Практические аспекты заместительной терапии L тироксином
реклама
ZU_2011_20.qxd 04.11.2011 12:52 Page 70 ЕНДОКРИНОЛОГІЯ • КОНСПЕКТ ЛІКАРЯ Практические аспекты заместительной терапии L.тироксином при гипотиреозе 1891 г. в США патолог George Redmayne Murray впервые применил экстракт из щитовидной железы для лечения пациента с гипотиреозом. Уже в XX веке, в канун Рождества 1914 г., сотрудник клиники Мейо Edward Calvin Kendall выделил из ткани щитовидной железы кристаллическое вещество, содержащее 65,3% йода, позднее названное тироксином. Интересно, что повторная попытка получить кристаллы оказалась неудачной, и исследователь потратил долгих 15 месяцев на то, чтобы правильно воспроизвести опыт. Первая мировая война прервала изучение полученной субстанции, и лишь в 1927 г. тироксин был идентифицирован химически. Препарат тироксина ввели в клиническую практику в 1930/х годах, но еще длительное время врачи в лечении гипотиреоза отдавали предпочтение привычному порошку из обезвоженной ткани щитовидной железы животных. Несмотря на явные преимущества, новое лекарство было не по карману большинству пациентов [1]. В Сегодня тироксин, а точнее его синтетический левовращающий изомер Lтироксин (левотироксин), является доступным и незаменимым средством для лечения многих заболеваний щито видной железы. В Украине применяется препарат натриевой соли тироксина Lтироксин «БерлинХеми». Синтети ческий тироксин, используемый в препа рате, по биологической активности пол ностью идентичен тироксину, который синтезируется щитовидной железой. Безлактозная лекарственная форма ми нимизирует риск непереносимости, что особенно актуально в педиатрической практике. Препарат левотироксина нат рия доступен в таблетках по 50 и 100 мкг, которые благодаря особой форме можно делить на части, что облегчает подбор индивидуальной дозы. Выделяют следующие сферы клини ческого применения Lтироксина: – препарат является общепризнанным стандартом заместительной гормональ ной терапии при гипотиреозах различно го генеза: первичном (вследствие заболе ваний щитовидной железы), централь ном (при поражении гипофиза и/или гипоталамуса), при манифестном и суб клиническом течении заболевания; – является компонентом лечения диффузного эутиреоидного зоба (в ком бинации с препаратами Т3); – применяется в качестве супрессив ной терапии для профилактики рециди вов узлового зоба после оперативного ле чения (резекции щитовидной железы); – назначается для подавления секре ции тиреотропного гормона (ТТГ) паци ентам с дифференцированным раком щитовидной железы, которые перенесли оперативное лечение; – в качестве сопутствующего средства ти реостатической терапии гипертиреоза после достижения эутиреоидного состояния. В данном обзоре рассмотрены вопро сы заместительной терапии Lтирокси ном при гипотиреозе, в том числе крите рии назначения, дозирование и режим приема, нюансы применения у особых категорий пациентов. Тиреоидные гормоны Щитовидная железа продуцирует два основных гормона – тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3), которые содержат в составе соответственно 4 и 3 атома йо да. Тироксин синтезируется только тире оцитами щитовидной железы. В состоя нии эутиреоза 20% Т3 вырабатываются щитовидной железой, а 80% образуются путем дейодирования Т4. Физиологичес кие эффекты тиреоидных гормонов в пе риферических тканях реализуются в ос новном за счет более активного Т3. Тиреоидные гормоны циркулируют в крови в основном в виде комплексов с белками. Свободный тироксин нахо дится в крови в состоянии подвижного равновесия со связанным тироксином и может проникать в клетки. Концентра ция циркулирующего тироксина в плазме 70 крови зависит от интенсивности его секреции щитовидной железой, потреб ления периферическими тканями и контролируется по принципу обратной связи ТТГ гипофиза. Последний, в свою очередь, находится под контролем гипо таламуса, который вырабатывает тирео либерин – фактор, стимулирующий вы деление ТТГ. Содержание тироксина в крови в норме составляет 411 мкг/дл. Потребность организма в тироксине повышается в периоды интенсивного роста у детей, а также при беременности. Постепенное снижение потребности в тироксине наблюдается по мере старе ния организма начиная с 6065летнего возраста [2]. Тироксин при гипотиреозе Гипотиреоз – распространенная пато логия, вызванная длительным дефицитом в организме тиреоидных гормонов вслед ствие функциональной недостаточности щитовидной железы или других гормо нальных нарушений. Первичный гипоти реоз возникает при повреждениях или заболеваниях щитовидной железы. Вто ричный, или центральный, гипотиреоз яв ляется следствием инфекционных, опухо левых или травматических поражений ги поталамогипофизарной системы, кото рая регулирует секреторную функцию щитовидной железы по механизму обрат ной связи. Как при первичном, так и при вторичном (центральном) гипотиреозе лечение обязательно включает назна чение заместительной терапии препара тами синтетического Lтироксина, кото рый полностью идентичен эндогенному гормону Т4, а также посредством дейоди рования способен трансформироваться в физиологически более важный Т3 [2, 3]. Критерии назначения и эффективнос ти заместительной терапии Lтироксином различаются в зависимости от клиничес кой формы гипотиреоза – при манифест ном и субклиническом гипотиреозе. Субклинический гипотиреоз отлича ется от манифестного тем, что тенденция к снижению уровня Т4 остается в преде лах физиологических значений, тогда как при манифестном всегда наблюдает ся значимое снижение Т4. В обоих случа ях определяется повышение уровня ТТГ, поскольку между изменениями уровней ТТГ и Т4 существует логарифмическая зависимость, в соответствии с которой даже небольшое, еще в пределах нор мальных значений, снижение уровня Т4 приводит к многократному повышению уровня ТТГ. Таким образом, уровень ТТГ более достоверно отражает функцию щи товидной железы при гипотиреозе. Определение Т3 не имеет значения, поскольку уровень трийодтиронина при гипотиреозе снижается позже, чем тако вой тироксина. Во многих случаях при гипотиреозе уровень Т3 может быть даже несколько повышенным в результате компенсаторной активации дейодирова ния Т4 в биологически более активный Т3 в периферических тканях [4]. Клинически манифестный гипотиреоз Назначение левотироксина пока зано всем больным с уровнем ТТГ >10 мЕД/л (физиологические значения 0,44 мЕД/л). Эутиреоидное состояние щитовидной железы достигается у взрослых пациен тов с клинически явным гипотиреозом путем назначения левотироксина из рас чета 1,6 мкг/кг идеальной массы тела в сутки. Ориентировочная начальная до за для женщин – 75100 мкг/сут, для мужчин – 100150 мкг/сут. Потребность в левотироксине у новорожденных дос тигает 1015 мкг/кг массы тела в сутки, а у детей более старшего возраста превы шает 2 мкг/кг в сутки [3, 4]. Суточные дозы для детей рассчитывают индивиду ально. Врожденный гипотиреоз и гипо тиреоз у беременных – отдельные темы, обсуждение которых выходит за рамки данной статьи. Особую категорию составляют паци енты с сопутствующей патологией сер дечнососудистой системы и лица стар ше 65 лет. Для них начальная дозировка левотироксина составляет 25 мкг/сут. Повышать дозу следует постепенно, под контролем электрокардиограммы, на 25 мкг каждые 2 мес до нормализации уровня ТТГ в плазме крови или получе ния побочных эффектов. У этой кате гории больных повышение частоты сер дечных сокращений (ЧСС), изменение проводимости миокарда и симптомы ишемии могут не позволить достичь оп тимальной терапевтической дозы, при которой нормализуются уровни Т4 и ТТГ. В таких случаях прием левотироксина следует продолжить в максимально пере носимой дозе, которая влияет на симпто матику гипотиреоза и остается нейтраль ной по отношению к сердцу [3]. Заместительная терапия при первич ном гипотиреозе носит, как правило, по жизненный характер. Субклинический гипотиреоз Критерии диагностики субклиничес кого гипотиреоза – нормальный уровень Т4 и умеренно повышенный уровень ТТГ (от 4,01 до 10 мЕД/л). Термин «субклинический» в букваль ном смысле означает отсутствие любых клинических проявлений гипотиреоза. На самом деле речь идет только о явных симптомах и жалобах, поскольку сниже ние выработки тиреоидных гормонов всегда сопровождается дисфункцией ор ганов и систем, но они долго могут оста ваться клинически «немыми» благодаря механизмам компенсации. Поэтому не которые авторы считают термин «суб клинический гипотиреоз» не вполне корректным и предлагают заменить его термином «минимальная тиреоидная не достаточность». В действительности на личие или отсутствие симптомов зависит от внимания врача, который обследует больного, и отношения пациента даже к незначительным изменениям в своем организме [4]. Существуют вторичные лабораторные и инструментальные маркеры этого со стояния, которые при необходимости можно использовать, хотя они не явля ются специфичными для гипотиреоза. Так, уровень ТТГ положительно корре лирует с соотношением уровней общего холестерина и холестерина липопротеи дов высокой плотности. Кроме измене ний липидного обмена, при субклини ческом гипотиреозе происходит сниже ние уровня эндотелиальной вазодилата ции (маркер раннего атеросклероза). У пациентов с субклиническим гипо тиреозом отмечается удлинение интерва лов между систолами. Часто единствен ным клиническим проявлением гипо тиреоза является нарушение ритма и проводимости, нередко резистентное к стандартной антиаритмической тера пии. Установлена взаимосвязь между субклиническим гипотиреозом и повы шением внутриглазного давления, а также снижением когнитивных функций [5, 6]. Остается предметом дискуссий вопрос о том, назначать ли лечение гипотиреоза асимптомным лицам, которые отвечают критериям минимальной гипофункции щитовидной железы (ТТГ в пределах 510 мЕД/л), или продолжать их на блюдение, периодически контролируя уровень тиреоидных гормонов. Специа листы сходятся во мнении, что назначать терапию можно пациентам, у которых после лабораторного подтверждения диа гноза «субклинический гипотиреоз» при тщательном обследовании все же удается выявить первые клинические признаки дефицита тиреоидных гормонов. Необходимость назначения замести тельной терапии Lтироксином не вызы вает сомнений в случае выявления суб клинического гипотиреоза у беременных женщин. Многочисленные исследова ния свидетельствуют о том, что даже субклинический гипотиреоз во время бе ременности сопровождается высоким риском пороков развития плода и аку шерских осложнений [4]. Аргументы в пользу активной лечеб ной тактики: – субклинический и манифестный ги потиреоз чаще всего являются стадиями одного процесса, и субклинический ги потиреоз рано или поздно манифестиру ет симптомами (вероятность составляет 2050% в первые 48 лет), поэтому назна чение Lтироксина является в данном случае превентивным лечением [3, 4]; – доказано, что назначение замести тельной терапии Lтироксином на стадии субклинического гипотиреоза приводит к нормализации описанных метаболичес ких сдвигов и симптомов (снижению ин декса атерогенности липопротеинов кро ви, улучшению памяти и других когнитив ных функций, снижению внутриглазного давления в случае его повышения) [4]. При субклиническом гипотиреозе с уровнем ТТГ до 10 мЕД/л большин ство авторов рекомендуют назначать Lтироксин в дозе 1 мкг/кг массы тела в сутки (5075 мкг/сут). Контроль эффективности заместительной терапии При манифестном гипотиреозе лече ние считается эффективным, если в тече ние 23 мес происходит нормализация уровней ТТГ и Т4 в плазме крови, а также наблюдается положительная динамика клинической картины. № 20 (273) • Жовтень 2011 р. Наш ZU_2011_20.qxd 04.11.2011 12:52 Page 71 ЕНДОКРИНОЛОГІЯ • КОНСПЕКТ ЛІКАРЯ www.healthua.com Лабораторным критерием эффектив ности лечения при субклиническом ги потиреозе является нормализация уров ня ТТГ. У пациентов с центральным (вторич ным) гипотиреозом по причине патоло гии гипофиза или гипоталамуса ориенти роваться на уровень ТТГ нельзя, поэтому критерием эффективности заместитель ной терапии остается уровень Т4. У больных с первичным гипотиреозом, которым впервые была назначена замес тительная терапия, повторное определе ние уровня ТТГ следует проводить не ра нее чем через 2 мес от начала лечения. Устойчивое (более 6 мес) сохранение высокого уровня ТТГ, несмотря на адек ватную дозу тироксина и соблюдение па циентом режима приема препарата, мо жет указывать на развитие вторичной аденомы гипофиза (тиротропиномы). При подозрении на нерегулярный прием пациентом препаратов замести тельной терапии необходимо одновре менно исследовать уровни ТТГ и свобод ного Т4. Если пациент пропускает прием препарата, но принимает дозу перед ви зитом к врачу, то уровень ТТГ остается повышенным, а Т4 повышается [7]. Режим приема L.тироксина, взаимодействие с пищей и лекарственными средствами В идеале подбор дозы препарата осу ществляется под контролем концентра ции гормонов щитовидной железы и ТТГ в плазме крови с учетом диагноза, воз раста пациента и сопутствующих заболе ваний. На суточный профиль тиреоид ных гормонов в плазме крови при приеме препаратов левотироксина влияют точ ность выполнения назначений врача па циентом, условия абсорбции препарата в ЖКТ, а также пищевые продукты или медикаменты, нарушающие метаболизм Т3 и Т4. Во многих исследованиях показа но, что оптимальный уровень абсорбции левотироксина в ЖКТ (около 80%) дос тигается при приеме препарата натощак. Прием лекарства после еды, особенно богатой пищевыми волокнами и продук тами из сои, снижает абсорбцию до 60 40%. Распространенная привычка начи нать утро с чашки кофе также снижает биодоступность левотироксина. Препа рат усваивается хуже у пациентов с ауто иммунным гастритом и другими состоя ниями со сниженной выработкой соля ной кислоты в желудке, а также при всех заболеваниях и состояниях, которые сопровождаются кишечной мальабсорб цией (например, при лактозной недоста точности, целиакии, хроническом пан креатите с нарушением внешнесекретор ной функции поджелудочной железы, при воспалительных заболеваниях ки шечника, после операции еюноеюналь ного шунтирования или резекции тон кой кишки) [8]. Известны препараты, снижающие абсорбцию левотироксина: сульфат железа, карбонат кальция, сек вестранты желчных кислот, антациды на основе гидроксида алюминия, сукраль фат, холестирамин [9]. Поскольку Lтироксин является актив ным метаболотропным гормоном и ока зывает влияние практически во всех тка нях организма, препараты Lтироксина обладают широким спектром взаимо действий с другими лекарственными средствами. Lтироксин снижает эффект инсулина и пероральных сахароснижаю щих препаратов, а также сердечных гли козидов, усиливает эффект непрямых ан тикоагулянтов и трициклических анти депрессантов. Антиаритмик амиодарон блокирует конверсию Т4 в Т3. Эстрогены повышают концентрацию неактивной, связанной с тиреоглобулином фракции Т4. При одновременном применении Lтироксина с анаболическими стероида ми, аспарагиназой, клофибратом, фуро семидом, салицилатами, тамоксифеном, фенитоином возможно фармакокинети ческое взаимодействие на уровне связы вания с белками плазмы крови [8, 9]. Как правило, левотироксин рекомен дуют принимать утром натощак, однако при этом пациент не всегда имеет воз можность выдерживать паузу между приемом лекарства и завтраком. Альтер нативой является прием на ночь, через несколько часов после ужина. В некото рых исследованиях с тщательным конт ролем концентраций ТТГ, Т4 и Т3 в плаз ме крови было показано, что утренний прием левотироксина вместе с завтра ком значительно снижает биодоступ ность препарата, но если препарат при нимается натощак, то время приема не влияет на суточный профиль гормональ ной активности [8]. При сравнении профилей концентра ции тиреоидных гормонов в плазме кро ви и клинического ответа на терапию между двумя группами пациентов с впер вые диагностированным первичным гипотиреозом, которым левотироксин назначали утром натощак за 30 мин до завтрака или на ночь, статистически достоверных отличий не выявили. Для достижения эутиреоидного состояния и его поддержания в течение 12 нед в обеих группах потребовались одинаковые дозы левотироксина [10]. Возможность принимать левотирок син в разное время суток имеет принци пиальное значение не только изза раз личий в пищевых привычках, но и для тех пациентов, которые вынуждены при нимать другие лекарственные средства, особенно из вышеперечисленной группы препаратов, конкурирующих с тирокси ном за всасывание в ЖКТ. Решение о том, в какое время суток назначить прием левотироксина, следует прини мать, выяснив у пациента наличие сопу тствующих заболеваний и режим приема других лекарств. Существуют данные о том, что паци ентов с гипотиреозом, которые не доста точно отвечают на терапию при утреннем приеме левотироксина, можно перевести на прием препарата в вечернее время (на ночь). Такой режим хорошо переносится и не нарушает циркадианного ритма сек реции ТТГ и Т3 [11]. Литература 1. Lindholm J., Laurberg P. Hypothyroidism and Thyroid Substitution: Historical Aspects J Thyroid Res. 2011; 2011: 809341. 2. Боднар П.Н. Эндокринология. – Винница: НОВА КНИГА, 2007. – 344 с. 3. Wiersinga W.M. Thyroid hormone replacement therapy. Horm Res. – 2001; 56 (Suppl 1): 7481. 4. Панькив В.И. Синдром гипотиреоза в практике се мейного врача www.likar.info 5. Biondi B., Klein I. Cardiovascular abnormalities in sub clinical and overt hypothyroidism // The Thyroid and cardiovascular risk. Stuttgart; New York. – 2005. 3035. 6. Hak A.E., Pols H.A., Visser T.J., Drexhage H.A., Hofman A., Witteman J.C. Subclinical hypothyroidism is an independent risk indicator for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women. The Rotterdam Study// Ann. Intern. Med. – 2000; 132: 270278. 7. Н.А. Петунина. Субклинический гипотиреоз: под ходы к диагностике и лечению «Трудный пациент» №2; 2006. 8. T.G. BachHuynh et al. Timing of Levothyroxine Administration Affects Serum Thyrotropin Concentration J Clin Endocrinol Metab. – 2009 October; 94 (10): 39053912. 9. JohnKalarickal J., Pearlman G., Carlson H.E. 2007 New medications which decrease levothyroxine absorp tion. Thyroid 17: 763765. 10. R. Rajput et al. Can Levothyroxine Be Taken as Evening Dose? Comparative Evaluation of Morning versus Evening Dose of Levothyroxine in Treatment of Hypothyroidism J Thyroid Res. – 2011; 2011: 505239. 11. Bolk N., Visser T.J., Kalsbeek A., van Domburg R.T., Berghout A. Effects of evening vs morning thyroxine ingestion on serum thyroid hormone profiles in hypothy roid patients. Clin Endocrinol (Oxf). – 2007; 66: 4348. Подготовил Дмитрий Молчанов З У www.healthua.com 71 Наш сайт www.healthua.com В среднем более 8000 посещений в день* • Архив «Медичної газети «Здоров’я України» с 2003 года *http://top.bigmir.net/report/58476
