продуктами.
Гонадотропин-независимое ППС
Изосексуальная форма
преждевременное телархе и менархе развиваются в результате врождённой
мутации гена рецепторного белка (GSa-протеина) – неуправляемая активация
синтеза эстрогенов без повышения содержания гонадотропина
синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга
Таким образом, истинное преждевременное половое развитие
у девочек
обусловлено ранней активацией гипоталамуса или аденогипофиза, что приводит к
избыточной секреции ЛГ и ФСГ.
Важнейшие особенности истинного преждевременного полового развития:
1. всегда изосексуальное (соответствует генетическому и гонадному женскому полу);
2. всегда полное, т.е. включает телархе (увеличение молочных желез), адренархе (лобковое и
подмышечное оволосение) и ускорение роста
3. всегда завершенное (преждевременно наступает менархе).
Ложное преждевременное половое развитие у девочек:
1. автономная избыточная секреция эстрогенов в надпочечниках или яичниках, либо прием
эстрогенов или гонадотропных гормонов.
2. сопровождается ускорением роста.
3. всегда незавершенное (преждевременное менархе не наступает)
4. может быть как изосексуальным, так и гетеросексуальным.
Неполное преждевременное половое развитие у девочек характеризуется:
1. изолированным преждевременным телархе
2. изолированным преждевременным адренархе
Неполное преждевременное половое развитие может быть обусловлено как избытком
гонадотропных гормонов, так и избытком половых гормонов и обычно не сопровождается
ускорением роста.
5
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Проявления ППС сходны с изменениями, обычно наблюдающимися в период
полового созревания:
•
увеличение молочных желёз
•
феминизация фигуры
•
появление полового оволосения
Полные гонадотропин-зависимые формы ППС.
Ускорение линейного роста и дифференцировки скелета (опережение
o
костного возраста более чем на 2 года), либо закрытие зон роста у девочек младше 8 лет при
сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем. У детей
отмечают особенности психического статуса — насильственный смех при гипоталамических
гамартомах, расторможенное поведение.
У всех детей с ППС на фоне церебральной органической патологии, как
o
правило, имеются нарушения неврологического статуса — общемозговые (головные боли,
рвота, сонливость, судороги) и очаговые (снижение зрения, нистагм).
При гипоталамических гамартомах (нарушение миграции секретирующих
o
люлиберин нейронов в период эмбриогенеза, что приводит к их локализации вне гипоталамуса) у
70% детей клинические проявления ППС обнаруживают в первые 3 года жизни.
Для пациенток с полными формами гонадотропин-независимого ППС (периферического
генеза) характерна извращённая последовательность появления признаков полового
созревания.
Парциальные (неполные) формы ППС.
o
Преждевременное изолированное пубархе
1) аномальное строение наружных половых органов (гетеросексуальный тип).
2) гиперпигментация кожных покровов.
3) существенное
ускорение
физического
развития,
степень
костной
дифференцировки значительно опережает ускорение линейного роста, зоны
роста могут быть близки к закрытию уже к 9–10 годам.
4) при выраженном дефиците минералокортикоидов у детей уже в первые недели
жизни до появления симптомов андрогенизации развивается гипонатриемия,
гиперкалиемия, ацидоз, потеря жидкости. Дегидратация усугубляется частыми
массивными рвотами.
6
5) при незначительной минералокортикоидной недостаточности у ребёнка можно
наблюдать лишь избыточную потребность в соли, но стресс или тяжёлое
интеркуррентное заболевание могут привести к развитию криза.
6) при преждевременном изолированном пубархе при нормальном строении
наружных половых органов дополнительные клинические симптомы, как
правило, отсутствуют.
Преждевременное изолированное телархе
o
1) девочки, не имеют системных признаков эстрогенизации (ареолы молочных
желёз бледно-розового цвета, железа не напряжённая, при пальпации
безболезненная, слизистая оболочка влагалища бледно-розовая, складчатость
её не выражена, гимен тонкий, выделения из половых путей скудные).
2) размеры матки и яичников соответствуют возрастным нормативам.
Синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга:
o
в 85% случаев множественная фиброзная остеодисплазия, «географические» пятна
кофейного цвета разной степени выраженности на кожных покровах, что служит
основным клиническим маркёром заболевания.
овариальные кисты диагностируют у 100% девочек
разнообразная эндокринная патология (узловой зоб, узелковая гиперплазия коры
надпочечников, соматотропин- и пролактинсекретирующие аденомы гипофиза).
Диагностика
1. Анамнез
•
течение беременности и родов у матери (родовая травма, перенесённая
инфекция во внутриутробном периоде (ЦМВ и герпесвирусная инфекция,
токсоплазмоз, сифилис, туберкулёз, саркоидоз)
•
психические нарушения могут указывать на центральный генез заболевания
•
раннее (до 3 лет) появление вторичных половых признаков и быстрое их
прогрессирование позволяет предположить наличие гамартомы
•
раннее или ППС у родственников
•
наличие в семье братьев с ППС или сестёр с клиническими проявлениями
вирилизации, а также указаний на маскулинизацию наружных половых
органов с периода новорождённости позволяет предположить ВГКН.
•
эпизоды срыгиваний и подъёмы АД могут указывать на сольтеряющий вариант
заболевания.
7
2. Физикальное исследование
1) Оценивают степень полового и физического развития в сопоставлении с
возрастными нормативами по Таннеру.
2) Обращают внимание на патогномоничные симптомы, характерные для
врождённых генетических синдромов:
•
пигментные кофейные пятна
•
остеодисплазии (синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга)
•
треугольное лицо
•
выраженную асимметрию туловища и конечностей при низком росте (синдром
Рассела–Сильвера)
•
гиперстенический тип телосложения, низкий рост и признаки внутриутробной
вирилизации (ВГКН).
3) Выраженное развитие молочных желёз, гиперпигментация, набухание ареол,
определяемое
насыщенности
при
осмотре,
характерно
организма
и
для
может
высокой
указывать
эстрогенной
на
наличие
эстрогенпродуцирующей опухоли.
4) При полных формах ППС фигура феминизирована
5) При преждевременном телархе телосложение остаётся инфантильным, а
молочные железы мягкими с бледной ареолой.
6) При наличии только лобкового или аксилярного оволосения у девочек до 6–7
лет следует искать другие признаки андрогенизации: акне, увеличение
мышечной массы, изменение тембра голоса. Наличие таких признаков
характерно для андроген-продуцирующей опухоли или нелеченой формы
ВГКН.
3. Лабораторные исследования
o
Определение
содержания
ФСГ,
ЛГ,
пролактина,
ТТГ,
эстрадиола,
тестостерона, 17-ОП, ДГЭАС, кортизола, свободных Т4 и Т3. Однократное определение
содержания ЛГ и ФСГ малоинформативно в диагностике ППС.
o
Проведение проб, стимулирующих и подавляющих продукцию стероидных
гормонов.
— Пробу с синтетическим аналогом ГнРГ проводят в утренние часы после
полноценного сна. Исходные значения ЛГ и ФСГ определяют дважды — за 15 мин и
непосредственно перед введением гонадолиберина. Базальную концентрацию рассчитывают
как среднеарифметическую из 2 измерений. Препарат, содержащий аналог ГнРГ для
ежедневного использования (трипторелин), вводят быстро однократно внутривенно в дозе
8
25–50 мкг/м2 (обычно 100 мкг) с последующим забором венозной крови исходно, через 30,
45, 60 и 90 мин. Сравнивают исходную концентрацию с любыми тремя наивысшими
стимулированными значениями.
Максимальное повышение концентрации ЛГ определяют, как правило, через 30 мин
после введения препарата, ФСГ — через 60–90 мин.
Результаты:
1. Повышение содержания ЛГ и ФСГ более чем в 10 раз от исходного, либо до
значений, характерных для пубертатного периода, т.е. превышающих 5–10
МЕ/л, указывает на развитие полного гонадотропин-зависимого ППС.
2. Повышение концентрации ФСГ при сохранении минимальных концентраций
ЛГ в ответ на пробу с трипторелином у больных с преждевременным телархе
свидетельствует о низкой вероятности развития гонадотропин-зависимого
ППС.
3. У детей с другими частичными формами ППС содержание ЛГ и ФСГ после
пробы равно таковому у детей в возрасте до 8 лет.
—
Малую
пробу
с
глюкокортикоидами
нужно
проводить
у
девочек
с
преждевременным пубархе при выявлении повышенного содержания 17-ОП и/или ДГЭАС и
тестостерона в венозной крови. Препараты, содержащие глюкокортикоидные гормоны
(дексаметазон, преднизолон), следует принимать внутрь в течение 2 дней. Суточная доза
дексаметазона должна составлять 40 мкг/кг, а преднизолона у девочек младше 5 лет — 10
мг/кг, 5–8 лет — 15 мг/кг. При выполнении пробы необходимо забрать венозную кровь
утром (в 8 ч) накануне приёма препарата и наутро (в 8 ч) 3го дня (после 2го дня приёма).
Результаты:
1. В норме в ответ на приём препарата происходит снижение содержания 17-ОП,
ДГЭАС и тестостерона на 50% и более.
2. Отсутствие динамики концентрации гормонов позволяет предположить
наличие андрогенпродуцирующей опухоли.
— Пробу с синтетическим АКТГ короткого или пролонгированного действия
(тетракозактидом) проводят при обнаружении повышенного содержания в плазме крови
17-ОП, ДГЭАС и пониженном либо нормальном содержании кортизола в целях исключения
неклассической формы врождённой гипертрофии надпочечников. Пробу необходимо
проводить в условиях стационара, так как возможно резкое повышение АД и развитие
аллергических реакций после введения препарата. Тетракозактид вводят в дозе 0,25–1 мг
подкожно или внутривенно сразу после забора венозной крови в 8–9 ч утра. При введении
короткоживущего препарата пробу оценивают через 30 и 60 мин. После введения
9
тетракозактида пролонгированного действия повторный забор венозной крови производят
как минимум через 9 ч. При оценке результатов пробы следует сопоставить исходный и
стимулированный уровень 17-ОП и кортизола.
Результаты:
1. У больных с преждевременным пубархе можно предположить неклассическую
форму гиперплазии при повышении исходных значений 17-ОН-прогестерона
на 20–30% или более чем на 6 стандартных отклонений от исходного уровня.
2. Концентрация стимулированного 17-ОП, превышающая 51 нмоль/л, служит
наиболее значимым маркёром неклассической формы гиперплазии.
3. При проведении пробы с тетракозактидом пролонгированного действия можно
ориентироваться на индекс дискриминации:
Д=[0,052(17-ОП2)]+[0,005(К1): (17-ОП1)] – [0,018 (К2) : (17-ОП2)],
где Д — индекс дискриминации, К1 и 17ОП1 — исходные концентрации кортизола и
17ОНпрогестерона, К2 и 17-ОП2 —концентрации гормонов через 9 ч после введения
тетракозактида.
4. Диагноз неклассического дефицита 21-гидроксилазы считают подтверждённым
при индексе дискриминации, превышающим 0,069.
o
Биохимическое исследование содержания в венозной крови натрия, калия,
хлора у больных с признаками гетеросексуального ППС.
o
Цитогенетическое
исследование
(определение
кариотипа)
при
гетеросексуальном ППС.
o
Молекулярное генетические обследование в целях выявления специфических
дефектов гена-активатора ферментов стероидогенеза (21-гидроксилазы), системы HLA у
девочек с гетеросексуальным ППС.
Инструментальные методы исследования
o
Эхографическое исследование внутренних половых органов с оценкой
степени зрелости матки и яичников, молочных желёз, щитовидной железы и надпочечников.
o
Рентгенография левой кисти и лучезапястного сустава с определением
степени дифференцировки скелета (биологического возраста) ребёнка. Сопоставление
биологического и хронологического возраста.
o
Электроэнцефалографическое и эхоэнцефалографическое исследование с
выявлением неспецифических изменений (появление патологического ритма, раздражение
10
подкорковых
структур,
повышение
судорожной
готовности),
наиболее
часто
сопровождающих ППС на фоне органических и функциональных нарушений ЦНС.
МРТ головного мозга показана всем девочкам с развитием молочных желёз
o
до 8 лет, появлением полового оволосения до 6 лет при концентрации эстрадиола в
сыворотке крови свыше 110 пмоль/л в целях исключения гамартомы и других объёмных
образований III желудочка мозга и гипофиза.
МРТ забрюшинного пространства и надпочечников показано девочкам с
o
преждевременным пубархе.
Офтальмологическое обследование, включающее осмотр глазного дна,
o
определение остроты и полей зрения при наличии признаков, характерных для синдрома
Олбрайта–МакКьюна–Штернберга.
Лечение
•
регресс вторичных половых признаков
•
подавление менструальной функции у девочек
•
подавление ускоренных темпов костного созревания и улучшение ростового
прогноза.
Гонадотропин-зависимое ППС
использование
длительно действующих
аналогов
гонадолиберинов
Трипторелин депо. У
детей с массой тела
выше 30 кг применяют
полную дозу — 3,75 мг,
при массе тела ниже 30
кг
применяют
половинную
дозу,
внутримышечно 1 раз в
28 дней до возраста 8–9
лет.
Возможно
трансназальное
использование
короткоживущего
аналога
ГнРГ
—
бусерелина.
Эффективность отмечают в течение первых 6 мес терапии. Контроль
эффективности терапии проводят через 3–4 мес после её начала путём повторного
производства пробы с ГнРГ.
Гонадотропин-независимоый
Прогестагены
Суточную
дозу
ППС
(медроксипрогестерон,
медроксипрогестерона,
ципротерон)
– равную 100–200 мг/м2,
предупреждение
вводят внутримышечно
маточных кровотечений 2 раза в неделю.
Гонадотропинезависимое ППС
11
(изосексуальное)
фоне
сниженной
функции
щитовидной
железы
выполнение
• Преждевременное
профилактических
пубархе.
мероприятий,
направленных
на
формирование
стереотипа
здорового
питания
и
предупреждение
излишней массы тела.
• Синдром
Олбрайта– При частых массивных
кровотечениях
МакКьюна–Штернберга.
При рецидивирующих
фолликулярных кистах
Гонадотропин-независимое ППС
(гетеросексуальное)
•
•
Преждевременное
изолированное телархе.
гетеросексуальный
тип ГКС
признаков потери соли
Гетеросексуальный
ципротерон в суточной
дозе 70–150 мг/м2
тамоксифен в суточной
дозе 10–30 мг
Для девочек до 2 лет
начальные
суточные
дозы
преднизолона
составляют 7,5 мг/м2, в
возрасте 2–6 лет — 10–
20 мг/м2, старше 6 лет
— 20 мг/м2.
флудрокортизон
—
единственный
синтетический
глюкокортикоид
для
замещения
минералокортикоидной
недостаточности.
Начальная
суточная
доза составляет 0,3 мг.
ППС на фоне ВГКН без
•
патогенетическая ЗГТ
тиреоидными
гормонами
Нет медикаментозного
лечения
тип
ППС на фоне ВГКН с
признаками потери соли.
Хирургическое лечение
Хирургические
методы
лечения
применяют
у
детей
с
ППС
на
фоне
гормональноактивных опухолей надпочечников, яичников, а также объёмных образований
ЦНС.
Гипоталамическую гамартому удаляют только по строгим нейрохирургическим
показаниям.
Обязательному
оперативному
удалению
подлежат
фолликулярные кисты яичников, персистирующие более 3 мес.
12
эстрогенпродуцирующие
Хирургическое лечение применяют при необходимости коррекции строения
наружных половых органов у девочек с гетеросексуальным ППС на фоне ВГКН.
Пенисообразый или гипертрофированный клитор следует удалить сразу после
установления диагноза независимо от возраста ребёнка.
Рассечение урогенитального синуса более целесообразно произвести после появления
признаков эстрогенизации половых органов — в 10–12 лет.
Критерии снятия с активного диспансерного учёта у детского гинеколога: стойкая
ремиссия в течение 2 лет (при неполных формах ППС). При полных формах — наблюдение
до 18 лет.
ПРОФИЛАКТИКА
•
Ранняя
диагностика
врождённого
дефицита
ферментов
стероидогенеза
надпочечников, генетическое консультирование и уточнение наличия мутаций в генах
CYP21, CYP17 с учётом данных семейного анамнеза.
•
Динамическое наблюдение за недоношенными девочками и за девочками в течение
первых 4 лет жизни у детского гинеколога.
•
Контроль массы тела у детей, склонных к ожирению, особенно в семьях с
отягощённым анамнезом (сахарный диабет, метаболический синдром).
ПРОГНОЗ
Значительное улучшение прогноза роста у больных с любой формой ППС наблюдают
при раннем начале терапии. Поздняя диагностика и несвоевременно начатое лечение
существенно ухудшают прогноз роста у больных гонадотропинзависимым ППС и
провоцируют
трансформацию
заболевания
в
полную
форму
при
частичных
гонадотропиннезависимых формах ППС.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и
патология. — М.: Колор Ит Студио, 2002.
2. Кулаков В.И., Уварова Е.В. Стандартные принципы обследования и лечения детей и
подростков с гинекологическими заболеваниями и нарушениями полового развития.
— М.: ТриадаХ, 2004. — С. 40, 41, 64–68.
3. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. — М.: МИА, 2001.
4. Bareille P., Azcona C., Stanhope R. Multiple neonatal endocrinopathies in McCune–
Albright syndrome // J. Pediatr. Child Health. —1999. — Vol. 35. — P. 315–318.
5. Chemaitilly W., Trivin C., Adan L. et al. Central precocious puberty. Clinical and laboratory
features // Clin. Endocrin. (Oxf). —2001. — Vol. 54. — P. 289–294.
13
6. Cisternino M., Arrigo T., Pasquino A.M. el al. Etiology and age incidence of precocious
puberty in girls: Multicentric Study // J.Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 13. —
P. 695–701
7. Isguven P., Yoruk A., Adal E. et al. Adult type granulosa cell tumor causing precocious
pseudopuberty in a 6 yearold girl // J.Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2003 AprMay. — Vol.
16(4). — P. 571–573.
8. Kaplowitz P.B., Oberfield S.E. Reexamination of the age limit for defining when puberty is
precocious in girls in the United States:implications for evaluation and treatment. Drug and
Therapeutics and Executive Committees of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society
// Pediatrics. — 1999. — Vol. 104(4 Pt 1). — P. 936–941.
9. Low L.C., Wang Q. Gonadotropin independent precocious puberty // J. Pediatr. Endocrinol.
Metab. — 1998. — Vol. 11(4). —P. 497–507.
10. Ng S.M., Kumar Y., Cody D. et al. Cranial MRI scans are indicated in all girls with central
precocious puberty // Arch. Dis. Child. —2003 May. — Vol. 88(5). — P. 414–418.
11. J.K.H. Wales et al. Pediatric Endocrinology and Growth / 2nd ed. — 2003. — P. 41–85
12. Richard D. Blondell M.D., Michael B. et al. Dave MB BC // Am. Family Physician
Disoders of Puberty. — 1999. — Vol. 60. —P. 209–224.
13. Ringel M.D., Schwindinger W.F., Levine M.A. Clinical implications of genetic defects in G
proteins. The molecular basis of McCune–Albright syndrome and Albright hereditary
osteodystrophy // Medicine (Baltimore). — 1996. — Vol. 75. — P. 171.
14. Carpenter S.E.K. et al. Pediatric and Adolescent Gynecology. — 2nd ed. — 2000.
Stanhope R., Traggiai C. Precocious Puberty (Complete, Partial): Pediatric and Adolescent
Gynecology. EvidenceBased Clinical Practice // Endocr Dev. Basel, 2004. — Vol. 7. — P.
57–65.
15. Reed Larsen P. et al. Williams Textbook of Endocrinology. — 10th ed. — 2002. — P.
1170–1187.
14