Опубликовано в Сборнике аннотированных докладов III Всероссийской научнопрактической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей», - Москва, 2010. «Атопическая болезнь» у детей: возрастная эволюция, роль неинфекционных и инфекционных факторов в ее формировании Л.М.Беляева, Н.И.Панулина, Н.В.Микульчик УО «Белорусская медицинская академия последипломного образования» Кафедра педиатрии, зав кафедрой профессор Беляева Л. М. г. Минск Аллергические болезни в настоящее время являются наиболее распространенными заболеваниями. По данным ВОЗ они выявляются более чем у 30% людей на земле [2, 3,6]. В связи, с чем проблема аллергических заболеваний давно превратилась в глобальную проблему человечества. Наиболее часто встречаются аллергические болезни кожи (около 20%) и респираторного тракта (около 10-15%), среди них особую значимость имеет жизнеугрожающее заболевание – астма [1,2, 4, 9]. Среди аллергических заболеваний выделяют группу классических атопических болезней. В нее входят атопическая бронхиальная астма (БА), аллергический ринит (АР) и атопический дерматит (АтД), развивающиеся на фоне выраженной наследственной предрасположенности и нарушения равновесия симпатической и парасимпатической регуляции соответствующего органа или системы [1, 3,8, 10]. Причиной атопических болезней являются экзогенные аллергены: бытовые (например. домашняя и библиотечная пыль), пыльцевые (пыльца трав, деревьев), эпидермальные (перхоть и шерсть животных), пищевые, лекарственные, биологические (насекомые, гельминты, микроорганизмы), химические (все виды макро- и микромолекулярных веществ)[1,2, 5]. Современное понимание иммунологических механизмов атопии открывает новые возможности для ее терапии [2, 4, 6, 7]. Атопия - это способность организма к повышенной выработке иммуноглобулина Е (IgE) в ответ на воздействие антигенов окружающей среды. Природа атопии комплексна, в ее развитии участвуют как генетические, так и внешнесредовые факторы. В основе атопии лежат нарушения иммунитета, при которых наблюдается дисбаланс между Т-хелпер-1(Тh1) и Т-хелпер-2 (Тh2)-клетками в сторону повышения активности последних. Th2-клетки синтезируют интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5), которые стимулируют В-клеточную продукцию IgЕ, индуцируют активность и пролиферацию эозинофилов, увеличивают экспрессию антигенов гистосовместимости II класса, служат фактором роста тучных клеток. Особенностью IgЕ является избирательная способность фиксироваться с помощью высокоаффинного рецептора (Fc RI) с тучными клетками. При взаимодействии аллергена с IgЕ, фиксированными на поверхности тучных клеток, возникает их активация с последующим высвобождением медиаторов аллергии (гистамина, триптазы, лейкотриенов, простагландинов и фактора активации тромбоцитов), которые вызывают отек, повышение сосудистой проницаемости, гиперсекрецию слизистых желез, сокращение гладкой мускулатуры, раздражение периферических нервных окончаний, а также стимулируют миграцию эозинофилов и Тh2-клеток в покровные ткани (слизистые оболочки, кожа). Это приводит к развитию в них аллергического воспаления, составляющего основу клинических проявлений аллергических (атопических) заболеваний [2, 5]. Хорошо известно, что тучные клетки опосредуют раннюю фазу аллергического ответа путем выброса ряда биологически активных веществ и триптазы, которая активирует специфические рецепторы на эндотелиальных и эпителиальных клетках. Активация этих рецепторов запускает каскад реакций, повышающих экспрессию молекул адгезии, вызывающих хемотаксис эозинофилов, которые в свою очередь запускают позднюю фазу аллергического ответа и участвуют в поддержании воспалительной реакции в тканях [2, 5]. Первая манифестация атопии в детском возрасте часто проявляется «аллергическими» симптомами, такими как диарея, бронхоспазм и кожные высыпания, и только позднее могут определяться ответственные IgE антитела. Установлено, что при наличии атопической предрасположенности в течение первых 3-4 лет с момента старта атопии – у половины формируются сочетанные хронические аллергические болезни – дерматит + астма + ринит, то есть - по существу стартует «атопическая болезнь» [1, 2 ,4, 5, 9]. Цель исследования: определить характер клинических и иммунологических показателей на разных этапах возрастной эволюции атопических болезней, то есть при различных их сочетаниях (астма, дерматит, ринит) у детей и подростков. Материалы и методы исследования: Исследования проводились на базе Республиканского детского аллергологического центра (4-я детская городская клиническая больница г.Минска). Нами обследовано 123 ребенка в возрасте от 7 до 17 лет (средний возраст детей - 11,3 0,23 лет), страдающих сочетанными формами атопических заболеваний (дерматит, ринит, астма). Контрольную группу составили 50 здоровых детей аналогичного возраста и пола. Среди обследованных – 69 девочек (средний возраст - 11,6 + 0,33 года) и 54 мальчика (средний возраст – 11,03 2 0,32 года). Обследованные дети были разделены на две группы: 1-ю группу составили дети с изолированным атопическим дерматитом – 71 ребенок (25 - мальчики, 46 - девочки) (группа сравнения); 2-я группа – дети с различными сочетаниями аллергических заболеваний - 52 ребенка (29 – мальчики, 23 – девочки): с сочетанием астмы, дерматита и ринита - 20 детей (14 – мальчики, 6 – девочки); с сочетанием дерматита и ринита - 18 детей (9 - мальчики, 9 - девочки); с сочетанием астмы и дерматита - 14 детей (6 мальчики, 8 - девочки). Всем детям проведено общеклиническое и аллергологическое обследование, включающее кожные скарификационные пробы с бытовыми, пищевыми, пыльцевыми и эпидермальными аллергенами. Изучен генеалогический анамнез, анамнез жизни, анамнез болезни, характер питания на первом году жизни. В рамках лабораторно-диагностического раздела иммунологическими методами проведены: определение экспрессии CD-антигенов лимфоцитами и мононуклеарами периферической крови (CD3 –общая субпопуляция Тлимфоцитов, CD4 – Т-хелперы, CD8 – Т-супрессоры, CD20 – В-лимфоциты, CD25, HLADR, HLA-ABC - клетки экспрессирующие маркеры ранней и поздней активации лимфоцитов), определение фагоцитарной активности нейтрофилов (ФП –фагоцитарный показатель, ФЧ – фагоцитарное число), концентрации иммуноглобулинов (IgG, IgA и IgM) в сыворотке крови, количественное определение общего IgE в сыворотке крови, а также определение концентрации IgG, IgA, IgAs и IgM в слюне. Статистическую обработку данных, полученных в результате исследований, проводили традиционными методами вариационной статистики с использованием программ Statsoft Statistica 6.0, «Primer of Biostatistics» (Version 4.03 by Stanton A. Glantz). Достоверность различий между группами оценивали с помощью критерия t Стьюдента. Полученные результаты. К высоким факторам риска возникновения аллергической патологии у детей относят отягощение наследственности по аллергическими реакциями и заболеваниями. Получены доказательства участия генов иммунного ответа в продукции специфических IgE-антител, генетической детерминированности противовоспалительных цитокинов, гиперреактивности бронхов и кожи [2]. В результате проведенного нами исследования установлено, что в группе детей с изолированным АтД - 56% пациентов имели наследственную отягощенность по атопическим заболеваниям (чаще по линии матери - 55%). В группе детей с сочетанием атопических заболеваний (астма, дерматит, ринит) у 65 % отмечалась наследственная отягощенность по атопическим болезням, причем 3 одинаково часто и по линии матери (38 %), и по линии обоих родителей (38%), по линии отца – у 24%. При сочетании двух заболеваний (астма - дерматит или дерматит – ринит) у 42% выявлена отягощенная наследственность (по линии матери – у 46% , по линии отца – у 46%, а по линии обоих родителей только у 8%). К «атопическим заболеваниям» в основном относят типичные аллергические заболевания: астму, ринит, желудочно-кишечные симптомы и характерные поражения кожи. В типичных случаях у пациента с атопией с возрастом развивается спектр «атопических заболеваний», определяемый как «атопический марш». В первые годы жизни преобладают желудочно-кишечные и экзематозные кожные симптомы, чаще вызываемые пищевыми аллергенами. Астма и ринит (на ингаляционные аллергены) развиваются позже [2, 5]. По нашим данным установлено, что на первом году жизни у 81% детей развивалась пищевая аллергия и у 62% - АтД, формирование этих заболеваний к 3-х летнему возрасту отмечалось только у 5% и 11% детей соответственно. Развитие симптомов ринита и астмы чаще отмечалось у детей в возрасте старше 5 лет (81% и 73% соответственно) (рисунок 1). 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 91% 81% 73% 62% пищевая аллергия атопический дерматит бронхиальная астма аллергический ринит 25% 3% до 1 года 8% 11% 1% старше года 18% 16% 10% 1% старше 3 лет 2% старше 5 лет Рисунок 1 - Возрастной аспект «аллергического марша» у детей В антенатальном периоде основным фактором, способствующим сенсибилизации организма, являлась значительная аллергенная нагрузка на плод в результате приема медикаментов матерью, избыточного употребления ею пищевых продуктов, обладающих высокой сенсибилизирующей активностью, высокого уровня экспозиции к пыльцевым аллергенам и аэроаллергенам жилищ, воздействия профессиональных химических вредностей, курения. Сенсибилизацию плода помогла также инициировать перенесенная матерью во время беременности вирусная инфекция [3, 4, 7]. 4 В постнатальном периоде риск возникновения аллергических реакций и заболеваний у детей могли повышать излишнее употребление высоко аллергенных продуктов, а также ранний перевод детей на искусственное вскармливание. По результатам наших исследований установлено, что 30% детей, страдающих сочетанными формами атопических заболеваний (астма+ дерматит+ринит или астма+дерматит, ринит+дерматит), с рождения находились на искусственном вскармливании, с 3-х месяцев – 28%, с 6-и месяцев – 24%. В развитии аллергических заболеваний у детей важную роль играла пищевая аллергия. Проблема пищевой аллергии у детей - это прежде всего развитие кожной и гастроинтестинальной аллергии к белкам коровьего молока, яиц, злаков, преобладающей среди манифестных форм аллергии у детей раннего возраста. У 64% детей с изолированным АтД пищевая аллергия являлась ведущим факторов в развитии симптомов заболевания. У детей, имевщих сочетанные формы аллергических заболеваний – пищевая аллергия имела значительно меньший вклад (17% при сочетании астмы, дерматита, ринита; 18% - при сочетаниях ринит+дерматит или астма+дерматит) (рисунок 2). 27% пыльцевая 18% 5% 14% эпидермальная 26% 12% 41% 39% бытовая 19% 18% пищевая 17% 0% дети с АД 10% 64% 20% 30% дети с АЗ (АД+БА+АР) 40% 50% 60% 70% дети с АЗ (АР+АД и АД+БА) Рисунок 2 - Характер сенсибилизации у детей с сочетанием аллергических болезней По данным литературы [1, 2], существуют определенная последовательность развития сенсибилизации и возрастные особенности развития аллергических болезней у детей. С возрастом сенсибилизация к пищевым аллергенам у детей уменьшается. По результатам нашего исследования, приблизительно у половины детей с пищевой аллергией в анамнезе к 3-5 годам появлялась повышенная чувствительность к ингаляционным, бытовым, пыльцевым аллергенам. У одной трети детей к этому возрасту развивались поллинозы (рисунок 3). 5 Аэроаллергены pteronyssinus, жилищ (аллергены Dermatophagoides farinaе) домашней пыли, выступали как Dermatophagoides ведущая причина возникновения аллергических болезней органов дыхания у детей (атмы, ринита). Существенное значение сенсибилизации к микроклещам домашней пыли в развитии обострений АтД и сочетанных проявлений АтД и астмы у детей. Возникновение аллергических заболеваний органов дыхания у ряда детей обусловлено сенсибилизацией к аллергенам домашних животных (чаще кошки, собаки) (рисунок 2). Сенсибилизация к пыльцевым аллергенам являлась причинно значимой в развитии аллергического процесса в среднем у 20% детей с аллергическими заболеваниями, при этом отмечалось возрастание роли пыльцевой сенсибилизации в формировании аллергической патологии с увеличением возраста детей (рисунки 2,3). 100% 100% 90% 90% 80% 80% 70% 70% 60% 60% 50% 50% 40% 40% 30% 30% 20% 20% 10% 10% 0% 0% до 11 года года до старше 33лет лет старше пищеваясенсибилизация сенсибилизация пищевая старше55лет лет старше страше12 12лет лет страше поливалентнаясенсибилизация сенсибилизация поливалентная Рисунок 3 - Возрастной аспект характера сенсибилизации В развитии аллергических заболеваний определяющее значение имели изменения в функционировании иммунной системы. Возникновение атопических болезней связано с IgE-опосредуемыми аллергическими реакциями. При аллергологическом обследовании детей, страдающих АтД, аллергическим ринитом, атопической астмой выявлялось увеличение уровня общего IgE и обнаруживались специфические IgE-антитела к различным группам экзогенных аллергенов. Не исключается также участие IgG4 в патогенезе атопических болезней у детей. В развитии атопических заболеваний у детей установлена роль увеличения продукции общего IgE. Нарушение координации Т- и Влимфоцитов. Гиперпродукция IgE обусловливается активацией Th2-лимфоцитов и связанным с ней повышенным синтезом маркеров хронического аллергического воспаления - ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13 [7, 9]. По результатам исследований иммунологических показателей у детей, страдающих сочетанными формами атопических заболеваний, нами выявлен ряд особенностей. При сравнении с аналогичными показателями у детей контрольной группы для пациентов с 6 различными сочетаниями атопических болезней установлено достоверное повышение количества Т-лимфоцитов (CD3+-клеток) (в группе АД+АР и у детей с изолированным АД) (Р<0,05) и достоверное снижение содержания CD8+-клеток, обладающих супрессорной активностью (Р<0,01) у детей всех групп. Это обуславливает значительное повышение иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4+/CD8+) (Р<0,01) (табл. 1). Таблица 1 - Иммунологические показатели у обследованных детей (M±m) Параметры Средний возраст (лет) CD3 (%) CD3 (кл/л х106) CD4 (%) CD4 (кл/л х106) CD8 (%) CD8 (кл/л х106) CD4/CD8 CD25 (%) HLA-DR (%) HLA-ABC( %) CD20 (%) CD20 (кл/л х106) IgG (г/л) IgA (г/л) IgM (г/л) IgE (IU/ml) Эозинофилы (%) Эозинофилы (кл/л х106) ФП, % ФЧ, ед. Ig G, мг/мл (слюны) Ig A, мг/мл (слюны) Ig As, мг/мл (слюны) Ig M, мг/мл (слюны) Дети с сочетанием БА+АД, n=14 Дети с сочетанием АД+АР, n=18 11,40,51 Дети с АД, n=41 Контрольная группа, n=50 11,5 0,5 Дети с сочетанием БА+АД +АР n=20 10,60,7 11,00.4 11,6 0,37 61,1 1,7 1118,3 57,5 60,64,34 1383,878,6* 65,51,8* 1241,2 65,1 63,71,4* 1259,197,5 59,6 0,7 1068,9 36,9 43,4 1,1 475,6 35,7 42,73,2 578,6,175,4 44,61,5 544,8 41,1 45,91,6 583,157,1 43,4 0,4 464,5 17,1 22,91,3 255,1 26,6 21,92,0** 294,443,3 23,30,9** 287,526,9 22,31,3** 288,432,7 30,5 0,5 322,2 10,7 2,0 0,1 2,00,17** 1,90,1** 2,280,2** 1,4 0,05 8,2 1,3 13,6 3,4 86,2 2,6 13,70,8 259,1 20,3 6,71,15* 10,21,7* 68,78, 13,71,75* 308,643,1 7,30,9* 11,32,4 80,74,0 14,41,02** 278,632,2 7,91,1* 16,25,7* 70,95,4 15,21,36 277.828,8 5,4 0,5 6,4 0,4 91,3 0,8 17,9 0,3 321,2 11,8 9,6 0,4 1,20,05 1,07 0,05 424,762,5 2,9 0,3 132,5 29,3 9,50,9 1,070,06** 0,880,04 881,6167,4** 3,21,15 198,930,8* 9,80,4 1,180,05** 1,010,04* 332,8 85,2** 3,1 0,3* 154,4 33,5 9,90,3 1,370,07 1,090,04* 406,534,1* 2,90,44* 139,226,0 10,6 0,3 1,4 0,05 0,9 0,04 104,5 12,2 1,9 0,1 88,1 6,9 45,1 1,6 4,10,1 0,1 0,01 41,42,3 3,50,21** 0,120,03 45,11,6 3,90,1** 0,090,01 43,81,2 3,60,1** 0,090,01 44,1 0,5 5,1 0, 1 0,08 0,02 0,1 0,02* 0,070,01** 0,070,01* 0,080,01** 0,2 0,04 0,67 0,1 0,630,1 0,550,09 0,720,1 0,7 0,05 0,030,004 0,020,005* 0,020,007 0,030,006 0,04 0,004 Примечание - * Достоверность различий в сравнении с контролем (P<0,05) **Достоверность различий в сравнении с контролем (P<0,01) 7 Установлено повышение относительного содержания клеток экспрессирующих маркеры ранней и поздней активации лимфоцитов (CD25+-клеток и HLA-DR+-клеток) (Р<0,05), а также значительное увеличение процентного и абсолютного содержания эозинофилов в периферической крови у детей всех групп (таблица 1). При изучении показателей гуморального звена иммунитета у детей, страдающих атопическими заболеваниями (различные их сочетания), выявлен ряд отличий (сравнение с данными контрольной группы) (табл. 1). Отмечено значительное снижение процентного содержания В-лимфоцитов (CD20+-клеток) и повышение концентрации IgЕ в сыворотке крови. Дисгаммаглобулинемия у детей с различным сочетанием атопических болезней характеризовалась повышением концентрации IgМ (в группах детей с АД, АД+АР и БА+АД) и снижением концентрации IgA в сыворотке крови (во всех группах). У детей с атопическими болезнями установлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между концентрацией IgE сыворотки крови и процентным содержанием CD8+-клеток (r=-0,67, Р<0,05). Показатель фагоцитарного числа у обследованных пациентов был достоверно сниженным по сравнению с данными контроля (Р<0,01). Для всех детей с атопическими заболеваниями установлено достоверное снижение концентрации IgA в слюне (Р<0,05) (таблица 1). При сравнении иммунологических показателей у пациентов различных групп (АД; АД+АР; БА+ДА; БА+АР+АД) достоверных различий не установлено. Выводы: 1. Атопические заболевания чаще возникают у детей, имеющих генетическую предрасположенность к аллергическим болезням, особенно по материнской линии. Их формированию способствует сенсибилизация пищевыми продуктами матерей в период беременности, ранний перевод детей на искусственное вскармливание и рано (на первом году жизни) проявляющаяся пищевая сенсибилизация у детей. 2. Клинические проявления атопических болезней у детей характеризуются последовательностью развития симптомов аллергии и сенсибилизации с дебютом АтД на первом году жизни. С возрастом ребенка расширяется спектр аллергенов и у детей старше 6 лет уже преобладает поливалентная сенсибилизация, формируется респираторный синдром, что по мере прогрессирования приводит к развитию сочетанных форм атопических болезней (дерматит, астма, ринит). 3. Для детей, страдающих атопическими болезнями, причем независимо от вариантов их сочетания, характерны значительные нарушения со стороны показателей иммунитета: клеточного, гуморального и местного, которые в целом характеризуются повышением CD3+- (Р<0,05), иммунорегуляторного индекса (Р<0,01), содержания эозинофилов в 8 периферической крови, снижением количества CD8+, CD20+-клеток (Р<0,01) и фагоцитарного числа (Р<0,01), а также повышением концентрации IgE в сыворотке крови и снижением концентрации IgA (Р<0,05) в крови и в слюне. 4. Полученные данные свидетельствуют о патогенетической иммунологической общности всех этих заболеваний (БА, АтД, АР) и трактовать различные варианты их сочетаний как единую «атопическую болезнь». Литература: 1. Аллергические риниты у детей (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение / Л.М.Беляева, В.Ф.Жерносек, С.М.Король и др.//Метод. рекомендации. – Минск, 2002. – 22с. 2. Беляева Л.М. Атопический дерматит и аллергический ринит у детей и подростков / Л.М. Беляева – Минск: ООО «В.И.З.А.ГРУПП», 2006. – С. 8 – 135. 3. Беляева Л.М. Дифференциально-диагностический комплекс клинических, иммунологических и гормональных признаков у детей школьного возраста, страдающих атопическим дерматитом / Л.М. Беляева, Н.В. Микульчик // Мед. панорама. – 2006. – №1. – С. 16–20. 4. Ревякина В. А. Атопия и атопические заболевания у детей // Consillium medicum. 2001. - Том 3. - N 4. 5. Edwards A. Mechanism of allergic disease / The Year in Allergy 2003 / eds. S.Holgate, S.Arshad. – Oxford, 2003. – P. 83 – 100. 6. Gustafsson D., Sjoberg O., Foucard T. et al. Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis: a prospective tollow-up to 7 years of age //Allergy. 2000; 55: 240-245. 7. Holgate S. T., Arshad S. H. The year in allergy 2003//Oxford. 2003; 320. 8. Hugg T. T., Jaakkola M. S., Ruotsalainen R. et al. Exposure to animals and the risk of allergic asthma: a population-based cross-sectional study in Finnish and Russian children // Environ Health. 2008, Jun 6; 7: 28. 9. Spergel J., Paller A. Atopic dermatitis and the atopic march//J. Allergy. Clin. Immunol. 2003; 112: 128–139. 10. Wahn U. Der allergischen March//Allergologic. 2002; 2: 60-73. 9