описаний - Евразийская патентная информационная система

012033
Шизофрения является возникающим внутри организма психиатрическим заболеванием (психозом),
которое чревато серьёзными последствиями и сопровождается изменениями мышления, восприятия и
поведения у страдающих им людей.
В случае шизофренического психоза могут происходить изменения практически любой психической функции. Шизофрения проявляется в многочисленных симптомах, степень выраженности которых
необязательно одинакова у всех пациентов. В целом, применительно к шизофрении различают основные
и вторичные симптомы.
В число основных симптомов, которые представляют собой расстройства, непосредственно вызванные шизофреническим психозом, входит блокирование мыслительных процессов, нервные расстройства (состояние аффекта), нарушения мотивации, потеря ощущения реальности (аутизм) и так называемое расстройство самосознания, означающее раздробленность ощущения собственной личности.
В число вторичных симптомов, т.е. симптомов, развитие которых у пациентов обусловлено основными симптомами шизофрении, входят бредовые идеи, галлюцинации, манерность и мания величия.
Страдающие психозом пациенты теряют способность интеллектуального и эмоционального общения с другими людьми и реалистической оценки происходящих событий с точки зрения их содержания и
значимости. Важно, что шизофреники не способны мыслить логически, увязывая причины и следствия,
которые соответствуют событиям в реальном мире. Например, у страдающих шизофренией пациентов
могут возникать странные идеи, никак не связанные с реальностью. Шизофреники также страдают от
галлюцинаций, которые обычно имеют акустическую природу.
Помимо упомянутого блокирования мыслительных процессов, у многих пациентов шизофрения
также сопровождается серьезными нервными нарушениями, при этом они страдают от отсутствия общения и бояться иметь дело с другими людьми.
Перечисленные симптомы шизофрении следует отличать от нервных расстройств, которые имеют
место не только в связи с шизофренией. В число таких "не обусловленных шизофренией" симптомов
входят тревога, напряженное состояние, ажитация, чувство вины, депрессия, потеря ориентации и психосоматические симптомы.
Симптомы шизофрении и других нервных расстройств очень сходны по типу и могут часто не различаться. По этой причине с учетом отсутствия или проявления конкретных свободно наблюдаемых поведенческих моделей был создан каталог с конкретными указаниями по диагностике шизофрении. Так, в
соответствии с указаниями Deutsche Gesellschaft fur Psychiatric Psychotherapie und Nervenheilkunde
(DGPPN) для диагностирования шизофрении необходим по меньшей мере один однозначно идентифицируемый симптом из группы симптомов, в которую входят:
1) способность слышать чужие мысли; внедрение мыслей или взятие мыслей назад, перескакивание
с одной мысли на другую;
2) бредовые идеи нахождения по чьим-либо контролем, влиянием, чувство совершения чего-либо,
связанного с движениями тела, мыслями, действиями или ощущениями; бред объяснения;
3) комментирующие или разговаривающие голоса; и
4) постоянный, не обусловленный средой и полностью нереалистичный бред;
Либо по меньшей мере два симптома, из группы симптомов, в которую входят:
5) постоянное галлюцинозное состояние всей сенсорной модальности;
6) барраж или внедрения в ход мыслей;
7) кататонические симптомы, такие как ажитация, стереотипы положения тела; негативизм или ступор; и
8) "негативные" симптомы, такие как видимая апатия, обеднение речи, притупленные или неадекватные эмоциональные реакции.
При этом следует принимать во внимание, что причины шизофренических симптомов также необходимо отличать от других возможных причин развития симптомов, таких как, например, злоупотребление наркотиками и алкоголем, опухоли головного мозга и другие неврологические заболевания.
По оценкам 1% всего населения страдает классической шизофренией, то есть, формой такого психоза, при котором симптомы настолько значительны и однозначны, что в диагнозе не может быть сомнений.
Точные причины шизофренических расстройств до сих пор неизвестны, но известно, что важную
роль играют химические вещества-посредники, передающие нервные импульсы (нейротрансмиттеры). В
прошлом предполагали, что шизофрения является следствием перепроизводства нейротрансмиттера допамина. Однако, как показали последующие исследования, часть путей преобразования импульсов допамина отличается сверхактивностью. Было доказано, например, что нейролептики, применявшиеся для
лечения шизофрении, отменяли действие допамина в головном мозге за счет связывания с постсинаптическими допаминовыми рецепторами.
В большей части соответствующих исследований у пациентов, страдавших шизофренией, отмечалась сниженная или неизменная активность моноаминоксидазы по сравнению с пробандами, не страдавшими шизофренией, что соответствует гипотезе о сверхактивном пути преобразования импульсов допамина. В отличие от большинства исследователей Lewine и Meltzer смогли доказать существование значи-1-
012033
тельной положительной корреляции между негативными симптомами и активностью моноаминоксидазы
в тромбоцитах больных шизофренией мужчин, не получавших лечения (Lewine, R.J. и Meltzer; H.Y., Psychiatry Res. 12, 99-109 (1984)). Schildkraut и его коллеги также обнаружили повышенную активность моноаминоксидазы в тромбоцитах пациентов, страдавших связанной с шизофренией депрессией
(Schildkraut и др., Schizophr. Bull. 6. 220-225(1980); Schildkraut и др.. Am J Psychiatry 135. 110-112(1978)).
Помимо вышеназванных данных позднее были получены данные эпидемиологических анализов и
поведенческих исследований, которые позволяют предположить, что нейронные никотиновые рецепторы
(nAChRs) также играют важную роль в патогенезе неврологических расстройств, включая шизофрению.
Известны, например, данные об уменьшении числа ацетилхолиновых никотиновых рецепторов у шизофреников и, в особенности, ацетилхолиновых никотиновых рецепторов подтипа альфа-7, который считают
имеющим отношение к шизофреническим расстройствам. В результате таких наблюдений появился интерес к аллостерическим модуляторам ацетилхолиновых никотиновых рецепторов, таким как, например,
галантамину в качестве средства лечения неврологических расстройств, которые могут быть связаны с
изменением функции или проявления ацетилхолиновых никотиновых рецепторов (Deutsch. S.I. et al.. Life
Sciences 73, 2333-2361 (2003)).
Помимо психотерапевтического лечения основу лечения шизофренических психозов составляет
медикаментозное лечение при помощи антипсихотических средств, преимущественно нейролептиков. За
счет введения психофармакологических веществ можно облегчить симптомы шизофрении. Нейролептики способны снизить напряжение и позволить пациенту, несмотря на его бредовые идеи, иметь дело с
другими людьми, при этом прогноз является благоприятным более чем для 50% пациентов, страдающих
шизофренией. Такие пациенты снова способны интегрироваться в свою социальную среду и также снова
начать работать. Вместе с тем психофармакологические вещества не способны излечить шизофрению.
Кроме того, недостатком существующих методов медикаментозного лечения является возникновение существенных побочных эффектов. Так нейролептики имеют обширный перечень серьезных побочных эффектов, таких как двигательное нарушение, непроизвольное мышечное подергивание, притупленность чувств, усталость, отсутствие мотивации и увеличение веса, большая часть из которых за исключением непроизвольного мышечного подергивания, правда, исчезает после прекращения приема лекарственного препарата, но сам факт возникновения таких побочных эффектов также свидетельствует о попрежнему существующей потребности в более эффективных психофармакологических веществах с
меньшим числом побочных эффектов или с не такими серьезными побочными эффектами или в психофармакологических веществах, способных не только подавлять симптомы шизофренического психоза,
но также даже излечивать заболевание.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание действующих веществ с целью
разработки усовершенствованных психофармакологических веществ для лечения шизофренических психозов.
Решение данной задачи обеспечено в изобретении за счет применения дезоксипеганина для лечения
шизофрении или применения дезоксипеганина для изготовления лекарственных препаратов для лечения
шизофрении.
Дезоксипеганин (1,2,3,9-тетрагидропирроло[2,1-b]киназолин представляет собой алкалоид, имеющий молекулярную формулу C11H12N2). который присутствует в растениях семейства парнолистниковых.
Дезоксипеганин предпочтительно получают, выделяя его из руты сирийской (Peganum harmala), или методом синтеза. Дезоксипеганин известен в фармацевтике из литературы и, в частности, из описаний патентов.
В патенте DE-A 19906978, которому соответствует заявка WO 00/48582, описаны лекарственные
препараты на основе дезоксипеганина. служащие для лечения наркомании и наркотической зависимости.
В патенте DE-A 19906979, которому соответствует заявка WO 00/4844, описаны лекарственные
препараты на основе дезоксипеганина, служащие для лечения никотиновой зависимости.
В патенте DE-A 19906975. которому соответствует заявка WO 00/4859, описано применение дезоксипеганина для лечения болезни Альцгеймера.
В патенте DE-A 10163667, которому соответствует заявка WO 03/053445, описано применение дезоксипеганина для лечения клинической депрессии.
С учетом фармакологических свойств дезоксипеганина его включают в группу ингибиторов холинестеразы обратимого действия. Тот факт, что дезоксипеганин является ингибитором не только ацетилхолинэстеразы, но также и моноаминоксидазы является в целом известным из вышеназванных публикаций. Во всех названных документах ингибирующее действие дезоксипеганина на моноаминоксидазу
описано лишь как дополнительное действие, направленное на усиление ингибирущего действия дезоксипеганина на ацетилхолинеэстеразу, которое считается более важным.
Поскольку дезоксипеганин обладает двойным механизмом действия, считается, что он предпочтительно применим для лечения шизофренического психоза или для изготовления лекарственного препарата для лечения шизофренического психоза, связанного с повышенной активностью моноаминоксидазы
и/или сниженной функцией (сниженной активностью или проявлением) ацетилхолиновых никотиновых
рецепторов, в особенности подтипа альфа-7.
-2-
012033
Дезоксипеганин вводят перорально или парентерально. Для перорального введения могут использоваться известные формы введения, такие как таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, пастилки. Также применимы жидкие или полужидкие лекарственные формы, например питьевые растворы, в которых
действующее вещество находится в виде раствора или суспензии. В качестве растворителей или суспендирующих веществ может использоваться вода, водные среды или фармакологически приемлемые масла
(растительные или минеральные масла).
Лекарственные препараты, содержащие дезоксипеганин, предпочтительно, представляют собой
средства пролонгированного действия, способные с возможностью управления и в течение длительного
времени доставлять такое вещества в организм.
Кроме того, согласно изобретению дезоксипеганин также вводят ректально (например, при помощи
суппозиториев), ингаляционно (путем вдыхания аэрозолей с установленной концентрацией и распределением частиц по размерам), чрескожно (при помощи содержащих действующее вещество пластырей,
жидких мазей, гелей и т.д.), через слизистую оболочку (в смысле всасывания через ротовую и носовую
слизистые оболочки, при этом действующее вещество высвобождается в ротовую полость в результате
растворения в слюне или вводится в нос в виде распыляемых раствором и т.п.), при помощи имплантированных сосудов (которые высвобождают действующее вещество пассивно-осмотически или с возможностью управления при помощи мини-насосов и т.п.). путем внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции и интравентрикулярно.
Что касается парентерального введения, особо эффективными для введения дезоксипеганина являются согласно изобретению чрескожные или чресслизистые лекарственные формы, в частности, способные приклеиваться чрескожные терапевтические системы (содержащие действующее вещество пластыри), описанные, в частности, применительно к дезоксипеганину в патенте DE-A 19906977. Это способствует доставке действующего вещества через кожу пациента в течение длительного времени с возможностью управления.
Согласно изобретению дезоксипеганин применяют для лечения как в виде его свободного основания, так и кислой соли присоединения; предпочтительными солями являются гидрохлорид дезоксипеганина и гидробромид дезоксипеганина. Кроме того, также применимы соли других фармакологически
приемлемых кислот, например, цитрат, тартрат или ацетат.
Наряду с дезоксипеганином также подразумеваются его описанные в литературе производные при
условии, что они одновременно являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы и моноаминоксидаз. В их
число входят 7-бромдезоксипеганин, описанный в Synthetic Communs. 25(4), 569-572 (1995), а также 7гало-6-гидрокси-5-метоксидезоксипеганины, описанные Drug Des. Disc. 14, 1-14 (1996) и имеющие общую формулу
7-бром-6-гидрокси-5-метоксидезоксипеганин, 7-хлор-6-гидрокси-5-метоксидезоксипеганин, 7-фтор6-гидрокси-5- метоксидезоксипеганин, 7-йод-6-гидрокси-5-метоксидезоксипеганин.
Также могут применяться производные дезоксипеганина, описанные Ind. J. Chem. 24B, 789-790
(1985), а именно, 1,2,3,9-тетрагидро-6,7-метилендиоксипирроло[2,1-b]хиназолин и 2,3-дигидро-6,7диметоксипирроло[2.1-b]хиназолин-9(1Н)-он.
Фармацевтические препараты, применимые согласно настоящему изобретению для введения дезоксипеганина, могут содержать одно или несколько из следующих вспомогательных веществ:
ингибиторы окисления, синергисты, стабилизаторы;
консерванты;
вещества, исправляющие вкус лекарственного средства;
красители;
растворители, солюбилизаторы;
поверхностно-активные вещества (эмульгаторы, солюбилизаторы, увлажнители, противовспениватели);
вещества, влияющие на вязкость и консистенцию, гелеобразователи;
активаторы абсорбции;
адсорбенты, гигроскопические вещества, вещества, увеличивающие скольжение;
вещества, влияющие на распад и растворение, наполнители (расширители), пептизаторы;
вещества, замедляющие высвобождение.
Данный перечень не является исчерпывающим; применимые физиологически приемлемые соли известны специалистам в данной области техники.
Дезоксипеганин предпочтительно вводят в виде лекарственного препарата, который содержит действующее вещество в количестве от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно от 2 до 20 мас.%, в каждом случае
-3-
012033
в пересчете на свободный дезоксипеганин. Содержащие дезоксипеганин лекарственные препараты, применяемые согласно изобретению, могут дополнительно содержать вспомогательные вещества, такие как
неактивные ингредиенты или активирующие вещества, инертные наполнители или основы и/или стабилизаторы в количествах, известных специалистам в данной области техники.
Вводимая суточная доза предпочтительно составляет от 0,1 до 100 мг, в частности от 10 до 50 мг.
Ее следует соответствующим образом корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение дезоксипеганина в виде свободного основания или в виде кислой соли присоединения или производного дезоксипеганина, если названное производное одновременно является ингибитором ацетилхолинэстеразы и моноаминоксидазы, для изготовления лекарственного препарата для лечения
шизофренического психоза, связанного с повышенной активностью моноаминоксидазы и/или сниженной
функцией (сниженной активностью или проявлением) ацетилхолиновых никотиновых рецепторов.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что лекарственный препарат содержит действующее вещество дезоксипеганин в количестве от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно от 2 до 20 мас.% в пересчете
на свободный дезоксипеганин.
3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что лекарственный препарат обладает пролонгированным действием.
4. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что лекарственный
препарат представляет собой лекарственный препарат для перорального введения.
5. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что лекарственный препарат представляет
собой лекарственный препарат для парентерального введения.
6. Применение по п.5, отличающееся тем, что лекарственный препарат представляет собой лекарственный препарат для чрескожного введения.
7. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что ацетилхолиновые
никотиновые рецепторы являются ацетилхолиновыми никотиновыми рецепторами подтипа альфа-7.
8. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что производное дезоксипеганина, если оно одновременно является ингибитором ацетилхолинэстеразы и моноаминоксидазы, выбирают из группы, включающей 7-бромдезоксипеганин, 7-бром-6-гидрокси-5-метоксидезоксипеганин, 7-хлор-6-гидрокси-5-метоксидезоксипеганин, 7-фтор-6-гидрокси-5-метоксидезоксипеганин,
7-йод-6-гидрокси-5-метоксидезоксипеганин, 1,2,3,9-тетрагидро-6,7-метилендиоксипирроло[2,1-b]киназолин и 2,3-дигидро-6,7-диметоксипирроло[2,1-b]хиназолин-9(1H)-он.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
-4-