ГОМЕОСТАЗ И ПЛАСТИЧНОСТЬ МОЗГА

Ю.Г. Васильев, Д.С. Берестов
ГОМЕОСТАЗ И
ПЛАСТИЧНОСТЬ
МОЗГА
Монография
Ижевск 2011
УДК 572.788
ББК 28.7
B 19
Рецензенты:
Г.В. Шумихина – доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой цитологии,
гистологии, эмбриологии ГБОУ ВПО Ижевская ГМА;
Н.Е. Сабельников – доктор мед. наук, доцент кафедры анатомии
ГБОУ ВПО Ижевская ГМА
Васильев, Ю.Г.
B 19 Гомеостаз и пластичность мозга : монография / Ю.Г. Васильев,
Д.С. Берестов. – Ижевск : ФГБОУ ВПО Ижевская ГСХА,
2011. – 216 с.
ISBN 978-5-9620-0194-4
В монографии рассматривается проблема взаимодействия нейронов и их глиальнотрофического окружения, некоторые системные взаимодействия, поддерживающие гомеостаз мозга, и роль его изменений в патологии. Анализ результатов многолетних наблюдений, данных отечественных и зарубежных исследователей, а также собственные
эксперименты позволили авторам выдвинуть концепцию, поясняющую некоторые стороны функций центральной нервной системы. Предложена точка зрения о значимых различиях между функционированием центральной и периферической нервной системы млекопитающих. Указывается, что объяснение многих сторон деятельности мозга невозможно
лишь через описание функций нейронов и даже их ансамблей, а требует учета нейронального окружения.
Книга предназначена для специалистов нейробиологов, нейрофизиологов и нейроморфологов, студентов вузов, может быть полезна практическим врачам, преподавателям
и широкому кругу людей, интересующихся вопросами биологии мозга.
УДК 572.788
ББК 28.7
© Васильев Ю.Г., Берестов Д.С., 2011
© ФГБОУ ВПО Ижевская ГСХА,
2011ISBN 978-5-9620-0194-4
2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АТФ –
АМФ –
ВИП –
ГАМК –
ГТФ –
ГФКБ –
ГЭБ –
ДЦП –
ИЛ –
ИНФ –
ИФР –
ЛКТ –
мРНК –
МРТ –
НТ –
ПНС –
ПЭТ –
ТФР –
ФНО –
ФРН –
ФРСЭ –
ФРТ –
СДГ –
ЭПС –
ЦНС –
НФСЭМ –
ФРСЭ –
ФРФ –
ЭФР –
DOC2 –
JAM –
МНС –
MCT –
NMDA –
Munc-18 –
NO –
SNAP-25 –
VAMP2 –
VGCC –
ZO –
аденозинтрифосфат
аденозинмонофосфат
вазоактивный интестинальный полипептид
гамма-аминомасляная кислота
гуанинтрифосфат
глиальный фибриллярный кислый белок
гематоэнцефалический барьер
детский церебральный паралич
интерлейкин
интерферон
инсулиноподобный фактор роста
латеральное коленчатое тело
матричная рибонуклеиновая кислота
магнитно-резонансная томография мозга
нейротрофин
периферическая нервная система
позитронно-эмиссионная томография
трансформирующий фактор роста
фактор некроза опухолей
фактор роста нервов
фактор роста сосудистого эндотелия
фактор роста тромбоцитов
сукцинатдегидрогеназа
эндоплазматическая сеть
центральная нервная система
нейротрофный фактор сосудистого эндотелия мозга
фактор роста сосудистого эндотелия
фактор роста фибробластов
эпидермальный фактор роста
двойной C2 протеин
молекула адгезии
главные комплексы гистосовместимости
монокарбоксилат
N-метил-D-аспартат
cинтаксинсвязывающий белок млекопитающих
оксид азота
белок, связанный с синаптосомами 25
белок, связанный мембранами везикул 2
потенциалзависимый кальциевый канал
белок плотного контакта
3
ВВЕДЕНИЕ
Предлагаемая читателю монография является попыткой обобщить
представления об организации и жизнедеятельности мозга как целостной органной системы, сопоставить современные представления различных направлений нейронауки о механизмах гомеостаза и изменчивости нервной системы. Крайняя сложность нервной системы, разнообразие ее функций, и в соответствии с этим – методов исследования,
создали, как впрочем и во всей биологии, проблему узкой специализации. Это, в свою очередь, породило трудности в осмыслении того гигантского материала, который имеется в современной нейробиологии.
Авторы попытались обобщить имеющийся в их распоряжении материал и сгруппировать его по некоторым позициям, освещающим те стороны деятельности мозга, которые обычно рассматриваются с узкоспециальных позиций и недостаточно освещены в научной и учебной
литературе.
Несмотря на горы лавинообразно нарастающей информации о
нервной системе, история ее научного изучения не очень продолжительна. По сути, она начинается с середины XIX в. Лишь в 1865 г.
О. Дейтерсом на примере мотонейронов были описаны отростки, которые позже были идентифицированы как дендриты и аксон.
К. Гольджи в 1873 г., проводя исследования в крайне стесненных
обстоятельствах, разработал свой метод окрашивания (импрегнации)
нервной ткани солями серебра, который позволил выявить отдельные
нервные клетки (одну из сотен) и изучить весь комплекс их отростков.
Модификации метода позволяли исследовать и глиальные элементы.
Но по-настоящему оценил его метод исследования С. Рамон-и-Кахал,
который усовершенствовал метод Гольджи и разработал свои методики, которые позволили ему в 1888–1891 гг. оформить цикл статей, послуживших основой для нейронной теории. Сформулировал ее в
1891 г. В. Вальдейер, рассматривая в основе нервной системы клетки,
которые он назвал нейронами. Окончательно доказанной морфологическими методами теория может считаться с 50-х гг. XX в., когда было
установлено, что каждый нейрон полностью окружен мембраной
(Уолтер Г., 1963). Нейронная теория рассматривает нервную систему
как структуру, составленную отдельными единицами (нейронами).
Каждый нейрон, наряду с обычными для всех клеток свойствами, обладает способностью к переработке и передаче информации. Важнейшей способностью, обеспечивающей данную функцию, рассматривают формирование у нейронов потенциала действия. Это связано с тем,
что если клетка в покое обладает высокой степенью полярности плазмолеммы (мембранный потенциал покоя), то при возбуждении проис4
ходит ее деполяризация, что сопровождается возможностью передачи
волны деполяризации на весьма отдаленное расстояние. Возможность
сохранения сигнала при распространении его на большое расстояние в
клетке необходимо предполагает и специальный аппарат для его передачи от одной клетки к другим. Эта функция опосредована специальными контактами – синапсами. На более элементарном уровне клетка
сформирована внутриклеточными образованиями, имеющими типичное строение для специализированных клеток эукариот. В этом издании мы не будем сильно углубляться в элементарные структуры нейронов и других клеточных и неклеточных структур нервной системы,
упоминая их по необходимости.
Нейроны, согласно классическим представлениям, составляют
сложные цепи и сети, в которых осуществляется обработка информации и обеспечиваются ответы, в том числе определяющие поведение
животного и человека. Предполагается, что вариант ответа на раздражение зависит от особенностей строения и сложности этих систем и
мозга в целом.
Что же нового привносит современная концепция к классическим
представлениям? Уже согласно мнению Г. Шаперда (1987), в нейроне,
наряду с единственным вариантом входа и выхода информации через
химические синапсы, обнаруживаются и иные способы ее передачи –
щелевидные контакты. W.R. Loewenstein (1981) предлагал считать
элементарной пространственной единицей не отдельную клетку, а ансамбль связанных между собой нейронов. В связи с этим возрастала
роль не только нейронов, но и прилежащего глиального и сосудистого
окружения. Современные данные позволяют расширить это представление, указывая на возможность внесинаптических взаимодействий.
Такое влияние оказывается не только на низкомолекулярные органические и неорганические мономеры, но и на часть полимерных образований, с включением в систему узких межклеточных пространств
как путей распространения веществ и весьма значимого элемента контроля нейронной активности. Таким образом, при изучении основных
особенностей организации мозга необходимо учитывать не только
нейронную организацию, но и все окружение, осуществляющее поддержание гомеостаза в мозге и способное существенно изменять
функцию.
Данное предположение подкрепляется несколькими положениями,
выдвинутыми Ч. Шеррингтоном (1969). Им были выявлены некоторые
интересные закономерности функционирования нервной системы.
В частности, он указывал на более значительную изменчивость пороговых величин раздражения в рефлекторных дугах по сравнению с
нервными стволами. Это, согласно современным представлениям, мо5
жет быть связано с динамикой в синаптической передаче или с модуляцией сигнала, обусловленной влияниями ближайшего глиального
окружения, а также перераспределением ионного содержимого межклеточного вещества при длительном возбуждении как самих активируемых, так и прилежащих к ним нейронов. Другое положение, выдвинутое Ч. Шеррингтоном, указывает на большую зависимость от
кровообращения и снабжения кислородом в нейронных системах по
сравнению с передачей сигнала в отдельном нервном волокне. Этот
факт может заключать в себе как известную зависимость нервных клеток от поступления нутриентов (в первую очередь глюкозы) и тривиальную информацию о прямой зависимости нейрона от уровня обеспечения процессов аэробного фосфорилирования, так и некоторых
других моментов, которые нам предстоит рассмотреть далее.
С 70–80-х гг. прошлого века накопившиеся экспериментальные данные поставили под сомнение достаточность классических представлений нейронной теории Кахала в объяснении механизмов функционирования мозга. Концепция о нейроне как о поляризованной единице, связанной с аналогичными единицами с помощью тесно пространственно
расположенных синапсов, потребовала существенного пересмотра. Так,
была показана структурная и функциональная гетероморфность самих
нейронов. Несколько позднее были выявлены факты о возможности
пространственно удаленных межнейронных взаимодействий, которые,
являясь более медленными по скорости связей и, в основном, менее интенсивными, тем не менее способны носить весьма устойчивый характер. Данные взаимодействия, как показано в исследованиях конца XX –
начала XXI в., могут опосредоваться как через межклеточное пространство, так и с помощью клеток-посредников. Наиболее интенсивно в качестве такого посредника в ЦНС позвоночных изучаются астроциты.
Однако вероятная немаловажная роль иных клеточных структур мозга и
нервной периферии является областью дальнейшего перспективного
поиска.
Огромный по объему, а иногда и трудный для осмысления набор
фактов по изучению нервной системы в настоящее время сопровождается отсутствием логичной современной концепции. И сегодня при
обучении в биологических и медицинских вузах используются в основном классические представления нейронной теории, которые, как
уже указывалось, не могут в полном объеме объяснить многие вопросы развития и функционирования мозга, многие механизмы патологии.
Это обстоятельство нередко вызывает проблемы в поиске новых подходов в лечении и профилактике многих видов нервной и психической
патологии.
6
Задача создания такой концепции затруднена также и невероятной
сложностью собственно самой нервной системы, особенно у высших
позвоночных. Моделирование же ее работы с помощью исследования
относительно примитивных нервных систем беспозвоночных в свете
современных представлений кажется все менее корректным. В первую
очередь это связано с тем, что аналогичные по своей сути ответы
нервных структур беспозвоночных и позвоночных могут быть основаны на различных механизмах, особенно внесинаптических межнейронных и ненейронных взаимодействий. С другой стороны, нейронные
сети и внешняя организация самих нейронов позвоночных и беспозвоночных удивительно близки, что нередко служит основой для рассмотрения нейрофизиологии беспозвоночных как вполне сопоставимой модели функционирования мозга высших млекопитающих. Необходимость моделирования нервных процессов связана также с тем, что
человек и высшие позвоночные являются весьма неудачной моделью
для исследования некоторых процессов. В частности, малый диаметр
нервных волокон высших животных предполагает преимущества в
изучении нервного проведения на дождевом черве и кальмаре. Исследование прижизненных реакций нейронов обычно проводят на нервных клетках внутриорганных нервных узлов лягушек. Но могут ли эти
модели объяснить проявления высшей нервной деятельности млекопитающих, и в первую очередь – человека?
Как часть организма, являясь одномоментно важнейшей интегрирующей и регулирующей составляющей, нервная система отличается
не только крайне сложной и дифференцированной клеточной организацией. Она, как и организм в целом, организуется на нескольких
уровнях, от атомарно-молекулярного до системного, при этом особенности ее функционирования могут существенно изменяться в различных областях мозга, что также затрудняет создание ясного и достаточно полного представления о ее деятельности и объяснение механизмов
поведения. Современные направления научных исследований мозга
направлены на детализацию изучения его функциональной активности, межнейронных взаимодействий на микроскопическом, субмикроскопическом и биохимическом уровнях. Такая всеобъемлющая детализация нередко ведет к другой проблеме. Детализируя рассматриваемые вопросы, мы просто теряемся в огромном потоке информации, в
результате чего до сих пор не можем описать работу мозга в целом.
Так же как изучение лампы и отдельного полупроводника не в состоянии ответить на вопрос, как работает целый прибор. С другой стороны, даже рассматривая реакции мозга на молекулярном уровне, в
большинстве нейробиологических исследований учитываются усредненные изменения целых областей, тогда как более важными могут
7
быть не только и не сколько эти усредненные ответы, а зачастую разнонаправленные изменения, перераспределение возбуждения и функциональной активности отдельных групп нейронов даже в пределах
одного нервного центра. То есть во главу угла было бы важнее ставить
тезис о гетероморфности нейронных популяций и их окружения.
Современная молекулярная нейробиология (а надо признать, что
такая наука существует примерно 15–20 последних лет) занимается
концепцией влияния того или иного вещества на созревание и функцию мозговых структур. Речь идет в первую очередь о том, как повысить эффективность деятельности мозга, о философском камне, способном сделать мозг любого человека гениальным. По сути, поиск такого Грааля перешел с уровня клеток и их комплексов к воздействию
отдельных молекулярных веществ, пусть даже и эффективно изменяющих деятельность мозга.
Известен ряд работ, сравнивающих мозг нестандартных людей (гениев, серийных убийц и т. д.). Открытия в этой области показывают,
что различия не слишком существенны и проявляются в особенностях
глиального окружения и, может быть, трофического обеспечения, нередко в мозге наблюдаются очаговые повреждения, в том числе опухоли, инсульты и т. д. Еще Ломбразо предположил, что мозг гениев функционирует на некой границе нормы, обладая высокой восприимчивостью к внешним влияниям, и, несмотря на спорность многих его положений, данная точка зрения им показана вполне убедительно. Таким
образом, гениальность сопряжена с высокой динамичностью, а возможно, и неустойчивостью деятельности мозга. Эта неустойчивость, однако, может быть связана с деятельностью не только самих нейронов, но и
их окружения.
Список литературы
1. Уолтер, Г. Живой мозг / Г. Уолтер. – М., 1966.
2. Шеррингтон, Ч. Интегративная деятельность нервной системы / Ч. Шеррингтон. – Л., 1969.
3. Golgi, C. Di una una nuova reazione apparentemente nera delle cellule nervose
cerebrali ottenuta col bicloruro di mercurio / C. Golgi // Archivio per Scienze
Mediche. – № 1–7. – 1879.
4. Loewenstein, W.R. Junctional intercellular comunication: The cell-to-cell membrane channel / W.R. Loewenstein // Physiological Reviews. – 1981. – V. 61. –
Р. 829–931.
8
1 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Рассматривая все многообразие научных и клинических методов
исследования, остановимся на некоторых из них, учитывая то, что ни
один из них не является идеальным и имеет свои преимущества и недостатки. В течение ХХ в. ведущее место при исследовании мозга отводилось нейрофизиологическим методам. Классические методы нейрофизиологических исследований предполагают раздражение того или
иного участка нервной системы или его удаление (экстирпацию). Но
еще П.К. Анохин (1968) указывал на некоторое ограничение при интерпретации результатов, полученных этими методами. Он отмечал,
что если мы при раздражении какого-либо участка, например коры
больших полушарий, получаем тот или иной моторный эффект на периферии, то это никак не может быть истолковано в том смысле, что
мы нашли двигательный центр, координирующий сложные моторные
акты. Зона пирамидных клеток является для нервного импульса выходом на двигательные сегменты, т. е. до некоторой степени, выражаясь
языком Ч. Шеррингтона, «чеком на предъявителя», хотя это выражение он употребляет в отношении спинного мозга. Поэтому возбуждение какой-либо группы клеток может быть проявлением только результатов сложного комплексирования нервных процессов, протекающих до них, но никак не показателем конструирования целого двигательного акта. Несомненно, непосредственная связь двигательной
зоны с эффекторным двигательным аппаратом очень помогает, например, невропатологу точно диагностировать очаг разрушения, но все же
это есть только разрушение конечного звена в сложной картине циркуляции нервного импульса и ничего больше. Именно поэтому диагностика органических нарушений центральной нервной системы носит
ограниченный характер и лимитируется конечным двигательным звеном (движение конечностей, глазодвигательная функция, глотание и
т. д.). Точно так же метод экстирпации дает не больше, чем метод раздражения. Если, предположим, экстирпация зрительной области у животного ведет к полной или частичной потере зрения, то это совершенно не значит, что мы исключили «зрительный центр». Bethe правильно замечает, что, несмотря на то, что при перерезке зрительного
нерва устраняется целиком зрительная функция, никому в голову не
придет утверждать, что в данном нерве помещается «зрительный
центр», а между тем по отношению к зрительной области коры такое
заключение делают большинство физиологов.
В ходе клинико-экспериментальных исследований в качестве прижизненной диагностики зоны и степени повреждения стали широко
использовать методы рентгенологического, ультразвукового, мангнит9
но-резонансного исследования мозга (Холодов Ю.А., Шишло М.А.,
1979). В частности, все шире в настоящее время используются методы
томографии, которые позволяют увидеть прижизненное анатомическое строение головного мозга, а при дополнительных методиках – судить и о его кровоснабжении. Компьютерная и магнитно-резонансная
томография (МРТ) мозга позволяет выяснить локальные участки повреждения и особенности его анатомической организации
(Malmivuo J., Plonsey R., 1995). В частности, эту функцию выполняет
метод позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Исследование основано на введении в мозговой кровоток позитрон-излучающего короткоживущего изотопа. Данные о распределении радиоактивности в
мозге обрабатываются в виде трехмерной реконструкции мозга, и в зависимости от распределения кровотока можно судить об интенсивности обмена веществ и функциональной активности областей мозга.
Методы, при всей информативности, тем не менее пока не добавили
ничего принципиально нового к указанным выше методикам экстирпации или раздражения мозга.
В распоряжении физиологов имеются также различные электрофизиологические методы исследования, в первую очередь электроэнцефалография. Современные методы клинической и экспериментальной
электроэнцефалографии сделали значительный шаг вперед благодаря
применению компьютерного анализа. Принципиальное значение этого
метода, вероятно, заключается в возможности выявления участков повреждений мозга (как и вышеуказанные методы), но при этом он позволяет выяснить и степень функциональной активности мозга, его
медленноволновую активность, указывая на особенность модуляции
нейронального ответа (Матюшкин Д.П., 1984). Для регистрации биоэлектрической активности отдельных нейронов и их отростков применяют специальные методики, связанные с введением металлических и
стеклянных микроэлектродов. Характер регистрируемой биоэлектрической активности определяется диаметром кончика микроэлектрода,
и применение наиболее тонких из них позволяет регистрировать мембранный потенциал отдельных клеток. Этот метод принципиально отличается от ЭЭГ тем, что позволяет выяснить возбуждение или торможение в отдельной клетке, а не степень активности в целой группе
нейронов, уточнить специализацию той или иной нервной клетки,
принципиальные особенности проведения возбуждения (Первис Р.,
1983).
В последние годы для изучения реакций отдельных нейронов у
млекопитающих, взаимодействий между отдельными тканевыми составляющими мозга все шире применяют прижизненные срезы головного мозга. Изучают ткани мозга зародышей, новорожденных, а ино10
гда и зрелых животных. Широко применяют культуры одной или нескольких популяций клеток нервной ткани. Переживающие ткани и
клеточные культуры мозга выращивают на специальных средах, изменяя соотношение тех или иных веществ, используя разнообразные
тканевые гормоны. Их исследование позволяет изучить механизмы активности отдельных нервных клеток и их отростков, значение их глиального и сосудистого окружения.
Еще одно направление исследования головного мозга – это психологические методы. У животных они рассматриваются в пределах физиологической психологии. У человека они дополняются нейропсихологическими и клиническими психиатрическими и неврологическими
методами. В частности, нейропсихологическая диагностика сочетает
приемы психологического обследования с физиологическим исследованием у людей с поврежденным мозгом (Лурия А.Р., 1973).
Морфологические исследования нервной системы сопряжены с рядом трудностей. В силу плотной упаковки нейронов и их отростков с
нейроглией и сосудами, сложнейших их взаимопереплетений, исследования всех составляющих нейронной ткани не позволяют понять,
как эти структуры взимоотносятся друг к другу. Морфолог фактически
разрывает эти связи, в последующем хоть как-то пытаясь сопоставить
эти структуры между собой.
Электронная микроскопия также имеет весьма существенные ограничения. Тонкие срезы (25–50 нм) при очень незначительной площади
исследования фактически сильно осложняют трактовку изменений
нервной системы, учитывая крайне сложный характер реакций нейронов и их окружения даже в пределах одного нервного центра. Фактически неразгаданным в таких исследованиях остается вопрос, какие
нейроны связывает тот или иной синапс, как соотносятся в пространстве отростки астроцитов и нейронов и т. д.
Отличные возможности для исследования структурной организации мозга были получены с открытием метода К. Гольджи. Используя
оригинальные методы и их модификации, авторы описали подробную
структурную организацию нервных центров. Данные этих классических нейроморфологических исследований были существенно дополнены несколькими новыми специфическими методиками. Так, использование обратного аксонального транспорта с применением таких
маркеров, как пероксидаза хрена, люциферовый желтый и некоторых
других, позволило точно установить связи нервных центров и установить более тонкую организацию нейронов. Типичным примером может служить и радиоавтография. Используя радиоактивную метку,
прижизненно наблюдают ее перемещение в структуре нейрона. Метка
11
может быть связана с разнообразными веществами (глюкоза, аминокислоты, нуклеотиды, олигопептиды и т. д.).
С конца ХХ в. широкое применение специфических методов выявления нейронов с помощью моноклональных антител позволило выяснить строго определенные группы нейронов по образуемому ими медиатору. Эти способы предоставляют исследователю существенные
преимущества в определении динамики реакций отдельных популяций
нейронов, но не позволяют судить о текущих краткосрочных ответах,
так как фиксируют лишь состояние нервной ткани в момент гибели
клетки. Сама эта гибель сопровождается значимыми изменениями в
тканевой организации, нередко предоставляя лишь общее представление о прижизненной организации мозга.
В последние десятилетия все шире применяются те или иные методы биохимических и молекулярных биологических исследований (Potter N.T., 2003). Обнаруженный массив данных создает впечатление,
что с помощью методов и открытий в этих науках можно объяснить
все в функционировании нервной системы. Однако, несмотря на множество полученных разнообразных факторов, не представляется возможным сформулировать с точки зрения лишь молекулярнобиохимических процессов системные механизмы не только высшей
нервной деятельности человека, но даже и системные механизмы зрительного, слухового анализа, памяти и т. д.
Методы математического и компьютерного моделирования нейронных систем и системных механизмов анализа информации все шире применяются для моделирования межнейронных коммуникаций и
внедряются в практике современных аналоговых и цифровых технологий (Benke T.A. et al., 2001; Le Novere et al., 2006). Эти же методы позволяют рассмотреть и некоторые другие стороны функции мозга, в
частности, при исследовании механизмов гемодинамики.
Одним из положительных последствий применения многочисленных методов явилось понимание того, что в исследованиях ни один из
методов не может объяснить всей системы возможных ответов мозга.
Это привело к отказу от использования только какого-то одного метода исследований или направления научного знания. Только интеграция
данных самых разнообразных исследований, рассматривающая мозг от
уровня целостной системы до данных молекулярно-биохимических и
биофизических исследований, возможно, разрешит хотя бы с определенной степенью приближения проблему понимания его функции.
Список литературы
1. Анохин, П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса / П.К. Анохин. – М. : Медицина, 1968.
12
2. Лурия, А.Р. Основы нейропсихологии / А.Р. Лурия. – М. : МГУ, 1973.
3. Матюшкин, Д.П. Основы электрофизиологии / Д.П. Матюшкин. – Л. : Издво Ленингр. ун-та, 1984.
4. Первис, Р. Микроэлектродные методы внутриклеточной регистрации и ионофореза / Р. Первис. – М. : Мир, 1983.
5. Холодов, Ю.А. Электромагнитные поля в физиологии / Ю.А. Холодов, М.
А. Шишло. – М. : Наука, 1979.
6. Benke, T.A. Mathematical modelling of non-stationary fluctuation analysis for
studying channel properties of synaptic AMPA receptors / T.A. Benke [et al.] //
The Journal of Physiology. – 537:407-420, 2001.
7. Le Novere. BioModels database: A free, centralized database of curated, published, quantitative kinetic models of biochemical and cellular systems / Le Novere [et al.] // Nucleic Acids Research. – № 34. – P. 689–691.
8. Malmivuo, J. Bioelectromagnetism. Principles and Applications of Bioelectric
and Biomagnetic Fields / J. Malmivuo, R. Plonsey. – Oxford University Press,
1995.
9. Potter, N.T. Neurogenetics. Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology / N.T. Potter. – Humana Press, 2003.
2 ЭЛЕМЕНТЫ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ
ОРГАНИЗАЦИИ МОЗГА
Функциональная организация мозга обычно описывается на нескольких уровнях. Приводимые элементы конструкции носят искусственный характер и лишь позволяют представить направления, которые
исследуются наиболее активно. В ходе рассмотрения морфофункциональной организации центральной нервной системы обычно
оперируют следующими уровнями организации: минимальной структурно-функциональной единицей рассматривают нейрон, группы
нервных клеток, в свою очередь, кооперируются в нейронные ансамбли, совокупность которых образует нервный центр.
Нейрон и его специализированные структуры, обеспечивающие
восприятие, анализ, передачу и сохранение информации. Согласно уже
аксиоматическим представлениям, нейроны являются ведущими элементами нервной ткани, единственными клетками, полностью удовлетворяющими представлениям о способности воспринимать внешние и
внутренние раздражители, анализировать их, передавать информацию
на большие расстояния с высокой скоростью (формировать потенциал
действия). На этом уровне нейрон рассматривается как отдельная единица. Функция нервной системы определяется морфологической и
функциональной специализацией нейронов. Важную роль играют
межнейронные взаимодействия, осуществляемые с помощью специальных контактов – синапсов, и способность нервных клеток форми13
ровать различные нейронные ансамбли. Нейрон, его строение и функция вычленяются из нервной системы, выясняется его общее строение
или особенности структуры синапсов, органелл, способность к поддержанию мембранного потенциала, содержание медиаторов, связи с
другими клетками и т. д. Исследования такого рода обширны и охватывают значительный исторический промежуток от конца XIX в. по
настоящее время. Молекулярные, макромолекулярные, субмикроскопические и микроскопические, физиологические, патохимические и
патофизиологические изменения в группах или отдельных нейронах
являются маркерами изменений на данном уровне. К сожалению, часть
авторов данными таких исследований и ограничивается.
Структурно-функциональные единицы нервных центров (модули, барелоиды, пластинки). Нейроны формируют группы тесно
взаимосвязанных между собой клеток. Группы этих клеток формируют повторяющиеся структуры. В коре больших полушарий и некоторых центрах такие единицы осуществляют обработку информации,
поступающей от одного афферентного волокна. Такие единицы могут
формировать еще более сложные системы – нервные центры.
Следующий уровень организации нервной системы – крупные нейронные ансамбли – специализированные нервные центры и их
коммуникации. Это ядра, центры экранного типа, периферические
узлы, нервные проводники (пути в ЦНС и нервы в периферической
нервной системе) и т. д. При этом они могут быть четко анатомически
локализованы, но это правило не является абсолютным, и некоторые
нервные цетры составляют функционально взаимосвязанную группу
нервных клеток, объединенных по принципу функциональной организации (ретикулярная формация, сосудодвигательный, дыхательный
центры и т. д.). Выпадение какого-либо центра сопровождается полной
или частичной утратой той или иной функции нервной системы. Изменения в таких центрах, их локализация и диагностика – предмет интересов в первую очередь невропатологов и нейропсихологов. Имеются обширнейшие исследования в нейроанатомии и нейрофизиологии,
посвященные именно этому вопросу. Специфичны и методы, применяемые для исследований этого уровня организации нервной системы.
Классическим является метод экспериментального разрушения изучаемого нервного центра или его локального раздражения с последующим выяснением изменений функции. В 70–90-е гг. ХХ в. широко
внедрялось введение трассеров, транспортирующихся с обратным аксотоком к телу нейрона. Это позволяло точно выяснить анатомические
связи нервных центров, распределение аксонов рассматриваемых нейронов. В клинических исследованиях весьма полезны сопоставления
данных инструментальных исследований (компьютерная томография,
14
ультразвуковая диагностика, электроэнцефалография) с клиническими
наблюдениями, данными нейропсихологического тестирования.
При описании функций мозга на этом уровне можно привести довольно банальные представления. Наиболее крупными по размерам и
сложными по структурной организации у млекопитающих являются
большие полушария. Они обеспечивают высшие психические функции
и интегрируют деятельность остальных отделов мозга. Таламус промежуточного мозга распределяет сенсорную информацию, направляющуюся к коре больших полушарий. Не менее важен и гипоталамус,
который осуществляет взаимосвязь вегетативных функций организма
и поведенческой активности, интегрирует деятельность внутренних
органов. Благодаря гипоталамусу происходит регуляция роста и развитие организма.
Средний, задний и продолговатый отделы ствола головного мозга
образованы у млекопитающих ядерными центрами и проводниковым
аппаратом, которые осуществляют непосредственный контроль над
сердечно-сосудистой, дыхательной системами, интегрируют двигательную активность мышечного аппарата мимической мускулатуры,
воспринимают сенсорные сигналы от периферического аппарата анализаторов и другие функции. Ретикулярная (сетчатая) формация ствола определяет суточные (циркадные) ритмы, поддерживая тонус нервной системы. Нарушение ее целостности приводит к грубым нарушениям сознания. Мозжечок или малый мозг, как часть заднего мозга,
состоит из полушарий и соединяющего их червя. Он осуществляет координацию движений скелетных мышц.
Основная функция спинного мозга заключается в непосредственном контроле местных вегетативных реакций в виде контроля кровотока внутренних органов, мочеиспускания, дефекации, кожных рефлексов и многих других. Мотонейроны спинного мозга обеспечивают
сокращение скелетных мышц туловища и конечностей и, участвуя в
формировании рефлекторных дуг спинальных рефлексов, формируют
многие безусловные рефлексы.
В то же время данные нейрофизиологических исследований многих
центров мозга не полностью совпадают с данными анатомических и
микроанатомических исследований. Работы морфологов указывают на
четкую специализацию различных участков головного мозга, в том
числе и коры больших полушарий, в то время как нейрофизиологи полагают, что эта специализация не играет определяющей роли в динамике функции ЦНС в целом. Наоборот, там, где речь идет о взаимозамене отдельных частей зрительной зоны в сравнительно примитивной
функции, они все оказываются равноценными (эквипотенциальными).
Как полагал П.К. Анохин (1935), вне зависимости от того, будет ли
15
найдена морфологическая основа для данного утверждения, мы можем
предполагать, что физиологически оба эти процесса в каждом отдельном проявлении нервной функции настолько тесно увязаны друг с
другом, что можно говорить о их полном единстве. Вот почему разрушение определенных участков коры, как будто не заинтересованных в
выработке данного навыка, тем не менее отражается на тонкости поведения животного, и даже в не меньшей степени, чем разрушение специальной зоны. Таким образом, говоря об афферентных центрах коры,
мы должны помнить, что на деле имеется предпочтительное распространение импульса в первых инстанциях его циркуляции, связанное с
ближайшим отношением с воспринимающим органом, но уже в этих
первых инстанциях он делается и генерализованным благодаря универсальным связям с корой через такие промежуточные образования,
как таламус. Признание «рассеянных» элементов приводит к такому
же заключению, ибо если каждый из очагов, имеющих специальную
функцию, имеет свои элементы в остальных частях коры, то, принимая
во внимание все специальные образования, мы должны будем, очевидно, принять, что в любой функции кора ведет себя как единое целое. Если в продолжение идей П.К. Анохина предполагать неполную
специфичность высших центров, регулирующих поведение животных
и человека, то необходимо рассмотреть и более примитивные структуры стволовых отделов. Как было показано П.К. Анохиным, при анализе своих и проведенных в то время других исследований, даже спинномозговые центры не являются абсолютно специфичными образованиями и могут в условиях эксперимента частично взаимозаменять друг
друга. Таким образом, изменчивыми и способными к динамическим
перестройкам в ходе постнатального онтогенеза являются не только
корковые отделы мозга, но и его ядерные центры.
Уровень медиаторных систем мозга. В настоящее время практически общепризнанным является тот факт, что причиной многих психоневрологических нарушений является дисфункция и нарушение развития медиаторных систем мозга. В них включают нейроны различных нервных центров, объединенных характерным для них медиатором (Ашмарин И.П., Стукалова П.В., 1996). Считается, что каждый
зрелый нейрон содержит лишь один (во всяком случае, ведущий) медиатор. Его метаболизм обеспечивается рядом ферментных систем и
при нарушении в данной системе изменяется активность многих нервных клеток с таким медиатором. Медиатор, как сигнальная молекула в
нервной системе, обеспечивает быструю, тонко локализуемую передачу от одной нервной клетки к другой в химических синапсах (Экклс
Дж., 1989). Выделяют дофаминергическую, ГАМК-ергическую, глицинергическую, серотонинергическую и т. д. системы. Изменения в
16
каждой из них могут проявляться в тяжелых неврологических и психопатологических нарушениях. В частности, к патологии этой системы можно отнести болезнь Паркинсона, хорею Гентингтона, некоторые формы маниакально-депрессивных психозов и шизофрений. Данные о медиаторных системах мозга подробно представлены в обширных обзорах отечественной и зарубежной литературы. Уже давно показано, что введение медиаторов или их аналогов в некоторых случаях
способно уменьшить степень проявлений повреждения.
Мозг как целостная система взаимодействующих между собой
нейронов. Механизм работы мозга на этом уровне и по сей день является недостаточно изученным. Этот вопрос содержит больше белых
пятен, чем ответов, особенно по отношению к высшим позвоночным с
их чрезвычайно сложной системой организации. Твердо можно указать лишь на одно, что этот уровень существует, и при разрушении и
дисфункции его части или диффузном нарушении во всей системе
происходит снижение функциональных возможностей мозга. В частности, у человека это проявляется в снижении интеллекта, изменениях
в мнестической, эмоционально-волевой и других сферах. Особую роль
в поддержании высшей нервной деятельности мозга и других млекопитающих приписывают коре больших полушарий. Благодаря ей, при
взаимодействии с другими отделами ЦНС, особенно с подкорковыми
центрами, создается возможность к формированию индивидуального
поведения во взаимосвязи с условиями внешней среды. И.П. Павлов
развил эту мысль в виде «учения о физиологии условных рефлексов».
Ему принадлежит заслуга в создании экспериментального метода исследования поведения животного и формирования им условных рефлексов. И.П. Павлов (1951) сделал экспериментальный метод инструментом научного исследования функций головного мозга. В наше время головной мозг и его деятельность чаще всего сравнивают с мощным компьютером. Однако любая аналогия весьма условна и принцип
деятельности нервной системы весьма отличен от принципов действия
современного компьютера. Исследования И.П. Павлова рассматривают деятельность мозга, не фиксируя внимание на структурных основах
его деятельности.
При рассмотрении психической деятельности выделяют несколько
основных составляющих. Это активирующая функция мозга, контролирующая ритм его работы. Мотивационная составляющая тесно связана с эмоциями и направляет многие аспекты поведения. Весьма важна познавательная или когнитивная деятельность мозга, что характерно в первую очередь для человека (Батуев А.С., 1991).
Система взаимосвязанных нейронных ансамблей центральной
и периферической нервной системы. Это также взаимовлияние
17
нервных центров соматической и вегетативной нервной системы. Данный уровень подробно описан и рассматривается специалистами, работающими как в нейробиологии, так и в смежных отраслях знаний
(Котляр Б.И., 1977; Бианки В.М., 1985).
Взаимовлияние нейронов на этом уровне проявляется в изменениях
эмоциональных, двигательных вегетативных реакций, продуктивности
мозговой деятельности.
Перечисленные выше системы соответствуют классическим представлениям о нервной ткани и нейроне как основополагающем структурно-функциональном элементе. Но ограничиваются ли все стороны
функциональной активности мозга лишь указанными уровнями, и в
первую очередь нейронами? С. Рамон-и-Кахал (1890) предполагал
важную роль глиоцитов в формировании и функционировании нервной системы. Данное положение может быть проиллюстрировано и
другим фактом. При сравнительном анализе функциональных реакций
тканевых элементов центральной и периферической системы млекопитающих приходится сталкиваться с рядом фактов, указывающих на
различия между ними даже на уровне отдельных нейронов и нервных
волокон, не говоря уже об уровне нейронных ансамблей. Еще
E.C. Boring (1932) указывал, что имеются существенные различия между представлениями физиологов и психологов о функции данных отделов. Физиолог полагает, что мозг, состоящий из суммы нейронов,
способен к возбуждению, которое является суммой возбуждений многих нейронов, и что центральные нейроны подчиняются тем же законам и возбуждаются при тех же условиях, что и периферические нейроны. Именно данные нейроны к тому времени, как и сегодня, были
более изучены, и главные положения экспериментальных исследований, предложенные на этой основе, служат фундаментом для описания
функций нейронов. Однако, при рассмотрении организации центрального возбуждения психолог отмечает то существенное отличие, которое у центральных нейронов определяется рамками получаемого индивидом опыта. Такие существенные отличия трудно объяснить лишь
на основе синаптической межнейронной передачи и изучения нервной
системы как комплекса нейронных ансамблей, так как сами нейроны и
механизмы их функционирования, как уже указывалось, не обнаруживают при изучении физиологами существенных особенностей. Таким
образом, при описании данных различий существенно возрастает роль
глиального окружения и собственно сложности нейронных ансамблей.
Для подтверждения базовых механизмов формирования поведенческих реакций весьма важным был бы эволюционный анализ не только
нейронных систем, что на сегодня весьма широко освещено в научной
литературе, но и их глиального окружения и специализации последне18
го у высших млекопитающих. Полезны в этом отношении были бы
сравнительные исследования физиологии и морфологии глиального
окружения с сопоставлением нейронной организации хордовых с животными других таксономических групп, особенно близких по сложности нейронных систем. К сожалению, в доступной литературе подобных данных не приводится.
Различия между отдельными центральными и периферическими
нейронами наиболее ярко проявляются в реакциях нервных клеток на
повреждение и могут быть объяснены как некоторыми отличиями в
происхождении и развитии, так и в их зрелом окружении. Известно,
что при повреждении могут проявляться и некоторые базовые механизмы функционирования исследуемых систем, а они существенно отличны для центральных и периферических нейронов, особенно в ходе
регенерации и контроля процессов апоптоза.
После длительного периода всеобщего увлечения исследованием
нейронов как ведущих популяций клеток нервной ткани, с 80-х гг.
ХХ в. нарастает интерес к глиоцитам. Именно при исследовании глиальных клеток, как уже указывалось, выявляется существенное отличие между нервной периферией и ЦНС. Число публикаций, посвященных роли нейроглии и ее взаимодействию с нейронами, нарастает в
геометрической прогрессии, особенно в зарубежной литературе. Не
потеряло своей актуальности изучение роли гематоэнцефалического
барьера, роли эндотелиоцитов, роли гуморальных факторов плазмы
крови и ликвора, соединительно-тканных элементов и т. д. Данные работы определенно выясняют функцию нейронного окружения, отдельно в центральной и периферической нервной системе. В целом, эти
сравнительно новые сферы исследований можно условно подразделить на дополнительные уровни, во многом определяющие функцию
мозга и предполагающие роль взаимодействия нейронов, глиального и
сосудистого окружения.
Уровень внесинаптической внутримозговой модуляции активности нейронов (объемной передачи информации). Объемная передача, как показано в современных источниках, может осуществляться
через «утечку» медиаторов и модуляторов из синаптических контактов, и влияние этих химических факторов подобно тканевым гормонам. Важнейшую роль в модуляции возбуждения нервных клеток играют астроциты, связанные своими отростками со многими синапсами, телами нервных клеток, их отростками, соседними глиоцитами.
Вопросу объемной передачи информации в мозге посвящено множество весьма информативных обзорных работ последнего десятилетия.
Однако, несмотря на многочисленность публикаций, и по сей день в
этой области достаточно много белых пятен. В первую очередь, это
19
вопросы однородности или разнородности различных популяций
глиоцитов, их роли в процессах краткосрочной и долговременной памяти, особенностей влияния тех или иных химических веществ на разные нервные центры и динамики этих влияний в различные сроки онтогенеза.
Не менее сложен и интересен вопрос о модулирующей роли содержимого сосудов, трофического обеспечения, гуморального
влияния эндотелиоцитов на жизнедеятельность мозга. В этот обширный комплекс влияний можно включить и трофическую роль нейроглии. Многие стороны обеспечения метаболических процессов и их
влияния на мозговую деятельность подробно рассмотрены, и имеются
способы их объективной прижизненной функциональной оценки (реовазография, ангиография, плетизмография, МРТ). Однако имеется и
ряд открытых вопросов, особенно на микроскопическом и молекулярном уровнях (Соколов Е.Н., Шмелев Л.А., 1983; Эделмен Дж., Маунткасл В., 1981).
Весьма сложно оценить содержание нутриентов, минеральных веществ и т. д. в различных локальных участках мозга, и тем более нейрона, с учетом сложного характера диффузии и транспорта в мозге,
весьма разнородного нейропиля, разнообразия метаболической активности нервной ткани. В то же время роль сосудов и трофического
обеспечения в целом может весьма существенно сказываться на функции мозга, как в норме, так, тем более, при патологических процессах.
Еще более сложной становится оценка функции мозга при анализе его как целостной органной системы с учетом роли общемозговых влияний нервных, глиальных, сосудистых факторов. В мозге
происходят важные для организации поведения и психологических
процессов взаимодействия, которые нельзя рассматривать лишь как
постоянные ассоциативные связи между нейронами, и в первую очередь обусловленные механизмами синаптической передачи между отдельными повторяющимися единицами – нервными клетками. Наряду
с ними несомненную роль играют и внесинаптические, нередко гуморальные, межнейронные взаимодействия. При этом необходимо учитывать и взаимодействие мозга и организма в целом, а именно, состояние гормональной регуляции, иммунитета и т. д. Данные влияния
было бы неправильно рассматривать лишь в направлении превалирования нервной системы, необходимо также включать и возможность
обратных механизмов. В последние годы ряд авторов пытается объединить нервную, эндокринную и иммунную системы как единую регулирующую систему организма. К сожалению, пока в этом ряду
обычно не учитывается еще одна – сердечно-сосудистая система, которой, несомненно, также принадлежит интегративная роль.
20
Таким образом, рассматривая деятельность мозга, мы сталкиваемся
с чрезвычайно сложной системой разнообразных эндогенных взаимодействий, способных существенно модулировать его ответы на внешние и внутренние изменения. Не преувеличивая роли ни одного из них,
необходимо понять, что каждый из указанных факторов выполняет
свои задачи, и дисфункция любого из уровней может грубо нарушить
структуру и функцию всей системы. Ни в этой монографии и, как нам
представляется, ни в одной другой работе невозможно полно осветить
все стороны функции мозга, особенно в аспекте его коммуникативных
взаимодействий с другими системами организма. Мы пытаемся более
подробно рассмотреть лишь некоторые вопросы работы мозга и обращаем внимание в первую очередь на межтканевую внутримозговую
интеграцию, ни в коем случае не забывая и про другие влияния.
Список литературы
1. Батуев, А.С. Высшая нервная деятельность / А.С. Батуев. – М. : Высшая
школа, 1991.
2. Бианки, В.М. Асимметрия мозга животных / В.М. Бианки. – Л. : Наука,
1985.
3. Котляр, Б.И. Механизмы формирования временной связи (нейрофизиологический анализ) / Б.И. Котляр. – М. : МГУ, 1977.
4. Нейрохимия / под ред. И.П. Ашмарина. – М. : Изд-во Ин-та биомедицинской химии РАМН РФ, 1996.
5. Павлов, И.П. Полное собрание сочинений: в 6 т. / И.П. Павлов. – М., 1951. –
1952.
6. Соколов, Е.Н., Нейробионика / Е.Н. Соколов, Л.А. Шмелев. – М. : Наука,
1983.
7. Нейрон-Мозг / под ред. П.В. Симонова. – М. : Мир, 1984.
8. Эделмен, Дж. Разумный мозг / Дж. Эделмен, В. Маунткасл. – М. : Мир,
1981. – 133 с.
9. Экклс, Дж. Физиология синапсов / Дж. Экклс. – М. : Мир, 1989.
10. Boring, E.C. The physiology of consiousness / E.C. Boring // Science. – 1932. –
№ 75. – P. 32.
11. Ramón y Cajal, S. A quelle époque apparaissent les expansions des cellules
nerveuses de la moelle épinière du poulet / S. Ramón y Cajal // Anatomischer
Anzeiger. – 1890. – № 5. – Р. 609–613.
3 НЕЙРОН. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА
Нейрон, или нейроцит, состоит из тела и отростков. У каждого
нейрона есть один длинный, обычно не ветвящийся или слабо ветвящийся аксон, по которому возбуждение передается от одного нейрона
21
к другому. Аксон, однако, может сильно ветвиться на дальнем от тела
конце. Эти ветвления аксона называют аксонными терминалями
(окончаниями), или телодендроном.
Место нейрона, от которого начинается аксон, имеет особое функциональное значение и называется аксонным холмиком. Здесь, по сути, решается возможность формирования сигнала, который будет передан другим клеткам. Этот сигнал генерируется как потенциал действия, который представляет собой специфический электрический ответ
мембраны возбудившейся нервной клетки. Функцией же аксона является проведение нервного импульса к аксонным терминалям. По ходу
аксона могут образовываться его ответвления – коллатерали. Коллатерали могут возвращаться в тот же нервный центр, в котором находится
клетка, или связывать ее с соседними областями. Дендриты не обязательны, но обычно нейрон (кроме униполярных или одноотростчатых
клеток) содержит от одного до множества дендритов. Основной функцией дендритов является сбор информации от множества других нейронов.
Нейроны новорожденного имеют меньшее число дендритов (межнейронных связей). С возрастом их содержание неуклонно увеличивается, что сопровождается возрастанием массы мозга, которое интенсивно продолжается в ранние постнатальные сроки онтогенеза и затягивается вплоть до полового созревания. У человека увеличение массы
мозга продолжается до 30–35 лет.
Большинство аксонов нервной системы позвоночных покрывается
миелином. Миелинизацию аксонов осуществляют клетки глии. В центральной нервной системе эту роль выполняют олигодендроциты, в
периферической – нейролеммоциты.
Основным свойством нейрона является способность возбуждаться
(генерировать электрический импульс) и передавать (проводить) это
возбуждение к другим нейронам и клеткам периферических органов.
Форма и размеры нейронов, длина их отростков весьма вариабельны. Диаметр перикариона (тела) нейрона колеблется от 5–8 до 100–
120 мкм. Нейрон может иметь звездчатую, веретеновидную, пирамидную, округлую, грушевидную, овальную и иную форму. Отличаются
нейроны и по числу отростков, подразделяясь на униполярные, псевдоуниполярные, биполярные и мультиполярные. В свою очередь
мультиполярные клетки могут отличаться числом и разветвленностью
дендритов, формой образуемого ими дендритного дерева (распространенностью ветвлений этих отростков в объеме нервной ткани), длиной
и распределением отростков нейронов.
На световом уровне при общих методах окрашивания тела нервных
клеток имеют оксифильную цитоплазму, крупное ядро округлой или
22
овальной формы. Ядро занимает центральное положение, но иногда
смещается к одному из полюсов нейрона, что чаще всего связано с реактивными процессами. В ядре хорошо развито одно или несколько
ядрышек. В части нейронов можно видеть два и более ядра (до 10–15).
Как правило, это характерно для вегетативных узлов, особенно встроенных в структуру внутренних органов (внутриорганные или интрамуральные ганглии, особенно органов на уровне таза). Такие многоядерные клетки, по сути, являются редуцированными проявлениями
клеточной пролиферации, не завершившихся полноценным делением.
Кариоплазма отличается преобладанием диффузного (слабо конденсированного) хроматина. Нейроны имеют высокое сродство к солям серебра (аргирофильность). Специфичными для нейрона структурами
цитоплазмы на светооптическом уровне являются хроматофильное
вещество цитоплазмы и нейрофибриллы. Хроматофильное вещество
цитоплазмы (субстанция Ниссля, тигроид, базофильное вещество)
проявляется при окрашивании нервных клеток основными красителями (метиленовым синим, толуидиновым синим, гематоксилином и
т. д.) в виде зернистости. Зернистость может быть в виде крупных
глыбок неправильной формы, иметь сетевидное строение или в виде
мелкой зернистости. Это зависит от типа нейрона (крупные нейроны
обычно имеют более крупные глыбки) и от его функционального состояния. На электронно-оптическом уровне хроматофильное вещество
цитоплазмы есть не что иное, как скопления цистерн гранулярной эндоплазматической сети. Эти органеллы отсутствуют в аксоне и в аксонном холмике, но имеются в начальных сегментах дендритов. Поэтому тигроид не виден в начале аксона, но прослеживается в дендритах, что позволяет идентифицировать вид отростков. Процесс разрушения или распада глыбок хроматофильного вещества цитоплазмы называется тигролизом и наблюдается при реактивных изменениях нейронов (например при повреждении) и их гибели. Тигролиз нередко сопровождается вакуолизацией цитоплазмы, при этом уплощенные цистерны ЭПС разбухают, а цитоплазма приобретает вспененный вид.
Нейрофибрилла – эта структура, выявленная в нейроне одной из
первых при помощи классических методов импрегнации серебром.
Интересен тот факт, что картина, наблюдаемая нами под микроскопом
при импрегнации препаратов нервной ткани, по сути, является множеством артефактов, поскольку этот эффект возникает посмертно, в результате осаждения грубого осадка металла на органеллах цитоскелета
нейрона. Основой для выявления нейрофибрилл являются нейрофиламенты и нейротубулы, формирующие каркас нервной клетки. Нейрофибриллы видны как нежная сеть волокон в цитоплазме нервных клеток. Кроме того, в нейронах довольно часто можно видеть липидные
23
включения (зерна липофусцина). Они характерны для старческого
возраста и часто появляются при дистрофических процессах. Зерна
липофусцина являются остаточными тельцами, возникающими в результате неполного переваривания. Их накопление может приводить к
нарушению нормальных метаболических процессов в клетках и их гибели. В ряде нейронов в норме обнаруживаются пигментные включения (например с меланином), что обуславливает окрашивание нервных
центров, содержащих подобные клетки (черная субстанция, голубоватое место, красное ядро).
Субмикроскопическое строение и некоторые цитофизиологические особенности тела нейрона. Несмотря на крайнее разнообразие
морфологии нейронов, они имеют ряд общих черт строения. Ядра нейронов, особенно крупноклеточных, имеют округлую или овальную
форму. Кариолемма часто формирует впячивания, что может значительно увеличивать площадь контакта поверхности ядра с цитоплазмой (нейроплазмой). Ядерная оболочка имеет большое количество
ядерных пор, что указывает на активные процессы обмена, в том числе
с РНК и субъединицами рибосом. Кариоплазма в крупных нейронах
светлая. Но в мелких нервных клетках можно видеть и повышенную
склонность к осаждению солей осмия (осмиофильность) и темное ядро. Данные особенности на светооптическом уровне проявляются в
гипохромности или гиперхромности ядер (т. е. пониженной или повышенной склонности к окрашиванию ядерными красителями). Хорошо развит ядрышковый аппарат. В ядре обычно имеется 1–2 крупных умеренной плотности ядрышка, занимающих центральное положение. В мелких нервных клетках ядрышки мельче, их может быть до
3–6 и более. При реактивных проявлениях в клетке можно наблюдать
смещение ядрышка к одному из краев ядра и его распад.
Матрикс цитоплазмы (нейроплазмы) гомогенный или мелкозернистый, слабой или умеренной электронной плотности. В нейроне сильно развита гранулярная ЭПС, представленная скоплениями или диффузно расположенными плоскими цистернами и трубочками. Как уже
указывалось выше, гранулярная ЭПС преобладает в теле и может содержаться в начальных сегментах дендритов. За ней закреплено участие в процессах синтеза медиаторов и модуляторов, мембранных белков и т. д. Кроме связанных имеется и значительное число свободных
полисом и рибосом (Питерс А., Полей С., Уебстер Г., 1972).
В нейронах хорошо развиты митохондрии. Они средних и больших
размеров (диаметр 1–3 мкм), овальной или нитчатой формы, кристы
имеют трабекулярное строение. Нейроны в энергетическом отношении
крайне зависимы от аэробного окисления и во взрослом состоянии
фактически неспособны к анаэробному гликолизу. В то же время тела
24
нейронов имеют весьма высокую энергетическую активность. Эта активность многократно превышает таковую в зонах прилежащего нейропиля, и особенно белого вещества. В сером веществе нередко высокой активностью энергопотребления характеризуются участки скоплений синапсов. В то же время распределение кислорода и глюкозы с
учетом возможностей транспорта из кровеносных сосудов и уровня
потребления таково, что их запасы истощаются за секунды после прекращения кровотока (Васильев Ю.Г., Чучков В.М., 2003). В связи с
этим нервные клетки находятся в выраженной зависимости от поступления кислорода и глюкозы и при нарушении кровотока практически
сразу прекращают свою жизнедеятельность. Момент прекращения
кровотока в головном мозге означает начало клинической смерти.
Практически сразу же начинаются процессы саморазрушения в нейронах и прекращается их специфическая функциональная активность. Их
мембраны деполяризуются. Митохондрии, ЭПС, ядерные оболочки
набухают, а затем разрушаются. Начинаются процессы аутолиза и перекисного окисления. При мгновенной смерти при комнатной температуре и нормальной температуре тела процессы саморазрушения в
нейронах обратимы в течение 5–7 минут. Это и является сроком так
называемой клинической смерти, когда возможно оживление организма. Необратимые изменения в нейронах жизненно важных центров,
например дыхательного и сосудодвигательного, приводят к переходу
клинической смерти в биологическую.
В нейронах значительного развития достигает комплекс Гольджи.
Он может располагаться компактно или быть рассеян в цитоплазме тела нейрона. Специфическими органеллами нейрона являются нейрофиламенты и нейротубулы.
Нейрофиламенты представляют собой промежуточные филаменты
диаметром 8–10 нм, образованные фибриллярными белками (белками
так называемого нейрофибриллярного триплета, или нейрофибриллярными кислыми белками). Основными функциями данной органеллы являются опорно-каркасная, обеспечение стабильной формы нейрона и
нервной системы в целом. Аналогичную роль играют тонкие микрофиламенты (поперечный диаметр 6–8 нм), содержащие белки актины.
В отличие от подобных микрофиламентов в других тканях и клетках,
они не соединяются с микромиозинами, что делает невозможным активные сократительные функции в зрелых нервных клетках.
Нейротубулы по основным принципам своего строения практически не отличаются от микротрубочек. Они, как и все микротрубочки,
имеют поперечный диаметр около 24 нм и на поперечном разрезе
сформированы 13 молекулами глобулярных белков тубулинов. Как и
везде, они поляризованы. В отличие от большинства микротрубочек в
25
других клетках, нейротубулы весьма стабильны. Тубулин в них находится в метилированной форме и нередко кэпирован (концы нейротубул прикрыты белковыми молекулами, функция которых заключается
в стабилизации нейротубул и предохранении их от разрушения).
В нервной ткани они выполняют очень важную, если не сказать, уникальную роль. Они несут опорно-каркасную функцию, обеспечивают
процессы циклоза, направляя органеллы и включения. Полярность органеллы, в которой имеется отрицательно и положительно заряженный
конец, позволяет контролировать диффузионно-транспортные потоки
в аксоне (так называемый быстрый и медленный аксоток). Кроме того,
значительное число нейрофизиологов приписывает микротрубочкам
роль хранилища поступающей в мозг информации.
В цитоплазме тел нейронов часто встречаются лизосомы. Они участвуют в пластических процессах, осуществляя катаболизм (разрушение) старых органелл и структур. В результате переваривания образуются остаточные тельца, включая липофусцин. Избыточное накопление липофусцина может приводить к дистрофическим процессам в
нейроне, к нарушению его специфической активности и даже гибели.
Такие явления характерны для старческих изменений и при различных
патологических воздействиях. В теле нейронов можно видеть также
транспортные пузырьки, часть которых содержит медиаторы (нейромедиаторы) и модуляторы, окруженные мембраной. Их размеры и
строение зависят от содержания того или иного вещества. Достигнув
окончания аксона, медиаторы накапливаются в синаптических пузырьках. Обычно зрелый нейрон синтезирует и выделяет лишь один
медиатор, в соответствии с этим он имеет название. Например, серотонинергический нейрон образует и выделяет серотонин, дофаминергический – дофамин, холинергический – ацетилхолин и т. д.
Дендриты при световой микроскопии видны как короткие, зачастую сильно ветвящиеся отростки нейрона. Их ветвления более выражены в терминальных областях. Распространение дендритного дерева
может быть ограничено областью нервного центра, в котором располагается нейрон, или прилежащими зонами. Дендриты в своих начальных сегментах содержат органеллы, характерные для тела нейрона, и
фактически являются его продолжением. В частности, можно видеть
цистерны гранулярной ЭПС, в результате чего на световом уровне в
них видна хроматофильная субстанция. Хорошо развит цитоскелет,
поддерживающий форму отростков.
Аксон, или нейрит, чаще всего длинный, слабо ветвится или не
ветвится. Уже в начальном сегменте аксона, в отличие от дендрита, в
нем отсутствует гранулярная ЭПС. Микротрубочки и микрофиламенты располагаются упорядоченно и на поперечных срезах нередко при26
нимают форму решетки. В цитоплазме аксона видны митохондрии,
транспортные пузырьки. Аксоны в основном миелинизированы (в
ЦНС – олигодендроцитами, в периферической нервной системе – леммоцитами). Начальный сегмент аксона расширен и имеет название аксонного холмика. Именно в зоне аксонного холмика происходит временная и пространственная суммация поступающих в нервную клетку
сигналов, и если возбуждающие сигналы достаточно интенсивны, то в
аксоне формируется потенциал действия и волна деполяризации
(нервный импульс) направляется вдоль аксона, передаваясь на другие
клетки.
От отростков нейронов, а нередко и от его тела, отходят небольшие
выпячивания, которые имеют форму, напоминающую шипики, откуда
и получили свое название. Особенно развиты они на некоторых нервных клетках в составе ЦНС. Шипики являются постсинаптическими
структурами и соответствуют зонам взаимодействия нервных клеток с
другими. Они имеют элементы цитоскелета, митохондрии. Нередко
видны уплощенные цистерны и электронно-плотное вещество мембраны.
Аксоток (аксоплазматический транспорт веществ). Нервные волокна, как уже указывалось выше, имеют микротрубочки, по которым перемещаются вещества от тела нервной клетки к периферии (антероградный аксоток) и от периферии к центру (ретроградный аксоток).
Направление аксотока обеспечивает полярность микротрубочек. В нем
участвует белок кинезин, взаимодействующий с тубулином микротрубочек и осуществляющий транспорт с затратой энергии АТФ. Различают быстрый (со скоростью 100–1000 мм/сут.) и медленный (со скоростью 1–10 мм/сут.) аксоток (Куффлер С., 1979).
Быстрый аксоток одинаков для различных волокон и разных маркеров. Он требует значительной концентрации АТФ, что связано с высокими энергозатратами для его осуществления, и происходит в составе транспортных пузырьков. Быстрый аксоток осуществляет транспорт
медиаторов и модуляторов.
Медленный аксоток связан с распространением от центра к периферии биологически активных веществ, а также составляющих компонентов мембран клеток и белков. Благодаря медленному антероградному току биологически активные вещества осуществляют дифференциацию скелетных мышц, что имеет большое биологическое значение.
За счет ретроградного тока нейротропные вещества поступают от периферии к центру, оказывая трофическое влияние на саму нервную
клетку. В частности, известно, что при перерезке двигательных нервов
происходит лизис нейронов. Доказано, что за счет ретроградного тока
в ЦНС могут поступасть различные токсические вещества.
27
Главную роль в возбуждении нейрона играют ионные каналы и насосы мембраны. Одни насосы работают постоянно: откачивают из
нейрона ионы натрия и накачивают в цитоплазму ионы калия, обозначаясь как натрий-калиевые ионные насосы. Для их функции постоянно
требуется энергия. В результате деятельности этих насосов концентрация ионов калия внутри клетки примерно в 30 раз превышает их
концентрацию вне клетки, тогда как концентрация ионов натрия в
клетке очень небольшая – примерно в 50 раз меньше, чем снаружи
клетки. Между цитоплазмой и внешней средой на мембране клетки в
состоянии покоя возникает потенциал: цитоплазма клетки заряжается
отрицательно на величину около 70 мВ относительно внешней среды
клетки. Этот потенциал обозначается как потенциал покоя. Он сохраняется в отсутствие ионов натрия, но зависит от концентрации ионов
калия (Шульговский В.В., 1987; С. Гроф, 2000; Pribram K.H., 1991).
Основная роль в возбуждении принадлежит открытию ионных каналов, благодаря которым ионы натрия способны проникать в цитоплазму клетки, а ионы калия, в свою очередь, диффундировать по градиенту концентрации в межклеточное вещество.
Пространственная конфигурация белка, формирующего натриевый
канал, зависит от потенциала плазмолеммы, открывая возможность
для перемещения ионов при достижении потенциала определенной величины. Этот канал называется потенциалзависимым. Таким образом
в нейрон поступают положительно заряженные ионы натрия. Другими
словами, через мембрану будет протекать входящий ток ионов натрия,
который сместит потенциал мембраны в сторону деполяризации, т. е.
уменьшит поляризацию мембраны. Чем больше ионов натрия войдет в
цитоплазму нейрона, тем больше его мембрана деполяризуется (Wang
H.-S., McKinnon D., 1995).
Потенциал на мембране увеличится, открывая все большее количество натриевых каналов. Но он будет расти не бесконечно, а только до
тех пор, пока не станет равным примерно +55 мВ. Этот потенциал соответствует присутствующим в нейроне и вне его концентрациям ионов натрия, поэтому его называют натриевым равновесным потенциалом. Вспомним, что в покое мембрана имела потенциал –70 мВ, тогда
абсолютная амплитуда потенциала составит величину около 125 мВ.
Мы говорим «около», «примерно» потому, что у клеток разного размера и типа этот потенциал может несколько отличаться, что связано с
формой этих клеток (например количеством отростков), а также с особенностями их мембран. Таким образом, выражением возбуждения
нейрона является генерация на мембране нейрона потенциала действия. Его длительность в нервных клетках составляет величину около
1 мс (Сахаров Д.А., 1974; Hines M.L., Carnevale N.T., 2003).
28
Кроме генерации потенциала действия, нейрон способен передавать его на весьма значительное расстояние. Осуществляется эта передача по отросткам, в первую очередь по аксонам. Аксоны являются
основой для формирования нервных волокон, которые в ЦНС образуют тракты, а на периферии объединяются в нервы (Ходжкин А., 1965;
Кэндел Э., 1980). Нервные волокна часто окружены специализированными клетками – нейроглией, способной образовывать оболочки из
многократно концентрически расположенных мембран – миелина, который значительно ускоряет проведение импульса за счет сальтаторного механизма.
Миелин формируется до и в ранние сроки после рождения, но
утолщение волокон осуществляется вплоть до 30 лет. В ходе миелинизации нейролеммоцит или отросток олигодендроцита оборачивается
вокруг аксона, образуя многослойную оболочку вокруг него. Миелинизации не подвергается область аксонного холмика и концевые участки аксона. Фактически оборачивается участок сдвоенной мембраны
глиоцита, который является частью инвагинации плазмолеммы. Расширенная зона такой инвагинации в безмиелиновом волокне непосредственно охватывает участок аксона. Суженный участок носит название мезаксона. Многократно оборачивающийся вокруг отростка
мезаксон и составляет миелин. Таким образом, миелиновая оболочка
аксона состоит из плотно упакованных, перемежающихся липидных и
белковых мембранных слоев мезаксона. Аксон не полностью покрыт
миелином. Участки между такими перерывами называются узлами и
окружены одним глиоцитом. Перерывы между узлами называются
межузловыми перехватами (перехватами Ранвье). Ширина такого перехвата от 0,5 до 2,5 мкм. Миелин обладает свойствами изолятора, и
собственно переключение мембранного потенциала происходит только в участках между миелиновыми оболочками. Зоны межузловых перехватов соответствуют участкам контактов соседних глиоцитов.
Функция перехватов связана с имеющимися в их составе ионными каналами и насосами, которые способны к перераспределению ионов
между внутриклеточным и межклеточным пространствами. Вследствие этого потенциал действия (возбуждение) «перескакивает» через
участки изолированной мембраны, и такой способ передачи возбуждения называется дискретным (прерывистым или скачкообразным, сальтаторным), в отличие от безмиелиногого нервного волокна, где возбуждение распространяется непрерывно и намного медленнее.
Кроме потенциала действия в возбудимых тканях выделяют еще
один важный способ передачи информации – так называемые локальные градуальные потенциалы. Градуальные сигналы зависимы от места воздействия и могут быть обусловлены внешними влияниями, меж29
синаптической передачей. Динамика сигналов взаимозависима от интенсивности раздражителя и характеристик нейрона. В отличие от потенциала действия градуальные сигналы различаются по интенсивности и длительности. Важнейшим отличительным свойством градуального сигнала является то, что он проводится вдоль клетки пассивно, с
использованием механизмов локального перераспределения ионов.
Сложность такой передачи заключается в весьма малом диаметре волокон и высоком сопротивлении. В результате такие сигналы относительно быстро затухают при передаче сигнала на большое расстояние.
В целом ситуацию можно сравнить с распространением кругов на воде. Градуальные сигналы могут быть существенными при локальных
межнейронных взаимодействиях на расстоянии не более 1–2 мм между
нейронами внутри отдельного нервного центра. В формировании градуальных потенциалов наряду с химическими могут играть существенную роль электрические синапсы.
Если потенциал действия функционирует по принципу «все или
ничего», то градуальные сигналы могут существенно различаться по
интенсивности. Собственно суммация многих градуальных сигналов
лежит в основе последующего образования потенциала действия. Таким образом, процесс анализа, суммации и реакций нейронов лежит в
основе формирования сигналов действия и ответов нервных клеток.
Влияние на градуальные сигналы могут оказывать не только нейроны,
но и непосредственное глиальное окружение (Ходжкин А., 1965), особенно на фоне того, что межклеточного вещества в ЦНС фактически
нет, а пространство между нейронами и глией представлено всего
лишь узкими щелями, имеющими крайне небольшой объем, ионный
состав которого вследствие этого может быстро изменяться как под
воздействием активности нейронов, так и глии. Это оказывает модулирующее влияние на проведение волн деполяризации и градуальных
потенциалов, целиком и полностью зависящих от ионных токов, а
также от концентрации и распределения самих ионов.
После передачи возбуждения в участке, его передавшем, возникает
зона невозбудимости (рефрактерности), в то время как до этого в интактной зоне развивается потенциал действия. Эта последовательность
событий повторяется для каждого последующего участка. На каждое
такое возбуждение требуется время, соответственно, чем оно меньше,
тем большее количество потенциалов действия может проводить
нервное волокно за единицу времени. Степень миелинизации волокна
и его диаметр являются одними из главных факторов, определяющих
скорость проведения возбуждения. В немиелинизированных волокнах
она прямо пропорциональна их диаметру, но их диаметр обычно невелик, и скорость проведения возбуждения, как правило, колеблется в
30
пределах от 0,3–0,5 до 2–2,5 м/с (Николлз Д. и др., 2003), тогда как в
крупных миелинизированных аксонах может достигать 120 м/с.
У млекопитающих и птиц природа сохранила немиелинизированными
постганглионарные нервные волокна, которые регулируют деятельность внутренних органов. Практически все нервные волокна в центральной нервной системе являются миелиновыми.
В ЦНС аксоны, образуя параллельно лежащие пучки, носят название путей, или трактов. В трактах, в отличие от периферии, одна миелинобразующая клетка (олигодендроглиоцит) своими отростками окружает сразу несколько нервных волокон, часто лежащих на расстоянии нескольких десятков мкм друг от друга.
Рядом интересных особенностей обладает и хроматин нейронов.
Он отличается значительным разнообразием негистоновых белков и
особенностями организации нуклеосом, что, вероятно, сопровождается
особенностями считывания генетической информации с ДНК. Это сочетается с определенными особенностями сплайсинга, что ведет к модификациям образуемых клетками полипептидных цепочек (Suzuki K.,
1993).
В нейронах млекопитающих экспрессируется несколько десятков
тысяч уникальных генов. При этом различные популяции нейронов
способны экспрессировать различные группы генов, они могут частично перекрываться, но не повторяются в нейронах с разной специализацией (Borrelli E. et al., 2008). Это обеспечивает столь высокое разнообразие морфо-функциональной организации нервных клеток. Специализация нейронов является основой функции мозга. В числе прочего, специализация предполагает местоположение, специфический набор синаптических связей (весьма многочисленных), ведущий медиатор и набор модуляторов, структурные особенности, специфику биохимических процессов, соответствующий набор рецепторов, особенности ионных каналов и т. д. (Мак-Фарленд Д., 1988; Корочкин Л.И.,
Михайлов А.Т., 2000). Понятно, что этот весьма гетероморфный набор
особенностей каждого нейрона ведет к их разнообразию, а оно затрудняет создание удовлетворяющей всех простой единой классификации.
Увеличение составляющих элементов классификации в свою очередь
резко затруднит работу с ней. В связи с этим используют много вариантов классификаций нейронов, оперирующих лишь одним или несколькими ведущими признаками строения, биохимии и функции.
В сложно устроенном мозге высших млекопитающих, судя по всему,
имеются
несколько
иерархических
уровней
структурнофункциональной организации (Блум Ф. и др., 1988). Они различаются
по степени разнообразия, сложности межнейронных коммуникаций,
31
тонкости специализации каждой нервной клетки, времени формирования в эволюционно-онтогенетическом аспекте.
Наиболее примитивно устроенные нейронные комплексы в эволюционном отношении являются самыми древними, раньше формируются в онтогенезе, морфологически обычно более консервативны. Это
прежде всего спинной мозг и каудальные отделы ствола головного
мозга. Более разнообразно устроены в отношении специализации
нервных клеток промежуточный мозг и подкорковые центры переднего мозга, но они не идут ни в какое сравнение с организацией коры
больших полушарий. Сложность коры проявляется не только и не
столько в разнообразии микроскопического и субмикроскопического
строения нервных клеток, сколько в особенностях их функциональной
специализации, особенно в поверхностных слоях коры (Слоним Д.,
1967; Эрман Л., Парсонс П., 1985; Mitchison G., 1992; Alvarez F.P.,
Destexhe A., 2004). Отличительной особенностью высших нервных
центров млекопитающих является также весьма позднее их созревание
в индивидуальном развитии. У человека к моменту рождения в терминальной коре лишь завершаются процессы миграции нейробластов и
продолжаются процессы морфологической дифференцировки. Бурное
созревание коры больших полушарий занимает весь первый год развития человека.
Сложное морфологическое строение нейронов предполагает и несколько стадий их дифференцировки. Весьма удачно они были классифицированы А.Г. Кнорре (1971). Руководствуясь данными других
исследователей (Кнорре А.Г., 1971; Aguiar P., Willshaw D., 2004; Brette
R., 2007) и собственными наблюдениями, можно предполагать следующие этапы дифференцировки нейронов. Матричные клетки нервной трубки и мозговых пузырей детерминируются в направлении нейробластов и, проходя стадию разможения, мигрируют в закладки
нервных центров. В эти сроки происходит детерминация in situ. По
мере миграции нейробласт начинает формировать аксон, достигающий
зон дефинитивных межнейронных коммуникаций. По мере развития
дендритного дерева нейробласт начинает образовывать медиаторы
(нередко несколько, часть из которых являются транзиторными). В эти
же сроки происходит морфологическое созревание нейробласта с образованием юных нейронов, которые по мере достижения терминальной дифференцировки начинают синтезировать лишь один основной
медиатор. В них развиваются дефинитивные синаптические аппараты,
клетки достигают полной морфологической и функциональной зрелости. Как видно даже из упрощенного описания этого процесса, в каждом нейроне наблюдается несколько критических моментов в развитии, когда изменение внешних и внутренних условий может значимо
32
изменить дальнейшее формирование нервной клетки, и происходит
коммитирование генетического аппарата нейрона, сопровождающееся
большим разнообразием его структурно-функциональных особенностей (Borrelli E. et al., 2008).
Таким образом, нейрон, являясь ведущим исполнителем основных
функций нервной системы, одновременно имеет строение типичной
эукариотической клетки с высоким уровнем структурнофункциональной специализации. Нейрон не является независимой
системой, но весьма подвержен влиянию как клеток этой же популяции, так и прилежащего окружения. В то же время нейроны весьма
разнообразны как по структурной, так и функциональной организации.
Через описание и даже подробнейшее рассмотрение отдельного нейрона невозможно описать функцию всей системы в целом. Значима
роль не только отдельного нейрона, но и взаимодействующей системы
из нейронных ансамблей, неоднородных по качественной и количественной природе. Определенный интерес в этом отношении вызывает
специализированная система межнейронных коммуникаций в виде синаптических контактов, что и будет рассмотрено в следующей главе.
Список литературы
1. Блум, Ф. Мозг, разум и поведение / Ф. Блум, А. Лейзерсон, Л. Хофстедтер.
– М. : Мир, 1988.
2. Васильев, Ю.Г. Нейро-глио-сосудистые отношения в центральной нервной
системе (морфологическое исследование с элементами морфометрического
и математического анализа) / Ю.Г. Васильев, В.М. Чучков. – Ижевск. : Издво АНК, 2003. – 164 с.
3. Гроф, С. За пределами мозга / С. Гроф. – М.: Издательство Института психотерапии, 2000. – 504 с.
4. Кнорре, А.Г. Эмбриональный гистогенез / А.Г. Кнорре. – Л. : Медицина,
1971. – 431 с.
5. Корочкин, Л.И. Введение в нейрогенетику / Л.И. Корочкин, А.Т. Михайлов.
– М. : Наука, 2000.
6. Куффлер, С. От нейрона к мозгу/ С. Куффлер, Дж. Николс; пер. с англ. –
М. : Мир, 1979. – 440 с.
7. Кэндел, Э. Клеточные основы поведения / Э. Кэндел. – М. : Мир, 1980.
8. Мак-Фарленд, Д. Поведение животных. Психобиология, этология и эволюция / Д. Мак-Фарленд. – М. : Мир, 1988.
9. Николлз, Дж. От нейрона к мозгу / Дж. Николлз [и др.]. – М. : Едиториал
УРСС, 2003.
10. Николс, Дж Г. От нейрона к мозгу / Дж Г. Николс [и др.]. – М. : Мир, 1979.
11. Питерс А. Ультраструктура нервной системы / А. Питерс, С. Полей, Г. Уебстер. – М. : Мир, 1972.
12. Сахаров, Д.А. Генеалогия нейрона / Д.А. Сахаров. – М.: Наука, 1974. – 184 с.
13. Слоним, Д. Инстинкт. Загадки врожденного поведения организмов / Д.
Слоним. – Л. : Наука, 1967.
33
14. Ходжкин, А. Нервный импульс / А. Ходжкин. – М. : Мир, 1965. – 128 с.
15. Шеперд, Г. Нейробиология: в 2 т. / Шеперд Г. – М. : Мир, 1987.
16. Шульговский, В.В. Физиология центральной нервной системы: учебник для
университетов / В.В. Шульговский. – М. : Изд-во Моск. ун-та, 1987.
17. Эрман, Л. Эволюция и генетика поведения / Л. Эрман, П. Парсонс. – М. :
Мир, 1985.
18. Aguiar, P. Hippocampal mossy fibre boutons as dynamical synapses / P. Aguiar,
D. Willshaw // Neurocomputing. – 2004. – № 58–60. – Р. 699–703.
19. Alvarez, F.P. Simulating cortical network activity states constrained by intracellular recordings / F.P. Alvarez, A. Destexhe // Neurocomputing. – 2004. – № 58.
– Р. 285–290.
20. Borrelli, E. Decoding the Epigenetic Language of Neuronal Plasticity / E. Borrelli [et al.] // Neuron. – 2008. – Vol. 60. – Issue 6. – P. 961–974.
21. Brette, R. Simulation of networks of spiking neurons: a review of tools and
strategies / R. Brette [et al.] // Journal of Computational Neuroscience. – 2007. –
Vol. 23. – P. 349–398.
22. Hines, M.L. The neuron simulation environment / M.L. Hines, N.T. Carnevale //
The Handbook of Brain Theory and Neural Networks. – Cambridge: MIT Press.
– 2003. – P. 769–773.
23. Mitchison, G. Axonal trees and cortical architecture / G. Mitchison // Neurosciences. – 1992. – Vol. 15. – Issue 4. – P. 122–126.
24. Pribram, K.H. Brain and Perception: Holonomy and Structure / K.H. Pribram //
Figural Processing. – New Jersey, 1991. – 388 p.
25. Shepherd, G.M. The Human Brain Project: neuroinformatics tools for integrating, searching and modeling multidisciplinary neuroscience data / G.M. Shepherd [et al.] // Trends in Neurosciences. – 1998. – Vol. 21. – P. 460–468.
26. Suzuki, K. Molecular genetic apptoaches to inherited neurological deggenerative
discoders / K. Suzuki // Basic Neurochemistry. – 1993. – New York. – P. 523.
27. Wang, H.-S. Potassium currents in rat prevertebral and paravertebral sympathetic
neurones: control of firing properties / H.-S. Wang, D. McKinnon // Journal of
Physiology. – 1995. – Vol. 485. – P. 319 – 335.
4 СИНАПС
Синапсы – это специфические контакты нейронов, обеспечивающие передачу сигнала от одной нервной клетки к другой. Они разнородны в пределах единой структурно-функциональной организации.
Химические синапсы, в отличие от других способов контактных межклеточных коммуникаций, интересны как раз своей полиморфностью,
что связано как с особенностями структурной организации пресинаптических и постсинаптических структур, медиаторов и рецепторных
комплексов. Некоторые авторы именно с этими особенностями связывают отдельные функции нервной системы, в частности, мнестические, способность к образованию условных рефлексов и т. д.
34
В зависимости от способов передачи возбуждения (так называемого потенциала действия) выделяют химические и электрические синапсы. Эволюционно более древними и примитивными являются
электрические синаптические контакты. Они по строению близки к
щелевидным контактам (нексусам) и представляют собой ограниченные области контактов двух соседних нейронов, где расстояние между
соседними мембранами составляет 3–4 нм. В зоне этих сужений имеются белковые мембранные комплексы, аналогичные коннексонам,
характерным для щелевидных контактов и формирующих пору. Через
пору могут свободно диффундировать вода, ионы, низкомолекулярные
органические вещества (в том числе и гормоноподобные). Считается,
что обмен происходит в обе стороны, но имеются случаи, когда возбуждение передается в одном направлении. Таким образом, возбуждение в таком синапсе в большинстве случаев идет в обе стороны и носит равновероятностный, диффузный (ирритативный) характер. Такие
контакты часто встречаются у низших беспозвоночных и хордовых.
У млекопитающих электрические контакты имеют большое значение в
процессе межнейронных взаимодействий в эмбриональном периоде
развития. С дифференцировкой нервной ткани у млекопитающих и
птиц их число убывает.
Химические синапсы для передачи возбуждения от одной нервной
клетки к другой используют специальные вещества – медиаторы (нейромедиаторы), от чего и получили свое название. Кроме медиаторов
ими используются и модуляторы. Модуляторы – это специальные химические вещества, которые сами возбуждения не вызывают, но могут
либо усиливать, либо ослаблять чувствительность к медиаторам (то
есть модулировать пороговую чувствительность клетки к возбуждению). Согласно закону Дейла, каждый нейрон содержит один специфичный для него медиатор и один или несколько модуляторов. Эти вещества накапливаются в синаптических пузырьках, которые отделены
от матрикса цитоплазмы одной двухслойной мембраной. Форма, размеры, строение пузырьков зависят от содержащегося в них вещества. Любой из химических синапсов обеспечивает однонаправленную передачу
возбуждения (Шульговский В.В., 1997). В связи с чем в химическом
синапсе выделяется: пресинаптическая зона (пресинаптическое расширение, в основном представляющее собой терминаль аксона); синаптическая щель (диаметром 20–50 нм); постсинаптическая зона.
Пресинаптическая зона обязательно содержит синаптические пузырьки, элементы цитоскелета (нейротубулы и нейрофиламенты), митохондрии. Часто мембрана, обеспечивающая передачу импульса,
имеет хорошо выраженное электронно-плотное вещество. Оно представляет собой скопление мембранных белков, одной из функций ко35
торых является направленное выделение содержимого синаптических
пузырьков в синаптическую щель. Таким образом, выделение медиаторов осуществляется лишь через строго определенные участки пресинаптической мембраны.
Синаптическая щель изолируется от окружающего межклеточного
вещества нейроглией (в центральной нервной системе – отростками
астроцитов).
Постсинаптическая зона включает электронно-плотное вещество
постсинаптической мембраны, митохондрии. Электронно-плотное вещество также составлено комплексом мембранных белков, в том числе
рецепторных (на гликокаликсе), белков ионных каналов и ферментов,
расщепляющих медиаторы.
В зависимости от структур, которые связывает синапс в нервной системе, сами синапсы классифицируются на следующие виды: аксодендритические (пресинаптическая структура – аксон, постсинаптическая – дендрит); аксо-аксональные (аксон в таком синапсе связан с аксоном); аксо-соматические (аксон контактирует с телом нервной клетки).
Но в нервной системе имеются и иные синаптические взаимодействия, в том числе дендро-дендритические, дендро-соматические и т. д.
По строению выделяют сложные и простые синапсы. Простые синапсы отличаются лишь одной поверхностью взаимодействия между
терминалью и посттерминальным (постсинаптическим) образованием.
Сложные синапсы могут быть дивергентного и конвергентного типов.
Дивергентный синапс – это контакт, при котором одно пресинаптическое расширение обеспечивает передачу возбуждения к нескольким
постсинаптическим структурам. В таком синапсе одно пресинаптическое расширение аксона формирует несколько пресинаптических мембран и куммулирует в этих участках синаптические пузырьки с медиатором и модуляторами. Конвергентный синапс предполагает одну
постсинаптическую зону, к которой импульс передается от нескольких
пресинаптических расширений. В результате передача информации
осуществляется в этом участке в одну постсинаптическую структуру.
В центральной нервной системе половозрелых млекопитающих преобладающими считаются сложные синапсы.
Функционально выделяют возбуждающие и тормозные синапсы.
Возбуждающие приводят к возникновению на постсинаптической мембране возбуждающих постсинаптических потенциалов, которые, суммируясь во времени и пространстве, могут приводить к деполяризации
постсинаптической мембраны и генерации потенциала действия. Тормозные, наоборот, вызывают образование тормозного постсинаптического потенциала за счет гиперполяризации постсинаптической мем36
браны. Это снижает пороговую чувствительность нейрона к внешним
влияниям.
По основному медиатору, содержащемуся в синаптических пузырьках, синапсы, как и нейроны, делятся на холинергические (ацетилхолинергические), адренергические (моноаминергические, норадренергические, дофаминергические), серотонинергические, ГАМКергические (медиатор гамма-аминомасляная кислота), глутаматергические, аспартатергические, глицинергические и пептидергические. Последние весьма разнообразны по составу содержащихся в них веществ.
Большое количество веществ, используемых в качестве медиаторов и
модуляторов передачи возбуждения, являются пептидами (нейропептидами). Нейропептиды весьма многочисленны и являются одними из
основных медиаторов в ЦНС. Наиболее важные из них – субстанция Р,
бета-эндорфин, энкефалины. Многие из них несут специфические
функции, существенно влияя на поведение и самочувствие человека.
Субстанция Р является ведущим медиатором боли. Эндорфины и энкефалины оказывают обезболивающие, эйфоризирующие эффекты.
В высокой концентрации эндорфины могут вызывать галлюцинаторные расстройства (Шульговский В.В., 2000). Это важный компонент
так называемой антиноцицептивной (противоболевой) системы.
В последние годы значительный интерес проявляется к роли оксида азота как медиатора. Оксид азота модулирует возбуждение в нервных клетках, но само вещество может диффундировать в соседние
клетки и влиять на них и без участия синапсов (внесинаптическая
нервная передача). В частности, значительная группа нейроновводителей ритма (пейсмекеров) имеет NO-активность.
Возникает вопрос происхождения медиаторов и синаптических пузырьков в пресинаптическом расширении. Как известно, в аксоне отсутствует аппарат для их синтеза. Процесс передачи собственно предполагает синтез медиатора и накопление последнего в пресинаптических пузырьках. Предполагается, что каждый отдельный нейрон, по
принципу Дейла, синтезирует лишь один медиатор. Последущий транспорт медиатора по аксону на периферию и его накопление в пресинаптическом расширении аксона предшествует его выделению в синаптическую щель.
Считается, что синаптические пузырьки образуются в теле нервной
клетки. В их синтезе непосредственное участие принимает эндоплазматическая сеть и комплекс Гольджи. Перемещение по аксону осуществляется путем быстрого аксотока в составе транспортных везикул
при участии микротрубочек с затратами энергии. Высокая концентрация медиаторов и модуляторов в содержимом пузырьков обеспечивается их сегрегацией в комплексе Гольджи, а также за счет специаль37
ных протонных насосов на мембране пузырька. Положительный мембранный потенциал синаптического пузырька обеспечивает активное
перемещение медиаторов в синаптический пузырек и высокую его
концентрацию в последнем. Производные биогенных аминов накапливаются и синтезируются в основном непосредственно в терминальном
расширении, в то время как полипептидные соединения синтезируются в теле нейрона.
Общие положения секреторной деятельности синапса можно описать следующим образом. Деполяризация мембраны нейрона при его
возбуждении достигает пресинаптического расширения, которое
обычно является концевым участком (терминалью) аксона. Деполяризация мембраны сопровождается открытием кальциевых каналов в
пресинаптическом расширении. Количество выделяющегося медиатора напрямую зависит от концентрации иона кальция в пресинаптической терминали и длительности ее поддержания на высоком уровне
(Zucker R.S., 1993; Dunlap K. et al., 1995; Reuter H., 1996). Однако основными факторами, вызывающими открытие кальциевых каналов,
являются изменения мембранного потенциала, а это, в свою очередь,
связано с состоянием натриевых каналов (Blaustein M.P. et al., 1996).
Таким образом, в активации выделения медиатора роль играют оба
этих иона.
Попадая в цитоплазму синаптического окончания, кальций входит
в связь с белками, образующими оболочку синаптических пузырьков.
Одномоментно ионы кальция запускают механизмы синтеза микротрубочек. Взаимодействие пузырьков с микротрубочками вызывает
перемещение первых в направлении пресинаптической мембраны.
В итоге мембраны синаптических пузырьков сливаются с участком
плазмолеммы, и через открывшуюся пору содержимое пузырька выводится в синаптическую щель (Костюк П.Г., 1984). Медиатор может
повлиять на постсинаптическую структуру при наличии на мембране
последней специфических рецепторов. Взаимодействие рецепторов с
медиатором активирует на клетке-мишени ряд событий, которые и ведут к распространению постсинаптической передачи.
Рассмотрим процесс выделения медиатора более детально. До настоящего времени этот механизм предполагает несколько вариантов
толкования. Согласно большинству авторов, выделение медиатора в
синаптическую щель осуществляется путем его секреции по апокриновому типу со слиянием мембраны синаптического пузырька с плазмолеммой. Этот экзоцитоз осуществляется путем управляемой секреции, является потенциалзависимым и связанным с содержанием внутриклеточного кальция. По окончанию экзоцитоза мембрана синапического пузырька вновь прогибается, захватывая содержимое синаптиче38
ской щели и таким образом восстанавливая число синаптических пузырьков в пресинаптическом расширении (Экклс Дж., 1966).
Однако существует гипотеза, что выделение медиатора может и не
сопровождаться полным слиянием мембраны синаптического пузырька с плазмолеммой. В этом случае между указанными мембранами
формируется лишь небольшой участок, в котором через соответствующий белковый комплекс медиатор селективно диффундирует в синаптическую щель. В этом случае количество выделенного медиатора
прямо зависит от времени возбуждения и высокого внутриклеточного
содержания ионов кальция. Еще один возможный механизм выделения
медиаторов связан с наличием в пресинаптической мембране специализированных белковых комплексов, которые открываются при возбуждении и выделяют медиатор из гиалоплазмы пресинаптичесого
расширения. В этом случае синаптическим пузырькам отводится роль
лишь резервуара, накапливающего медиатор.
Согласно теории экзоцитоза или частичного слияния мембран, при
возбуждении синаптосомы (синаптические пузырьки) перемещаются
непосредственно к плазматической мембране. Синаптосомы причаливают к внутренней поверхности плазмолеммы с помощью нескольких
белков. Одним из таких ключевых протеинов является Munc-18. Munc18 – аббревиатурное обозначение семейства белков млекопитающих,
гомологичных UNC-18 белку и рассматриваемых как синтаксинсвязывающие белки. Этот белок комплексуется с синтаксином и DOC2 пресинаптической мембраны, формируя с первым макромолекулярный
комплекс MINT. Munc-18 является одним из важнейших компонентов
синаптических белков слияния везикул с пресинаптическими мембранами и необходим для обеспечения регулируемого экзоцитоза медиаторов из нейронов и нейроэндокринных клеток (Pevsner J. et al., 1994).
Синтаксин, в свою очередь, входит в сложный макромолекулярный
трансмембранный комплекс белков синаптического пузырька. Двойной C2 протеин (DOC2) связан с фосфолипидами синаптических пузырьков и внутриклеточными ионами кальция и также необходим как
модулятор регулируемого экзоцитоза (Duncan R.R. et al., 2000).
Однако процесс слияния предполагает модификации и на мембране
синаптического пузырька. Эти модификации запускает белок Munc 13.
Munc 13 прикрепляется к Rab3A. Rab3A – белок низкой молекулярной
массы, лежащий на внутренней поверхности мембраны и связывающий гуанинтрифосфат (ГТФ). Среди родственных белков эта изоформа Rab3 считается участвующей в экзоцитозе синаптических пузырьков и секреторных гранул в центральной нервной системе и в передней доле гипофиза (Tahara S., 1999). Этот же протеин способен комплексоваться с DOC2 (Экклс Д., 1996).
39
Синаптическая передача предполагает важную роль ионов кальция,
который определяет объем выделения медиатора и возможность взаимодействия синаптического пузырька с пресинаптической мембраной.
В фазе покоя концентрация внутриклеточного кальция весьма мала,
что обусловлено активностью кальциевых насосов. Ионы кальция поступают в клетку через потенциалзависимые кальциевые каналы
(VGCC). Обычно это N-, P/Q- и R-типы VGCC. Все они являются интегральными белковыми комплексами мембран и открываются при
снижении мембранного потенциала до уровня потенциала действия.
Повышение ионов кальция обеспечивает активацию белка синаптотагмина, являющегося обязательным для мембраны синаптосомы.
Этот белок в присутствии ионов кальция обеспечивает формирование
тримерного комплекса, включающего белок, связанный мембранами
везикул 2 (VAMP2), с синтаксином и белком, связанным с синаптосомами (SNAP-25) из пресинаптической мембраны. Это взаимодействие,
собственно, и запускает процесс слияния указанных мембран и выделение медиатора в синаптическую щель.
Синаптическая щель разделяет пространство между синапсами и
имеет малый объем, так что содержание медиаторов в ней легко достигает высокой концентрации. Из описания должно быть ясно, что
возбуждение (электрический потенциал действия) нейрона в синапсе
превращается из электрического импульса в импульс химический.
Другими словами, каждое возбуждение нейрона сопровождается выбросом в окончании его аксона порции биологически активного вещества – медиатора. Далее молекулы медиатора связываются со специальными белковыми молекулами, находящимися на мембране другого
нейрона, который, собственно, формирует постсинаптическую мембрану. Молекулы, способные связываться с медиатором, называются
рецепторами. Активный участок рецептора, связывающий медиатор
(лиганд), располагается на внешней поверхности плазмолеммы. В момент связывания рецептор, по-видимому, изменяет свою структуру,
что ведет к изменению его связи с интегральным белковым комплексом мембраны. Этот комплекс может выполнять функции ионного канала. На мембране одного нейрона могут одновременно находиться
два вида синапсов: тормозные и возбуждающие. Если это ионный канал возбуждающего синапса, то он открывается, и ионы натрия начинают входить в клетку. Другими словами, в этом участке возникает
ионный ток, который вызывает изменение потенциала на мембране.
Этот потенциал получил название постсинаптического потенциала, и
при возбуждении происходит снижение поляризация мембраны в данном участке. Очень важным свойством описанных ионных каналов является то, что число открытых каналов определяется количеством свя40
занных молекул медиатора, а не потенциалом на мембране, как в случае с электровозбудимой мембраной нервного волокна. Таким образом, постсинаптические потенциалы имеют свойство градуальности:
амплитуда потенциала определяется количеством молекул медиатора,
связанного рецепторами. Благодаря этой зависимости амплитуда потенциала на мембране нейрона развивается пропорционально количеству открытых каналов. Если количество ионных каналов достаточно
(достигает надпороговой величины), это может вести к формированию
потенциала действия, стимулируя передачу возбуждения далее по
клетке (Edwards F.A., 1995).
Мембрана тормозных синапсов пропускает только ионы хлора и
гиперполяризуется. Очевидно, что если нейрон заторможен, потенциал
мембраны увеличивается (гиперполяризация). Таким образом, нейрон
благодаря воздействию через соответствующие синапсы может возбудиться или прекратить возбуждение, затормозиться.
Синаптические контакты, согласно современным представлениям,
являются весьма динамичными образованиями нервной системы. Это
связано как с динамикой их тонкой структурно-функциональной организации, так и с их числом и распределением в различных участках
мозга. Обнаруживается высокая полиморфность межклеточных межнейронных соединений, которая во многом определяет особенности
специализации. Именно с динамикой синапсов многие авторы связывают базовые моменты в пластичности мозга при различных функциональных и патологических состояниях и посвящают данному вопросу
свои исследования.
Список литературы
1. Костюк, П.Г. Кальций и клеточная проводимость / П. Г. Костюк. – М. :
Наука, 1984.
2. Шульговский, В.В. Физиология центральной нервной системы / В.В. Шульговский. – М. : МГУ, 1997.
3. Шульговский, В.В. Основы нейрофизиологии / В.В. Шульговский. – М. :
Аспект Пресс, 2000. – 277 с.
4. Коган, А.Б. Основы физиологии высшей нервной деятельности / А.Б. Коган. – М. : Высшая школа, 1988.
5. Экклс, Дж. Физиология синапсов / Дж. Экклс. – М. : Мир, 1966.
6. Blaustein, M.P. The Na+–Ca2+ exchanger in rat brain synaptosomes / M.P. Blaustein, G. Fontana, R.S. Rogowski // Annals of the New York Academy of
Sciences. – 1996. – Vol. 779. – P. 300–317.
7. Dunlap, K. Exocytotic Ca2+ channels in mammalian central neurons / K. Dunlap,
J.L. Luebke, T.J. Turner // Trends Neuroscience. – 1995. – Vol. 18. – P. 89–98.
8. Duncan, R.R. Is double C2 protein (DOC2) expressed in bovine adrenal medulla? A commercial anti-DOC2 monoclonal antibody recognizes a major bo41
vine mitochondrial antigen / R.R. Duncan, D.K. Apps, M.P. Learmonth, M.J.
Shipston, R.H. Chow // Biochem. J. – 2000. – № 1, Vol. 351. – P. 33-37.
9. Edwards, F.A. Anatomy and electrophysiology of fast central synapses lead to a
structural model for long-term potentiation / F.A. Edwards // Physiological Reviews. – 1995. – Vol. 75. – P. 759–787.
10.Pevsner, J. Specificity and regulation of a synaptic vesicle docking complex/ J.
Pevsner, S.C. Hsu, J.E. Braun, N. Calakos, A.E. Ting, M.K. Bennett, R.H. Scheller// Neuron. – 1994. – Vol. 13. – P. 353–361.
11.Reuter, H. Diversity and function of presynaptic calcium channels in the brain /
H. Reuter // Current Opinion in Neurobiology. – 1996. – Vol. 6. – P. 331–337.
12.Tahara, S. Expression of Rab3, a Ras-related GTP-binding protein, in human
nontumorous pituitaries and pituitary adenomas / S. Tahara, N. Sanno, A. Teramoto, R.Y. Osamura // Mod. Pathol. – 1999. – №12. – Vol. 6. – P. 627–634.
13.Zucker, R.S. Calcium and transmitter release / R.S. Zucker // Journal of Physiology. – 1993. – Vol. 87. – P. 25–36.
5 МЕДИАТОРЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Химические синапсы являются основными контактами, через которые осуществляются межнейронные взаимодействия. Исходя из этого
положения, ясно определяющее значение медиаторов в функциях
нервной системы. Медиаторы осуществляют свою функцию при следующих обстоятельствах:
1. Достаточное содержание медиатора в пресинаптическом расширении и возможность выведения из него в синаптическую щель.
2. Наличие свободных рецепторов на постсинаптической мембране
с достаточно высокой аффинностью к медиатору.
3. Возможность освобождения рецепторов от медиатора при прекращении выделения последнего (наличие ферментов, способных разрушать медиатор, и (или) транспортных белков, осуществляющих обратный транспорт медиатора в клетку).
4. Сохранность механизмов, опосредующих передачу информации
от рецептора к мембранным структурам клетки (ионные каналы или
система образования вторых посредников).
Появление иммунохимических методов позволило показать, что в
одном синапсе могут сосуществовать несколько групп медиаторов, а
не один, как это предполагали раньше. Например, в одном синаптическом окончании одновременно могут находиться синаптические пузырьки, содержащие ацетилхолин и норадреналин, которые довольно
легко идентифицируются на электронных фотографиях (ацетилхолин
содержится в прозрачных пузырьках диаметром около 50 нм, а норадреналин – в электронно-плотных диаметром до 200 нм). Кроме класси42
ческих медиаторов, в синаптическом окончании могут находиться
один или несколько нейропептидов, выполняющих роль модулятора
синаптической передачи (Хухо Ф., 1990). Модуляторы – вещества, изменяющие чувствительность к медиаторам и таким образом регулирующие степень пороговой чувствительности постсинаптической
мембраны. Одни из них могут запускать каскад ферментативных реакций, которые, например, фосфорилируют рецептор для первичного
медиатора. Другие обладают способностью соединяться с рецепторами к медиатору и повышать, либо блокировать возможность дальнейшего взаимодействия последнего с рецептором.
Способность к выделению того или иного медиатора определяется
в ходе дифференцировки нейронов. Нередко дифференцирующаяся
нервная клетка способна к выделению нескольких медиаторов или выделение одного из них может происходить транзиторно, в строго определенные моменты дифференцировки. Более того, такая способность нередко является ключевым механизмом для их дальнейшего
развития. В частности, нейроны симпатических ганглиев, иннервирующие потовые железы у млекопитающих, исходно норадренергичны, но у взрослых животных становятся холинергичными.
В классическом понимании межнейронных взаимодействий предполагается, что медиатор влияет строго локально в пределах анатомической структуры синапса. Но открытия последних десятилетий все
более широко трактуют возможные механизмы таких влияний. Показано, что медиатор может распространяться и на внесинаптические
пространства межклеточного вещества и при наличии рецепторов к
нему оказывать существенное воздействие на клетки без непосредственного участия синапса. По сути, медиатор в этом случае влияет как
тканевой гормон.
Таким образом, медиатор сам по себе не определяет особенности
влияния на клетку. Они могут быть обусловлены прежде всего характером рецепторных комплексов к нему. Как уже упоминалось, последние можно подразделить на рецепторы, связанные с различными ионными каналами, а также метаботропные рецепторы, которые опосредуют свое влияние путем активации специальных внутриклеточных
посредников и каскада ферментных процессов.
При наличии метаботропных рецепторов молекула медиатора, связываясь с рецепторным белком, активирует интегральный белковый
комплекс (чаще всего G-белок). Молекула G-белка в одних нейронах
может открывать ионный канал, а в других – активировать внутри
клетки синтез специальных молекул, так называемых вторых посредников. Вторые посредники активируют протеинкиназы и запускают в
43
клетке биохимические реакции. В этом случае электрический потенциал на мембране нейрона может существенно и не меняться.
К широко распространенным медиаторным системам относятся катехоламины (дофамин, норадреналин и адреналин) и индоламин серотонин, иногда объединяющиеся в группу биогенных аминов (Раевский
К.С., Георгиев В.П., 1986). Перечисленные вещества в организме выполняют (как впрочем и многие другие медиаторы и модуляторы) не
только медиаторную функцию, но могут быть дистантными и тканевыми гормонами во взрослом состоянии и в процессе индивидуального развития.
Норадреналин в основном встречается в периферической нервной
системе, являясь основным медиатором симпатических нервных узлов.
В центральной нервной системе он распространен в меньшей степени и
выявляется в нервных клетках голубоватого пятна, которые способны к
пейсмекерной активности. Аксоны этих нейронов распределены в важнейших областях головного мозга, контролируя тонус мозга. В частности, предполагается, что эти нервные клетки отвечают за быструю фазу
сна. В продолговатом мозге крупное скопление норадренергических
нейронов находится в вентролатеральном ядре ретикулярной формации. В промежуточном мозге (гипоталамусе) норадренергические нейроны, наряду с дофаминергическими нейронами, входят в состав гипоталамо-гипофизарной системы. Дофаминергические нейроны у млекопитающих находятся преимущественно в среднем мозге (так называемая нигро-неостриатная система), а также в гипоталамической области.
Дофаминергические (пептидоадренергические) нейроны гипоталамуса
регулируют активность эндокринных клеток аденогипофиза. С недостаточностью дофаминергических нейронов черной субстанции связывают
развитие болезни Паркинсона. Аксоны этих нейронов проецируются в
полосатые тела, участвуя в регулировании тонических реакций скелетных мышц.
Нарушениям регуляции в дофаминергической системе приписывают и некоторые проявления эндогенных психозов, в частности шизофрении и маниакально-депрессивного психоза (Ашмарин И.П., 1996).
Тела нейронов, с дисфункцией которых связывают эти нарушения,
располагаются в среднем мозге в непосредственном окружении черной
субстанции. Они проецируют аксоны в вышележащие структуры мозга, в кору больших полушарий и лимбическую систему. В частности,
они широко представлены во фронтальной коре, септальной области и
энторинальной коре. Энторинальная кора, в свою очередь, является
главным источником проекций к гиппокампу. Показано, что у животных со сниженной дофаминергической функцией наблюдались нейропсихиатрические нарушения, которые были во многом взаимосвяза44
ны с повреждением префронтальной коры больших полушарий. Кроме
того, наблюдаются нарушения памяти (Fibiger H.C., 1995; Drevets W.C.
et al., 1997).
В то же время повышение активности дофаминергических структур
префронтальной коры стимулирует познавательные процессы и восстанавливает мнестические функции мозга (Lange K.W. et al., 1992;
Tanda G. et al., 1994). Нарушение их функции сопровождается обратным явлением и затрудненными пространственными мнестическими
процессами (Glickstein S.B., 2002; Glickstein S.B. et al., 2005). Согласно
дофаминовой гипотезе шизофрении, дофаминергическая система при
этом заболевании сверхактивна. Эти представления возникли после
открытия веществ, снимающих некоторые симптомы заболевания. Например, хлорпромазин и галоперидол имеют разную химическую природу, но они одинаково подавляют активность дофаминергической
системы мозга и проявление некоторые симптомов шизофрении.
У больных шизофренией, в течение года получавших эти препараты,
появляются двигательные нарушения.
Серотонин образуется в организме энтерохромаффиновыми клетками слизистой оболочки всего пищеварительного тракта. Внутриклеточный серотонин инактивируется моноаминоксидазой, содержащейся
в митохондриях. Серотонин внеклеточного пространства окисляется
церулоплазмином. Большая часть вырабатываемого серотонина связывается с кровяными пластинками и по кровяному руслу разносится по
организму. Другая часть действует в качестве местного гормона, способствуя авторегулированию кишечной перистальтики, а также модулируя эпителиальную секрецию и всасывание в кишечном тракте. Серотонинергические нейроны широко распространены в ЦНС. Они обнаруживаются в составе дорсального и медиального ядер шва продолговатого мозга, а также в среднем мозге и варолиевом мосту. Серотонинергические нейроны иннервируют обширные области мозга, включающие кору больших полушарий, гиппокамп, бледный шар, ядра
миндалевидного комплекса, область гипоталамуса. Интерес к серотонину был привлечен в связи с проблемой сна. При разрушении ядер
шва животные страдали бессонницей. Сходный эффект оказывали вещества, истощающие хранилище серотонина в мозге.
Самая высокая концентрация серотонина обнаружена в эпифизе.
Серотонин в эпифизе превращается в мелатонин, который участвует в
пигментации кожи, а также влияет у многих животных на активность
женских гонад. Содержание как серотонина, так и мелатонина в эпифизе контролируется циклом свет-темнота через симпатическую нервную систему.
45
Другую группу медиаторов ЦНС составляют аминокислоты. Уже
давно известно, что нервная ткань с ее высоким уровнем метаболизма
содержит значительные концентрации целого набора аминокислот
(перечислены в порядке убывания): глутаминовая кислота, глутамин,
аспарагиновая кислота, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).
Интересно, что глутамат не проникает через гематоэнцефалический
барьер, а образуется непосредственно в нервной ткани преимущественно из глюкозы. У млекопитающих больше всего глутамата содержится в конечном мозге и мозжечке, где его концентрация примерно в
2 раза выше, чем в стволе мозга и спинном мозге. В спинном мозге
глутамат распределен неравномерно: в задних рогах он находится в
большей концентрации, чем в передних. Глутамат является одним из
самых распространенных медиаторов в ЦНС.
Постсинаптические рецепторы к глутамату классифицируются в
соответствии с аффинностью (сродством) к трем экзогенным агонистам – квисгулату, каинату и N-метил-D-аспартату (NMDA). Ионные
каналы, активируемые квисгулатом и каинатом, подобны каналам, которые управляются никотиновыми рецепторами – они пропускают
смесь катионов (Na+ и К+). Стимуляция NMDA-рецепторов имеет
сложный характер активации: ионный ток, возникающий не только за
счет Na+ и К+, но также и Са++ при открывании ионного канала рецептора, зависит от потенциала мембраны. Вольтзависимая природа этого
канала определяется разной степенью его блокирования ионами Mg++ с
учетом уровня мембранного потенциала. При потенциале покоя ионы
Mg++ конкурируют с ионами Са++ и Na+ за соответствующие каналы
мембраны. Вследствие того, что ион Mg++ не может пройти через пору,
канал блокируется всякий раз, когда в него попадает ион Mg++. Это
приводит к уменьшению времени открытого канала и проводимости
мембраны. Если мембрану нейрона деполяризовать, то количество ионов Mg++, которое закрывает ионный канал, снижается и через канал
беспрепятственно могут проходить ионы Са++, Na+ и К+. При редких
стимуляциях (потенциал покоя изменяется мало) глутаматергического
рецептора эффекты проявляются за счет активации квисгулатных и
каинатных рецепторов; вклад NMDA-рецепторов незначителен. При
длительной деполяризации мембраны (ритмическая стимуляция) магниевый блок удаляется, и NMDA-каналы начинают проводить ионы
Са++, Na+ и К+. Ионы Са++ через вторичные посредники могут потенцировать (усиливать) синаптическую проводимость, сохраняющуюсяся часами и даже сутками.
Из тормозных медиаторов ГАМК является самой распространенной в ЦНС. Она синтезируется из L-глутаминовой кислоты в одну стадию ферментом декарбоксилазой, наличие которой является лимити46
рующим фактором этого медиатора. Известно два типа ГАМКрецепторов на постсинаптической мембране: ГАМКА (открывает каналы для ионов хлора) и ГАМКБ (открывает в зависимости от типа
клетки каналы для К+ или Са++). Интересно, что в состав постсинаптических мембран ГАМК-синапсов входит бензодиазепиновый рецептор,
наличием которого объясняют действие так называемых малых (дневных) транквилизаторов (седуксен, тазепам и др.). Прекращение действия медиатора в ГАМК-синапсах происходит по принципу обратного
всасывания (молекулы медиатора специальным механизмом поглощаются из синаптической щели в цитоплазму нейрона). Из антагонистов
ГАМК хорошо известен бикукулин. Он хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер, оказывает сильное воздействие на организм
даже в малых дозах, вызывая конвульсии и смерть. ГАМК обнаруживается в ряде нейронов мозжечка (клетки Пуркинье, клетки Гольджи,
корзинчатые клетки), гиппокампа (корзинчатые клетки), в обонятельной луковице и черной субстанции (Bush P., Priebe N., 1998; Aradi I. et
al., 2002).
Идентификация ГАМК-цепей мозга трудна, так как ГАМК – обычный участник метаболизма в ряде тканей организма. Метаболическая
ГАМК не используется как медиатор, хотя в химическом отношении их
молекулы одинаковы. ГАМК определяется по ферменту декарбоксилазе. Метод основан на получении у животных антител к декарбоксилазе.
Ацетилхолин – один из первых изученных медиаторов. Он чрезвычайно широко распространен как в центральной, так и периферической нервной системе. Примером могут служить аксонные терминали
мотонейронов спинного мозга и нейронов ядер черепных нервов. Как
правило, холинергические цепи в мозге определяют по присутствию
фермента холинэстеразы. В головном мозге тела холинергических
нейронов находятся в ядре перегородки, ядре диагонального пучка
(Брока) и базальных ядрах. Аксоны соответствующих нейронов проецируются к структурам переднего мозга, особенно в новую кору и
гиппокамп. Здесь встречаются оба типа ацетилхолиновых рецепторов
(мускариновые и никотиновые), хотя считается, что мускариновые рецепторы доминируют в более рострально расположенных мозговых
структурах. По данным последних лет складывается впечатление, что
ацетилхолиновая система играет большую роль в процессах, связанных с высшими интегративными функциями, которые требуют участия памяти. Например, показано, что в мозге больных, умерших от
болезни Альцгеймера, наблюдается массивная утрата холинергических
нейронов в базальных ядрах.
В настоящее время установлено, что синтез нейропептидов состоит
в образовании относительно больших пептидов-предшественников, из
47
которых после завершения трансляции выщепляются протеазами соответствующие
нейропептиды.
В
состав
такого
пептидапредшественника входят обычно несколько последовательностей нейропептидов и так называемая сигнальная последовательность, способствующая миграции предшественника в цитоплазме клетки, после того
как его синтез закончился на мембранах эндоплазматического ретикулума. Известны следующие нейропептиды: 1) опиоидные пептиды –
энкефалины, эндорфины, динорфины; 2) тахикинины – вещество Р,
нейрокинин А, нейромедин К; 3) нейротензин; 4) вазоактивный интестинальный полипептид; 5) соматостатин; 6) холецистокинин; 7) нейропептид Y; 8) гастрин; 9) вазопрессин; 10) окситоцин; 11) бомбезин;
12) тиротропин; 13) ангиотензин и др.
Использование нейротрасмиттеров является предметом интереса
многочисленных работ в области нейрофармакологии. В последние
десятилетия идет поиск эффективного воздействия на синаптическую
передачу различных популяций нейронов. Этот поиск предполагает
применение препаратов, влияющих на содержание самих медиаторов и
на способы их доставки через гематоэнцефалический барьер; веществ,
замещающих данный медиатор и аффинных к рецепторам медиаторов;
химических соединений, изменяющих процессы обратного транспорта
и разрушения медиатора; факторов, способных модулировать активность пре- и постсинаптических структур нервной цепочки.
Таким образом, поддержание нормального уровня медиаторов, рецепторов к ним, их метаболизма играет весьма существенную роль в
функционировании мозга. Динамика нарушений их обмена вызывает
грубые неврологические и психические расстройства, а их поддержание даже путем введения извне нередко улучшает состояние пациентов, страдающих подобными заболеваниями.
Список литературы
1. Нейрохимия / под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. – М. : Изд. Института биомедицинской химии РАМН, 1996.
2. Нейроэндокринология / под ред. А. Л. Поленова. – СПб. : Наука, 1993.
3. Раевский, К.С. Медиаторные аминокислоты / К.С. Раевский, В.П. Георгиев.
– М., 1986. – 240 с.
4. Хухо, Ф. Нейрохимия. Основы и принципы / Ф. Хухо. – М. : Мир, 1990.
5. Aradi, I. Postsynaptic effects of GABAergic synaptic diversity: regulation of
neuronal excitability by changes in IPSC variance / I. Aradi [et al.] // Neuropharmacology. – 2002. – Vol. 43. – P. 511–522.
6. Bush, P. GABAergic inhibitory control of the transient and sustained components of orientation selectivity in a model microcolumn in layer 4 of cat visual
cortex / P. Bush, N. Priebe // Neural Computation. – 1998. – Vol. 10. – P. 855–
867.
48
7. Davis, K.L. Neuropsychopharmacology: The 5th Generation of Progress. American College of Neuropsychopharmacology / K.L. Davis [et al.]. – 2003.
8. Drevets, W.C. Subgenual prefrontal cortex abnormalities in mood disorders /
W.C. Drevets [et al.] // Nature. – 1997. – Vol. 386. – P. 824–827.
9. Fibiger, H.C. Neurobiology of depression: focus on dopamine / H.C. Fibiger //
Advances in Biochemical Psychopharmacology. – 1995. – Vol. 49. – P. 1–17.
10. Glickstein, S.B. Mice lacking dopamine D2 and D3 receptors exhibit differential
activation of prefrontal cortical neurons during tasks requiring attention / S.B.
Glickstein [et al.] // Cerebral Cortex. – 2005. – Vol. 15(7). – P. 1016–1024.
11. Glickstein, S.B. Mice lacking dopamine D2 and D3 receptors have spatial working memory deficits / S.B. Glickstein [et al.] // The Journal of Neuroscience. –
2002. – Vol. 22(13). – P. 5619–5629.
12. Lange, K.W. L-dopa withdrawal in Parkinson's disease selectively impairs cognitive performance in tests sensitive to frontal lobe dysfunction / K.W. Lange [et
al.] // Psycho-pharmacology. – 1992. – Vol. 107. – P. 394–404.
13. Olsen, R.W. Comparative Invertebrate Neurochemistry / R.W. Olsen, George G.
Lunt. – Cornell Univ. Press, 1988.
14. Siegel, George J. Basic Neurochemistry. Molecular, Cellular, and Medical Aspects / George J. Siegel [et al.]. – Williams & Wilkins, 1999.
15. Tanda, G. Increase of extracellular dopamine in the prefrontal cortex: a trait of
drugs with antidepressant potential / G. Tanda [et al.] // Psychopharmacology. –
1994. – Vol. 115.- P. 285–288.
6 НЕЙРОГЛИЯ
Нейроглия (глия, глиоциты) – полиморфное и гетерогенное по составу семейство клеток, которые искусственно объединены по признаку вспомогательной функции по отношению к нейронам. Глиоциты,
или глиальные клетки, формируют весьма сложное и крайне важное
микроокружение для нейронов, без которого собственно специфическая деятельность ведущей популяции клеток нервной ткани весьма
затруднительна, если вообще возможна. Нейроглия формирует соответствующие условия для формирования потенциала действия и его
последующей передачи на значительное удаление, контролирует процессы трофического обеспечения.
Исследование нейроглии и ее роли в нервной системе имеет весьма
длительную историю, которая не уступает по времени изучению нейронов (Virchow R., 1854; Cajal Y. Ramon S., 1913). Первоначальный
термин нейроглия, предложенный Р. Вирховым (1846), предполагал
под этим термином некую цементирующую основу, склеивающую
нервные структуры в единую систему. Позже было показано, что нейроглия представляет собой систему специализированных клеток, достаточно сильно различающихся по строению и выполняемым функци49
ям. В ЦНС выделяют макроглию (к ней относятся различные разновидности астроцитов и олигодендроглия), микроглию и эпендимную
глию. В периферической нервной системе – шванновские клетки и сателлитную глию периферических нервных ганглиев.
Еще Рамон-и-Кахалом (1913) предполагалась важная функция этих
клеток в процессах функционирования нервной ткани. Уже то, что
глиоциты составляют около половины объема мозга, предполагает за
ней некие существенные функции. Однако в начале ХХ в. было показано, что астроциты не способны к формированию потенциала действия и передаче сигнала на значительное расстояние. Выяснилось, что
глиоциты не обладают специфическими синаптическими контактами.
Роль нейроглии стала рассматриваться значительно уже и сводилась к
подсобной роли в нервной системе. Роль глиоцитов в учебных изданиях того времени рассматривалась как замещающая межклеточное вещество или как некая цементирующая структура между нейронами.
Значение нейроглии освещалось также в плоскости поддержания барьерно-трофических и опорно-каркасных функций (Galambos R., 1961;
Kuffler S.V., Nichols J.C., 1966).
Способность лишь к градуальным изменениям мембранного потенциала и невозможность целенаправленной передачи информации делает весьма сомнительным предположение, что ведущие функции
нервной ткани осуществляет нейроглия. Однако последние десятилетия прошлого века значимо изменили представление об этих клетках и
расширили мнение о функциях каждой из них (Van der Lons H., 1991;
Tower D.B., 1992; Blackenfield G. et al., 1995; Cooper M.S., 1995).
Нормальное поддержание функции ЦНС и выживание нейронов во
многом зависит от сохранения сложной гаммы взаимодействий между
ними и глиоцитами. В ЦНС выделяют две главные группы глиоцитов:
микроглию и макроглию. Макроглия, имея нейроэктодермальное происхождение, включает в себя астроциты, олигодендроциты и эпендимоциты. Взаимодействие данных клеток между собой и нейронами носит весьма тесный характер, делая невозможным поддержание деятельности мозга при грубом изменении функции по каждой из указанных клеток. Макроглиоциты ЦНС, как и нейроны, являются производными матричных клеток нервной трубки (медулобластов). Микроглиоциты, как минимум частично, развиваясь из клеток – производных
мезенхимы, способны к активному перемещению в мозговой ткани и
выполняют прежде всего защитно-фагоцитарную и антигенпредставляющую функции, приближаясь в этом отношении к макрофагам, с
коими и имеют генетическую близость.
Считается твердо установленным сам факт динамического активного взаимодействия нейронов и глиоцитов (в первую очередь астроци50
тов) (Kimelberg J. et al., 1988; Barres A.B., 1989; Ransom B., Kettenmann
H., 1992; Yu A.C.H. et al., 1992; Attwell D., 1994), а не только явление
пассивных контактов между этими типами клеток, как это длительное
время считалось (Hertz L., Schousboe A., 1986; Vernadakis A., 1988)
В процессе онтогенеза и филогенеза происходит не только значительная структурная перестройка нейронов, но и нейроглии, что проявляется в ее морфологическом разнообразии, степени дифференцировки, особенностях функциональных перестроек и усложнении нейроглиальных взаимодействий. Сделаны попытки систематизации полученных данных (Сотников О.С., Богута Н.К., 1994). Показана ключевая роль нейроглии во многих нарушениях в неврологии и психиатрии (Веретенников Н.А., Наумова Д.А. и др., 1996). Безусловно, важными в глиально-нейронных взаимодействиях представляются: контроль над степенью метаболизма головного мозга, регуляция генной
экспрессии, молекулярные механизмы дегенерации нейронов.
Резюмируя эту небольшую главу, можно предположить ключевую
роль нейроглии в поддержании равновесия и пластичности мозга, на
что и будет обращено внимание при рассмотрении отдельных клеточных популяций.
Список литературы
1. Веретенников, Н.А. Биологические аспекты эпилепсии, морфологические и
молекулярные исследования аудиогенной эпилепсии / Н.А. Веретенников
[и др.] // Успехи современной биологии. – 1996. – № 4. – С. 407–417.
2. Сотников, О.С. Механизм структурной пластичности нейронов и филогенез
нервной системы / О.С. Сотников [и др.]. – С.-Пб. : Наука, 1994. – 240 с.
3. Attwell, D. Glia and neurons in dialogue / D. Attwell // Nature. – 1994. – Vol.
369. – P. 707–708.
4. Barres, A.B. A new form of transmission / A.B. Barres: // Nature. – 1989. – Vol.
339. – P. 343–344.
5. Blackenfield, G. Gamma-aminobutyric acid and glutamate receptors / G. Blackenfield, K. Enkvist, H. Kettenmann // Neuroglia. – 1995. – Oxford University
Press. – P. 335–345.
6. Cooper, M.S. Intercellular signaling in neuronal-glial networks / M.S. Cooper //
Biosystems. – 1995. – Vol. 34. – P. 65–85.
7. Galambos, R.: A glial-neural theory of brain function / R. Galambos // The Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 1961. – Vol. 47. – P.
129–136.
8. Hertz, L. Role of astrocytes in compartmentalization of aminoacid and energy
metabolism / L. Hertz, A. Schousboe // Astrocytes. – 1986. – Vol. 2. – P. 179–
208.
9. Kimelberg, J. Swelling of astrocytes causes membrane potential depolarization /
J. Kimelberg, O'Connor // Glia. – 1988. – Vol. 1. – P. 219–224.
10. Kuffler, S.V. The physiology of neuroglial cells / S.V. Kuffler & J.C. Nichols //
Ergebnisse der Physiologie. – 1966. – Vol. 57. – P. 1–90.
51
11. Ramon y Cajal, S. Sobre un nuevo proceder de impregnacion de la neuroglia y
sus resultados en los centros nerviosos del hombre y animales / S. Ramon y Cajal
// Trab Lab Invest Biol Univ Madrid. – 1913. – P. 219–237.
12. Ransom, B. Neuroglia / B. Ransom, H. Kettenmann // Progress in Brain Research. – 1992. – Vol. 94. – P. 119–136.
13. Tower, D.B. A century of neuronal-glial interactions, and their pathological implications: an overview / D.B. Tower // Neuronal-Astrocytic Interactions. Implications for Normal and Pathological CNS Function. – 1992. - Vol. 94. – P. 3–18.
14. Van der Lons, H. The history of the neuron and neuronal connectivity / H. Van
der Lons // The Centennial of the Neuron. – Washington, DC 3. – 1991.
15. Vernadakis, A. Neuron-glia interrelations / A. Vernadakis // International Review
of Neurobiology. – 1988. – Vol. 30. – P. 149–224.
16. Virchow, R. Ueber das granulierte Ansehen der Wandungen der Gehirnventrikel
/ R. Virchow // Allgem Z Psychiatrrie, Psych Med. – 1846. – Vol. 3. – P. 242–
250.
17. Virchow, R. Ueber eine im Geehirn und Ruckenmark des Menshen der Cellulose
/ R. Virchow // Arch Pathol Anat Physiolk Klin Med. – 1854. – Vol. 6. – P. 135–
138.
18. Yu, A.C.H. Neuronal-astrocyte Interactions: Implication for Normal and Pathological CNS Function / A.C.H. Yu [et al.] // Progress in Brain Research. – 1992.
– Vol. 94.
7 АСТРОЦИТЫ
Астроциты впервые описаны C. Golgi (1879). Название «астроцит»
дано этой клетке M. Lenhossek (1895). Астроциты в ЦНС занимают
уникальное положение, что во многом определяет их роль. Функции
этих клеток весьма многочисленны. В этой главе мы попробуем рассмотреть некоторые наиболее важные из них.
Астроциты в дословном переводе – звездчатые клетки. Названы так
из-за обилия отростков, отходящих от их тела. Они ветвятся и окружают другие структуры мозга. Встречаются только в ЦНС и производных нервной трубки. Среди них встречаются волокнистые (фиброзные) и протоплазматические астроциты. Терминали отростков обеих клеток имеют пуговичные расширения (ножки астроцитов), значительная часть которых заканчивается в околососудистом (периваскулярном) пространстве, окружая 80% обменной поверхности капилляров периваскулярными глиальными бухтами. Часть их отростков лежит субэпендимально, участвуя в ликвороэнцефалическом барьере
(Balercia G. et al., 1992).
Волокнистые (фиброзные) астроциты имеют многочисленные, длинные, тонкие, слабо или совсем не ветвящиеся отростки, в основном присутствуют в белом веществе мозга. Протоплазматические астроциты от52
личаются обильными короткими, толстыми и сильно ветвящимися отростками, имеются преимущественно в сером веществе мозга.
Не следует забывать о значительном объеме переходных форм клеток. Морфология астроцитов отличается крайним разнообразием и коррелирует с формой капиллярных петель и нейронных ансамблей в ЦНС.
Клетки диффузно распределены в объеме мозга, и их отростки взаимно
переплетаются как между собой, так и другими составляющими нейропиля (пространство серого вещества между телами нервных клеток).
Астроциты занимают исключительное положение в ЦНС, располагаясь
между телами нейронов, немиелинизированной и миелинизированной
частями нервных отростков, синапсами, кровеносными сосудами, субэпендимными пространствами, изолируя и в то же время структурно связывая их. Специфическим маркером астроцитов является глиальный
фибриллярный кислый белок промежуточных филаментов.
Клетки имеют относительно крупные светлые ядра, со слабо развитым ядрышковым аппаратом. Цитоплазма слабо оксифильная и сливается с другими элементами нейропиля. В светлой цитоплазме астроцитов в незначительном объеме представлены гладкая и гранулярная
ЭПС, комплекс Гольджи. Мелкие митохондрии немногочисленны. Цитоскелет развит умеренно в протоплазматических и хорошо – в волокнистых астроцитах. Между клетками значительное число щелевидных
и десмосомоподобных контактов. После рождения астроциты способны к миграции, особенно в зоны повреждения, и, как полагают, к пролиферации, хотя большинство авторов рассматривают способность к
делению у взрослых как слабо выраженную.
Отличительной особенностью астроцитов является более высокий
мембранный потенциал этих клеток по сравнению с нейронами. В отличие от нейронов данный потенциал целиком определяется соотношением внеклеточного и внутриклеточного калия. При возбуждении
нейрона содержание данного иона во внеклеточном пространстве увеличивается, что сопровождается снижением мембранного потенциала
астроцита. Астроцит поглощает избыточный калий во внеклеточном
пространстве, восстанавливая уровень данного иона и позволяя, в
свою очередь, восстановить потенциал покоя нервной клетки.
Взаимодействия между нейронами и нейроглией, в первую очередь
астроцитарного ряда, играют ключевую роль в ходе развития головного мозга, в том числе взрослого организма (Семченко В.В., Хижняк
A.С., 2001). Эти влияния могут быть обусловлены активацией роста
нейритов, которая была выявлена in vitro и in vivo, что связано со способностью нейроглии к выделению разнообразных факторов роста, к
части из которых чувствительны нейроны и нейробласты. Данное обстоятельство позволяет предполагать роль астроцитов как в нейроге53
незе, так и в процессах регенерации во взрослом состоянии, особенно
при повреждениях ЦНС (Benveniste E.N., 1995; Vaccarin О.M. et al.,
2007). В свою очередь астроциты способны к образованию разнообразных рецепторов к нейротрофическим факторам, нейромедиаторам и
нейромодуляторам. Еще одна важная функция астроцитов связана с
иммунологическими процессами. Они, наряду с клетками моноцитарно-макрофагической системы, в том числе с микроглиоцитами, способны к презентации антигенных комплексов и активации клеток
лимфоидного ряда (Giulian D., 1990; Hefti F., 1994; McGeer E.G.,
McGeer P.L., 1994; Benveniste E.N., 1995).
Одним из важных элементов межклеточных коммуникаций являются адгезивные соединения между самими астроцитами, а также ими
и другими клетками, которые могут играть роль как в поддержании
местной структурной организации нервных центров, так и в процессах
нейрогенеза. Эти же молекулы могут играть роль информационных
факторов, в частности блокируя клеточную пролиферацию и стимулируя дифференцировку.
Другие авторы указывают на важнейшее значение того, что астроциты и нейроны могут взаимодействовать с помощью гуморальных
механизмов, например, с помощью образуемых астроцитами цитокинов и(или) оксида азота. Несмотря на ведущую роль нейронов в обработке и передаче информации, нейроглия, и в том числе астроциты,
могут играть в этом процессе немаловажную роль. Модуляция сигнала
астроцитами во многом обеспечивает мультипликацию сигнала в нейронах, активность которых может существенно изменяться в зависимости от активности глиоцитов.
Быстро накапливающиеся знания об астроцитах указывают на их
ключевую роль в развитии многих невропатологических и психопатологических процессов. Немаловажное значение имеет и то обстоятельство,
что в ходе возбужения нейрон способен к двустороннему взаимодействию с астроцитами, во многих случаях вызывая реакции ионных каналов
глиоцитов вслед за собственным возбуждением (Attwell D., 1994;
Travis J., 1994; Sontheimer H., Richie J.M., 1995; Duffy S. et al., 1995).
В настоящее время нельзя отрицать важнейшую роль астроцитов и
в метаболических процессах в ЦНС. Анатомическая близость к сосудам позволяет предполагать их активную роль в обмене ионов и воды
в различных физиологических и патологических состояниях (Ranson B., 1992; Sykiova E. et al., 1992; White H.S. et al., 1992; Ng K.T. et
al., 1992; Schousboe A., Westergaard N., 1995) Одной из важнейших
функций этих клеток является способность контролировать проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что связано с их
влиянием на динамику плотных контактов (Colgan O.C. et al., 2008).
54
Еще S.W. Kuffler и J.C. Nichols (1966) указывали, что нейроны и
астроциты должны взаимодействовать через межклеточное пространство с помощью гуморальных влияний, но не был ясен конкретный
механизм таких связей. Позже было выдвинуто предположение о
ключевой роли нейроглии в регуляции нейрональной возбудимости,
модуляции синаптической передачи, роли в процессах научения и памяти (Ng K.T. et al., 1992; Muller C.M., 1995)
Способность нейроглии и нейронов к образованию ростовых и
нейротрофных факторов является еще одним механизмом двунаправленных взаимодействий между этими клетками. На сегодня достаточно подробно рассмотрены вопросы влияния факторов роста, выделяемых астроцитами (Hefti F., 1986; Avola R. et al., 1988; Condorelli D.F. et
al., 1989; Hefti F. et al., 1989; Klimelberg H.K. et al., 1989; Arenander A.,
deVellis J., 1992; Sensenbrenner M., 1993). В частности, имеются описания по влиянию нейротрофинов, факторов роста фибробластов (ФРФ),
эпидермального фактора роста (ЭФР), инсулиноподобного фактора
роста (ИФР) (Labourdette G., Sensenbrenner M., 1995; Sendtner M.,
1995). Влияние факторов роста может быть различным в зависимости
от состояния нервной системы и сроков ее созревания. В нейрогенезе
различные факторы могут играть существенную и даже ключевую
роль. Значимо может изменяться динамика подобных влияний и в зависимости от нервного центра, таким образом находясь в прямой зависимости от специфики той или иной нейроглиальной системы (ансамбля) (Gallo F. et al., 1995). Учитывая разнообразие гуморальных
факторов, обеспечивающих взаимовлияние нейроглии и нейронов,
можно предполагать, что эти взаимодействия могут существенно изменяться от участка к участку мозга в зависимости от его функционального состояния, что позволяет наиболее тонко поддержать функцию нервной системы как на каждом конкретном участке мозга, так и
всей системы в целом. На сегодня, пожалуй, одним из наиболее изученных факторов являются ФРФ, которые включают основной (оФРФ)
и кислый (кФРФ) факторы роста фибробластов. Это две группы белков, обладающих митогенными свойствами и родственных некоторым
другим тканевым гормонам (Burges W.H., Maciag T., 1989; Baird A. et
al., 1990, 1993). Выявленная способность кФРФ связываться с внутренней поверхностью мембраны нейрона позволяет предполагать, что
данный фактор может оказывать и аутокринное (внутриклеточное)
действие (Elde R. et al., 1991). Однако влияние ФРФ в нервной системе
может осуществляться и в пределах местных межклеточных взаимодействий, по аналогии с периферическими органами и тканями (Burges
W.H., Maciag T., 1989; Baird A., Bohlen P., 1990). ФРФ оказывают свое
влияние через тирозинкиназные рецепторы мембраны. Они же могут
55
связываться и с ее протеогликанами, хотя и с меньшей аффинностью
(Hefti F., 1994). Вероятно, связь с протеогликанами может модулировать взаимодействие с более специфическими рецепторами
(Rouoshalti E., Yamaguchi Y., 1991).
Интенсивный уровень экспрессии мРНК оФРФ обнаружен в срединном возвышении в нервных волокнах, глие, эндотелиоцитах и
эпендимоцитах (Gonzalez A.M. et al., 1994). Кислый и основной ФРФ
также обильно выявляются при исследовании ЦНС у цыпленка, мыши,
крысы, обезьяны и человека (Labourdette G., Sensenbrenner M., 1995;
Gonzalez A.M. et al., 1994).
Иммуногистохимические исследования показали, что кФРФ и
оФРФ связаны с нейронами in vivo и in vitro. Тем не менее кФРФ и
оФРФ и их мРНК также обнаружены в астроцитах. Основной ФРФ интенсивно накапливается в астроцитах и CA2 гиппокампальных нейронах крыс и мышей (Woodward W.R. et al., 1992). В то же время кФРФ
обнаружен в высоких концентрациях в двигательных, сенсорных и ретинальных нейронах (Baird A., Bohlen P., 1990). Кислый ФРФ локализован также в субпопуляции эпидермальных клеток и таницитах, некоторых глиоцитах взрослых крыс (Walicke P.A., Baird A., 1991). Основной ФРФ, как и кФРФ влияет на развитие и выживание различных популяций нейронов (Ferrari G. et al., 1989), в частности, он способен
поддерживать выживание и дифференцировку холинергических нейронов переднего мозга крыс, ведущих дофаминергических нейронов
среднего мозга, стриатных нейронов, ГАМК-ергических нейронов гипоталамуса (Ferrari G. et al., 1989; Knussel B. et al., 1990; Engele J., Bohn
M.C., 1991; Engele J. et al., 1991; Mayer E. et al., 1993; Zhou D., Di
Figlia M., 1993; Bouvier M.M., Mytilineou C., 1995). Кислый ФРФ стимулирует дифференцировку холинергических, глутаматергических и
ГАМК-ергических нейронов спинного мозга в культуре (Sweetman
P.M. et al., 1991).
Эпидермальный фактор роста (ЭФР) является полипептидом
(Hefti F., 1994). Он, как и трансформирующие факторы роста (ТФР),
стимулирует киназный рецептор, который по структуре имеет отношение к v-erb-B онкогену (Carpenter G., Cohen S., 1990). ЭФР является
стимулятором развития астроцитов, и хотя он не обнаруживается в нейробластах, однако его гомолог альфа-ТФР выявляется в нейрогенезе в
значительном количестве. ЭФР обнаруживается в тканях и крови в ходе
глиогенеза, также он способен сильно влиять на морфологию астроцитов и может участвовать в регуляции синтеза глютамат синтазы S-100
(Avola R. et al., 1988, 1993; Labourdette G., Sensenbrenner M., 1995).
Инсулиноподобный фактор роста подразделяется на близкие типы I
и II (ИФР-I и ИФР-II) и относится к одним из важных индукторов ре56
генераторных процессов. ИФР-I является сильным митогеном и влияет
через рецептор, связанным с тирозинкиназой (Daughaday P.H., Rotwen
P., 1989; Clemmons D.R., 1990; Bondy C.A., 1991; Nissley P., Lopaczynski Y., 1991; Conover C.A. et al., 1994). Тирозинкиназы, в свою очередь,
стимулируют ряд биологических эффектов, в том числе активируя
фосфолипазу С, которая повышает содержание инозитол-1,4,5трифосфата (Aharoni D. et al., 1993; Asakai R. et al., 1995). Эффект может осуществляться также через модификацию белков цитоскелета, в
том числе актина, винкулина, миозина (Kornberg L., Julianо R.L., 1992).
Содержание инсулиноподобного фактора роста является высоким в
головном мозге эмбрионов, а затем концентрация во взрослом состоянии снижается. Тем не менее у взрослого животного содержание рецепторов к ИФР-I сохраняется на высоком уровне во многих нейронах
коры больших полушарий, гиппокампа, коры мозжечка. Это тем более
важно, учитывая, что ИФР-I и ИФР-II уменьшают апоптозы и усиливают рост нейритов, в том числе холинергических и дофаминергических нейронов среднего мозга (Recio-Pinto E. et al., 1986; Engele J.,
Bohn M.C., 1991), гипоталамических нейронов (Gallo F. et al., 1996).
ИФР-I транзиторно выделяется в процессе индивидуального развития,
участвуя в контроле синаптогенеза (Bondy C.A., 1991). Оба рассмотренных фактора стимулируют миграцию астробластов с выделением
этими клетками как самих гормонов, так и связывающих их белков
(Han V.K.M. et al., 1987, 1992).
Показано, что астроциты обладают способностью синтезировать
инсулиноподобные факторы, начиная с плодного периода развития,
достигая максимума в юности. Они выявляются у взрослых людей и
крыс. Предполагается, что эти факторы контролируют размножение и
дифференцировку этих глиоцитов (Ballotti R. et al., 1987; TorranAllerand C.D. et al., 1991; Garcia-Segura L.M. et al., 1994).
Динамическое взаимодействие между астроцитами, эндотелием сосудов и нейронами является одним из важных элементов функции астроцитов. Показана способность астроцитов к синтезу вазоактивных
веществ, которые позволяют этим клеткам, кроме тесных пространственных связей, осуществлять двунаправленное гуморальное взаимовлияние в ЦНС (Murphy S., 1992; Pearce B., Wilkin G.P., 1995). Химическими агентами таких связей служат простагландины, тромбоцитарный фактор роста, тромбоксан, оксид азота, АТФ, вазодилатирующий
фактор астроцитов.
Взаимовлияние астроцитов и других клеточных структур мозга не
ограничено лишь связью с нейронами и их трофическим обеспечением. Собственно сами астроциты могут существенно изменять свою активность под влиянием клеток мезенхимального происхождения. Ин57
тересна возможность влияния на астроциты иммунокомпетентных
клеток. В частности, вырабатываемый макрофагами интерлейкин-1
(ИЛ-1) является сильным митогеным фактором для астроцитов и стимулирует последние к синтезу фактора роста нервов (Spranger M. et al.,
1990). Интерлейкин-2 cтимулирует деление и созревание олигодендроцитов, способствует выживанию периферических нейронов в культуре (Haugen P.K., Letourneau P.C., 1990).
Показана также активность интерлейкина-6 и -3, интерферона, повышающих выживаемость нервных клеток и процессы их созревания
(Kamegai M. et al., 1990; Barish M.E. et al., 1991; Hama T. et al., 1991).
Все эти данные указывают на тесную взаимосвязь между клетками
нейроэктодермального и мезенхимального (гемопоэтического) происхождения.
В раннем нейрогенезе считается доказанной определяющая роль их
предшественников – радиальных глиоцитов – в направлении миграции
нейробластов. Отростки этих бластных клеток вырабатывают хемоаттрактаны, которые и обеспечивают передвижение нейробластов в закладки нервных центров. Эта детерминирующая роль глиобластов,
однако, затем сменяется определяющим влиянием дифференцирующихся нейронов, и уже астробласты дифференцируются в позднем
пренатальном и постнатальном онтогенезе под влиянием нервных клеток. В публикациях по этому вопросу обычно мало обсуждается другая его сторона. Каково значение индукции индуцируемого, то есть астроцитов, в процессах созревания нейронов. Предпочтительной и более логичной представляется следующая версия. Генетически определенная скорость созревания астроцитов имеет ключевое значение для
нейрогенеза. В ранние сроки детерминации и дифференцировки нейронов важна динамичность этого процесса, возможность формирования новых связей. В эти сроки астробласты и юные астроциты не препятствуют, а вероятно, и способствуют прорастанию дендритов и аксонов, образованию новых синаптических контактов и т. д. По мере
созревания ведущей становится стабилизирующая роль астроцитов.
С одной стороны, обеспечивая трофику, защищая имеющиеся нейроны
от апоптозов, астроциты блокируют образование новых путей, развитие дополнительных отростков и т. д. в нервной системе. С функциональной точки зрения, динамично развивающаяся и усложняющаяся,
специализирующаяся нейрональная система обеспечивает повышение
интеллекта животного, разнообразие возможных ситуационных ответов. С другой стороны, высокая пластичность формирующегося мозга
позволяет сформировать наиболее адекватные механизмы поведения
млекопитающих. Не случайно, что наиболее высокая скорость обучения наблюдается именно у молодого млекопитающего. Однако столь
58
высокая структурная и функциональная пластичность мозга сопровождается проблемой сохранения индивидуальных особенностей мозга.
У взрослого человека (как вероятно и у всех высших млекопитающих)
сохраняется лишь незначительное количество следовой информации о
раннем детстве. При этом такие воспоминания нередко подменяются
информацией от других людей, сообщенными в более позднем возрасте и воспринимаемые человеком как свои собственные. Возможно, это
обусловлено динамическими изменениями нейронных ансамблей, которые, затухая, сохраняют место в раннем постнатальном онтогенезе.
К половому созреванию в мозге формируются дифференцированные
системы нейронов и астроцитарного окружения. Астроциты, как известно, сдерживают формирование новых отростков нейронов, поддерживая стабильность уже имеющихся систем мозга.
Весьма интересна и до настоящего времени не полностью установлена роль астроцитов в трофическом обеспечении нейронов. Имеется
несколько неясных моментов при рассмотрении этой проблемы. Основной вопрос – участвуют ли астроциты собственно в транспорте
глюкозы к телам и отросткам нейронов, либо глюкоза диффундирует
по градиенту концентрации в межклеточном веществе мозга. Ответить
на этот вопрос прямыми измерениями достаточно затруднительно. Но
есть и непрямые способы, в частности, это можно попытаться сделать
математическими методами. Нами показано, что при условии, если астроциты прямо не участвуют в этом процессе, то в нервной ткани возникают зоны, которые оказываются в условиях дефицита рассматриваемого нутриента даже при умеренном усилении энергетического
обмена. В этом случае определенную компенсаторную роль в ускорении диффузии может играть увеличение объема межклеточного вещества (межклеточный отек), пространственное перераспределение органелл самого нейрона, изменение архитектоники нейропиля. Все эти
возможные компенсаторные изменения наблюдались в многочисленных работах по исследованию реакций мозга при самых разнообразных воздействиях и могут считаться типичными ответами нервных
элементов центральной нервной системы на повреждение. В то же
время полностью исключить роль астроцитов в поддержании трофических процессов в нейроне не представляется возможным. В частности,
известно, что астроциты обладают способностью к накоплению гликогена. Однако не ясно, способны ли данные глиоциты к выведению
глюкозы из клетки в условиях ее деффицита, или гликоген лишь обеспечивает выживание самих глиоцитов при повреждении.
Особый интерес представляет возможный характер взаимодействий нейронов и астроцитов в коре больших полушарий и их роль в нарушении психической деятельности. Значимой в таких влияниях мо59
жет быть модулирующая роль астроцитов в межнейронной синаптической передаче, тесно взаимосвязанная с наличием в астроцитах так называемых кальциевых волн и способность к межклеточной передаче
указанных волновых колебаний (Cornell-Bell A.H. et al., 1991;
Nedergaard M., 1994). Эта волновая активность значительно усложняет
возможный характер взаимодействий в коре при анализе информации
и предполагает несколько иную трактовку функционирования мозга
как биологического компьютера (Watanabe T., 1988; Parpura V. et al.,
1994; Past L. et al., 1997). Весьма интересна в этом отношении способность астроцитов к миграции и динамическому перераспределению
отростков. Именно эта подвижность нейроглии может быть одним из
факторов пластичности мозга и динамических функциональный реакций в ходе формирования условно-рефлекторной деятельности
(Cornell-Bell A.H. et al., 1992; Zhou H.F., Lund R.D., 1992; Okoye G.S. et
al., 1995). Особенная подвижность этих клеток выявляется в раннем
пренатальном и постнатальном онтогенезе, когда астроциты находятся
почти в постоянном движении (Mason C.A. et al., 1988).
Движение астроцитов и перемещение их отростков отнюдь не стихийный процесс. Он подчиняется разнообразным влияниям, в числе
которых имеют место воздействия нейротрансмиттеров. Это проявляется в продвижении отростков данных глиоцитов и формировании ими
расширений в участках максимальной концентрации медиаторов и модуляторов. Кроме этого, в зависимости от функционального состояния
нейронов, отростки астроцитов подвергаются постоянному перемещению и изменению толщины, что может значимо изменять пространственное взаиморасположение как всей системы местных межклеточных
взаимодействий, так и непосредственного положения нейронов, их отростков, распределения межсинаптических контактов (Nicholson C.,
Rice M.E., 1988; Peters A., 1991; Sykova E. et al., 1992).
В пользу того, что астроциты участвуют в регенерации ЦНС и восстановлении нервных волокон, указывает тот факт, что основной фактор роста фибробластов, идентифицированный как главный фактор
дифференцировки в некоторых отделах ЦНС, выделяется и обеспечивает взаимодействие в нейронах и глиальных клетках по принципу паракринно-аутокринного регулятора. Его способны выделять астроциты. Не менее важна функция адгезивных молекул в межклеточных
коммуникациях нервной ткани (Marchetti B., 1997).
Роль астроцитов, помимо всего прочего, заключается также в способности формировать весьма тесные пространственные взаимосвязи с
синапсами и нейронами, при том условии, что каждый астроцит окружает синапсы не одной, а многих нервных клеток, и каждая нервная
клетка имеет точки соприкосновения сразу с несколькими астроцита60
ми (Katz B., Miledi R., 1967; Васильев Ю.Г., 2001). Это обстоятельство
становится особенно важным в связи с необходимостью контроля количества ионов кальция в узком межклеточном перинейрональном и
перисинаптическом пространстве. В случае принятия идеи о волнообразном открытии кальциевых каналов в возбужденных астроцитах,
следует придерживаться точки зрения об аналогичном снижении ионов кальция во внеклеточном компартменте, по аналогии с изменением уровня ионов калия. В свою очередь, колебания кальция в непосредственном окружении синапсов могут динамически менять интенсивность межсинаптической передачи, так как именно его уровень в
гиалоплазме нейрона является определяющим в управляемой секреции
синаптических пузырьков (Dodge F.A., Rahamimoff R., 1967; Dani J.W.
et al., 1992; Bennett M.R. et al., 1997; Ravin R. et al., 1997).
Астроциты способны формировать быстрый ток и передавать его в
другие клетки, что значительно изменяет местный ионообмен в мембранах прилежащих нейронов. Эта способность различна в условиях in
vivo и in vitro (Glassmeier G. et al., 1994). При исследовании характеристики потенциалзависимых К+-каналов в пирамидных нейронах, культивируемых на астроцитах и контактирующих с ними, либо при отсутствии контактов, выявлен полиморфизм в волновых формах тока.
Формы коррелируют со степенью взаимодействий с астроцитами, что
указывает на модулирующее влияние астроцитов на процессы передачи возбуждения в нейронах (Wu R.L., Barish M.E., 1994). Глия деполяризуется при повышении содержания ионов калия в межклеточном
веществе, реагируя на возбуждение нейронов. Мембранный потенциал
астроцитов составляет –70…–90 мВ и меняется в зависимости от химического состава межклеточной среды. Импульсы распространяются
от клетки к клетке на расстояние до 50 мкм, передаваясь со скоростью
30–60 м/с (Bach-y-Rita Р., 1994). Морфологическим подтверждением
возможности передачи возбуждения служит наличие щелевидных контактов между отростками глиальных клеток (Новожилова А.П., 1993).
Предполагается значение макроглии в механизмах так называемой
объемной передачи сигнала, преобразовании возбуждения, приспособлении и синхронизации ансамблей нейронов, вовлекаемых в адаптивные реакции (Самойлов М.Щ., Мокрушин А.А., 1999).
Таким образом, возбуждение в одном из нейронов или активация
синаптической передачи через систему нейротрансмиттеров может
существенно изменять активность астроцитов, активировать поступление в их гиалоплазму ионов кальция, изменяя содержание последнего во всем внеклеточном окружении. Это обстоятельство может существенно изменять динамику межсинаптической передачи многих нейронов, синапсы которых находятся в окружении данного и прилежа61
щих астроцитов, возможно, даже синхронизируя их передачу (Blaustein M.P., 1988; Charles A.C. et al., 1991).
Такое предположение позволяет выдвинуть гипотезу о том, что
сенсорная информация может оставаться в виде следовых сигналов,
выраженных в виде динамических изменений астроцитарного окружения, связанного между собой системой щелевидных контактов и способного к генерации различных по частоте и времени модулирующих
влияний на межнейронную передачу и возбудимость нейронов. Это
может явиться одним из мнестических механизмов мозга и лежать в
основе его условно-рефлекторной деятельности, что ни в коей мере не
умаляет роли нейронов и межсинаптической передачи. В основе поступления информации и ее анализа лежит способность нейронов к
формированию потенциала действия и межсинаптическая передача.
Однако ее анализ сочетает в себе не только элемент выраженной специализации собственно самих нейронов, но и проявление деятельности астроцитов в виде синхронизации активности синаптической передачи и модуляции активности нейронов. Синхронная активность нейронов может облегчать активацию передачи повторных сигналов и таким образом детерминировать условно-рефлекторную деятельность у
животного. Гипотеза о такой возможности во многом объясняет формирование динамических стереотипов поведения в условиях относительно стабильной организации самих нейронных ансамблей (Анохин
К.В., 1997). Это представляется еще более привлекательным, с учетом
некоторых патологических процессов. Одним из таких нарушений является эпилепсия. Основой одной из точек зрения является предположение, что синхронное возбуждение группы нейронов формирует
мощный поток сигналов, кроме всего прочего активирующих множество астроцитов, которые, действуя как функциональный синцитиум,
модулируют активность многих других нейронов в больших областях
мозга, синхронизируют их активность и ведут к приступу эпилепсии
(White H.S. et al., 1986; White H.S. et al., 1992; Heineman U. et al., 1995).
Также имеет место мнение, что при эпилепсии первичным является
повреждение самих астроцитов. Их патологические структурные и
функциональные изменения могут сопровождаться формированием
высокочастотных кальциевых волн, что в свою очередь способно вызывать синхронизацию активности нейронов и сопровождаться эпилептическими приступами. В пользу данного варианта гипотезы о патогенезе эпилепсии могут указывать малые эпилептические приступы
у детей при их возбуждении. Гипервентиляция в течение нескольких
минут сопровождается изменением рН в щелочную сторону (дыхательный алкалоз) и ведет к формированию на электроэнцефалограмме
медленноволновых колебаний с частотой около 0,3 Гц, что характерно
62
для активности астроцитов. Роль в этом случае могут играть реакции
периваскулярных астроцитов и их отростков на внезапный сдвиг
плазмы крови в щелочную сторону и активация в глиоцитах периваскулярной кальциевой волновой активности, что вторично возбуждает
прилежащие синапсы, синхронизируя их активность. В пользу этой
точки зрения говорит эффективность препаратов, ингибирующих
кальциевые волновые колебания при данной форме эпилепсии
(Nilsson M. et al., 1992; Mantz J. et al., 1993).
Известен интересный патологический феномен потери сознания
при слабых сотрясениях головного мозга, не сопровождающихся видимыми нарушениями структуры мозга. Как было показано in vitro,
такое сотрясение сопровождается механическими волнами, которые, в
свою очередь, ведут к формированию широко распространенных последовательных кальциевых волн, совпадающих с механическими
(Charles A.C. et al., 1991). Формирование кальциевой волны может десинхронизировать синаптическую передачу и нарушать нормальную
обработку сенсорной информации, что может сопровождаться кратковременной потерей сознания.
Еще одним интересным фактом является действие общих анестетиков на функцию ассоциативной коры. В числе прочего, причиной потери
сознания под влиянием некоторых из этих веществ может служить нарушение взаимодействия между астроцитами. В этом случае астроциты
не могут синхронизировать свою активность и контролируют активность
синаптической передачи узколокально, в пределах распределения отростков каждого отдельного глиоцита. Это нарушает согласованную деятельность мозга (Mantz J. et al., 1993; Robinson S.R. et al., 1993).
Какова же роль астроцитов в формировании памяти? Данный вопрос до настоящего времени является весьма дискуссионным. Некоторые авторы полагают, что эта роль в первую очередь связана с ассоциативной памятью и с образованием астроцитами устойчивых связей
между синапсами, которые уже организовали группы в ходе восприятия и анализа информации (Smith S.J., 1992; Muller C.M., 1995).
Влияния могут быть весьма важными в некоторые периоды развития
мозга и существенно изменять его дальнейшее развитие. В частности,
показано, что если в зрительную кору взрослого животного пересадить
астроциты новорожденных, то формирование глазодоминантности напоминает раннее развитие (Muller C.M., 1995).
Эти данные тем более интересны с учетом особенностей запускающих механизмов экспрессии так называемых генов «первоочередного реагирования», включающих в том числе и проявления активности «эмбриональных» участков генома нейронов, которым приписывают роль в ходе обучения. Стимулятором, малоспецифическим меха63
низмом указанного процесса является повышение внутриклеточного
кальция в нейронах, а это, как уже указывалось, является прерогативой
астроцитов с изменением ими внеклеточного уровня данного иона. Таким образом, волновая активность астроцитов вполне может опосредовать специфические ответы нейронов, лежащие в основе их функции запоминания.
Столь разнообразные функции и полиморфизм астроцитов позволили некоторым ученым (Flora M. et al., 2007) сделать весьма смелое
предположение, согласно которому в зародышевом, а затем и послеродовом развитии астроглиальные клетки могли бы быть родоначальниками нейронов и олигодендроцитов. Из этого они делают вывод о
чрезвычайном разнообразии этих клеток и возможности выполнения
ими широчайшего ряда функций в развитии и пластичности мозга. Астроциты, заполняя нейрогенные ниши, увеличивают их содержание
после повреждения в постнатальном онтогенезе. У молодых млекопитающих такие астроциты могли бы дифференцироваться в нейроны и
олигодендроциты, мигрируя в кору больших полушарий. Согласно
предположению этих авторов, процесс деления и дифференцировки
астроглии в нейроны связан с содержанием фактора роста фибробластов (Flora M. et al., 2007). При всей необычности этой гипотезы, она
может иметь некоторый смысл, так как даже ее опровержение может
принести немало пользы в понимании функции астроцитов и направления их дифференцировки.
Тем не менее анализ функционирования калиевых каналов в астроцитах в последнее время стал во многом пересматриваться. Ранее указывалась их пассивная роль в поддержании внеклеточного калия при
гиперкалиемии, тогда как активная функция изменения мембранного
потенциала связывалась исключительно с нейронами. Причиной для
сомнений в этом отношении послужили данные о неоднородности
ионных каналов на астроцитах в различных участках мозга. Это и ряд
других фактов послужили основой для возникновения точки зрения о
гетероморфности астроцитов в различных участках мозга. Кроме того,
состав ионных каналов астроцитов существенно меняется в ходе индивидуального развития. Некоторые ионные каналы появляются после
рождения, тогда как другие имеют место лишь на определенных этапах развития. Эти динамические изменения включают натриевые,
кальциевые и некоторые калиевые каналы (Sontheimer H., 1992). Некоторые авторы полагают, что подобные явления могут играть роль в
миграции клеток и в модуляции возбуждения.
Классическое представление роли астроцитов основывалось на
электрофизиологических исследованиях глиальных клеток беспозвоночных животных (Kuffler S.W., Potter D.D., 1964) или относительно
64
примитивных нервных системах (Kuffler S.W. et al., 1966). По этим
данным, глиоциты характеризуются высоким калийзависимым уровнем мембранного потенциала, который линейно изменяется практически вне зависимости от потенциала мембраны. Глиоциты, таким образом, имеют отрицательный (–90 мВ) потенциал, что нередко используется для их идентификации (Somjen G.G., 1975). Многочисленные последующие исследования были не столь однозначны и показали, что
астроциты обладают значительно большим комплексом каналов, чем
предполагалось ранее. В частности, были выявлены потенциалзависимые натрий-калиевые и кальциевые каналы (Hamill О.P. et al.,
1981). Эти каналы, по-видимому, проводят слабые ионные токи, которые выявляются при изучении астроцитов в культуре ткани. Исследование, по мнению автора, необходимо проводить на отдельных клетках, так как выявление столь слабых токов в условиях изучения глии в
целом их просто маскирует. Роль разнообразных ионных каналов астроцитов до настоящего времени составляет интерес исследователей.
Можно лишь предположить, что, возможно, их роль заключается в
контроле над буферной функцией в отношении содержания внеклеточного калия и определении участков наполнения калия внутри клетки в зонах его избытка и поддержании низкого его уровня в индифферентных зонах (Newman E.A., 1984, 1985).
Существующее в настоящее время деление астроцитов на волокнистые и протоплазматические клетки носит относительный характер, в
силу того, что данные морфологические типы могут существовать
вблизи друг друга и образуют общий для них глиальный фибриллярный кислый белок (Bignami A. et al., 1972). При исследовании мозга в
различных его участках обнаруживается высокое морфофункциональное разнообразие волокнистых и протоплазматических
астроцитов, различающихся по характеру распределения, степени разветвленности и длине отростков.
Уже при исследованиях классическими методами импрегнаций
Гольджи обнаружена высокая степень разнообразия морфологических
типов протоплазматических астроцитов у млекопитающих, что позволяет думать о том, что они могут рассматриваться как качественно
разнородные морфологические популяции клеток, либо как клетки со
значительной подвижностью отростков в зависимости от состояния
прилежащих нейронов и элементов нейропиля. В ходе наших многолетних исследований мозга млекопитающих была выявлена данная
морфологическая закономерность. Так, среди протоплазматических
астроцитов в нервных центрах ствола головного мозга, подкорковых
ядрах и коре больших полушарий можно выделить следующие морфологические группы клеток (не принимая во внимание специализиро65
ванные виды клеток, в частности, Бергмановские волокна в коре мозжечка):
1. Астроциты с равномерным распределением отростков в пространстве. Среди них имеются:
а) с толстыми, короткими или длинными, сильно ветвящимися отростками;
б) с тонкими, сильно ветвящимися, относительно короткими отростками;
в) с тонкими, сильно ветвящимися, относительно длинными отростками;
г) с короткими или длинными, сильно ветвящимися отростками,
среди которых имеется 1 и более отростков, уходящих на значительные расстояния.
2. Клетки с преимущественным распределением отростков в одной
из плоскостей. Среди них выделяются:
а) с короткими тонкими или толстыми отростками. Часто они тонкие и характеризуются умеренной разветвленностью;
б) с длинными, сильно ветвящимися, толстыми, реже тонкими отростками.
Как видно из приведенного описания, какая-то часть этих клеток
занимает промежуточное положение к волокнистым астроцитам, что
позволяет рассматривать морфологическое деление этих клеток во
многом относительным.
По отношению к капиллярным петлям астроциты можно подразделить на периваскулярные и «спутниковые», охватывающие своими отростками тела нейронов. Данный тип деления представляется весьма
условным. Значительная часть астроцитов распространяет свои ветвления как на сосуды, формируя периваскулярные «муфты», так и на
тела и отростки нервных клеток. Важным представляется выделение
протоплазматических и волокнистых астроцитов по отношению к капиллярам и другим прилежащим сосудистым петлям на группы:
1. Клетки, тяготеющие преимущественно к одному из сосудов и
направляющие свои ветви вдоль его хода. Такие астроциты могут контактировать либо с одним крупным нейроном и его мелкими нервными клетками-спутниками (крупноклеточные ядра); либо с несколькими
нейронами, прилежащими к данной капиллярной петле (мелкоклеточные ядра). Данный тип клеток наиболее характерен для двигательного
и мезэнцефалического ядра тройничного нерва.
2. Астроциты, равномерно распределяющие отростки на два и более сосуда, охватывая также тела и отростки прилежащих нервных
клеток. Данные глиоциты отличаются относительно равномерным
распределением отростков в пространстве.
66
3. Промежуточный тип, имеющий большее сродство к одному из
сосудов, но направляющий отдельные отростки к соседним капиллярным петлям.
4. Астроциты без прямого контакта с капиллярными петлями. Это
сравнительно редкий тип клеток и может быть связан с неполным выявлением сосудистого русла в рассматриваемом ядре (возможные погрешности методики или ее применения).
Такое микроанатомическое положение отростков клеток играет определенную функциональную роль с учетом особенностей диффузии
веществ с высоким молекулярным весом. При нарушении структуры
гематоэнцефалического барьера у крыс и кроликов видно, что данные
вещества проникают в паренхиму мозга и инфильтрируют его, распространяясь на значительные расстояния. Морфологическая картина окрашивания трассерами указывает на преобладание транспорта через
систему астроцитарных отростков, что позволяет предполагать их активную роль в переносе веществ в паренхиме мозговой ткани. Таким
образом, астроциты могут активно регулировать региональные потоки
в ЦНС, наряду с отростками нейронов и сосудами.
Многие протоплазматические астроциты распределяют свои отростки в непосредственном окружении тел нейронов. Это распределение
также разнообразно, отличается органотипическими особенностями в
различных участках мозга. В связи с этим можно выделить следующие
варианты:
1) Сателлитные астроциты. Располагаются между близко лежащим
капилляром и поверхностью нейрона. Они как бы распластываются на
плоскости в соответствии с границей нервной клетки. Распространенность отростков ограничена прилежащими одним или несколькими
сосудами. Их длинная ось развернута параллельно поверхности тела
нейрона. Отростки протоплазматических астроцитов этого типа сильно или умеренно ветвятся и отличаются небольшой протяженностью
отростков. Подобный вариант распределения отростков астроцитов
наиболее характерен для участков мозга с редко лежащими крупноклеточными и гигантоклеточными нейронами двигательных ядер
ствола, гигантоклеточного ядра ретикулярной формации, в какой-то
степени клеток Беца моторной коры.
2) Астроциты, контактирующие с соседними крупноклеточными
нейронами, но тяготеющие к одному из них. Они могут окружать один
крупный и один или несколько нейронов среднего и малого диаметра.
Отростки нейроглии распределены равномерно во всех направлениях.
Клетки формируют перикапиллярные муфты на значительных расстояниях от тела (до 75–100 мкм у человека и собаки). Астроцит контактирует с двумя и более сосудистыми петлями.
67
3) Астроциты, охватывающие своими отростками тела нескольких
близко лежащих малого или среднего диаметра нервных клеток. Отростки протоплазматических астроцитов обильные, короткие, сильно
ветвящиеся, чаще всего равномерно распределены во всех направлениях. Такой тип астроцитов весьма характерен для ядер с тесно лежащими мелкими нервными клетками хвостатого ядра, компактной зоны
черной субстанции, собственных ядер моста, центрального серого вещества, зернистых слоев коры больших полушарий.
4) Астроциты, равномерно распределяющие свои отростки на тела
нескольких прилежащих нейронов. Эта форма клеток у человека и собаки отличается обилием относительно длинных, сильно ветвящихся
отростков и контактами с двумя и более соседними сосудистыми петлями. Клетки характеризуются высокой протяженностью и способностью формировать единую цепь с областями переплетений отростков.
У человека, и реже у собаки, обнаруживаются астроциты с очень
длинными отростками, которые подходят к телам 4–6 нейронов, участвуют в формировании глиальной муфты с несколькими сосудами.
Несмотря на значительное число ветвлений, часть из них занимает переходное положение между протоплазматическими и волокнистыми
астроцитами, в силу удаленности терминалей отростков и их малой
толщины.
Наши предположения о морфологическом гетероморфизме астроцитов подкрепляются другими исследованиями. В пределах двух основных популяций астроцитов имеют место и некоторые иммуногистохимические различия. В частности, волокнистые астроциты способны к экспрессии белка А2В5, к чему не были способны протоплазматические (фибробластоподобные) клетки. Эти отличия были обнаружены у крыс в коре больших полушарий, мозжечке и сетчатке глаза
(Levi G., 1986; Ingrbam C.A., McCarthy K.D., 1989; Raff M.C., 1989).
Такое разделение является не столь отчетливым во многих других областях мозга, например в гиппокампе и спинном мозге (Sontheimer H.
et al., 1991). В астроцитах в целом можно выделить несколько каналов.
Глиальная форма натриевого канала, нейрональная форма натриевого
канала, L-тип кальциевого канала, T-тип кальциевого канала, хлорный
канал, калиевый канал потенциалнезависимого типа, нерезидентный
тип кальциевого канала А-типа, кальцийзависимый калиевый канал,
внутренний корректирующий калиевый канал. Однако представленные каналы отражают далеко не весь спектр, и каждый из них представляет группу сходных каналов (Sontheimer H., 1992). Предполагают, что существование такого разнообразия каналов может играть
важную функциональную роль в нейроглиальных взаимодействиях,
значительно изменяя активность клеток и их развитие в онтогенезе.
68
Такие тесные взаимовлияния хорошо отслеживаются на примере глютаматергических нейронов и синапсов. Предполагают, что астроциты
участвуют в захвате и удалении глютамата.
Отростки астроцитов плотно упакованы вокруг этих синапсов, как
и вокруг других химических синапсов во всем мозге. Каналы рецепторов астроцитов, вероятно, позволяют воспринимать результат синаптической деятельности по содержанию выделяемого медиатора, тем
самым активируя отростки астроцитов.
Кроме того, известна способность отростков астроцитов изолировать активно функционирующие синаптические контакты и локализовать в них возбуждение. В пользу данного предположения указывает
факт, что дифференцированные астроциты в течение нескольких секунд после выделения глютамата способны формировать филоподии,
направляющиеся к месту выделения медиатора (Cornell-Bell A.H. et al.,
1990). Показано, что гиппокампальные астроциты формируют в ответ
на глютаматные сигналы соответствующие цепочки отростков, которые, по предположениям исследователей, могут играть роль в формировании кальциевых волн, так как каналы к данному иону выявлены в
указанных клетках (Cornell-Bell A.H. et al., 1990).
Таким образом, анализ функции астроцитов указывает на их обширную роль в поддержании деятельности нейронов и гомеостаза. В то же
время изменение их распределения и динамика активности могут существенно модулировать региональные межнейрональные взаимодействия
и влиять на механизмы анализа и мнестические процессы в мозге.
Список литературы
1. Анохин, К.В. Молекулярные сценарии долговременной памяти, К.В. Анохин // Журн. высш. нервн. деят. им. И.П.Павлова. – 1997. – Т. 47. – № 2. –
С. 261–286.
2. Васильев, Ю.Г. Морфология нейро-глио-сосудистых отношений млекопитающих (сравнительное и онтогенетическое исследование) / Ю.Г. Васильев: автореф. дисс. … докт. мед. наук. – 2001. – 28 с.
3. Новожилова, А.П. Пластичность несинаптических контактов в ЦНС / А.П.
Новожилова // Морфология. – 1993. – № 7–8. – С. 42.
4. Самойлов, М.О. Роль объемной передачи адаптивных сигналов в формировании приспособительных реакций мозга / М.О. Самойлов, А.А. Мокрушин
// Российск. физологич. журн. – 1999. – № 1. – С. 4–20.
5. Семченко, В.В. Ультраструктурные изменения органелл астроцитов коры
большого мозга собаки в постишемическом периоде (морфометрический
анализ) / В.В. Семченко, А.С. Хижняк // Морфология. – 2001. – № 2. – С.
15–19.
6. Aharoni, D. Cross-talk between adenylate cyclase activation and tyrosine phosphorylation leads to modulation of the actin cytoskeleton and to acute progester69
one secretion in ovarian granulosa cells / D. Aharoni, A. Dantes, A. Amsterdam
// Endocrinology. – 1993. – Vol. 133. – P. 1426–1436.
7. Arenander, A. Early response gene induction in astrocytes as a mechanism for
encoding and integrating neuronal signals / A. Arenander, J. deVellis // Neuronal-Astrocytic Interactions. Implications for Normal and Pathological CNS
Function. – 1992. – P. 177–188.
8. Asakai, R. Protein kinase C-dependent down-regulation of basic fibroblast
growth factor (FGF-2) receptor by phorbol ester and epidermal growth factor in
porcine granulosa cells / R. Asakai [et al.] // Endocrinology. – 1995. – Vol. 136.
– P. 3470–3479.
9. Attwell, D. Glia and neurons in dialogue / D. Attwell // Nature. – 1994. – Vol.
369. – P. 707–708.
10. Avola, R. Effect of epidermal growth factor and insulin on DNA, RNA, and cytoskeletal protein labeling in primary rat astroglial cell cultures / R. Avola [et al.]
// Journal of Neuroscience Research. – 1988. – Vol. 19. – P. 230–238.
11. Avola, R. Effects of bFGF and IGF-I on polyadenylated RNA and non-histone
chromosomal protein labeling in cultured astrocytes / R. Avola [et al.] // Journal
of Neurochemistry. – 1993. – Vol. 61. – P. 200–210.
12. Bach-y-Rita, P. The brain beyond the synapse: a review / P. Bach-y-Rita // Neuroreport. – 1994. – Vol. 5. – P. 1553–1557.
13. Baird, A. Basic fibroblast growth factor (FGF-2) in the pituitary potential activity and potential significance / A. Baird, A.M. Gonzalez // Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders – 1993. – P. 115–119.
14. Baird, A. Fibroblast growth factors / A. Baird, P. Bohlen // Handbook of Experimental Pharmacology. – 1990. – Vol. 95. – P. 369–418.
15. Balercia, G. Fine structural organization of the ependymal region of the paraventricular nucleus of the rat thalamus and its relation with projection neurons / G.
Balercia, M. Bentivoglio, L. Kruger // Journal of Neurocytology. – 1992. – Vol.
21(2). – P. 5–19.
16. Ballotti, R. Insulin-like growth factor I in cultured rat astrocytes expression of
the gene and receptor tyrosine kinase / R. Ballotti [et al.] // The EMBO Journal. –
1987. – Vol. 6. – P. 3633–3639.
17. Barish, M.E. Gamma interferon promotes differentiation of cultured cortical and
hippocampal neurons / M.E. Barish, N.B. Mansdof, S.S. Raissdana: // Developmental Biology. – 1991. – Vol. 144. – P. 412–429.
18. Bennett, M.R. Probabilistic secretion of quanta and the synaptosecretosome hypothesis: evoked release at active zones of varicosities, boutons, and endplates /
M.R. Bennett, W.G. Gibson, J. Robinson // Biophysical journal. – 1997. – Vol.
73. – P. 1815–1829.
19. Benveniste, E.N. Cytokine production / E.N. Benveniste // Neuroglia. – 1995. –
P. 700–716.
20. Bignami, A. Localisation of the glial acidic protein in astrocytes by immunofluorescence / A. Bignami [et al.] // Brain Research. – 1972. – Vol. 43. – P. 429–435.
21. Blaustein, M.P. Calcium transport and buffering in neurons / M.P. Blaustein //
Trends in Neurosciences. – 1988. – Vol 11. – P. 438–443.
22. Bondy, C.A. Transient IGF-I gene expression during the maturation of functionally related central projection neurons / C.A. Bondy // Journal of Neuroscience. –
1991. – Vol. 11. – P. 3442–3455.
70
23. Bouvier, M.M. Basic fibroblast growth factor increases division and delays differentiation of dopamine precursors in vitro / M.M. Bouvier, C. Mytilineou //
Journal of Neuroscience. – 1995. – Vol. – 15. – P. 7141–7149.
24. Burges, W.H. The heparin-binding (fibroblast) growth factor family of proteins /
W.H. Burges, T. Maciag // Annual Review of Biochemistry. – 1989. – Vol. 58. –
P. 575–606.
25. Carpenter, G. Epidermal growth factor / G. Carpenter, S. Cohen // J. Biol.
Chem. – 1990. – Vol. 265. – P. 7709–7712.
26. Charles, A.C. Intercellular signaling in glial cells: calcium waves and oscillations in response to mechanical stimulation and glutamate / A.C. Charles [et al.]
// Neuron. – 1991. – Vol. 6. – P. 983–992.
27. Clemmons, D.R. Insulin-like growth factor binding proteins / D.R. Clemmons //
Trends in Endocrinology and Metabolism. – 1990. – Vol. 1. – P. 412–417.
28. Colgan, O.C. Influence of basolateral condition on the regulation of brain microvascular endothelial tight junction properties and barrier function / O.C. Colgan [et al.] // Brain research. – 2008. – Vol. 1193. – P. 84–92.
29. Condorelli, D.F. Activation of Excitatory aminoacids receptors reduces
thymidine incorporation and cell proliferation rate in primary cultures of astrocytes / D.F. Condorelli [et al.] // Glia. – 1989. – Vol. 2. – P. 67–69.
30. Conover, C.A. Insulin-like growth factor II enhancement of human fibroblast
growth via a non-receptor-mediated mechanism / C.A. Conover, J.T. Clarkson,
L.K. Bale // Endocrinology. – 1994. – Vol. 135. – P. 76–82.
31. Cornell-Bell, A.H. Ca2+ and filopodial responses to glutamate in cultured astrocytes and neurons / A.H. Cornell-Bell, P.G. Thomas, J.M. Caffrey // Canadian
Journal of Physiology and Pharmacology. – 1992. – Vol. 70. – P. 206–218.
32. Cornell-Bell, A.H. Ca2+ waves in astrocytes / A.H. Cornell-Bell, S.M. Finkbeiner
// Cell Calcium. – 1991. – Vol. 12. – P. 185–204.
33. Cornell-Bell, A.H. Glutamate induced calcium waves in cultured astrocytes:
long-range glial signaling / A.H. Cornell-Bell [et al.] // Science. – 1990. – Vol.
247. – P. 470–473.
34. Cornell-Bell, A.H. The excitatory neurotransmitter glutamate causes filopodia
formation in cultured hippocampal astrocytes / A.H. Cornell-Bell, P.G Thomas,
S. J. Smith // Glia. – 1990. – Vol. 3. – P. 322–334.
35. Dani, J.W. Neuronal activity triggers calcium waves in hippocampal astrocyte
networks / J.W. Dani, A. Chernjavsky, S.J. Smith // Neuron. – 1992. – Vol. 8. –
P. 429–440.
36. Daughaday, P.H. Insulin-like growth factor I and II. Peptide mRNA and gene
structures, serum and tissue concentrations / P.H. Daughaday, P. Rotwen // Endocrine Reviews. – 1989. – Vol. 10. – P. 68–91.
37. Dodge, F.A. Jr. Co-operative action of calcium ions in transmitter release at the
neuromuscular junction / F.A. Dodge Jr., R. Rahamimoff // Journal of Physiology. (Lond). – 1967. – Vol. 193. – P. 419–432.
38. Duffy, S. Potassium channels / S. Duffy, D.D. Fraser, B.A. MacVicar // Neuroglia // 1995. – P. 185–201.
39. Elde, R. Prominent expression of fibroblast growth factor in motor and sensory
neurons / R. Elde, Y. Cao, A. Cintra // Neuron. – 1991. – Vol. 7. – P. 349–364.
40. Engele, J. Conditioned media derived from glial cell lines promote survival and
differentiation of dopaminergic neurons in vitro: role of mesencephalic glia / J.
71
Engele, D. Schubert, M.C. Bohn // Journal of Neuroscience Research. – 1991. –
Vol. 30. – P. 359–371.
41. Engele, J. The neurotrophic effect of fibroblast growth factors on dopaminergic
neurons in vitro are mediated by mesencephalic glia / J. Engele, M.C. Bohn //
Journal of Neuroscience Research. – 1991. – Vol. 30. – P. 359–371.
42. Ferrari, G. Basic fibroblast growth factor promotes the survival and development
of mesencephalic neurons in culture / G. Ferrari [et al.] // Developmental Biology. – 1989. – Vol. 133. – P. 140–147.
43. Flora, M. Astroglial Cells in Development, Regeneration, and Repair / M. Flora
[et al.] // The Neuroscientist. – 2007. – Vol. 13. – P. 173–185.
44. Gallo, F. Basic FGF is a major neurotrophic signaling agent during LHRH neuron-astroglia interactions: bFGF priming sensitizes LHRH neurons to growth
factor neurotrophic effects / F. Gallo [et al.] // 26-th Ann. Meet. Soc. Neurosci. –
1996. – P. 624.
45. Gallo, F. Cross-talk between luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)
neurons and astroglial cells: developing glia release factors that accelerate neuronal differentiation and stimulate LHRH release from the GT1 cell line and
LHRH neurons stimulate astroglia proliferation / F. Gallo [et al.] // Endocrine Journal. – 1995. – Vol. 3. – P. 863–874.
46. Garcia-Segura, L.M. Gonadal hormone regulation of glial fibrillary acid protein
immunoreactivity and glial ultrastructure in the rat neuroendocrine hypothalamus
/ L.M. Garcia-Segura [et al.] // Glia. – 1994. – Vol. 10. – P. 59–69.
47. Giulian, D. Microglia, cytokines, and cytotoxins: modulators of cellular responses after injury to the central nervous system / D. Giulian // Journal
of Immunology & ImmunoPharmacology. – 1990. – Vol. 10. – P. 15–21.
48. Glassmeier, G. Voltage- dependent sodium and potassium current in cultured
from astrocytes / G. Glassmeier, G. Ieserich, T. Kruppel // Glia. – 1994. – Vol.
11. – P. 245–254.
49. Golgi, C. Di una una nuova reazione apparentemente nera delle cellule nervose
cerebrali ottenuta col bicloruro di mercurio / C. Golgi // Archivio per Scienze
Mediche. – 1879. – № 11. – P. 1–7.
50. Gonzalez, M. Fibroblast growth factor in the hypothalamic-pituitary axis: differential expression of fibroblast growth factor-2 and a high affinity receptor / M.
Gonzalez [et al.] // Endocrinology. – 1994. – Vol. 134. – P. 2289–2297.
51. Hama, T. Interleukin 6 improves the survival of mesencephalic catecholaminergic and septal cholinergic neurons from post-natal, two-week-old rats in cultures
/ T. Hama, Y. Kushima, M. Miyamoto // Neuroscience. – 1991. – Vol. 40. – P.
445–452.
52. Hamill, O.P. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cdls and cell-free membrane patches / O.P. Hamill [et al.] // Pflugers Archiv. – 1981. – Vol. 391. – P. 85–100.
53. Han, V.K.M. Characterization of somatomedin/insulin-like growth factor receptors and correlation with biological actions in cultured rat astroglial cells /
V.K.M. Han, J.M. Lauder , E.J. D'Ercole // Journal of Neuroscience. – 1987. –
Vol. 7. – P. 501–511.
54. Han, V.K.M. Mitogenic activity of epidermal growth factor on newborn astroglia: Interaction with insulin-like growth factors / V.K.M. Han [et al.] // Endocrinology. – 1992. – Vol. 131. – P. 1134–1142.
72
55. Haugen, P.K. Interleukin 2 enhances chick and rat sympathetic, but not sensory
neurite outgrowth / P.K. Haugen, P.C. Letourneau // Journal of Neuroscience Research. – 1990. – Vol. 25. – P. 443–452.
56. Hefti, F. Function of neurotrophic factors in the adult and aging brain and their
possible use in the treatment of neurodegenerative diseases / F. Hefti, J. Hartikka, B. Knusel // Neurobiology of Aging. – 1989. – Vol. 10. – P. 515–533.
57. Hefti, F. Growth factors and neuron degeneration / F. Hefti // Neurodegenerative
Diseases. – 1994. – P. 177–194.
58. Hefti, F. Nerve growth factor promotes survival of septal cholinergic neurons after fimbrial transection / F. Hefti // Journal of Neuroscience. – 1986. – Vol. 6. –
P. 2155–2162.
59. Heineman, U. Epilepsy / U. Heineman [et al.] // Neuroglia. – New York: Oxford
University Press. – 1995. – P. 936–949.
60. Ingrbam, C.A. Plasticity of process bearing glial cell cultures from neonatal rat
cerebral cortical tissue / C.A. Ingrbam, K.D. McCarthy // Journal of Neuroscience. – 1989. – Vol. 9. – P. 63–69.
61. Juhaszova, M. Localization of the Na+–Ca2+ exchanger in vascular smooth muscle, and in neurons and astrocytes / M. Juhaszova [et al.] // Ann. N.Y. Acad. Sci.
– 1996. – P. 318–335.
62. Kamegai, M., Niikima K. & Kunishta T.: Interleukin 3 as a trophic factor for
central cholinergic neurons in vitro and in vivo / M. Kamegai, K. Niikima & T.
Kunishta // Neuron. – 1990. – Vol. 2.- P. 429–436.
63. Katz, B. The timing of calcium action during neuromuscular transmission / B.
Katz, R. Miledi // Journal of Physiology. – 1967. – Vol. 189. – P. 535–544.
64. Kimelberg, H.K. Functional consequences of astrocytic swelling / H.K. Kimelberg [et al.] // Progress in Brain Research. – 1992. – Vol. 94. – P. 57–68.
65. Klimelberg, H.K. Excitatory aminoacid-stimulated uptake of 22Na+ in primary
astrocyte cultures / H.K. Klimelberg, D. Pang, D.H. Trebble // Journal of Neuroscience. – 1989. – Vol. 9. – P. 1141–1149.
66. Knussel, B. Selective and non-selective stimulation of central cholinergic and
dopaminergic development in vitro by nerve growth factor, basic fibroblast
growth factor, insulin and insulin-like growth factors I and II / B. Knussel [et al.]
// Journal of Neuroscience. – 1990. – Vol. 10. – P. 558–570.
67. Kornberg, L. Signal transduction from the extracellular matrix: the integrintyrosine kinase connection / L. Kornberg, R.L. Juliano // Trends in Pharmacological Sciences. – 1992. – Vol. 13. – P. 93–95.
68. Kuffler, S.W. Glia in the leech central nervous system: physiological properties
and neuron-glia relationship / S.W. Kuffler, D.D. Potter // Journal of Neurophysiology. – 1964. – Vol. 27. – P. 290–320.
69. Kuffler, S.W. Physiological properties of glial cells in the central nervous system
of amphibia / S.W. Kuffler, J.G. Nicholls, R.K. Brkand // Journal of Neurophysiology. – 1966. – Vol. 29. – P. 768–787.
70. Kuffler, S.W. The physiology of neuroglial cells / S.V. Kuffler & J.C. Nichols //
Ergebnisse der Physiologie. – 1966. – Vol. 57. – P. 1–90.
71. Labourdette, G. Growth factors and their receptors in the central nervous system
/ G. Labourdette, M. Sensenbrenner // Neuroglia. – Oxford University Press. –
1995. – P. 441–459.
72. Lenhossek, M. Der Feinere Bau des Nervensystem im Lichster Neuster Forshungen / M. Lenhossek. – Berlin : Ficher/Kornfeld, 1895.
73
73. Levi, G. Astrocyte subpopulations and glial precursors in rat cerebellar cultures /
G. Levi, V. Gallo, J. Cohen // Advanced BioScience. – 1986. – Vol. 61. – P. 21–
30.
74. Lin, W.R. Astroglial modulation of transient potassium current development in
cultured mouse hippocampal in neurons / W.R. Lin, B.E. Michael // Journal of
Neuroscience. – 1994. – Vol. 14. – P. 1677–1687.
75. Mantz, J. Effects of general anesthetics on inter-cellular communications mediated by gap junctions between astrocytes in primary culture / J. Mantz, J. Cordier, C.Giaume // Anesthesiology. – 1993. – Vol. 78. – P. 892–901.
76. Marchetti, B. Cross-talk signals in the CNS: role of neurotrophic and normal factors adhesion molecules and intercellular signaling agents in luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)-astroglial interactive network / B. Marchetti //
Frontiers in Bioscience. – 1997. – N 2. – P. 88–125.
77. Mason, C.A. The extending astroglial process: development of glial shape, the
growing tip, and interactions with neurons / C.A. Mason, J.C. Edmondson, M.E.
Hatten. // Journal of Neuroscience. – 1988. – Vol. 8. – P. 3124–3134.
78. Mayer, E. Mitogenic effect of basic fibroblast growth factor on embryonic ventral mesencephalic dopaminergic neurone precursors / E. Mayer, S.B. Dunnet,
J.W. Fawcett // Development of brain research. – 1993. – Vol. 72. – P. 253–258.
79. McGeer, E.G. Neurodegeneration and the immune system / E.G. McGeer, P.L.
McGeer // Neurodegenerative Diseases. – Eds: Calne DB, W.B. Saunders Company Press, Harcour Brace, 1994. – P. 277–299.
80. Muller, C.M. Glial cells and activity-dependent central nervous system plasticity
/ C.M. Muller: // Neuroglia. – 1995. – New York: Oxford University Press, 1995.
– P. 805–814.
81. Murphy, S. The role of polyphosphoinositides in agonist-evoked release of
vasoactive factors from astrocytes / S. Murphy, G. Bruner, M.L. Simmons //
Neuronal-Astrocytic Interactions. – Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV,
1992. – P. 153–162.
82. Nedergaard, M. Direct signaling from astrocytes to neurons in cultures of mammalian brain cells / M. Nedergaard // Science. – 1994. – Vol. 263. – P. 1768–
1771.
83. Newman, E.A. Regional specialisation of retinal glial cell membrane / Newman,
E. A. // Nature. – 1984. – Vol. 309. – P. 155–159.
84. Newman, E.A. Voltage dependent calcium and potassium channels in retinal glial cells/ E.A. Newman // Nature. – 1985. – Vol. 317. – P. 809–811.
85. Ng, K.T. Crowe: Ion involvement in memory information: a potential role of astrocytes / K.T. Ng [et al.] // Progress in Brain Research. – 1992. – Vol. 94. – P.
90–109.
86. Nicholson, C. Use of ion-selective microelectrodes and voltametric microsensors
to study brain cell microenvironment / C. Nicholson, M.E. Rice // Neuromethods: the neuronal microenvironment. – New York: Humana, 1988. – P. 247–361.
87. Nilsson, M. Agonist-evoked Ca2+ transients in primary astroglial cultures –
modulatory effects of valproic acid / M. Nilsson, E. Hansson, L. Ronnback //
Glia. – 1992. – Vol. 5. – P. 201–209.
88. Nissley, P. Insulin-like growth factor receptor / P. Nissley, Y. Lopaczynski //
Growth factors. – 1991. – Vol. 5. – P. 29–43.
74
89. O'Kallagan, J.P. Glucorticoids regulate the concentration of glial fibrillary acidic
protein throughout the brain / J.P. O'Kallagan, R. Brinton, B.S. McEwen // Brain
Research. – 1996. – Vol. 494. – P. 159–161.
90. Okoye, G.S. Migration of A7 immortalized astrocytic cells grafted into the adult
rat striatum / G.S. Okoye, E.M. Powell, H.M. Geller // Journal of Comparative
Physiology. – 1995. – Vol. 362. – P. 524–534.
91. Parpura, V. Glutamate-mediated astrocyte-neuron signaling / V. Parpura [et al.]
// Nature. – 1994. – Vol. 369. – P. 744–747.
92. Past, L. Intracellular calcium oscillations in astrocytes: a highly plastic bidirectional form of communication between neurons and astrocytes in situ / L. Past [et
al.] // Journal of Neuroscience. – 1997. – Vol. 17. – P. 7817–7830.
93. Peters, A. The neuroglial cells / A. Peters, S.L. Palay, H.De F. Webster // The
fine structure of the nervous system: neurons and their supporting cells. – London: Oxford University Press, 1991. – P. 273–295.
94. Raff, M.C. Glial cell diversification in the rat optic nerve / M.C. Raff // Science
(Washington, D.C.). – 1989. – Vol. 243. – P. 1450–1455.
95. Ranson, B. Glial modulation of neural excitability mediated by extracellular pH:
a hypothesis / B. Ranson // Neuronal-Astrocytic Interactions. Implications for
Normal and Pathological CNS Function. – 1992. – Vol 94. – P. 37–46.
96. Ravin, R. Simultaneous measurement of intracellular Ca2+ and asynchronous
transmitter release from the same crayfish bouton / R. Ravin [et al.] // Journal of
Physiology (Lond). – 1997. – Vol. 501. – Р. 251–262.
97. Recio-Pinto, E. Effects of insulin, insulin-like growth factor and nerve growth
factor on neurite formation and survival in cultured sympathetic and sensory
neurons / E.Recio-Pinto, M.M. Rechel, D.N. Ishi // Journal of Neuroscience. –
1986. – Vol. 6. – P. 211–219.
98. Robinson, S.R. Unidirectional coupling of gap junctions between neuroglia /
S.R. Robinson [et al.] // Science. – 1993. – Vol. 262. – P. 1072–1074.
99. Rouoshalti, E. Proteoglycans as modulators of growth factor activities / E. Rouoshalti, Y.Yamaguchi // Cell. – 1991. – Vol. 64. – P. 867–869.
100. Schousboe, A. Transport of neuroactive aminoacids in astrocytes / A. Schousboe, N. Westergaard // Neuroglia. – New York : Oxford University Press, 1995.
– P. 246–258.
101. Sendtner, M. Growth factors and their receptors in the central nervous system /
M. Sendtner // Neuroglia. – New York : Oxford University Press, 1995. – P.
427–440.
102.Sensenbrenner, M. The neurotrophic activity of fibroblast growth factors M.
Sensenbrenner // Progress in Neurobiology. – 1993. – Vol. 41. – P. 683–704.
103.Smith, S.J. Do astrocytes process neural information? / S.J. Smith // Progress
in Brain Research. – 1992. – Vol. 94. – P. 119–136.
104.Somjen, G.G. Electrophysiology of neuroglia / G.G. Somjen // Annual Review
of Physiology. – 1975. – Vol. 37. – P. 163–190.
105.Sontheimer, H. Astrocytes, as well as neurons, express a diversity of ion channels / H. Sontheimer // Journal of physiology and pharmacology. – 1992. – Vol.
70. – P. 223–238.
106.Sontheimer, H. Naf-current expression in rat hippocampal astrocytes in vitro:
alterations during development / H. Sontheimer [et al.] // Journal of Neurophysiology. – 1991. – Vol. 65. – P. 3–19.
75
107. Sontheimer, H. Voltage-gated sodium and calcium channels / H. Sontheimer,
J.M. Richie // Neuroglia. – New York: Oxford University Press, 1995. – P. 246–
258.
108. Spranger, M. Regulation of nerve growth factor (NGF) synthesis in the т and
various growth factors in astrocytes culture in vivo / M. Spranger, D. Lindholm,
C. Bandtlow // European Journal of Neuroscience. – 1990. – Vol. 2. – P. 69–76.
109. Sweetman, P.M. Differential effects of acidic and basic fibroblast growth factors on spinal cord cholinergic, GABAergic and glutamatergic neurons / P.M.
Sweetman, H.R. Sanon, L.A. White: // Journal of Neuroscience. – 1991. – Vol.
57. – P. 237–249.
110. Sykova, E. Role of astrocytes and volume homeostasis in spinal cord during
development and injury / E. Sykova [et al.] // Neuronal-Astrocytic Interactions.
Implications for Normal and Pathological CNS Function. – 1992. – Vol. 94. – P.
47–56.
111. Torran-Allerand, C.D. Insulin influences astroglial morphology and glial fibrillary acid protein (GFAP) expression in organotypic cultures / C.D. TorranAllerand [et al.] // Brain Research. – 1991. – Vol. 1. – P. 296–304.
112. Travis, J. Glia: The brain's other cells / J. Travis // Science. – 1994. – Vol. 66.
– P. 970–972.
113. Vaccarino, M. Astroglial Cells in Development, Regeneration, and Repair / M.
Vaccarino [et al.] // Neuroscientist. – 2007. – Vol. 1. – P. 173–185.
114. Walicke, P.A. Internalization and processing of basic fibroblast growth factor
by neurons and astrocytes / P.A. Walicke, A. Baird // Journal of Neuroscience. –
1991. – Vol. 11. – P. 2249–2258.
115. Watanabe, T. Retinal astrocytes are immigrants from the optic nerve / T. Watanabe, M.C. Raff // Nature. – 1988. – Vol. 332. – P. 834–837.
116. White, H.S. Pharmacological regulation of astrocytic calcium channels: for the
treatment of seizure disorders / H.S. White, G.A. Skeen, J.A.Edwards // Progress
in Brain Research. – 1992. – Vol. 94. – P. 77–87.
117. White, H.S. Role of glial cation and anion transport mechanisms in etiology and
arrest of seizures / H.S. White [et al.] // Advances in Neurol. – 1986. – Vol. 44. –
P. 695–712.
118. Woodward, W.R. Nuclear and cytoplasmatic localization of basic fibroblast
growth factor in astrocytes and CA2 hippocampal neurons / W.R. Woodward, R.
Nishi, C.K. Meshul // Journal of Neuroscience. – 1992. – Vol. 12. – P. 142–152.
119. Wu, R.L. Astroglial modulation of transient potassium current development in
cultured mouse hippocampal neurons / R.L. Wu, M.E. Barish // J. Neurosci. –
1994. – Vol. 14. – P. 77–87.
120. Zhou, D. Basic fibroblast growth factor enhances the growth of postnatal neostriatal GABAergic neurons in vitro / D. Zhou, M. Di Figlia // Experimental Neurology. – 1993. – Vol. 122. – P. 171–188.
121. Zhou, H.F. Migration of astrocytes transplanted to the midbrain of neonatal rats
/ H.F. Zhou, R.D. Lund // Journal of Comparative Neurology. – 1992. – Vol.
317. – P. 145–155.
76
8 ОЛИГОДЕНДРОГЛИОЦИТЫ
Среди других типов нейроглии олигодендроциты составляют наиболее многочисленную популяцию клеток (Del Rio-Hortega P., 1919,
1921; Barfield J.A. et al., 1990). Олигодендроциты связывают как с белым, так и с серым веществом мозга, но большее их представительство
наблюдается в первую очередь в зоне локализации нервных волокон.
Олигодендроциты по функции и положению более близки к леммоцитам периферической нервной системы. В прямом переводе «олигодендроглиоцит» – это клетка с малым числом отростков. Немногочисленные отростки многих олигодендроцитов заканчиваются на аксонах
нейронов в белом веществе головного мозга, обволакивают их и формируют миелиновые оболочки.
Тела олигодендроцитов по размерам несколько мельче астроцитов.
Ядра мелкие, округлые или овальные, темноокрашенные. Ядрышки
мелкие. Отростков мало, они тонкие, не ветвятся или слабо ветвятся, и
в белом веществе мозга в основном заканчиваются вокруг аксонов и
дендритов нервных клеток (Espinosa de los Monteros A., Zhang M., de
Vellis J., 1993; Miller R.H., 1996; Bjartmar C., 1998; Blakemore W.F.,
Keirstead H.S., 1999). В отличие от астроцитов, распределение данных
клеток не зависит от положения сосудов. Терминальные участки
обычно расширены и располагаются цепочкой по ходу нервных волокон. Часть олигодендроцитов концентрируется в непосредственной
близости к телам нервных клеток (это так называемые сателлитные
олигодендроциты). Терминальная зона каждого отростка участвует в
формировании сегмента нервного волокна, то есть каждый олигодендроцит обеспечивает окружение сразу нескольких нервных волокон.
Цитоплазма слабооксифильная и при общих методах окрашивания
сливается с другими структурами.
На электронном уровне в гиалоплазме хорошо развиты органеллы,
по составу близкие к нейронам. В них много митохондрий, ЭПС, свободных полисом и рибосом, развит комплекс Гольджи, но в отличие от
нейрона эти клетки не имеют развитой системы микрофиламентов.
Микротрубочек больше в отростках. Гранулярная ЭПС формирует
грубые цистерны. Комплекс Гольджи отличается особенностями в виде формирования цистерн не только вблизи перикарионов, но и в протоплазматических отростках (Mori S., 1972; Uehara M., Ueshima T.,
1985). Олигодендроциты обладают мембранным потенциалом от –25
до –82 мВ (Sontheimer H., Waxman S.G., 1993).
Олигодендроциты составляют разнородную группу. Среди них выделяют 3 группы клеток – это светлые, темные и промежуточные
клетки. Численность популяции со светлоокрашенной гиалоплазмой с
77
возрастом уменьшается, тогда как численность темных клеток возрастает (Wawrzyniak-Gacek A., 2002). Разнородность клеточных популяций обнаружена как на световом уровне (Ogawa Y. et al., 1975), так и
подтверждается данными электронной микроскопии (Mori S., Leblond
C.P., 1970).
Динамика распределения олигодендроцитов в зависимости от электронной плотности гиалоплазмы указывает, скорее, на функциональную активность клеток и на возможность перехода популяций со светлым матриксом в более темные клетки (Mori S., Leblond C.P., 1970;
Ling E.A. et al., 1973). Указанные популяции олигодендроцитов не
имели тропизма к отдельным нервным центрам или белому веществу.
В сером веществе клетки олигодендроглии концентрировались вокруг
нейронов. В то же время выявленное частью авторов предлежание
олигодендроглии к периваскулярным участкам мозга позволяет предполагать некоторое сродство этих структур друг к другу, менее выраженное по сравнению с астроцитами (Janzer R.C., Raff M.C., 1987).
Однако морфологическая неоднородность олигодендроцитов в разных областях мозга имеет место, пусть и проявляется в несколько
иной плоскости. Так, в различных участках мозга они могут существенно отличаться по числу отростков, их длине, распределению и т. д.
(Ogawa Y. et al., 1985; Edgar J.M., Garbern J., 2004; Kettenmann H., Ransom B.R., 2005).
Различия в морфологических и функциональных особенностях
олигодендроцитов взаимозависимы к диаметру отростков нейронов,
что сочетается со степенью миелинизации (Norton W.C., 1984; Hildebrand C. et al., 1993). Обнаруженные существенные особенности в
структурной и биохимической организации олигодендроцитов могут
иметь значение во взаимодействии глиоцитов с нейронами, существенно изменяя структурно-функциональную активность, особенно в
патологии (Hajek T. et al., 2005; Walterfang M. et al., 2006; Whiteside
S.P. et al., 2006).
Функции олигодендроглии довольно многочисленны. Считается,
что олигодендроглиоциты формируют оболочки вокруг нервных клеток, обеспечивая барьерно-транспортные функции, образуют миелиновые оболочки, участвуя в проведении возбуждения в нервном отростке. Они изолируют их, ускоряя проведение возбуждения и предотвращая его затухание и распространение (ирритацию) на соседние отростки (Sontheimer H., 1995).
Механическая (опорная) функция обусловлена как организацией
миелина, так и цитоскелетом отростков клетки. Олигодендроциты механически поддерживают структуру отдельных нервных волокон и их
скоплений (пучков). Трофическая функция олигодендроцитов связана
78
с транспортом нутриентов к отросткам нейронов. Через них осуществляется перемещение метаболитов. Так, использование лактата как
энергетического субстрата осуществляется не только в нейронах и астроцитах, но и в олигодендроцитах, которые используют его как энергетический субстрат и как предшественник для синтеза углеводных
полимеров. При этом активность метаболизма лактата олигодендроглией значительно выше по сравнению с астроцитами и нейронами.
Выявлено также, что глюкоза и ее метаболиты могут служить источником для синтеза липидов, что, возможно, имеет значение в поддержании миелиновых структур (Sánchez-Abarca L.I. et al., 2001).
Участие в регенерации поврежденных нервных клеток приводится
со стимуляцией прорастания прерванных на протяжении отростков
нейронов и обусловлено выделением олигодендроцитами биологически активных веществ, предотвращающих гибель нейронов и стимулирующих регенерацию (Nguyen K.B., Pender M.P., 1999). Этим же
обусловлена активация роста аксонов и направление роста их отростков при повреждении. Олигодендроциты фагоцитируют остатки поврежденных осевых цилиндров и миелина при нарушении структуры
аксона дистальнее места повреждения.
Гистохимические исследования указывают на то, что в олигодендроцитах накапливаются ионы железа (Barres B.A., 1991). Железосодержащие клетки обнаруживаются как в сильно-, так и в слабомиелинизированных участках мозга. При этом его содержание наиболее велико в ГАМК-содержащих участках мозга, что может указывать на
участие железа в метаболизме этого медиатора (Francois C. et al., 1981;
Hill J.M., Switzer R.C., 1984; Erb G.L. et al., 1996; Verkhratsky A., Steinhauser Ch., 2000; Roberts T.F. et al., 2001). В частности, во фронтальной
коре больших полушарий после рождения у крыс во всех олигодендроцитах наблюдалось незначительное накопление железа, вне зависимости от рассмотренного срока развития (Wawrzyniak-Gacek A., 2002).
Коммуникации между олигодендроглией и аксонами, видимо, гораздо более важны, чем казалось ранее. Известно, что олигодендроглия играет важную роль в становлении функциональной архитектоники нейронов. Установлено, что миелинизация оказывает регулирующий эффект на медленный аксональный транспорт, регенерацию и организацию нейрофиламентов (Huang J.D. et al., 1999).
Миелинизация мозга на электронном уровне исследовалась с 50-х гг.
прошлого века. Было установлено, что олигодендроциты первоначально
формируют оболочки только с помощью цитоплазматических отростков
и одинарных мембран. По мере миелинизации отростки олигодендроцитов оборачиваются вокруг аксонов нейронов. Первоначально слои миелина распределены рыхло, но по мере созревания миелин уплотняется
79
(De Robertis E. et al., 1958). В ЦНС миелинизация нервных волокон происходит при условии достаточной степени созревания олигодендроцитов. Предполагается, что в основе этого процесса лежит взаимодействие
нейронов с олигодендроцитами, а также немаловажную роль могут играть тирозинкиназные рецепторы олигодендроцитов (Osterhout D.J. et al.,
1999).
Микроскопическое изучение олигодендроглии показывает, что в
этих клетках имеются протеины, содержащие специфические домены,
способные взаимодействовать с веществами, выделяемыми из синаптических пузырьков в синапсах. В нервных терминалях и ионных каналах межузловых перехватов самих нейронов имеются рецепторные
системы, способные реагировать на влияния нейроглии (Ratner N. et
al., 1998).
Как уже указывалось, одной их важнейших особенностей олигодендроглиоцитов является их способность к образованию миелина.
Наличие этого макромолекулярного мембранного комплекса является
важнейшим для поддержания межнейронных коммуникаций и возможности функционирования мозга как целостной системы. С внедрением электронной микроскопии была показана организация миелина в
условиях физиологической нормы и при повреждении (Hirano A.,
Dembitzer H.M., 1967).
Повреждение миелина сопровождается грубыми нарушениями
проведения возбуждения в нейроне. Демиелинизирующие заболевания
связаны с повреждением олигодендроглии, а их восстановление, по
сути, не что иное как регенерация олигодендроглиоцитов. Фактор роста тромбоцитов (ФРТ) и основной фактор роста фибробластов (оФРФ)
являются веществами, стимулирующими их репарацию. Фактор роста
тромбоцитов активирует формирование олигодендроцитов из клетокпредшественников, тогда как фактор роста фибробластов обеспечивает пролиферацию и дедифференцировку (Grinspan J.B., 1994). Небезинтересно, однако, напомнить об указанном ранее обстоятельстве, что
способностью к образованию оФРФ, среди клеток мозга, обладают астроциты, что указывает на возможное модулирующее влияние последних на репаративные процессы у олигодендроцитов.
Исследование влияния активированной макроглии на олигодендроциты обнаруживает двойственный эффект. Активированные микроглиоциты способны снижать степень выживания предшественников
олигодендроглии в культуре ткани, но уменьшают апоптозы в зрелых
олигодендроцитах (Brandon A.M. et al., 2007). Интересны данные о
возможности формирования миелиновых оболочек пересаженными
олигодендроцитами вокруг нейронов реципиента. Показана возможность их миграции в ткани реципиента на расстояние до нескольких
80
миллиметров. О том, что эта миграция специфична для олигодендроцитов, указывает факт, что нейролеммоциты в ЦНС также могут миелинизировать отростки нейронов, но при этом не мигрируют (Gumpel
M. et al., 1989).
В настоящее время представляется, что функции нейроглиоцитов
рассмотрены далеко не в полном объеме, в том числе и возможность
внесинаптических взаимодействий через олигодендроциты. В случае
гибели одного из нейронов или повреждения его аксона происходит
дегенерация нервного волокна и его демиелинизация. Это повреждение вызывает активные биологические реакции ряда глиоцитов, непосредственно участвующих в образовании этого волокна. Известно, что
данное нарушение сопровождается экспрессией заинтересованными
олигодендроцитами факторов, стимулирующих регенераторные процессы. Они могли бы активировать ряд нейронов, находящихся в зонах
непосредственного их контроля, также может происходить динамика в
миелиновых оболочках соседних волокон, вторичная активация гипертрофических процессов. Данное предположение пока носит сугубо
умозрительный характер и требует детального исследования, так как
это может быть еще одним механизмом пластичности тканевой организации ЦНС.
Список литературы
1. Barfield, J.A. Separate progenitor cells give rise to neurons, astrocytes and oligodendrocytes in the rat / J.A. Barfield, J.G. Parnavelas, M.B. Luskin // Journal
of Neuroscience. – 1990. – Vol. 16. – P. 1272–1280.
2. Barres, B.A. New roles for glia / B.A. Barres // Journal of Neuroscience. – 1991.
– Vol. 11. – P. 3685–3694.
3. Bjartmar, C. Morphological heterogeneity of cultured spinal and cerebral rat oligodendrocytes / C. Bjartmar // Neuroscience. – 1998. – Vol. 247. – P. 91–94.
4. Blakemore, W.F. The origin of remyelinating cells in the central nervous system
/ W.F. Blakemore, H.S. Keirstead // Journal of Neuroimmunology. – 1999. –
Vol. 98. – P. 69–76.
5. Brandon, A. Developmental stage of oligodendrocytes determines their response
to activated microglia in vitro / A. Brandon [et al.] // Journal of Neuroinflammation. – 2007. – Vol. 4. – P. 28.
6. De Robertis, E. Cellular Mechanism of Myelination in the Central Nervous System / E. De Robertis, H.M. Gerschenfeld, F. Wald // The Journal of biophysical
and biochemical cytology. – 1958. – Vol. 4. – P. 51–58.
7. Del Rio-Hortega, P. Estudios sobre le neuroglia la glia escasas radiaciones (oligodendroglia) / P. Del Rio-Hortega // Biol. Rech. Soc. Esp. d Hist. Nat. – 1921. –
Vol. 21. – P. 63–92.
8. Del Rio-Hortega, P. El tercer elemento de los centros nerviosos / P. Del RioHortega // Biol. Soc. Espan. Biol. – 1919. – Vol. 9. – P. 68–83.
81
9. Edgar, J.M. The myelinated axon is dependent on the myelinating cell for support and maintenance: molecules involved / J.M. Edgar, J. Garbern // Journal of
Neuroscience Research. – 2004. – Vol. 6. – P. 593–598.
10. Erb, G.L. The distribution of iron in the brain: A phylogenetic analysis using iron
histochemistry / G.L. Erb, D.L. Osterbur, S.M. Le Vine // Brain Research. –
1996. – Vol. 93. – P. 120–128.
11. Espinosa de los Monteros, A. O-2A progenitor cells transplanted into neonatal
rat brain develop into oligodendrocytes but not astrocytes / A. Espinosa de los
Monteros, M. Zhang, J. de Vellis // Journal of Neurobiology. – 1993. – Vol. 90. –
P. 50–54.
12. Francois, C. Topographical and cytological localization of iron in rat and monkey brains / C. Francois, J. Nguyen-Legros, G. Percheron // Brain Research. –
1981. – Vol. 215. – P. 317–322.
13. Grinspan, J.B. Protein growth factors as potential therapies for central nervous
system demyelinative disorders / J.B. Grinspan [et al.] // Annals of neurology. –
1994. – Vol. 36. – P. 140–142.
14. Gumpel, M. Myelination and Remyelination in the Central Nervous System by
Transplanted Oligodendrocytes Using the Shiverer Model. Discussion on the
Remyelinating Cell Population in Adult Mammals / M. Gumpel [et al.] // Developmental Neuroscience . – 1989. – Vol. 11. – P. 132–139.
15. Hajek, T. Neuroanatomical abnormalities as risk factors for bipolar disorder / T.
Hajek, N. Carrey, M.Alda // Bipolar disorder. – 2005. – Vol. 7. – P. 393–403.
16. Hildebrand, C. Myelinated nerve fibres in the CNS / C. Hildebrand [et al.] //
Progress in Neurobiology – 1993. – Vol. 40. – P. 319–384.
17. Hill, J.M. The regional distribution and cellular localization of iron in the rat
brain / J.M. Hill, R.C. Switzer // Neuroscience. – 1984. – Vol. 11. – P. 595–603.
18. Hirano, A. A structural analysis of the myelin sheath in the central nervous system / A. Hirano, H.M. Dembitzer // Journal of Cell Biology. – 1967. – N 34(2). –
P. 555–567.
19. Huang, J.D. Direct Interaction of Microtubule- and Actin-based Transport Motors / J.D. Huang [et al.] // Nature. – 1999. – Vol. 397. – P. 267–270.
20. Janzer, R.C. Astrocytes induce blood-brain barrier properties in endothelial cells
/ R.C. Janzer, M.C. Raff // Nature. – 1987. – Vol. 325. – P. 253–257.
21. Kettenmann, H. Neuroglia / H. Kettenmann, B.R. Ransom. – New York : Oxford
University Press, 2005. – 601 p.
22. Ling, E.A. Investigation of glial cells in semithin sections. I. Identification of glial cells in the brain of young rats / E.A. Ling [et al.] // Journal of Comparative
Neurology. – 1973. – Vol. 149. – P. 43–72.
23. Ling, E.A. Investigation of glial cells in semithin sections. II. Variation with age
in the numbers of the various glial cell types in rat cortex and corpus callosum /
E.A. Ling, C.P. Leblond // Journal of Comparative Neurology. – 1973. – Vol.
149. – P. 73–82.
24. Miller, R.H. Oligodendrocyte origins / R.H. Miller // Trends in Neuroscience.1996. – Vol. 19. – P. 92–96.
25. Mori, S. Electron microscopic identification of three classes of oligodendrocytes
and a preliminary study of their proliferative activity in the corpus callosum of
young rats / S. Mori, C.P. Leblond // Journal of Comparative Neurology. – 1970.
– Vol. 139. – P. 1–30.
82
26. Mori, S. Light and electron microscopic features and frequencies of the glial cell
present in the cerebral cortex of the rat brain / S. Mori // Archivum histologicum
Japonicum. Nippon soshikigaku kiroku. – 1972. – Vol. 34. – P. 231–244.
27. Nguyen, K.B. Survival And Mitosis Of Myelinating Oligodendrocytes In Experimental Autoimmune Encephalomyelitis: An Immunocytochemical Study
With Rip Antibody / K.B.Nguyen [et al.] // Acta neuropathologica. – 1999. –
Vol. 98(1). – P. 39–47.
28. Norton, W.C. Myelin / W.C. Norton [et al.] // New York: Plenum Press. – 1984.
– P. 147–95.
29. Ogawa, Y. A new technique of silver impregnation for oligodendrocytes with potassium dicyanoargentate by means of perfusion— fixation method / Y. Ogawa,
N. Okado, T. Kojima // Okajimas folia anatomica Japonica. – 1975. – Vol. 52. –
Р. 39–50.
30. Ogawa, Y. Oligodendrocytes in the pons and middle cerebellar peduncle of the
cat. Topographical relations to neurons and transverse axon bundles / Y. Ogawa,
S. Eins, J.R. Wolff // Cell and Tissue Research. – 1985. – Vol. 240. – P. 541–
552.
31. Osterhout, D.J. Morphological differentiation of oligodendrocytes requires activation of Fyn tyrosine kinase / D.J. Osterhout [et al.] // Journal of Cell Biology. –
1999. – Vol. 14. – P. 9–18.
32. Ratner N. A Role for Cdk5 Kinase in Fast Anterograde Axonal Transport: Novel
Effects of Olomoucine and the APC Tumor Suppressor Protein / N. Ratner, G.S.
Bloom, S.T. Brady // Journal of Neuroscience. – 1998. – Vol. 18. – P. 7717–
7726.
33. Roberts, T.F. Distribution of iron in the parrot brain: conserved (pallidal) and derived (nigral) labeling patterns / T.F. Roberts, S.E. Brauth, W.S. Hall // Brain Research – 2001. – Vol. 921. – P. 138–149.
34. Sánchez-Abarca, L.I. Oligodendrocytes use lactate as a source of energy and as a
precursor of lipids / L.I. Sánchez-Abarca, A. Tabernero, J.M. Medina // Glia. –
2001. – Vol. 36(3). – P. 1–9.
35. Sontheimer, H. Expression of voltage-activated ion channels by astrocytes and
oligodendrocytes in the hippocampal slice / H. Sontheimer, S.G. Waxman //
Journal of Neurophysiology. – 1993. – Vol. 70. – P. 63–73.
36. Sontheimer, H. Glial Neuronal Interactions: A Physiological Perspective / H.
Sontheimer // Neuroscientist. – 1995. – Vol. 1(6). – P. 328–337.
37. Ueharа, M. Morphological features and frequencies of various types of glial cells
in the ventral horn of the chicken spinal cord / M. Uehara, T. Ueshima // Japanese Journal of Veterinary Science. – 1985. – Vol. 47. – P. 791–798.
38. Verkhratsky, A. Ion channels in glial cells / A. Verkhratsky, Ch. Steinhauser //
Brain Research. – 2000. – Vol. 32. – P. 380–412.
39. Walterfang, M. Neuropathological, neurogenetic and neuroimaging evidence for
white matter pathology in schizophrenia / M. Walterfang [et al.] // Neuroscience
and biobehavioral reviews. – 2006. – Vol. 30. – P. 918–948.
40. Wawrzyniak-Gacek, A. Distribution of various types of oligodendrocytes and
cellular localisation of iron in the frontal cortex of the adult rat / A. WawrzyniakGacek // Folia morphologica. – 2002. – Vol. 61. – N. 2. – P. 115–121.
41. Whiteside, S.P. A magnetic resonance spectroscopy investigation of obsessivecompulsive disorder and anxiety / S.P. Whiteside [et al.] // Psychiatry Res. –
2006. – Vol. 146. – P. 137–147.
83
9 ЭПЕНДИМОЦИТЫ
Эпендимоциты – это клетки кубической или призматической формы. Они образуют непрерывный пласт, покрывающий полости мозга.
Эпендимоциты тесно прилежат друг к другу, формируя плотные щелевидные и десмосомальные контакты. Апикальная поверхность содержит реснички, которые у большинства клеток затем замещаются
микроворсинками. Базальная поверхность имеет инвагинации, а также
длинные тонкие отростки (от одного до нескольких), которые проникают до периваскулярных пространств микрососудов. В цитоплазме
эпендимоцитов обнаруживаются многочисленные митохондрии, умеренно развитый синтетический аппарат, хорошо представлен цитоскелет, имеется значительное количество трофических и секреторных
включений. Вариантом эпендимной глии являются танициты. Они выстилают сосудистые сплетения желудочков головного мозга, субкомиссуральный орган задней комиссуры. Характеризуются тем, что базальная часть содержит тонкие длинные отростки. Танициты активно
участвуют в образовании ликвора (спинномозговой жидкости).
В пользу этого указывают наши исследования, выявляющие высокую
активность СДГ в телах эпендимоцитов и таницитов по всей поверхности желудочков мозга.
В ходе внутриутробного развития млекопитающих, несмотря на то,
что внешне их топография уже изначально предопределена к моменту
формирования нервной трубки, происходят значимые динамические
изменения распределения клеток, а не только процессы их морфологической дифференцировки. Так, у овец и коз обнаруживается, что в эмбриональном периоде развития в желудочках мозга происходит формирование нескольких уровней расположения тел клеток (40–50 суток
гестации). До 130 суток развития наблюдается пседомногоуровневое
распределение предшественников эпендимоцитов. К моменту рождения эпендимоциты могут лежать в один ряд или формировать несколько уровней (Milhouse O.E., 1971; Burnett B.T., Felten D.L., 1981;
Fernandez-Liebrez P. et al., 1981; Rajtova V., 1987). Такие особенности
организации характерны и для других млекопитающих (Kumar T.C.A.,
1968; Knowles F.R.S., 1969; Booz K.H., 1975). Динамика онтогенеза
вполне соотносится с эволюционными процессами, в которых у более
примитивных позвоночных данная глия играет важнейшую роль в
поддержании гомеостаза мозга в целом. У млекопитающих нормальное созревание эпендимных клеток – одна из важных составляющих
нормального развития и поддержания деятельности мозга. Это важно
для миграции нейробластов в некоторых участках мозга, например в
гипоталамусе, и предотвращения развития первичной внутричерепной
84
гипертензии. В частности, было показано, что дефект в созревании
реснитчатых эпендимоцитов у млекопитающих сопровождается нарушением процессов образования и резорбции ликвора. Это вызывает
развитие внутричерепной гипертензии и гидроцефалии у мышей (Baas
D.L. et al., 2006).
Исследование на субмикроскопическом уровне эпендимоцитов III
желудочка мозга кошки указывает на их структурно-функциональную
неоднородность. R. Gonzalez-Santander (1979) выделил следующие популяции: покровные эпендимоциты, танициты, секреторные эпендимоциты, всасывающие эпендимоциты, нейросекреторные эпендимоциты, нейросенсорные эпендимоциты, супраэпендимальные микроглиальные эпендимоциты. Автором указывалось на возможность выделения эпендимоцитами нескольких видов гормонов, что может оказывать существенное регулирующее влияние на функцию ликворсодержащих полостей мозга.
Реснитчатые эпендимоциты, расположенные по ходу IV желудочка, обнаруживают тесные взаимодействия с нервными волокнами в
своей базальной части. Нервные волокна формируют многочисленные
варикозности, что, по мнению авторов, может иметь значение в координации перемещения ресничек в мозге млекопитающих (Mathew T.C.,
2000; Robinson S.R. 2001).
Примером разнообразия эпендимоцитов могут служить клетки субкомиссурального органа, рассматриваемого как один их циркумвентрикулярных органов. Он сформирован модифицированными эпендимальными клетками. Однако, в отличие от последних, эти клетки не
экспрессируют глиальные маркеры (ГФКБ, белок S100, глютамат синтетазу). Их взаимодействия с нейронами связаны с образованием синаптических контактов. В свою очередь, в отличие от нейронов, субкомиссуральные эпендимоциты не экспрессируют белков нейрофибриллярного триплета, а содержат белок промежуточных филаментов –
виментин, более характерный для стволовых клеток. Таким образом,
эти клетки занимают промежуточное положение между клетками
нервной ткани (Chouaf L. et al., 1989; Marcinkiewicz M., Bouchaud C.,
1986).
Танициты обладают морфологическими характеристиками, приближающими их к радиальным глиоцитам в онтогенезе. В частности, у
взрослого животного они имеют радиально ориентированные отростки, распространяющиеся на различные расстояния вглубь нейропиля.
Их концевые аппараты распределяются вокруг кровеносных сосудов,
вблизи тел нейронов или направляются к поверхностным участкам
мозга. Особенностью таницитов является способность, наряду с ГКФБ,
синтезировать виментин, что приближает их к стволовым и бластным
85
клеткам мозговой паренхимы. Если рассматривать эти клетки в межвидовом аспекте, то они широко распространены у более эволюционно
древних хордовых, вплоть до пресмыкающихся. Это значимо отличает
последних от млекопитающих, наряду с примитивизацией астроцитарного окружения у пойкилотермных животных (Dahl D. et al,. 1981;
Bignami A. et al., 1982; Houle J., Federoff S., 1983; Bruni J.E., 1998). Танициты у взрослых млекопитающих можно выявить преимущественно
на стенке третьего желудочка (Hetzel W., 1977; Fernandez-Llebrez P. et
al., 1981; Wouterlood F.G., 1981; Bruni J.E., 1998; Lazzari M., Franceschini V., 2001), где они выполняют нейроэндокринные функции (Flament-Durand J., Brion J.P., 1985; Sarnat H.B., 1992; Ma P.M., 1993).
Таким образом, эпендимоциты, не являясь изоморфной популяцией
клеток, также могут иметь некоторые отличия в функциональном своем назначении в разных участках мозга. Приписываемые им классические ликворопродуцентные и барьерные функции могут сочетаться с
локальными паракринными, гомеостатическими, модулирующими
эффектами.
Список литературы
1. Baas, D. A deficiency in RFX3 causes hydrocephalus associated with abnormal
differentiation of ependymal cells / D. Baas [et al.] // European Journal of Neuroscience. – 2006. – Vol. 24 (4). – P. 1020–1030.
2. Bignami, A. Localization of vimentin, the nonspecific intermediate filament protein in embryonic glia and in early differentiating neurons. In-vivo and in-vitro
immunofluorescence study of the rat embryo with vimentin and neurofilament
antisera / A. Bignami, T. Raju, D. Dahl // Developmental Biology. – 1982. – Vol.
91. – P. 286–295.
3. Booz, K.H. Secretory phenomena at the ependyma of the third ventricle of the
embryonic rat / K.H. Booz // Anatomy and Embryology. – 1975. – Vol. 147. – P.
143–159.
4. Bruni, J.E. Ependymal development, proliferation and functions: a review / J.E.
Bruni // Microscopy Research and Technique. – 1998. – Vol. 41. – P. 2–13.
5. Burnett, B.T. Aquaeductal tanycytes in the rabbit brain: A Golgi study / B.T.
Burnett, D.L. Felten // Anatomical record. – 1981. – Vol. 200. – P. 337–347.
6. Chouaf, L. Comparative marker analysis of the ependymocytes of the subcommissural organ in four different mammalian species / L. Chouaf [et al.] // Cell
and tissue research. – 1989. – Vol. 257 (2). – P. 55–62.
7. Dahl, D. Vimentin, the 75,000 Dalton protein of fibroblast filaments, is the major
cytoskeletal component in immature glia / D. Dahl [et al.] // European journal of
cell biology. – 1981. – Vol. 24. – P. 191–196.
8. Fernandez-Liebrez, P. Histological study of the ependyma of the hypothalamic
third ventricle in the water snake, Natrix maura / P. Fernandez-Liebrez,
F.Becerrera, F. Marin-Giron // Zeitschrift für mikroskopisch-anatomische Forschung. – 1981. – Vol. 95. – P. 22–32.
86
9. Flament-Durand, J. Tanycytes: morphology and functions: a review / J. FlamentDurand, J.P.Brion // International review of cytology. – 1985. – Vol. 96. – P.
121–155.
10. Gonzalez-Santander, R. Electron-microscopic study of the secretion of the ependymal cells in the domestic cat (ependymin-beta cells) / R. Gonzalez-Santander
// Acta Anatomica. – 1979. – Vol. 103. – P. 266–277.
11. Hetzel, W. The ependyma of the lateral ventricle in Acanthodactylus pardalis
(Reptilia, Lacertidae) / W. Hetzel // Acta Anatomica. – 1977. – Vol. 97. – P. 68–
80.
12. Houle, J. Temporal relationship between the appearance of vimentin and neuronal tube development / J. Houle, S. Federoff // Brain Research – 1983. – Vol.
9. – P. 189–195.
13. Knowles, F.R.S. Ependymal secretion, especially in the hypothalamic region /
F.R.S. Knowles // J. Neurovisceral Relat. Suppl. – 1969. – Vol. 9. – P. 97–100.
14. Kumar, T.C.A. Sexual differences in the ependyma lining of the third ventricle in
the area of anterior hypothalamus of adult rhesus monkeys / Kumar T. C. A. //
Zeitschrift für Zellforschung und mikroskopische Anatomie. – 1968. – Vol. 90. –
P. 20–36.
15. Lazzari, M. Glial fibrillary acid protein and vimentin immunoreactivity of astroglial cells in the central nervous system of adult Podarcis sicula (Squamata,
Lacertida) / M. Lazzari, V. Franceschini // Journal of Anatomy. – 2001. – Vol.
198. – P. 67–95.
16. Ma, P.M. Tanycytes in the sunfish brain: NADPH-diaphorase histochemistry and
regional distribution / P.M. Ma // Journal of Comparative Neurology. - 1993. –
Vol. 336. – P. 77–95.
17. Marcinkiewicz, M. Send to a friend Formation and maturation of axo-glandular
synapses and concomitant changes in the target cells of the rat subcommissural
organ / M. Marcinkiewicz, C. Bouchaud // Biology of the Cell. – 1986. – Vol.
56. – P. 57–65.
18. Mathew, T.C. Association between Supraependymal Nerve Fibres and the
Ependymal Cilia of the Mammalian Brain / T.C. Mathew // Anatomia, Histologia, Embryologia. – 2003. – Vol. 28. – P. 193–197.
19. Milhouse, O.E. A Golgi study of third ventricle tanycytes in the adult rodent
brain / O.E. Milhouse // Zeitschrift für Zellforschung und mikroskopische Anatomie. – 1971. – Vol. 121. – P. 1–13.
20. Rajtova, V. The ependyma of sheep. IV. The ependymal cells of the third cerebral ventricle: A Golgi study / V. Rajtova // Zeitschrift für mikroskopischanatomische Forschung. – 1987. – Vol. 101. – P. 659–668.
21. Robinson, S.R. Short communication Ependymocytes and supra-ependymal axons in rat brain contain glutamate / S.R. Robinson, D.F. Noone, B.S. O'Dowd. –
2001. – P. 345–348.
22. Sarnat, H.B. Role of human fetal ependyma / H.B. Sarnat // Pediatric neurology.
– 1987. – Vol. 8. – P. 163–178.
23. Wouterlood, F.G. The structure of the mediodorsal cerebral cortex in lizard
Agama agama: a Golgi study / F.G. Wouterlood // The Journal of comparative
neurology. – 1981. – Vol. 196. – P. 443–458.
87
10 ИММУННАЯ ЗАЩИТА МОЗГА
Мозг занимает привилегированное положение и в обычных условиях отделен от периферической иммунной системы. Основным элементом, обеспечивающим эту автономность, является ГЭБ. Однако
микроглия и астроциты способны обеспечивать многие иммунные
функции.
Микроглия представляет собой специализированные клетки, входящие в моноцитарно-макрофагическую систему, что позволяет определить их основную функцию как иммунную. Хорошо известно, что
повреждения и воспалительные процессы любой природы сопровождаются активацией и миграцией этих клеток в измененные зоны мозга.
Активированные микроглиоциты обладают высокой фагоцитарной активностью. Они, наряду с астроцитами, выполняют антигенпрезентирующую функцию и способны к выведению на свою поверхность
МНС II класса, что, как известно, необходимо для активации иммунокомпетентных клеток лимфоидного ряда (Giulian D., 1995; Schilling M.
et al., 2003).
Содержание микроглиоцитов в белом веществе центральной нервной системы взрослого человека составляет около 13% от общего количества глиальных клеток. Наряду с классическими фагоцитарными
свойствами, показана их важность в процессе синтеза значительного
числа цитокинов в центральной нервной системе (Righi М., 1991), блокирующих апоптозы и стимулирующих регенераторные процессы
(Stella M.C. et al., 2001).
Предположение о роли микроглии, как немаловажном факторе во
многих повреждениях мозга, подтверждается рядом исследований. Это
может иметь место не только при органических нарушениях мозга, но
и при эндогенных психозах, которые ранее рассматривались как функциональные расстройства. В частности, микроглиоциты повышают
свою активность при таком эндогенном психическом расстройстве,
как шизофрения (Тиганов А.С., 1999; Чехонин В.П., 1999), что косвенно указывает на возможность иммунологического конфликта эндогенной природы при данном заболевании.
Доказана возможность синтеза активированными микроглиоцитами
оксида азота, а также бета-эндорфина (Betz-Corradin S., 1993;
Sacerdote P., 1993), функции которых рассматривались нами выше, и
указывалось на модулирующее влияние этих веществ как на нейроны,
так и на глиально-сосудистое окружение (Licata F. et al., 1998), что может вызвать значимые эффекты на активность отдельных зон, так и
мозга в целом, особенно при диффузных повреждениях его паренхимы.
Цитокины и растворимые факторы микроглии, астроцитов и инфильт88
рирующих клеток (нейтрофилы и лимфоциты) играют важную роль в
реакциях центральной нервной системы в процессе заболеваний. Важна
микроглия при повреждениях нейронов (Cross A.H. et al., 1991;
Benveniste E.N., 1995; Wekerle H., 1995; Constantinescu C.S. et al., 2000).
В последние годы разделение групп клеток, считавшихся ранее
единой популяцией, становится все более распространенным. Причиной для этого деления является применение в гистологической практике иммуногистохимических методик, гибридизаций in situ и т. д.
В частности показано, что периваскулярные макрофаги в мозге способны к выделению специфического маркера – CD163. Эти клетки являются непрерывно рециркулирующим пулом клеток, восстанавливающихся за счет перемещения из крови. Это отличает их от резидентных клеток микроглии мозга (Kim W.K. et al., 2006). CD163 входит в семейство рецепторных белков гемоглобина, богатых цистеином.
Предполагается его значение как маркера рециркулирующего пула
моноцитов крови и формируемых из них макрофагов, что подтверждает гематогенное происхождение данной популяции клеток (Aristoteli
L.P. et al., 2006). В последние годы делаются попытки активизировать
регенераторные процессы после аксотомии, в связи с чем часть авторов предполагает возможное положительное влияние клеток моноцитарно-макрофагического происхождения на эти процессы, что особенно значимо для СD163+ периваскулярных макрофагов. Так, при имплантации перитонеальных макрофагов, достаточно близких к указанным клеткам мозга, в зону повреждения они стимулируют развитие
поврежденных аксонов, что проявляется на морфологическом и иммуногистохимическом уровне в спинном мозге у половозрелых крыс
(Franzen R., 1998).
Как уже описывалось выше, иммуннокомпетентные функции в
ЦНС
принадлежат
не
только
клеткам
микроглиальномакрофагического происхождения, но в определенной степени осуществляются и астроцитами. Предполагается, что астроглия специализирована на локальной антигенпрезентирующей функции (Гилерович
Е.Г., 1993; Акмаев И.Г., 1996; Benveniste E.N., 1995), что позволяет им
поддерживать очаговые реакции при повреждениях мозга. В дополнение к этим данным было обнаружено, что эмбриональные астробласты
и клетки астроцитом способны к образованию перфорина – белка,
специфичного для лимфоцитов-киллеров, собственно обеспечивающего цитолитический эффект при взаимодействии лимфоцитов с клетками-мишенями. Перфорины выявлены в 40–50% клеток, способных к
экспрессии глиального фибриллярного кислого белка, и были характерны для участков повреждения и дегенерации мозговых структур.
Таким образом, предположение, что синтез перфоринов является уни89
кальным для лимфоидных популяций клеток, является дополненным
аналогичной функцией астроцитов. Это типично для реактивных клеток при нарушениях мозговых функций (Benveniste E.N., 1995).
Астроциты могут индуцировать выделение факторов некроза опухолей, эйконазоидов. Эйконазоиды – обширная группа биологически
активных соединений, включающая простагландины и родственные
им соединения. Эйконазоиды, как известно, существенно влияют на
степень иммунных реакций в зоне повреждения, модулируя сосудистые и лейкоцитарные ответы (Акмаев И.Г., 1996; Benveniste E.N.,
1995). Фактор некроза опухоли (ФНО), в свою очередь, является цитокином, влияющим на функциональные реакции эндотелия, и оказывает
мощный иммуномодулирующий и провоспалительный эффект
(Giulian D., 1995). Кроме того, астроциты способны к выделению интерферона, который повышает выделение интерлейкина-2 в структурах мозга (Акмаев И.Г., 1996). Интерлейкин-2, наряду с общеизвестной его ролью в поддержании иммунного ответа, является модулятором клеточного роста нейронов и нейроглии, переживания клеток, выделения гормонов, модулирует синаптическую передачу и контролирует нейроиммунные взаимодействия. Он стимулирует внедрение Т- и
В-лимфоцитов в головной мозг и внутрикраниальную агглютинацию
большого числа МНСII-позитивных клеток, что может вызвать декорацию глиальных клеток и нейронов экзогенными антителами
(Hanisch U.K. et al., 1996, 1997). Рецепторы к последнему также выявляются в структурах головного мозга. Он способен влиять на созревание олигодендроглиоцитов, периферических нейронов симпатического
отдела нервной системы и эндотелия (Haugen P.K., Letoumeau P.C.,
1991, Hanisch U.K., et al., 1997).
Таким образом, в ЦНС имеются свои, весьма специфичные механизмы иммунного контроля и защиты, представленные микроглией и
родственными им клетками, клетками астроцитарного ряда. Эти клетки в значительной степени могут эффективно выполнять указанные
функции. Однако при прорыве ГЭБ и грубых повреждениях мозга значение приобретают и популяции лейко- и лимфопоэтического ряда,
дополняя автономные защитно-иммунологические системы мозга.
Список литературы
1. Акмаев, И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем : нервной, эндокринной и иммунной / И.Г. Акмаев // Успехи
физиологических наук. – 1996. – № 1. – С. 3–19.
2. Гилерович, Е.Г. Ксенотрансплантация эмбриональных нервных тканей
(морфологические и иммунологические аспекты) / Е.Г. Гилерович // Морфология. – 1993. – № 3–4. – С. 11–26.
3. Тиганов, А.С. Современное состояние учения о шизофрении / А.С. Тиганов
90
// Вестник РАМН. – 1999. – № 1. – С. 7–11.
4. Чехонин, В.П. Клинико-иммунологические исследования при пограничных
психических расстройствах : проблемы и решения / В.П. Чехонин // Вестник РАМН. – 1999. – № 7. – С. 12–29.
5. Aristoteli L.P. The monocytic lineage specific soluble CD163 is a plasma marker
of coronary atherosclerosis / L.P. Aristoteli, H.J. Moller, B. Bailey, S.K. Moestrup, L.Kritharides// Atherosclerosis. – 2006. – Vol. 184. – P. 342–347.
6. Benveniste, E.N. Cytokine production. Neuroglia / E.N. Benveniste. – New York
: Oxford University Press, 1995. – P. 700–716.
7. Betz-Corradin, S. Inducible nitric oxide synthase activity of cloned murine microglial cells / S. Betz-Corradin [et al.] // Glia. – 1993. – N 7. – P. 255–262.
8. Constantinescu, C.S. Murine macrophages stimulated with central and peripheral
nervous system myelin or purified myelin proteins release inflammatory products
/ C.S. Constantinescu [et al.] // Neuroscience Letters. – 2000. – Vol. 287. – P.
171–174.
9. Cross, A.H. Hypothesis: Antigen-specific T-Cells prime central nervous system
endothelium for recruitment of non specific inflammatory cells to affect autoimmune demielination / A.H. Cross [et al.] // Journal of Neuroimmunology. – 1991.
– Vol. 33. – P. 237–244.
10. Franzen, R. Effects of macrophage transplantation in the injured adult rat spinal
cord: a combined immunocytochemical and biochemical study / R.Franzen [et
al.] // Journal of Neuroscience Research. – 1998. – Vol. 51. – N 3. – P. 316–327.
11. Gasque, P. Identification of an Astrocyte Cell Population from Human Brain that
Expresses Perforin, a Cytotoxic Protein Implicated in Immune Defense / P. Gasque [et al.] // Journal of experimental medicine. – 1998. – Vol. 187. – P. 451–
460.
12. Giulian, D. Microglia and neuronal dysfunction / D. Giulian: // Neuroglia. – New
York: Oxford University Press, 1995. – P. 671–684.
13. Hanisch, U.K. Neurotoxic consequences of central long-term administration of
interleukin-2 in rats / U.K. Hanisch [et al.] // Neuroscience. – 1997. – Vol. 79. –
P. 799–818.
14. Hanisch, U.K. Neurotoxicy induced by interleukin-2: involvement of infiltrating
immune cells / U.K. Hanisch [et al.] // Synapse. – 1996. – Vol. 24. – 104–114.
15. Haugen, P.K. Interleukin 2 enhanced chick and rat sympathetic, bat not sensory
neurite outgrowth / P.K. Haugen [et al.] // Journal of Neuroscience Research. –
1991. – Vol. 25. – P. 443–452.
16. Kim, W.K. CD163 Identifies Perivascular Macrophages in Normal and Viral Encephalitic Brains and Potential Precursors to Perivascular Macrophages in Blood
/ W.K. Kim [et al.] // American Journal of Pathology. – 2006. – Vol. 168. – P.
822–834.
17. Licata, F. 5-Hydroxytryptamine modifies neuronal responses to glutamate in the
red nucleus of the rat / F. Licata [et al.] // Experimental Brain Research. – 1998.
– Vol. 118. – P. 61–70.
18. Murray, P.D. Perforin-Dependent Neurologic Injury in a Viral Model of Multiple
Sclerosis / P.D. Murray [et al.] // Journal of Neuroscience. – 1998. – Vol. 18. – P.
306–314.
19. Righi, M. The microglial cell: a cytokine source in the CNS / M. Righi [et al.] //
Journal of chemotherapy. – 1991. – Vol. 3. – P. 41–43.
20. Sacerdote, P. Cloned microglial cells but not macrophages synthesize B91
endorphin in response to CRH activation / P. Sacerdote [et al.] // Glia – 1993. –
N 9. – P. 305–310.
21. Schilling, M. Microglial activation precedes and predominates over macrophage
infiltration in transient focal cerebral ischemia: a study in green fluorescent protein transgenic bone marrow chimeric mice / M. Schilling [et al.] // Experimental
Neurology. – 2003. – Vol. 183. – P. 25–33.
22. Schiltz, J.C. Distinct brain vascular cell types manifest inducible cyclooxygenase
expression as a function of the strength and nature of immune insults / J.C.
Schiltz, P.E. Sawchenko // Journal of Neuroscience. – 2002. – Vol. 22. – P. 606–
618.
23. Stella, M.C. Macrophage Stimulating Protein Is a Novel Neurotrophic Factor /
M.C. Stella [et al.] // Molecular biology of the cell. – 2001. – Vol. 12. – P. 341–
352.
24. Wekerle, H. Antigen presentation by central nervous system glia / H. Wekerle //
Neuroglia. – 1995. – P. 685–699.
25. Zhang, J. A functional analysis of EP4 receptor-expressing neurons in mediating
the action of prostaglandin E2 within specific nuclei of the brain in response to
circulating interleukin-1beta / J. Zhang, S. Rivest // Journal of Neurochemistry. –
2000. – Vol. 74. – P. 134–145.
11 КРОВОСНАБЖЕНИЕ ГОЛОВНОГО МОЗГА
Головной мозг у высших позвоночных интенсивно снабжается кровью. Необходимость рассматривать сосудистые структуры, как необходимый и важный элемент организации нервной системы, оказывающий чрезвычайное значение в функционировании и пластичности
нейронов, отмечал еще Б.А. Долго-Сабуров (1961).
Кровоснабжение головного мозга млекопитающих происходит по
следующей схеме. К головному мозгу направляются две пары основных приносящих кровеносных сосудов: внутренние сонные артерии и
позвоночные артерии. После того как позвоночные артерии достигают
уровня над шейными позвонками, они сливаются в одну базальную
артерию, которая проходит в специальной ложбине на основании моста. Внутренняя сонная артерия отдает среди прочих переднюю и среднюю мозговые артерии: первая ветвь разветвляется в мозолистом теле
и внутренней поверхности полушария, вторая разветвляется и на наружной поверхности полушария. Артерии, погруженные в мозговые
оболочки, и приносящее сосуды паренхимы мозга выстланы эндотелиальной выстилкой, имеющей типичное для подобного типа сосудов
строение. В них хорошо развит цитоскелет, обильно представлены черепичные, замковые, десмосомальные, полудесмосомальные и плотные контакты. Базальная мембрана хорошо развита. Поверхностнее
лежит слой циркулярно расположенных гладких миоцитов, формирующих медию. Более поверхностно выделятся адвентиция. Адвенти92
ция внутримозговых артерий является продолжением субарахноидального пространства и формирует пространство Вирхова-Роббинса.
Последнее постепенно сжимается и вытесняется периваскулярными
отростками глиоцитов, в первую очередь астроцитов (Risau W.,
Wolburg H., 1990; Peters A. et al., 1991).
Венозная кровь собирается в синусоидные вены мозговых оболочек
и покидает пределы головного мозга по яремным венам. Внутримозговые вены формируются по рассыпному типу. В структурах головного
мозга являются безмышечными. При сравительном исследовании артерий и вен, наряду с особенностями структуры стенки, обнаруживаются и другие особенности. Просвет венул и вен, при аналогичных порядках ветвлений сосудов, больше. Вены сливаются под прямым или
более тупым углом, чем ветвятся артерии.
Кровеносные капилляры ЦНС имеют ряд общих черт организации,
прибрижающих их к аналогичным микрососудам в органах с выраженными барьерными свойствами. В то же время их отличает отсутствие соединительно-тканного окружения. Имеются два важных типа
клеток, формирующих кровеносные капилляры. Это эндотелиоциты и
перициты. Эндотелиоциты сосудов образуются у взрослого организма
из подобных им предшественников. Эндотелиоциты – поляризованные
клетки и имеют апикальную (люменальную) и базальную поверхности.
Перициты группируются вокруг сосудов и являются контрактильными
клетками, которые контролируют диаметр просвета и движение крови
в сосуде. В крупных сосудах эта роль принадлежит гладким миоцитам.
Основная масса капилляров головного мозга относится к 1Аb типу, по
H. Bennet (1959).
Морфологически эндотелий таких капилляров не имеет фенестр,
окружен перицитами, заключен в хорошо выраженную и непрерывную
базальную мембрану. Дифференцированные эндотелиоциты характеризуются незначительным содержанием мембранных органелл, за исключением митохондрий и небольшого числа везикул. Между клетками большое число десмосомоподобных соединений. В перицитах много актиноподобных микрофиламентов. Имеется плотный перикапиллярный футляр, образованный астроцитами, в ножках которых выявляются пиноцитозные везикулы. В головном мозге есть участки, где
гематоэнцефалический барьер отсутствует. Это нейроэндокринные ядра гипоталамуса, некоторые участки паренхимы мозга в непосредственном окружении III желудочка и вокруг полости IV желудочка (area
postrema). Эти участки содержат кровеносные капилляры с истонченной, фенестрированной эндотелиальной выстилкой. Она обладает высокой степенью проницаемости для макромолекулярных комплексов,
гормонов. В зонах со слабовыраженными барьерными функциями вы93
является хорошо развитая система малых пор (Мотавкин П.А. и др.,
1983;. Куприянов В.В. и др., 1993).
Исследование возрастных изменений кровеносных сосудов крыс,
проведенное в коре больших полушарий, мозолистом теле, перегородке
и хвостатом теле с помощью ангиографии и гистологического анализа,
установило, что каждая из изученных областей имеет относительно
близкий характер распределения сосудов. Однако плотность сосудов на
единицу объема в участках мозга различна. В сроки от 2 до 20 месяцев
число сосудов существенно не меняется, но после 17 месяцев выявлена
тенденция к увеличению их диаметра (Levitman M.Kh. et al., 1990).
Распределение микрососудов в паренхиме мозга является важнейшим в организации энергоснабжения и трофического обеспечения
нейрона. Уровень трофического обеспечения каждого из нейронов
связан с удалением микрососудов от нейрона, размерами и формой тела клетки, ее энергопотреблением, условиями гемодинамики, содержанием в этом сосуде кислорода, нутриентов.
Исходя из примитивно-логического подхода, наличие модульной
системы нейронной организации может быть связано с аналогичной
структурой сосудистых сетей, особенно если полагать, что образование последних взаимообусловлено с организацией нейронных ансамблей. Существование модульной организации показано на примере некоторых нервных центров как ядерного, так и экранного типа. Однако
вопросы структуры сосудистых модулей (если таковые имеются) и их
соотношения с нейроархитектоникой изучены гораздо меньше (Антонова А.М., 1985; Васильев Ю.Г., Чучков В.М., 2003; Fonta C., Imbert
M., 2002).
Показано, что в корковых модулях имеется как нейрональная, так и
соответствующая сосудистая организация в первичной зрительной и в
соматосенсорной коре (Семенова Л.К., Шумейко Н.С., 1994; Zheng D.
et аl., 1991). Сосудистые структуры, согласно этим данным, соответствуют границам модулей и окружены прилежащими к сосудам астроцитами, изолируя, по мнению авторов, данные структурнофункциональные единицы мозга.
В целом мозговая сосудистая архитектура, которая определяет церебральный кровоток и кислородный метаболизм в мозговой ткани,
подробно не проанализирована и по сей день. Имеются лишь отдельные исследования в этой области. Впрочем, и они довольно убедительно указывают на такую связь. Так, в соматической сенсорной коре
дифференциальное распределение микрососудов между баррелями коры согласовано с распределением митохондриальных энзимов (как,
например, цитохром оксидазы) и с электрической и метаболической
нейрональной деятельностью (Riddle D.R. et al., 1993). В париетальной
94
коре кролика цитохром-оксидазная активность и плотность микрососудов не согласованы у очень молодых животных, но тесно связаны
между собой у старых кроликов (Tuor U.I. et al., 1994). Данное обстоятельство подтверждается и в ходе наших исседований, проведенных
по анализу активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ). При этом распределение сосудов носит динамический характер и взаимоотносится
с устойчивыми тенденциями в энергетической активности мозговых
центров. В ходе изучения реакций мозга на повреждения, а также исследования возрастных изменений цитоархитектоники мозга крысы и
кролика установлено, что в соматосенсорной коре и ядерных центрах
ствола головного мозга динамика распределения микрососудов в эксперименте несколько отстояла от изменения его нейроархитектоники и
энергетической активности тел нейронов и нейропиля. В целом ангиоархитектоника была относительно устойчивой. Однако в последующем происходили значительные структурные перестройки сосудистокапиллярных сетей, что всегда сопровождалось структурнофункциональными преобразованиями астроцитов. Динамика астроцитарно-сосудистого окружения в лонгитудинальном аспекте наиболее
выражена именно в отдаленные сроки после повреждений и структурно-функциональных перестроек мозга и носит во многом необратимый
характер, как бы закрепляя последствия таких воздействий.
У взрослого животного при нормальном развитии распределение
микрососудов тесно связано со структрурно-функциональными особенностями его паренхимы. В корковом веществе головного мозга
микрососуды распределены послойно и вполне соотносятся с характером распределения нейронов и нервных волокон, а также особенностями проникновения артерий в паренхиму мозга (Bär T., 1972, 1978),
таким образом, имеются параллели между нейроархитектоникой, миелоархитектоникой и локальными особенностями сосудистых сетей.
Это же коррелирует с энергопотреблением в корковых структурах.
Выраженные органотипические особенности обнаруживаются и в
ядерных центрах ствола головного мозга, в частности, в изученных
нами центрах среднего и продолговатого мозга, латеральном коленчатом теле, что обнаружено уже в ходе наших многолетних наблюдений.
Еще более подтверждает это правило то, что участки серого вещества,
где нейроны, располагаясь в виде последовательно повторяющихся
структур с близкими структурно-функциональными особенностями,
характеризуются
аналогичным
способом
микроциркуляции
(Mabuchi T. et al., 2005). Данное правило, однако, не является абсолютным и, по данным наших многолетних наблюдений, находится во
взаимосвязи не только с морфологической, но и с функциональноэнергетической составляющей организации нервных центров. Обна95
руживается, что области с близкой интенсивностью обменных процессов действительно близки по особенностям микрососудистого окружения, но при мультифункциональной активности отдельных нейронов в мозге даже морфологически близкие зоны не имеют единой
структурной организации сосудисто-капиллярного окружения. Эти
различия проявляются также в условиях повреждения и длительного
функционального напряжения нервных центров. Наиболее яркая динамика обнаруживается под действием этих факторов в раннем онтогенетическом развитии млекопитающих.
Считается, что формирование сосудистой системы мозга в целом и
микроциркуляции в частности, в норме осуществляется в основном в
ходе нейрогенеза. Имеет место формирование новых сосудов и во
взрослом мозге, но проявления этого процесса не столь незначительны
(Robertson P.L. et al., 1985; Szpak G.M. et al., 1999). Последнее обстоятельство тем не менее не является признаком угасания динамики микрососудистых сетей. Динамика ангиоархитектоники в этом случае в
основном связана с изменениями их пространственного распределения, возможности дегенеративного ангиогенеза с уменьшением числа
сосудов в участках с низкой энергетической активностью мозга. Динамика активности нейронов и особенности метаболических процессов в нервных центрах играют ведущую роль в процессах ангиогенеза,
приводя к особенностям распределения сосудов микроциркуляторного
русла (Васильев Ю.Г., 2001; Paemeleire K., 2002).
Предполагается, что связь между сосудами и нейронами составлена
как пространственными и количественными составляющими кровотока, так и собственно уровнем проницаемости эндотелия и функциональной активности нейронов (Guo S. et al., 2008). Она может быть
обусловлена метаботропными и медиаторно-гормональными факторами. Последние могут осуществляться путем прямого или опосредованного через астроциты взаимодействия. Для части медиаторов (норадреналин, серотонин, ацетилхолин и ГАМК) такие влияния считаются доказанными (Ben-Menachem E. et al., 1982; Vaucher E., Hamel E.,
1995; Cohen Z. at al., 1996; Cohen Z. et al., 1997; Tong X.K., Hamel E.,
1999; Vaucher E. et al., 2000). Эта особенность, выявленная авторами,
как и по данным предыдущих наших исследований (Васильев Ю.Г.,
2003; Adair T.H. et al., 1990; Alonso G. et al., 2008), указывает на выраженную взаимосвязь между нейронально-синаптическими и капиллярными структурами мозга. К тому же даже распределение нейронов
и микрососудов в пренатальном онтогенезе частично контролируется
аналогичными факторами, в том числе ламинином (David S. et al.,
1995).
96
Одним из способов передачи информации от крови к мозговым
струкутрам, без динамического нарушения ГЭБ, как известно, являются простаноиды. Циклооксигеназа-2 участвует в их синтезе, в связи с
чем были применены методы иммуногистохимии и гибридизации для
выяснения локазизации этого фермента в мозге крысы. Для стимуляции образования простагландина животным вводили различные дозы
интерлейкина-1 и бактериальных липополисахаридов. В крупных кровеносных сосудах, в сосудах сосудистого сплетения и мозговых оболочках содержание фермента в эндотелии было минимальным. Малые
дозы введения препаратов не вызвали усиления активности в образовании простациклина, но стимуляция обнаруживалась в периваскулярных макрофагах мозга. Эндотелиальные клетки активируются в
случае воздействия высоких доз интерлейкина и бактериальных липополисахаридов (Schiltz J.C., Sawchenko P.E., 2002, Ching S. et al., 2007).
Связь между кислородом в крови и нейрональной деятельностью
тщательно исследована (Васильев Ю.Г., Чучков В.М., 2003; Vanzetta I.,
Grinvald A., 1999; Logothetis N.K. et al., 1999, 2001). Показана связь
функциональной активности нейронов и временных модификаций в
местном кровяном потоке. Формирование этой связи происходит еще
в детстве и юности. Предположим, что модули и другие структурнофункциональные единицы нейронных ансамблей сопровождаются соответствующими им схемами микрососудистого русла. В течение послеродового периода мозговой метаболизм является детерминантой,
контролирующей синаптогенез и нервное созревание. Тогда образование сосудистого ансамбля, вероятно, будет управляться тонкими механизмами, связанными с деятельностью нейронов и сенсорными
влияниями. Прямым следствием этого предположения должно явиться
то, что изменения в нейрогенезе могут помешать формированию нормального сосудистого русла. Сенсорная недостаточность должна, таким образом, помешать процессам ангиогенеза, и, если это явление
нереверсивно, замедление в ангиогенезе могло бы стать серьезной
причиной для нарушения пластичности мозга. Эти механизмы в патологической мозговой активности редко рассматриваются и в настоящее время. Известно, что у крыс сложные зрительные сигналы и высокая нагрузка на зрительный анализатор вызывают увеличение плотности капилляров в зрительной коре (Васильев Ю.Г. с соавт., 2006;
Sirevaag A.M. et al., 1988). Обнаружено, что данная тенденция присутствует не только в этом, но и в других нервных центрах млекопитающих. Интенсификация кровоснабжения сочетается со сроками терминальной дифференцировки нейронов и усилением функциональной
нагрузки на нервные центры. В эти же сроки значимо возрастает частота встречаемости дегенеративных нейронов, бурно формируются
97
элементы нейропиля. Уровень энергетического обмена возрастает,
особенно в телах нейронов, а нередко и в синапсах.
Визуальная депривация вызывает модификацию ангиоархитектоники мягкой мозговой оболочки теменно-височных участков коры
(Wolff J.R. et al., 1992) и задержку формирования сосудистой системы
(Argandona E.G., Lafuente J.V., 1996). Аналогичные исследования
должны выяснить корреляцию между нервным созреванием и ангиогенезом в развивающемся мозге. Проведенный нами анализ указывает
на несколько специфических особенностей. В начальные сроки после
повреждения изменения могут носить двойственный характер. Если
повреждение имело грубый характер, то развитие ответов носило направление цитолитических реакций нейронов с последующей нейронофагией. В этом случае грубое нарушение структуры и функции митохондрий сопровождалось сниженной энергетической активностью в
участках непосредственного повреждения. В отдаленные периоды зоны некроза характеризовались низкими уровнями оксидазной активности и нарастающим обеднением кровотока в этих участках. При этом
зоны, не подергшиеся грубым изменениям, нередко имели повышенную или сохранную энергетичекую активность, признаки структурнофункциональной гипертрофии, что проявлялось также в усиленном их
кровоснабжении. В целом это формировало мозаично-полиморфный
характер организации нервных центров, который мог усиливаться в
лонгитудинальном аспекте.
Структурные изменения в организации нервных центров, предполагающие, прежде всего, проапоптотические реакции, сопровождались
транзиторным повышением энергетической активности. Это сочеталось со сморщиванием тел и ядер нейронов, их гиперхромией. По мере
уменьшения численности популяций и плотности нейронов, происходит снижение окислительных процесов в нервном центре в целом при
усливающейся мозаичности их организации. Аналогичным образом
смещается их ангиоархитектоника и глиоархитектоника.
Головной мозг надежно защищен от проникновения инфекций так
называемым гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), который формируется уже в первую треть пренатального онтогенеза и включает в себя мозговые оболочки и стенки кровеносных капилляров мозга. Кровеносные капилляры являются сосудами соматического типа. Их особенностями являются многочисленные межклеточные соединения, что
сопровождается высоким трансэндотелиальным сопротивлением перемещению ионов и предотвращает парацеллюлярные изменения особенно на целом мозге (Crone C., Olesen S.P., 1982; Fleegal M.A. et. al,
2005; Hawkins B.T., Davis T.P., 2005; Polakis P., 2008). В культуре тканей это сопротивление значимо снижается, но тем не менее остается
98
значительным. Ведущим элементом ГЭБ является непрерывный нефенестрированный эндотелий кровеносных капилляров. Эндотелиоциты
в нем обязательно связаны плотными контактами. На сегодня известно
несколько белков, составляющих плотные контакты. Композиция белковых комплексов, формирующих плотные контакты, состоит из связанных белковых комплексов: молекулы адгезии (JAM)-1 клаудин-3,
клаудин-5, окклюдин, белки плотных контактов-1 и -2 (ZO-1 и ZO-2),
бета-белки катенина и p120cas (Dejana E. et al., 2000; Rao R.K. et al.,
2002; Wolburg H. et al., 2003; Song L. et al., 2007; Yamamoto M. et al.,
2008). Одним из них является белок плотных контактов-1, который в
свою очередь взаимодействует с элементами цитоскелета (Anderson
J.M. et al., 1989; Nico B. et al., 1999).
Эндотелиоциты кровеносных капилляров ЦНС отличаются относительно хорошим развитием митохондрий, на фоне низкой активности
транспортных пиноцитозных процессов (Oldendorf W.H. et al., 1977;
Sedlakova R. et al., 1999). В большинстве капилляров мозга отсутствуют фенестры и наблюдается низкий уровень эндоцитоза с перемещением диспергированных полимерных и макромолекулярных соединений (Куприянов В.В. и др., 1993; Bradbury M., 1984).
Эндотелиоциты окружены непрерывной трехслойной базальной
мембраной с обильным представительством перицитов между ее дупликатурами. Перициты лежат нерегулярно и в зависимости от особенностей цитоплазмы подразделяются на зернистые и фибриллярные
(Tagami M. et al., 1990). Фибриллярные перициты содержат развитые
структуры цитоскелета и способны к контрактильной активности. Их
сокращения уменьшают просвет капилляров и регулируют местный
капиллярный кровоток (Bandopadhyay R. et al., 2001).
При описании функций кровеносных капилляров и поддержания
ГЭБ не следует забывать о значении перицитов и микроглиоцитов с
периваскулярными макрофагами, которые могут играть роль в созревании эндотелиоцитов и их реакциях на повреждение (Balabanov R.,
Dore-Duffy P., 1998; Dore-Duffy P. et al., 2000). Например, перициты
церебральных сосудов способны к образованию специфического пептида N/pAPN. Данный фактор, наряду с трансформирующим фактором
роста β-1 (производным астроцитов), играет роль в поддержании
структуры капилляров и их барьерных функций (Ramsauer M. et al.,
2002). Еще один гормон белковой природы – ангиопоэтин-1, также
синтезируемый перицитами, контролирует степень выработки окклюдина как основного белка плотных межэндотелиальных соединений
(Hori S. et al., 2004). Наряду с этим влиянием, он способен предотвращать апоптозы эндотелиальных клеток и поддерживать структурные
особенности микроциркуляторного русла. Таким образом, перициты
99
способны путем секреторных реакций существенно изменять барьерную функцию эндотелия, контролируя ГЭБ на узколокальном уровне в
пределах отдельных микрососудов, что весьма значимо с учетом выраженного полиморфизма нервных тканей в мозге.
Периваскулярные отростки астроцитов окружают своими расширенными отростками микрососуды. Их функциональная активность, а
также активность нейронов, опосредованная через астроциты, во многом определяет состояние эндотелиальной выстилки (Nedergaard M.,
2003; Simard M. et al., 2003; Zonta M. et al., 2003). Наряду с ролью астроцитов в поддержании деятельности эндотелия и капилляров в целом,
выяснено, что астроциты контролируют дифференцировку стенки сосудов в ангиогенезе, определяя их специфические особенности (Holash
J.A. et al., 1993; Ballabh P. et al., 2004; Willis C.L. et al., 2004). Эти
взаимодействия могут осуществляться через динамику ионного состава (в частности ионов кальция), опосредуя состояние нейрональной
активности (Zonta M. et al., 2003).
Ассиметричная локализация ферментных комплексов мембран эндотелия сопровождается выраженной поляризацией его структурнофункциональной организации с различными ответами даже на одинаковые вещества внеклеточного матрикса, в зависимости от люминального или базального распределения (Jin G. et al., 2008). В то же время
эндотелиоциты, как и клетки периферических органов, способны к
выделению адгезивных молекул для лейкоцитов, что обеспечивает
иммиграцию последних в паренхиму мозга при его повреждении
(Reese T.S., Karnovsky M.J., 1967; Brightman M.W., Reese T.S., 1969;
Vorbrodt A.W., 1988).
Исследование организации мозгового кровообращения выявило
весьма большое разнообразие распределения микрососудов в различных центрах мозга. Большие различия удельной плотности сосудов и
формы капиллярных петель могут иметь место даже в пределах одной
нервной структуры (Kroon M.E. et al., 2000; Васильев Ю.Г., 2001). Это
связано с высоким разнообразием метаболической активности структур мозга. Предполагается, что пролонгированный дисбаланс между
степенью метаболической активности и уровнем кровоснабжения в
тканях (в том числе и нервной) сопровождается модификацией морфологической организации микроциркуляторного русла. Процессы носят
двунаправленный характер и могут вести и к увеличению, и к снижению интенсивности кровоснабжения (Pantoni L. et al., 1998; Wei L. et
al., 2001; Pries A.R., Secomb T.W., 2005). Данное явление во многом
связано как с гипоксией, так и гипероксией тканей. Состояние кровоснабжения – это многофакторный процесс, запускаемый сочетанием
100
местных и общих условий (Adair T.H. et al., 1990, 2005; Deveci D. et al.,
2001; Fleegal M.A. et al., 2005).
В то же время их динамика может носить узкофокальный характер,
в соответствии с крайним разнообразием конкретных трофических и
функциональных особенностей даже близлежащих участков мозга.
Важнейшую роль в контроле таких фокальных реакций играют астроциты (Liesi P., Silver J., 1988; Peters A. et al., 1991; Jain R.K., 2003; Васильев Ю.Г., 2003).
Рассматривая вопрос о возможности ангиогенеза в условиях нарушенного мозгового кровообращения, необходимо подтвердить, что
микрососудистое русло, реагируя на ишемию, стимулирует процессы
деления эндотелиальных клеток и формирования ими новых микрососудов. Особенно явно это заметно на пограничных к очаговой ишемии
участках (Wei L., 2001). Конкретные механизмы вторичного ангиогенеза универсальны и предполагают митотическую активность, миграцию клеток эндотелиобластического ряда, регулируемую контактными
и дистантными клеточными взаимодействиями. Немаловажная роль в
стимуляции ранних стадий ангиогенеза принадлежит местным гуморальным факторам, и в первую очередь активности фактора роста сосудистого эндотелия. Во взрослом ангиогенезе значение имеет основной фактор роста фибробластов. Этот фактор при повреждениях, в том
числе гипоксической природы, образуется астроцитами и, возможно,
нейронами (Folkman J., Klagsbrun M., 1987; Shweiki D. et al., 1992). Он
активирует формирование новых микрососудов и, наряду с этим, стимулирует рост нейритов (Finklestein S.P. et al., 1988, 1990; Lyons M.K.
et al., 1991; Takami K. et al., 1993; Kawamata T. et al., 1997).
Гипоксия, как мощный стимулятор вторичного ангиогенеза с активацией указанных и других факторов, проявляется типичными изменениями на ультраструктурном уровне. Как уже указывалось, внешне
микрососуды реагируют на длительную гипоксию пролиферацией и
элонгацией. Изменяется диаметр капилляров, структурной перестройке подвергаются перициты. Исследование морфологических реакций
эндотелия в сосудах головного мозга выявило его высокую чувствительность к различным лекарственным и другим внешним воздействиям, что проявляется в усложнении контура ядер, увеличении представительства синтетического аппарата клеток и системы крупных пор,
повышении проницаемости (Межибровская Н.А., 1981; Серденко
М.М., 1984).
Таким образом, одной из особенностей микрососудов мозга является их непрерывное структурно-функциональное преобразование в соответствии с местными энергетическими и функциональными перестройками органов как в ходе развития, так и во взрослом состоянии.
101
Данные перестройки связаны с множеством эндогенных и экзогенных
факторов, что сопровождает весьма сложный и динамичный характер
организации сосудистых структур. Это перестройки диаметра микрососудов, уровня проницаемости эндотелия, участков разреженного или
более плотного распределения капилляров и т. д. В частности, участки
плотного распределения сосудов в органах обычно соответствуют
местам наиболее выраженных энергетических процессов и для головного мозга являются показателями окислительного фосфорилирования, что ясно подтверждается при выявлении активности СДГ при одновременном анализе уровня васкуляризации. В ходе описания сосудистых перестроек широко применяются математические методы моделирования (Adair T.H., 1990; Brownlee R.D., Langille B.L., 1991; Hudetz A.G., Kiani M.F., 1992; Pries A.R., 1994, 2001; Kalra M., Miller
V.M., 2000). Одним из слабых мест в таких методах является то, что
математические модели не могут учесть всего разнообразия факторов,
влияющих на гемодинамику. Не менее важна проблема соотношения
результатов моделирования с данными экспериментальных исседований. Трудности математического моделирования обусловлены также
крайней сложностью и разнообразием некоторых капиллярных сетей
(Folkow B., 1983; Hacking W.J.G. et al., 1996. Mulvany M.J. et al., 1996;
Price R.J. et al., 2002).
Проблема моделирования гемодинамики и характера газообмена,
распределения нутриентов и метаболитов осложняется и тем, что кровеносные капилляры и структурно-функциональные особенности эндотелия вдоль микрососудов отнюдь не идентичны. Различия связаны со
многими факторами (гемодинамика, соотношение веществ в плазме крови, периэндотелиальное окружение и т. д.). В частности, показано, что
при нормальном содержании нутриентов их концентрация в плазме крови различна. Отличается и плотность содержания глюкозо-натриевых
насосов и насосов аминокислот (McCarron R.M. et al., 1990, 1991).
В последнее десятилетие значительно углубились представления о
функциональной гетеротипности сосудов. Обнаружено, что сократительные элементы сосудов, по их чувствительности к вазоактивным
веществам и активности калий-натриевого насоса, проявляют различия
не только в различных органах и между параллельными паренхиматозными артериями и венами, но и по ходу одного сосуда. Это указывает на весьма сложную функциональную организацию контроля трофического обеспечения в сосудистом русле и на функциональную гетерогенность сосудов (Гурина О.Ю. и др., 1997).
Неоднородность подтверждается и морфологическими данными, согласно которым эндотелий гетероморфен по ходу сосуда по особенностям взаиморасположения, проницаемости, структуре органелл и коли102
честву ядер. Наблюдаются особенности в реакциях средней оболочки
по ходу мозговых артерий, а также при сравнении приносящих сосудов,
вен и капилляров. Капилляры также отличаются разнообразием реактивности эндотелиальной выстилки (Маркарян Н.В., Маликсетян И.В.,
1998). Артериальный конец капилляра по условиям гемодинамики (ширине просвета, гидростатическому давлению, скорости и сопротивлению кровотоку) гетеротипен по отношению к венозному концу.
При местном воспалении миграция лейкоцитов осуществляется в
основном через посткапиллярные образования, что связано со способностью эндотелия венул к экспрессии молекул адгезии. Эта особенность характерна для большинства сосудистых струкутр млекопитающих (Haring H.P. et al., 1996). В последнее время некоторыми авторами
к кровеносным сосудам мозга стал применяться термин «нейрососуды», что подчеркивает их значение в гомеостатической функции для
паренхимы мозга. Особеннo точным этот термин стал в результате выявления фактов, что эндотелий и сосуды в целом не просто регулятор
трофического обеспечения, но и поставщик гормональных и гормоноподобных факторов, существенно изменяющих деятельность мозга.
Предполагаются, что факторы, выделяемые сосудистым эндотелием,
способны оказывать протекторные эффекты при гипоксии и гипогликемии, поражениях, связанных с гипероксией, других нарушениях.
Эти влияния обусловлены в том числе нейротрофным фактором, выделяемым сосудистым эндотелием мозга (НФСЭМ). Выделение
НФСЭМ усиливается β-1 интегрином и интегрин-связанной киназой.
Таким образом, при повреждениях эндотелий способен оказывать
прямое протективное действие на нервные клетки (Guo S. et al., 2008).
Вновь несколько подробнее рассмотрим механизмы влияния факторов роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ) и основного фактора роста
фибробластов (ФРФ-2). Как мы уже указывали, выделение ФРСЭ особенно явно проявляется в условиях повреждения. Исследование динамики ультраструктурных проявлений отека мозга в перигематомных
участках мозга (в пределах 1 см от края гематомы) выявило некоторые
закономерности его образования. Уровень его выделения коррелирует
с экспрессией аквапорина-4. Было обнаружено, что в сроки менее 6
часов проявления отека минимальны. После 6 часов усиливался отек
нейроглии, что сочеталось с усиленным образованием аквапорина-4.
Обнаруживалось выраженное набухание эндотелиоцитов на фоне
уменьшения плотности соединений между клетками. К 12–72 часам
степень отека достигала максимума. Отек сопровождался деформацией клеточной организации мозга, и выявлялась мощная экспрессия аквапорина. Повреждение подвергалось инволюции с конца 3-х суток, и
к 8-м суткам основные проявления отека нивелировались. Это же со103
четалось со снижением уровня аквапорина в эндотелии (Guo F.Q. et al.,
2008). Выделение аквапорина сопровождалось нарушением функции,
что активировало выделение ФРСЭ. Таким образом, нарушение поддержания ГЭБ, с одной стороны, нарушает функцию нейронов, активируя отек, с другой – одновременно усиливает вторичный ангиогенез.
ФРСЭ, таким образом, в настоящее время считается важнейшим
фактором регуляции развития и созревания сосудистого эндотелия
(Rosenstein J.M., 1998; Ferrara N., Alitalo K., 1999;. Yancopoulos G.D.,
2000; Yang G.Y. et al., 2003; Gustafsson T. et al., 2005). Этот же фактор,
как уже указывалось влияет на состояние ГЭБ, но наши теоретические
посылки подтверждаются данными, что влияние на состояние последнего трактуется не столь однозначно (McClure N. et al., 1994; Schoch
H.J. et al., 2002).
Факторами, синергичными фактору роста сосудистого эндотелия
на начальных стадиях ангиогенеза, являются ангиопоэтины, которые,
возможно, не столь неоднозначны по своему влиянию на ГЭБ. Они
также первоначально активируют эндотелиобласты, в дальнейшем активируя дифференцировку гладких миоцитов сосудов и перицитов.
Эти же факторы, как полагают, способствуют дифференцировке барьерных функций сосудов (Jones N. et al., 2001). Ангиопоэтин-2 является
естественным антагонистом ангиопоэтина-1 и способен тормозить
или, наоборот, усиливать ангиопоэз в зависимости от условий
(Thurston G. et al., 2000; Jones N. et al., 2001). В частности, этот ангиопоэтин активирует апоптозы эндотелиоцитов и вызывает регрессию
сосудов. Это происходит при условии низкого уровня ФРСЭ (Lobov
I.B. et al., 2002). В то же время сочетание данных тканевых гормонов
ведет к увеличению вторичного ангиогенеза и усилению плотности
микрососудов (Tanaka F. et al., 2002; Gavin T.P. et al., 2005).
Наряду с ангиопоэтинами серьезное внимание в последнее время
уделяют металлопротеазам. Металлопротеазы 1 и 9 способны влиять
на эндотелиальную выстилку, контролируя направление прорастания
превазоидов (Jones N. et al., 2001). Эти же металлопротеазы повышают
уровень проницаемости ГЭБ (Rosenberg G.A. et al., 1996). В то же время угнетение выработки металлопротеаз с помощью глюкокортикоидов уменьшает выраженность отека (Forster C. et al., 2007). Известно,
что нарушение целостности ГЭБ уже само по себе может вести к выраженному отеку мозга и вызвать внутримозговые повреждения. Нарушение барьера состоит из нескольких взаимозависимых процессов.
Это ионная дисрегуляция, воспаление, оксидативное и нитрозоактивное напряжение, активация ферментов и ангиогенез.
Несмотря на многочисленные данные о роли тканевых факторов
роста в контроле процессов ангиогенеза, образование этих факторов и
104
стимуляция процессов образования и дегенерации сосудов подчинены
метаболическим процессам в кровоснабжаемых тканях. На сегодня
кажется совершенно понятным, что по мере усиления трофических
процессов в тканях, в них накапливаются продукты промежуточного
обмена, что обусловлено нарушением процессов окислительного фосфорилирования на фоне недостатка кислорода. Эти метаболиты являются мощными стимуляторами ангиогенеза, запускающими весь остальной спектр процессов. С другой стороны, восстановление суммарного содержания кислорода сопровождается выравниванием метаболических процессов, что блокирует новообразование микрососудов.
Предполагается также, что одним из важных факторов, активирующих
ангиогенез, является аденозин, который дефосфорилируется экто-5нуклеотидазой из АМФ в повышенном количестве в условиях гипоксии. Одной из причин его накопления является недостаток энергетического обеспечения в связи с нехваткой кислорода и нутриентов, наблюдающиеся в условиях недостаточного кровоснабжения (Lutty G.A.,
McLeod D.S., 2003).
Внеклеточными рецепторами к аденозину являются A2-рецепторы,
которые стимулируют выделение того же самого ФРСЭ клетками паренхимы. ФРСЭ значительно усиливает свою активность при гипоксии
(Feoktistov I. et al., 2004; Ferrara N., 2004).
Однако влияние аденозина может быть связано и с другими механизмами. Предполагается, что аденозин стимулирует несколько проангиогенных факторов, возможно, через внутриклеточные механизмы
(Feoktistov I. et al., 2002, 2003; Thomas H., 2005). Определенную роль
аденозин играет в гемодинамике и за счет прямого вазодилатирующего влияния на сосуды (Ziada A.M. et al., 1984).
Это может играть значение и в ангиогенезе. Роль аденозина во
многом обусловлена его повсеместной распространенностью в организме и, следовательно, универсальностью возможного влияния на ангиогенез, это обеспечивает биологическое единство подобных механизмов (Berne R.M. et al., 1983; Linden J., 2001; Marshall J.M., 2001).
Показано подобное действие аденозина и на нервные тканевые структуры (Lutty G.A. et al., 2000, 2003).
В связи с этим установилась точка зрения, что аденозин способен
вызвать активацию ангиогенеза в соответствии с концентрацией этого
вещества в тканях. Подобное влияние может оказать как введение
препарата, так и усиление его эндогенной продукции или блокирование утилизации (Ziada A.M. et al., 1984.). В центральной нервной системе соответствующие реакции близки к другим тканям организма
(Zhou A.M. et al., 2004). Не менее важным представляется аналогичное
105
действие аденозина и в эмбриональном развитии (Adair T.H. et al.,
1989, 2000).
Иммуногистохмическими методами было выявлено наличие экто5’-нуклеотидазы во многих тканях и клетках, в том числе в клетках
Мюллера сетчатки глаза и астроцитах (Zimmermann H., Braun N., 1996;
Braun N. et al., 1997; Lutty G.A. et al., 2000). При этом наблюдается повышение его концентрации при гипоксии как в развивающемся, так и в
зрелом мозге (Hagberg H. et al., 1987; Park T.S. et al., 1987). Динамика
повышения аденозина и его ангиомодулирующего эффекта взаимосвязана с длительностью ишемии. Показано, что более эффективен пролонгированный вариант нарушений, что сопровождается значительным повышением содержания аденозина в поврежденной ткани
(Kobayashi S. et al., 2000; Kuo N.T. et al., 1999).
Одной из ведущих причин для исследования микроциркуляции является разработка эффективных терапевтических методов лечения
ишемических нарушений головного мозга. Наряду с ФРСЭ, ФРФ-2
влиянием может обладать и ангиопоэтин-2. Комбинированное использование этих веществ еще более усиливает процессы вторичного ангиогенеза. Однако эта же комбинация усиливает активность металлопротеазы-9 на фоне снижения синтеза белка плотных контактов-1, что
указывает на возможность нарушения уровня ГЭБ под влиянием данных факторов и, как следствие, изменение гомеостаза мозга (Zhu Y. et
al., 2005).
В классическом понимании, стимуляция ангиогенеза в зоне ишемии может уменьшить объем ишемического повреждения мозга, что,
как предполагают, ускоряет нейрогенез и восстановление достаточного уровня перфузии из совместно обеспечиваемых участков мозга. Однако данная стратегия имеет и ряд недостатков. Особенно сомнительна она при гипоксии мозга, обусловленной артериальной ишемией за
счет магистральных и крупных внемозговых артерий (Sakellaridis N.,
Panagopoulos D., 2007). Ангиопоэтические факторы практически неспособны активировать восстановление проходимости данных сосудов. Коллатеральное кровообращение также обеспечивается в первую
очередь за счет крупных сосудов Виллизиева круга. В случае стимуляции ангиопоэза в этих ишемизированных участках возникает значительное число новых микрососудов, которые, однако, не в состоянии
поддержать нормализацию поступления крови, так как не могут ни
усилить коллатерального кровотока, ни увеличить уровень поступления крови в мозговую ткань. В результате формируются условия для
замедления движения крови в каждом отдельном капилляре, вплоть до
стаза, нарушаются возможности для адекватного распределения кровотока в зависимости от активности отдельных нейронов.
106
Установлено, что в ЦНС роль в поддержании местных барьерных
свойств эндотелия во многом принадлежит астроцитам. Доказательством данному предположению может служить опыт с кокультивированием эндотелия и астроцитов. При удалении астроцитов происходит
увеличение проницаемости эндотелия, но при этом структура его
плотных контактов не изменяется. Таким образом, увеличение проницаемости, связанное с контролем барьера астроцитами, не связано с
плотными контактами (Hamm S. et al., 2004).
Как известно, ангиогенез – поэтапный процесс. В его ходе, как мы
выяснили, происходит увеличение сосудистой проницаемости, это сопровождается разложением прилежащего матрикса межклеточного
вещества. В ходе структурных преобразований происходит формирование эндотелиально-сосудистых почек роста с делящимися эндотелиобластами. Делящиеся клетки формируют тяжи эндотелиобластов, которые, достигнув необходимой зоны, образуют превазоиды, начинают
дифференцироваться и формировать просвет будущего сосуда (Roberts
W.G., Palade G.E., 1997; Conway E.M. et al., 2001). Имеется множество
веществ, контролирующих этот процесс, но среди них ФРСЭ, ФРФ-2,
ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 могут играть ключевую роль (Roberts
W.G., Palade G.E., 1995; Jain R.K., 2003). Эндотелий, кроме указанных
факторов, синтезирует еще немало биологически активных веществ,
играющих весьма важную роль во многих процессах в норме и в патологии (гемодинамика, гемостаз, иммунные реакции, регенерация и
др.). Биологически активные вещества, вырабатываемые эндотелием,
действуют в основном паракринно (на соседние клетки) и аутокриннопаракринно (на эндотелий). Биологически активные вещества эндотелия участвуют во многих механизмах гомеостаза, в том числе и в регуляции местного кровотока. Состав гормонов, вырабатываемых эндотелием, определяется состоянием последнего. В обычном состоянии
эндотелиоциты создают условия для адекватного местного кровотока,
синтезируя мощные антикоагулянты, являющиеся и вазодилататорами.
Активность эндотелия в норме обеспечивает трофику органов и выполняет защитную функцию благодаря наличию в эндотелии высокоорганизованных механизмов ауторегуляции (Голиков П.П. и др., 2000;
Осадчий Л.И. и др., 2003, 2004).
При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется
спектр выделяемых им биологически активных веществ. Эндотелий
начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы,
причем часть из них (ренин-ангиотензиновая система) оказывают
влияние на всю сердечно-сосудистую систему. При неблагоприятных
условиях (гипоксия, нарушение обмена веществ, атеросклероз и т. п.)
эндотелий становится инициатором (или модулятором) многих пато107
логических процессов в ЦНС (Сергиенко В.Б. и др., 1999; Дроздова
Г.А., 2000; Кудряшева О.В. и др., 2000; Гомазков О.А., 2001).
Таким образом, в гомеостазе и пластических перестройках мозга
общее и локальное кровообращение имеет большое значение, оказывая эффекты, связанные с проявлениями дефицита или избыточности
нутриентов и газообмена, возможностью локальных различий в распределении нейротропных и нейротоксических факторов, в чем немаловажную роль играет состояние локального кровотока. Эти различия
могут быть основой для изменения функциональной активности нейронов, что, в свою очередь, может сопровождаться вероятными необычными ответами и решениями в экстремальных ситуациях. Воздействия сосудистых структур мозга связаны также с местными эндокринными влияниями сосудистого эндотелия, который может прямо
модулировать функцию прилежащих астроцитов и прямо или опосредованно изменять динамические ответы нейронов. Немаловажное значение может иметь и динамическое локальное изменение состояния
ГЭБ, с возможностью протечки через участки с повышенной проницаемостью биологически активных веществ, непосредственно поступающих из плазмы крови.
Список литературы
1. Антонова, А.М. Структурные основы функцональной организации нейроглио-сосудистых ансамблей коры большого мозга: автореф. дис. … докт.
биол. наук / А.М. Антонова. – М., 1985. – 28 с.
2. Васильев, Ю.Г. Изменения глиоархитектоники в латеральном коленчатом
теле при амблиопии / Ю.Г. Васильев, О.А. Корепанова, Д.С. Берестов //
Морфологические ведомости. – 2006. – № 1 – 2. – С . 14–16.
3. Васильев, Ю.Г. Морфология нейро-глио-сосудистых отношений млекопитающих (сравнительное и онтогенетическое исследование): автореф. дис. …
докт. мед. наук / Ю.Г. Васильев. – Саранск, 2001. – 28 с.
4. Васильев, Ю.Г. Нейро-глио-сосудистые отношения в центральной нервной
системе (морфологическое исследование с элементами морфометрического
и математического анализа) / Ю.Г. Васильев, В.М. Чучков // Ижевск.: Изд–
во АНК, 2003. – 164 с.
5. Голиков, П.П. Состояние вазоактивных факторов у больных с сочетанной
травмой / П.П. Голиков [и др.] // Патологическая физиология. – 2000. – 40. –
№8. – С.65–70.
6. Гомазков, О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические
и патологические аспекты / О.А. Гомазков // Кардиология. – 2001. – №2. –
С. 50–58.
7. Гурина, О.Ю. Морфология сосудистого эндотелия / О.Ю. Гурина [и др.] //
Микроциркуляция. – 1997.– С. 18–23.
8. Долго-Сабуров, Б.А. Синаптические связи нейронов центральной нервной
системы с кровеносным руслом / Б.А. Долго-Сабуров [и др.] // Труды VI
108
Всесоюзного съезда анатомов, гистологов и эмбриологов. – Киев.– Т. I. – №
6.– 1961.– С. 766–770.
9. Дроздова, Г.А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии / Г.А.
Дроздова // Патологическая физиология. – 2000. – №3. – С. 26–31.
10.Кудряшева, О.В. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и её
роль в развитии атеросклероза и его осложнений / О.В. Кудряшева, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. – 2000. – №8. – С. 65–70.
11.Куприянов, В.В. Ангиогенез. Образование, рост и развитие кровеносных
сосудов / В.В. Куприянов [и др.] // М. : НИО Квартет. – 1993. – 170 с.
12.Маркарян, Н.В. Изменения микроциркуляторного русла головного мозга
под влиянием молибдена / Н.В. Маркарян, И.Б. Меликсетян // Морфология.
– 1998.– Т. 114. – № 6. – С. 38–41
13.Межибровская, Н.А. Реактивные изменения капилляров сосцевидных тел
мозга старых животных / Н.А. Межибровская // Архив АГЭ. – 1981.– Т.80. –
№ 4. – С. 24–31.
14.Мотавкин, П.А. Капилляры головного мозга / П.А. Мотавкин, А.В. Ломакин, В.М. Черток. – Владивосток, 1983. – 205 с.
15.Осадчий, Л.И. Механизмы формирования реакций системного кровообращения: роль эндотелиального фактора регуляции тонуса кровеносных сосудов / Л.И. Осадчий, Т.В. Балуева, И.В. Сергеев // Изв. АН. Сер.биол. – 2004.
– №3. – С. 335–339.
16.Осадчий, Л.И. Участие эндотелийзависимого механизма в формировании
реакций системной гемодинамики на увеличение объема крови / Л.И. Осадчий, Т.В. Балуева, И.В. Сергеев // Бюл. экспер. биол. и мед. – 2003. – Т.136.
– №11. – С.487–489.
17.Семенова, Л.К. Ансамблевая организация сенсомоторной коры в онтогенезе
/ Л.К. Семенова, Н.С. Шумейко // Морфология. – 1994. – Т. 107. – № 2–12. –
С. 38–42.
18.Серденко, М.М. Некоторые итоги изучения проблем гипоксии / М.М. Серденко // Физиологический журнал. – 1984. – Т. 30. – № 3. – С. 355–362.
19.Adair, T.H. Adenosine stimulates angiogenesis and induces VEGF expression in
chick embryos / T.H. Adair, W. Li, T. McIntire, J.W. Gu // The FASEB journal. –
2000. – Vol. 14. – P. 709.
20.Adair, T.H. Growth regulation of the vascular system: an emerging role for adenosine / T.H. Adair // American journal of physiology. Regulatory, integrative
and comparative physiology. – 2005. – N 2. – P. 283–296.
21.Adair, T.H. Montani Growth regulation of the vascular system: evidence for a
metabolic hypothesis / T.H. Adair, W.J. J.P. Gay // American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology. – 1990. – Vol. 259. –
P. 393–404.
22.Adair, T.H. Vascular development in chick embryos: a possible role for adenosine / T.H. Adair [et al.] // American journal of physiology. Heart and circulatory
physiology. – 1989. – Vol. 256. – P. 240–246.
23.Alonso, G. Intrahypothalamic Angiogenesis Induced by Osmotic Stimuli Correlates with Local Hypoxia: A Potential Role of Confined Vasoconstriction Induced
by Dendritic Secretion of Vasopressin / G. Alonso [et al.] // Endocrinology. –
2008. – Vol. 149(9). – P. 4279–4288.
109
24.Anderson, J.M. ZO–1 mRNA and protein expression during tight junction assembly in Caco–2 cells / J.M. Anderson [et al.] // Journal of Cell Biology. – 1989.
– Vol. 109. – P. 1047–1056.
25.Argandoña, E.G. Effects of dark rearing on the vascularization of the developmental rat visual cortex / E.G. Argandoña, J.V. Lafuente // Brain Research. –
1996.–Vol. 732. – P. 43–51.
26.Balabanov, R. Role of the CNS microvascular pericyte in the blood–brain barrier
/ Balabanov R, Dore–Duffy P. // Journal of Neuroscience Research. – 1998. –
Vol. 53. – P. 637–644.
27.Ballabh, P. The blood–brain barrier: an overview: structure, regulation and clinical implications / P. Ballabh, A. Braun, M. Nedergaard // Neurobiology of disease. – 2004. – Vol. 16. – P. 1–13.
28.Bandopadhyay, R. Contractile proteins in pericytes at the blood–brain and
blood–retinal barriers / R. Bandopadhyay [et al.] // Journal of Neurocytology. –
2001. – Vol. 30. – P. 35–44.
29.Bär, T. Morphometric evaluation of capillaries in different laminae of rat cerebral
cortex by automatic image analysis: Changes during development and aging / T.
Bär // Advances in Neurology. – New York: Raven Press, 1978. – P. 1–9.
30.Bär, T. The formation of capillary basement membranes during internal vascularization of the rat’s cerebral cortex / T. Bär, J.R. Wolff // Zeitschrift für Zellforschung und mikroskopische Anatomie. – 1972. – Vol. 133. – P. 231–248.
31.Ben–Menachem, E. Increased vulnerability of the blood–brain barrier to acute
hypertension following depletion of brain noradrenaline / E. Ben–Menachem,
B.B. Johansson, T.H. Svensson // Journal of neural transmission. – 1982. – Vol.
53. – P. 159–167.
32.Bennett, H. Morphological classification of vertebrate blood capillaries / H. Bennett, J. Luft, J. Hampton // American Journal of Physiology. – 1959.– Vol. 196. –
№ 2. – P. 381–390.
33.Berne, R.M. Adenosine in the local regulation of blood flow: a brief overview /
R.M. Berne [et al.] // Federation proceedings. – 1982. – Vol. 42. – P. 136–142.
34.Bradbury, M.W.B. The structure and function of the blood–brain barrier /
M.W.B. Bradbury // Federation proceedings. – 1984. – Vol. 43. – P. 186–190.
35.Braun, N. Focal cerebral ischemia enhances glial expression of ecto–5'–
nucleotidase / N. Braun [et al.] // Brain Research – 1997. – Vol. 766.– P. 213–
226.
36.Brightman, M.W. Junctions between intimately apposed cell membranes in the
vertebrate brain / M.W. Brightman, T.S. Reese. // Journal of Cell Biology. –
1969. – Vol. 40. – P. 648–677.
37.Brownlee, R.D. Arterial adaptations to altered blood flow / R.D. Brownlee, B.L.
Langille // Canadian journal of physiology and pharmacology. – 1991. – Vol. 69.
– P. 978–983.
38.Ching, S. Endothelial–Specific Knockdown of Interleukin–1 (IL–1) Type 1 Receptor Differentially Alters CNS Responses to IL–1 Depending on Its Route of
Administration / S. Ching [et al.] // Journal of Neuroscience. – 2007. – Vol. 26. –
P. 76–86.
39.Cohen, Z. Serotonin in the regulation of brain microcirculation / Z. Cohen [et al.]
// Progress in Neurobiology. – 1996. – Vol. 50. – P. 335–362.
110
40.Cohen, Z. Astroglial and vascular interactions of noradrenaline terminals in the
rat cerebral cortex / Z. Cohen, G. Molinatti, E. Hamel // Journal of Cerebral
Blood Flow & Metabolism.– 1997. – Vol. 17. – P. 894–904.
41.Conway, E.M. Molecular mechanisms of blood vessel growth / E.M. Conway, D.
Collen, P. Carmeliet // Cardiovascular research. – 2001. – Vol. 49. – P. 507–521.
42.Crone, C. Electrical resistance of brain microvascular endothelium / C. Crone,
S.P. Olesen // Brain Research. – 1982. – Vol. 49. – P. 55.
43.David, S. Laminin overrides the inhibitory effects of peripheral nervous system
and central nervous system myelin–derived inhibitors of neurite growth / S. David [et al.] // Journal of Neuroscience Research. – 1995. – Vol. 42. – P. 594–602.
44.Dejana, E. The molecular organization of endothelial junctions and their functional role in vascular morphogenesis and permeability / E. Dejana [et al.] // The
International journal of developmental biology. – 2000. – Vol. 44. – P. 743–748.
45.Deveci, D. Relationship between capillary angiogenesis, fiber type, and fiber size
in chronic systemic hypoxia / D. Deveci, J.M. Marshall, S. Egginton. // American
journal of physiology. Heart and circulatory physiology. – 2001. – Vol. 281(1). –
P. 241–252.
46.Dore-Duffy, P. Pericyte migration from the vascular wall in response to traumatic brain injury / P. Dore-Duffy [et al.] // Microvascular research. – 2000. –
Vol. 60. – P. 55–69.
47.Feoktistov, I. Differential expression of adenosine receptors in human endothelial
cells: role of A2B receptors in angiogenic factor regulation / I. Feoktistov [et al.]
// Circulation research. – 2002. – Vol. 90. – P. 531–538.
48.Feoktistov, I. Hypoxia modulates adenosine receptors in human endothelial and
smooth muscle cells toward an A2B angiogenic phenotype / I. Feoktistov [et al.]
// Hypertension. – 2004. – Vol. 44. – P. 649–654.
49.Feoktistov, I. Mast cell–mediated stimulation of angiogenesis: cooperative interaction between A2B and A3 adenosine receptors / I. Feoktistov [et al.] // Circulation research. – 2003. – Vol. 92.– P. 485–492.
50.Ferrara, N. Clinical applications of angiogenic growth factors and their inhibitors
/ N. Ferrara, K. Alitalo // Nature medicine. – 1999. – Vol. 5. – P. 1359–1364.
51.Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress / N. Ferrara // Endocrine reviews. – 2004. – Vol. 25. – P. 581–611.
52.Finklestein, S.P. Growth factor expression after stroke / S.P. Finklestein [et al.] //
Stroke. – 1990. – Vol. 21. – P. 122–124.
53.Finklestein, S.P. Increased basic fibroblast growth factor (bFGF) immunoreactivity at the site of focal brain wounds / S.P. Finklestein [et al.] // Brain Research –
1988. – Vol. 460. – P. 253–259.
54.Fleegal, M.A. Activation of PKC modulates blood–brain barrier endothelial cell
permeability changes induced by hypoxia and posthypoxic reoxygenation / M.A.
Fleegal [et al.] // American journal of physiology. Heart and circulatory physiology. – 2005. – Vol. 289(5). – P. 2012–2019.
55.Folkman, J. Angiogenic factors / J. Folkman, M. Klagsbrun // Science. – 1987. –
Vol. 235. – P. 442–447.
56.Folkow, B. "Structural autoregulation" – the local adaptation of vascular beds to
chronic changes in pressure / B. Folkow // Development of the Vascular System.
– London: Pitman, 1983. – P. 56–79.
111
57.Fonta, C. Vascularization in the Primate Visual Cortex during Development / C.
Fonta, M. Imbert // Cerebral Cortex. – 2002. – Vol. 12, – P. 199–211.
58.Forster, C. Dexamethasone induces the expression of metalloproteinase inhibitor
TIMP–1 in the murine cerebral vascular endothelial cell line cEND / C. Forster
[et al.] // Journal of Physiology. – 2007. – Vol. 580(3). – P. 937–949.
59.Gavin, T.P. Lower capillary density but no difference in VEGF expression in obese vs. lean young skeletal muscle in humans / T.P. Gavin [et al.] // Journal of
applied physiology. – 2005. – Vol. 98(1). – P. 315–321.
60.Guo, F.Q. The relationship between the aquaporin–4 and brain edema, pathologic
change, ultrastructure in perihematoma tissue in patients with intracerebral hemorrhage / F.Q. Guo [et al.] // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. – 2008. –
Vol. 20(11). – P. 4–7.
61.Guo, S. Neuroprotection via matrix–trophic coupling between cerebral endothelial cells and neurons / S. Guo [et al.] // Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America. – 2008. – Vol. 105(21). – P. 7582–
7587.
62.Gustafsson, T. VEGF–A splice variants and related receptor expression in human
skeletal muscle following submaximal exercise / T. Gustafsson [et al.] // Journal
of applied physiology. – 2005. – Vol. 98(6). – P. 2137–2146.
63.Hacking, W.J.G. Shear stress is not sufficient to control growth of vascular networks: a model study / Hacking WJG, VanBavel E, and Spaan JAE. // American
journal of physiology. Heart and circulatory physiology. – 1996. – Vol. 270. – P.
364–375.
64.Hagberg, H. Extracellular adenosine, inosine, hypoxanthine, and xanthine in relation to tissue nucleotides and purines in rat striatum during transient ischemia / H.
Hagberg [et al.] // Journal of Neurochemistry. – 1987. – Vol. 49. – P. 227–231.
65.Hamm, S. Astrocyte mediated modulation of blood–brain barrier permeability
does not correlate with a loss of tight junction proteins from the cellular contacts /
S. Hamm [et al.] // Cell and Tissue Research. – 2004. – Vol. 315(2). – P. 57–66.
66.Haring, H.P. Distribution of the integrin–like immunoreactivity on primate brain
microvasculature / H.P. Haring [et al.] // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. – 1996. – Vol. 55. – P. 236–245.
67.Hawkins, B.T. The Blood–Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease / B.T. Hawkins, T.P. Davis. // Pharmacological Reviews. – 2005. – Vol.
57(2). – P. 173–185.
68.Holash, J.A. Re–evaluating the role of astrocytes in blood–brain barrier induction
/ J.A. Holash, D.M. Noden, P.A. Stewart // Developmental dynamics. – 1993. –
Vol. 197. – P. 14–25.
69.Hori, S. A pericyte–derived angiopoietin–1 multimeric complex induces occludin
gene expression in brain capillary endothelial cells through Tie–2 activation in vitro / S. Hori [et al.] // Journal of Neurochemistry. – Vol. 89. – P. 503–513.
70.Hudetz, A.G. The role of wall shear stress in microvascular network adaptation /
A.G. Hudetz, M.F. Kiani // Advances in experimental medicine and biology. –
1992. – Vol. 316. – P. 31–39.
71.Jain, R.K. Molecular regulation of vessel maturation / R.K. Jain // Nature Medicine. – 2003. – Vol. 9. – P. 685–693.
72.Jin, G. Protecting Against Cerebrovascular Injury : Contributions of 12/15–
Lipoxygenase to Edema Formation After Transient Focal Ischemia / G. Jin [et al.]
// Stroke. – 2008. – Vol. 39(9). – P. 2538–2543.
112
73.Jones, N. Tie receptors: new modulators of angiogenic and lymphangiogenic responses / N. Jones [et al.] // Nature reviews. Molecular cell biology. – 2001. –
Vol. 2. – P. 257–267.
74.Kalra, M. Early remodeling of saphenous vein grafts: proliferation, migration and
apoptosis of adventitial and medial cells occur simultaneously with changes in
graft diameter and blood flow / M. Kalra, V.M. Miller // Journal of vascular research. – 2000. – Vol. 37. – P. 576–584.
75.Kawamata, T. Intracisternal basic fibroblast growth factor enhances functional
recovery and up–regulates the expression of a molecular marker of neuronal
sprouting following focal cerebral infarction / T. Kawamata [et al.] // Proceedings
of the National Academy of Sciences of the United States of America. – 1997. –
Vol. 94. – P. 79–84.
76.Kobayashi, S. Chronic hypoxia enhances adenosine release in rat PC12 cells by altering adenosine metabolism and membrane transport / S. Kobayashi, H. Zimmermann, D.E. Millhorn // Journal of Neurochemistry. – 2000. – Vol. 74. – p. 621–632.
77.Kroon, M.E. Urokinase receptor expression on human microvascular endothelial
cells is increased by hypoxia: implications for capillary–like tube formation in a
fibrin matrix / M.E. Kroon [et al.] // Blood. – 2000. – Vol. 96(8). – P. 2775–2783.
78.Kuo, N.T. Prolonged hypoxia increases vascular endothelial growth factor
mRNA and protein in adult mouse brain / N.T. Kuo [et al.] // J. Appl. Physiol. –
1999. – Vol. 86(1). – P. 260–264.
79.Levitman, M.Kh. Age–related characteristics of cerebral blood vessels in the rat
(morphometric study) / M.Kh. Levitman [et al.] // Arkhiv anatomii, gistologii i
émbriologii. – 1990. – N 1. – P. 49–53.
80.Liesi, P. Is astrocyte laminin involved in axon guidance in the mammalian CNS?
/ P. Liesi, J. Silver // Developmental Biology. – 1988. – Vol. 130. – P. 774–785.
81.Linden, J. Molecular approach to adenosine receptors: receptor–mediated mechanisms of tissue protection / J. Linden // Annual review of pharmacology and
toxicology. – 2001. – Vol. 41. – P. 775–787.
82.Lobov, I.B. Angiopoietin–2 displays VEGF–dependent modulation of capillary
structure and endothelial cell survival in vivo / I.B. Lobov, P.C. Brooks, R.A.
Lang // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of
America. – 2002. – Vol. 99. – P. 11205–11210.
83.Logothetis, N.K. Functional imaging of the monkey brain / N.K.Logothetis, H.
Guggenberger, S. Peled // Nature Neuroscience. – 1999. – Vol. 2. – P. 555–562.
84.Logothetis, N.K. Neurophysiological investigation of the basis of the fMRI signal / N.K. Logothetis, J. Pauls, M. Augath // Nature. – 2001. – P. 150–157.
85.Lutty, G.A. 5-Nucleotidase and adenosine during retinal vasculogenesis and
oxygen–induced retinopathy / G.A. Lutty, C. Merges, D.S. McLeod // Investigative ophthalmology & visual science. – 2000. – Vol. 41. – P. 218–229.
86.Lutty, G.A. Retinal vascular development and oxygen–induced retinopathy: a
role for adenosine / G.A. Lutty, D.S. McLeod // Progress in retinal and eye research. – 2003. – Vol. 22. – P. 95 – 111.
87.Lyons, M.K. Basic fibroblast growth factor promotes in vivo cerebral angiogenesis in chronic forebrain ischemia / M.K. Lyons, R.E. Anderson, F.B. Meyer //
Brain Research – 1991. – Vol. 558. – P. 315–320.
113
88.Mabuchi, T. Focal cerebral ischemia preferentially affects neurons distant from
their neighboring microvessels / T. Mabuchi [et al.] // Journal of Cerebral Blood
Flow & Metabolism. – 2005. – Vol. 25. – P. 257–266.
89.Marshall, J.M. Roles of adenosine and nitric oxide in skeletal muscle in acute
and chronic hypoxia / J.M. Marshall // Advances in experimental medicine and
biology. – 2001. – Vol. 502. – P. 349–363.
90.McCarron, R.M. Cerebrovascular endothelium in vitro: Studies related to blood–
brain barrier function / R.M. McCarron [et al.] // Proceedings of the XIst International Congress of Neuropathy. – 1991. – Vol. 4. – P. 785–787.
91.McCarron, R.M. The role of arachidonic acid and oxygen radicals on cerebromicrovascular endothelial permeability / R.M. McCarron [et al.] // Acta neurochirurgica. – 1990. – Vol. 51. – P. 61–64.
92.McClure, N. Vascular endothelial growth factor as capillary permeability agent
in ovarian hyperstimulation syndrome / N. McClure [et al.] // Lancet. – 1994. –
Vol. 344. – P. 235–236.
93.Micic, D. The ischemic and postischemic effect on the uptake of neutral amino
acids in isolated cerebral capillaries / D. Micic [et al.] // Experientia. – 1993. –
Vol. 15. – P. 625–626.
94.Mulvany, M.J. Vascular remodeling / M.J. Mulvany [et al.] // Hypertension. –
1996. – Vol. 28. – P. 505–506.
95.Nedergaard, M. New roles for astrocytes : Redefining the functional architecture
of the brain / M. Nedergaard, B.R. Ransom, S.A. Goldman // Trends in Neurosciences. – 2003. – Vol. 26. – P. 523 – 530.
96.Nico, B. Developmental expression of ZO–1 antigen in the mouse blood–brain
barrier / B. Nico [et al.] // Development of brain research. – 1999. – Vol. 114. –
P. 161–169.
97.Oldendorf, W.H. The large apparent work capability of the blood–brain barrier: a
study of the mitochondrial content of capillary endothelial cells in brain and other
tissues of the rat / W.H. Oldendorf, M.E. Cornford, W.J. Brown // Annals of neurology. – 1977. – Vol. 1. – P. 409–417.
98.Paemeleire, K. The cellular basis of neurovascular metabolic coupling / K. Paemeleire // Acta. Neurol. Belg. – 1992. – Vol. 102. – P. 153–157.
99.Pantoni, L. Cytokines and Cell Adhesion Molecules in Cerebral Ischemia: Experimental Bases and Therapeutic Perspectives Arterioscler / L. Pantoni, C. Sarti,
D. Inzitari // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. – 1998. – Vol.
18(4). – P. 503–513.
100.
Park, T.S. Increased brain interstitial fluid adenosine concentration during
hypoxia in newborn piglet / T.S. Park [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow &
Metabolism. – 1987. – Vol. 7. – P. 178–183.
101. Peters, A. The Fine Structure of the Nervous System. Neurons and Their Supporting Cells / A. Peters, B.L. Palay, H.D. Webster. – New York: Oxford University Press, 1991.
102. Polakis, P. Formation of the blood–brain barrier: Wnt signaling seals the deal /
P. Polakis. // Journal of Cell Biology. – 2008. – Vol. 183(3). – P. 371–373.
103. Price, R.J. Hemodynamic stresses and structural remodeling of anastomosing
arteriolar networks: design principles of collateral arterioles / R.J. Price [et al.] //
Microcirculation. – 2002. – Vol. 9. – P. 111–124.
104. Pries, A.R. Resistance to blood flow in microvessels in vivo / A.R. Pries [et al.]
// Circulation research. – 1994. – Vol. 75. – P. 904–915.
114
105. Pries, A.R. Structural adaptation of microvascular networks: functional roles of
adaptive responses / A.R. Pries, B. Reglin, T.W. Secomb // American journal of
physiology. Heart and circulatory physiology. – 2001. – Vol. 281. – P. 1015–
1025.
106. Pries, R. Control of blood vessel structure: insights from theoretical models / R.
Pries, T.W. Secomb // American journal of physiology. Heart and circulatory
physiology. – 2005. – Vol. 288(3). – P. 1010–1015.
107. Ramsauer, M. Angiogenesis of the blood–brain barrier in vitro and the function
of cerebral pericytes / M. Ramsauer, D. Krause, R. Dermietzel // The FASEB
journal. – Vol. 16. – P. 1274–1276.
108. Rao, R.K. Tyrosine phosphorylation and dissociation of occludin–ZO–1 and E–
cadherin–beta–catenin complexes from the cytoskeleton by oxidative stress /
R.K. Rao [et al.] // Journal of biochemistry. – 2002. – Vol. 368. – P. 471–481.
109. Reese, T.S. Fine structural localization of blood–brain barrier to exogenous
peroxidase / T. S. Reese, M.J. Karnovsky // Journal of Cell Biology. – 1967. –
Vol. 34. – P. 9–14.
110. Riddle, D.R. Differential metabolic and electrical activity in the somatic sensory cortex of juvenile and adult rats / D.R. Riddle [et al.] // Journal of Neuroscience. – 1993. – Vol. 13. – P. 4193–4213.
111. Risau, W. Development of the blood–brain barrier / W. Risau, H. Wolburg //
Trends in Neurosciences. – 1990. – Vol. 13. – P. 174–178.
112. Roberts, W.G. Increased microvascular permeability and endothelial fenestration induced by vascular endothelial growth factor / W.G. Roberts, G.E. Palade //
Journal of cell science. – 1995. – Vol. 108. – P. 2369–2379.
113. Roberts, W.G. Neovasculature induced by vascular endothelial growth–factor is
fenestrated / W.G. Roberts, G.E. Palade // Cancer Research. – 1997. – Vol. 57. –
P. 765–772.
114. Robertson, P.L. Angiogenesis in developing rat brain: an in vivo and in vitro
study / P.L. Robertson [et al.] // Development of brain research – 1985. – Vol. 23.
– P. 219–223.
115. Rosenberg, G.A. Proteolytic cascade enzymes increase in focal cerebral ischemia in rat / G.A. Rosenberg [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. – 1996. – Vol. 16. – P. 360–366.
116. Rosenstein, J.M. Patterns of brain angiogenesis after vascular endothelial
growth factor administration in vitro and in vivo / J.M. Rosenstein [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. –
1998. – Vol. 95. – P. 7086–7091
117. Sakellaridis, N. Significance of Experimental Infarct Size as an Indicator of
Therapeutic Efficacy in Humans / N. Sakellaridis, D. Panagopoulos // Stroke. –
2007. – Vol. 38(9). – P. 89–90.
118. Schiltz, J. C. Distinct Brain Vascular Cell Types Manifest Inducible Cyclooxygenase Expression as a Function of the Strength and Nature of Immune Insults /
J.C. Schiltz, P.E. Sawchenko // The Journal of Neuroscience. – 2002. – Vol.
22(13). – P. 5606–5618.
119. Schoch, H.J. Hypoxia–induced vascular endothelial growth factor expression
causes vascular leakage in the brain / H. J. Schoch, S. Fischer, H.H. Marti //
Brain. – 2002. – Vol. 125(11). – P. 2549–2557.
115
120. Sedlakova, R. Ultrastructure of the blood–brain barrier in the rabbit / R. Sedlakova, R.R. Shivers, R.F. Del Maestro // Journal of submicroscopic cytology and
pathology. – 1999. – Vol. 31. – P. 149–161.
121. Shweiki, D. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia–initiated angiogenesis / D. Shweiki [et al.] // Nature. – 1992. – Vol.
359. – P. 843–845.
122. Simard, M. Signaling at the gliovascular interface / M. Simard [et al.] // Journal
of Neuroscience. – 2003. – Vol. 23.– P. 9254–9262.
123. Sirevaag, A.M. Direct evidence that complex experience increases capillary
branching and surface area in visual cortex of young rats / A.M. Sirevaag [et al.]
// Development of brain research. – 1988. – Vol. 43. – P. 299–304.
124. Song, L. Caveolin–1 regulates expression of junction–associated proteins in
brain microvascular endothelial cells / L. Song, S. Ge, J.S. Pachter // Blood. –
2007. – Vol. 109(4). – P. 1515–1523.
125. Szpak, G.M. Border zone neovascularization in cerebral ischemic infarct / G.M.
Szpak [et al.] // Folia Neuropathol. – 1999/ – Vol. 37. – P. 264–268.
126. Tagami, M. Ultrastructural changes in cerebral pericytes and astrocytes of
stroke–prone spontaneously hypertensive rats / M. Tagami [et al.] // Stroke. –
1990. – Vol. 21. – P. 1064–1071.
127. Takami, K. Upregulation of fibroblast growth factor–receptor messenger RNA
expression in rat brain following transient forebrain ischemia / K. Takami [et al.]
// Experimental Brain Research. – 1993. – Vol. 97. – P. 185–194.
128. Tanaka, F. Expression of angiopoietins and its clinical significance in non–
small cell lung cancer / F. Tanaka [et al.] // Cancer Research. – 2002. – Vol. 62. –
P. 7124–7129.
129. Thomas, H. Adair Growth regulation of the vascular system: an emerging role
for adenosine / H. Thomas // American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology. – 2005. – Vol. 289. – P. 283–296.
130. Thurston, G. Angiopoietin–1 protects the adult vasculature against plasma leakage / G. Thurston [et al.] // Nature medicine. – 2000. – Vol. 6. – P. 460–463.
131. Tong, X.K. Regional cholinergic denervation of cortical microvessels and nitric
oxide synthase–containing neurons in Alzheimer's disease / X.K. Tong, E. Hamel
// Neuroscience. – 1999. – Vol. 92. – P. 163–175.
132. Tuor, U.I. Correlation of local changes in cerebral blood flow, capillary density,
and cytochrome oxidase during development / U.I. Tuor, G. Kurpita, C. Simone //
Journal Comparative Neurology. – 1994. – Vol. 342. – P. 439–448.
133. Vanzetta, I. Increased cortical oxidative metabolism due to sensory stimulation
: implications for functional brain imaging / I. Vanzetta, A. Grinvald // Science. –
1999. – Vol. 286. – P. 1555–1558.
134. Vaucher, E. Cholinergic basal forebrain neurons project to cortical microvessels
in the rat: electron microscopic study with anterogradely transported Phaseolus
vulgaris leucoagglutinin and choline acetyltransferase immunocytochemistry / E.
Vaucher, Е. Hamel // Journal of Neuroscience. – 1995. – Vol. 15. – P. 7427–7441.
135. Vaucher, E. GABA neurons provide a rich input to microvessels but not nitric
oxide neurons in the rat cerebral cortex: a means for direct regulation of local
cerebral blood flow / E. Vaucher [et al.] // Journal Comparative Neurology. –
2000. – Vol. 421. – P. 161–171.
116
136. Vorbrodt, A.W. Ultrastructural cytochemistry of blood–brain barrier endothelia
/ A.W. Vorbrodt // Progress in histochemistry and cytochemistry. – 1988. – Vol.
18(3). – P. 1–6.
137. Wei, L. Collateral Growth and Angiogenesis Around Cortical Stroke / L. Wei
[et al.] // Stroke. – 2001. – Vol. 32(9). – P. 2179–2184.
138. Willis, C.L. Focal astrocyte loss is followed by microvascular damage, with
subsequent repair of the blood–brain barrier in the apparent absence of direct astrocytic contact / C.L. Willis [et al.] // Glia. – 2004. – Vol. 45. – P. 325–337.
139. Wolburg, H. Localization of claudin–3 in tight junctions of the blood–brain barrier is selectively lost during experimental autoimmune encephalomyelitis and
human glioblastoma multiforme / H. Wolburg [et al.] // Acta Neuropathologica. –
2003. – Vol. 105. – P. 586–592.
140. Wolff, J.R. Neonatal enucleation induces correlated modification in sensory responsive areas and pial angioarchitecture of the parietal and occipital cortex of
albino rats / J.R. Wolff [et al.] // Journal Comparative Neurology. – 1992. – Vol.
317. – P. 187–197.
141. Yamamoto, M. Phosphorylation of Claudin–5 and Occludin by Rho Kinase in
Brain Endothelial Cells / M. Yamamoto [et al.] // Journal of Pathology. – 2008.–
Vol. 172(2). – P. 521–533.
142. Yancopoulos, G.D. Vascular–specific growth factors and blood vessel formation / G.D. Yancopoulos [et al.] // Nature. – 2000. – Vol. 407. – P. 242–248.
143. Yang, G.Y. Induction of focal angiogenesis through adenoviral vector mediated
vascular endothelial cell growth factor gene transfer in the mature mouse brain /
G.Y. Yang [et al.] // Angiogenesis. – 2003. – Vol. 6. – P. 151–158.
144. Yiqian Zhu, M.D. Angiopoietin–2 Facilitates Vascular Endothelial Growth Factor–Induced Angiogenesis in the Mature Mouse Brain / M.D. Yiqian Zhu [et al.]
// Stroke. – 2005. – Vol. 36. – P. 1533–1537.
145. Zheng, D. Specialized vascularization of the primate visual cortex / D. Zheng,
A.S. LaMantia, D. Purves // Journal of Neuroscience. – 1991. – Vol. 11. – P.
2622–2629.
146. Zhou, A.M. A short cerebral ischemic preconditioning up–regulates adenosine
receptors in the hippocampal CA1 region of rats / A.M. Zhou [et al.] // Neuroscience Research. – 2004. – Vol. 48. – P. 397–404.
147. Ziada, A.M. The effect of long–term vasodilatation on capillary growth and
performance in rabbit heart and skeletal muscle / A.M. Ziada [et al.] // Cardiovascular research. – 1984. – Vol. 18. – P. 724–732.
148. Zimmermann, H. Extracellular metabolism of nucleotides in the nervous system
/ H. Zimmermann, N. Braun // Journal of autonomic pharmacology. – 1996. –
Vol. 16. – P. 397–400.
149. Zonta, M. Neuron–to–astrocyte signaling is central to the dynamic control of
brain microcirculation / M. Zonta [et al.] // Nature Neuroscience. – 2003. – Vol.
6. – P. 43–50.
12 РОЛЬ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА И
ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА В ПОДДЕРЖАНИИ
ГОМЕОСТАЗА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
117
Внеклеточному матриксу в нервной системе, особенно в ЦНС, до
последнего времени традиционно уделялось небольшое внимание.
В случае упрощенного описания организации ЦНС его существование
могло вообще отрицаться и упоминалось лишь как проявление патологических изменений при отеке мозга. Это связано с тем, что в силу
очень малого объема при световой микроскопии его просто не видно.
В то же время состояние межклеточного матрикса играет весьма важную роль в обеспечении жизнедеятельности нейронов и мозга в целом.
В первую очередь это связано с необходимостью поддержания его постоянства. Как уже упоминалось, весьма значим в нем уровень ионного состава, особенно концентрация ионов калия и кальция. Однако не
следует забывать и про другие ионы, в первую очередь натрия. Весьма
напряженным, при анализе транспортных процессов в мозге, является
поддержание достаточного уровня глюкозы (Васильев Ю.Г., Чучков
В.М., 2003). Рассматривая последнее, авторы указывали на компенсаторный элемент увеличения представительства межклеточного вещества при гипогликемиях.
Как уже упоминалось, важную роль матрикс играет в контроле
процессов нейрогенеза, глиогенеза и ангиогенеза в индивидуальном
развитии и репарации в ходе повреждений.
Различия между взаимоотношениями соседних клеток в нервной
системе отражаются в особенностях собственно морфрологической
организации узкого межклеточного пространства. Если астроциты между собой связаны с помощью правильно организованных повторяющихся структур, то олигодендроциты соединяются с астроцитами в
виде плотно упакованных, но не кристаллоидных образований. Это
показывает плейотопизм связей между различными глиальными и, вероятно, нейроглиальными контактами, что в свою очередь может существенно менять характер межклеточных соединений от контакта к
контакту, обеспечивая мозаичную организацию мембран в каждой
клетке нервной системы (Massa P.T., Mugnaini E., 1982).
Диффузия во внеклеточном пространстве мозга ограничена долей
объема и проницаемостью, способных модифицировать уравнение
диффузии, что требует дополнительного изучения транспорта многих
молекул. При изучении веществ, поступающих из крови, необходимо
учитывать проницаемость ГЭБ. Был проведен прямой анализ транспорта сахарозы радионуклеидными методами. В результате было выяснено, что в нормальных условиях доля межклеточного вещества в
тканях мозга составляет около 20%. Скорость диффузии при этом составляла 1,6 ед., по сравнению с водой (2,6 ед.) (Syková E.,
Nicholson C., 2008).
118
В ЦНС внеклеточные взаимодействия включают в себя зоны между
телами, отростками и синаптическими контатами нейронов, различными популяциями нейроглии и микрососудами. Тесное прилегание
этих клеток сопровождается тем, что межклеточное вещество в норме
составлено в основном зонами простых контактов, а это, в свою очередь, связано с обилием макромолекулярных комплексов межклеточной адгезии в межклеточном веществе. Структурная организация таких комплексов стала предметом интереса многих исследований последнего времени.
Из этих многообразных и нередко органоспецифичных структур
наибольшее внимание уделено организации межэндотелиальных и эндотелиально-астроцитарных взаимодействий. Небезосновательно
предполагается, что именно такие интегральные взаимосвязи лежат в
основе ГЭБ и поддержании изоляции внутримозговых структур. Немаловажную роль в периваскулярных связях играет базальная мембрана со встроенными в ее дупликатурах перицитами. Именно межэндотелиальный и внутриэндотелиальный транспорт является базовой основой для поддержания водно-минерального равновесия (Pardridge
W.M., 1998; Lee D.Y. et al., 2005).
Периваскулярное пространство межклеточного вещества кровеносных капилляров имеет диаметр просвета около 30–40 нм. Оно заполнено элементами непрерывной трехслойной базальной мембраны.
Ее химических состав включает коллаген IV типа, гепарин сульфат,
ламинин, фибронектин и другие внеклеточные матричные белки
(Brauer P.R., Keller J.M., 1988; Farkas E., Luiten P.G., 2001).
Состояние межэндотелиальных межклеточных соединений – весьма динамичный процесс, в том числе и взаимозависимый от активности нейронов и синаптических коммуникаций (Iladecola C. et al., 1997;
Zonta M. et al., 2003). ГЭБ во многом определяется двумя компонентами внеклеточных структур: динамикой плотных контактов и целостностью базальной пластинки (сформированной базальной мембраной с
прилежащими к ней перицитами). Их динамическая организация является результатом кооперации самих эндотелиоцитов с прилежащими к
ним клетками, в первую очередь астроцитами (McCarron R.M. et al.,
1991; Wolburg H., Lippoldt A., 2002; Nitta T. et al., 2003; Willis C.L. et
al., 2004). Внеклеточное вещество периваскулярного окружения весьма значимо для контроля межэндотелиальных взаимодействий и активности самих эндотелиоцитов (Rascher G. et al., 2002). Эта связь между базальной мембраной и эндотелием обусловлена вполне доказанным материальным субстратом и осуществляется через ламинины и
другие матричные белки, которые, в свою очередь, связаны с интегринами эндотелиоцитов. Эти взаимодействия значимы для функцио119
нальной активности эндотелия и экспрессии белков плотных контактов. Ламинин представляет собой крупномолекулярный тримерный
гликопротеин базальной мембраны, соединенный со стороны базальной мембраны с коллагеном IV типа. Интегрины – трансмембранные
белки-рецепторы, сцепляющие эндотелий и другие клетки с внеклеточными молекулами фибронектина, ламинина, перлекана (протеогликан гепарин сульфат) и агрина. Кроме функции прикрепления клеток с
окружающими клеточными и внеклеточными образованиями, интегрины могут иметь значение как посредники функциональной и пролиферативной активности клеток (Savettieri G. et al., 2000; Tilling T. et al.,
2002).
Остановимся подробнее на этих важных с функциональной точки
зрения белках. Интегрины – это гетеродимеры, нековалентно соединенные со специфическим лигандом, который может располагаться не
только во внеклеточных структурах, но и на мембране соседней клетки
(Hynes R.O., 1992; del Zoppo G.J., Milner R., 2006). Интересным свойством интегринов является способность влиять на клетку, преобразуя
внеклеточные стимулы, связанные с адгезией клетки во внутриклеточные влияния. Эти контакты, обеспечивая фокальные взаимодействия,
нередко соединяются с элементами цитоскелета (микротрубочки и
тонкие микрофиламенты) (Sastry S.K., Horwitz A.F., 1996) и через них
могут играть роль также в поддержании особенностей организации
кортикального слоя клеток, их формы, связываться со специализированными, в том числе и плотными контактами. Если рассматривать соединения интегринов подробнее, то можно указать также, что внутриклеточный участок соединяется с белками цитоскелета через дистрофин и утрофин. Интегрины связываюся с ламинами, как у эндотелиоциов, так и у астроцитов (Gesemann M. et al., 1996; Talts J.F. et al.,
1999; Zaccaria M.L. et al., 2001; Zaccaria M.L. et al., 2001), что позволяет предполагать опосредующую роль lamina densa базальной мембраны как интегратора периваскулярных образований в ЦНС и, в какой-то
степени, организатора структурирования ее нейропиля. Таким образом, интегрины и ламинины, как опосредующие эту связь белки,
должны быть значимы в процессе нейрогенеза. И действительно, дефект интегрина α6 в эмбриогенезе у мышей вызывает нарушение миграции нейронов в ЦНС. Это сопровождается нарушением послойного
распределения нейронов в коре больших полушарий. Эти же эффекты
наблюдаются при нарушении генерации ламинина 6ß1, который, как
оказалось, является взаимосвязанным с указанным интегрином. К сожалению, в работах не приведены данные по влиянию этих факторов
на васкулогенез и глиогенез (Georges-Labouesse E. et al., 1998; Rice
D.S., Curran T., 2001). Однако в других исследованиях выявлено, что в
120
ЦНС роль в поддержании взаимосвязей между эндотелиальными клетками и прилежащими к ним астроцитами играют αv- или ß8интегрины. Нарушение межэндотелиальных контактов через эти белки
сопровождается расширением сосудов и кровоизлияниями в период
внутриутробного развития (Cambier S. et al., 2005; McCarty J.H. et al.,
2005). В свою очередь, ß1-интегрины в эмбриональном периоде контролируют конечное расположение нейронов в коре больших полушарий. Благодаря этим же белкам поддерживаются взаимосвязи отростков астроцитов с матриксом мозговых оболочек. Они же могут играть
роль в ангиогенезе при повреждениях мозговой паренхимы (GrausPorta D. et al., 2001; Tagaya M. et al., 2001; Milner R. et al., 2007).
Функция интегринов регулируется уровнем их экспрессии на поверхности клеток и динамикой активации интегрина. Например, это
характерно в ходе формирования аксонов, направляющих их рост. Не
менее важным представляется выделение и активность интегринов и
для нейроглии. Так, в ходе терминальной дифференцировки олигодендроциты изменяют ß-субтип на v-интегрине с vß1 на vß5 (Cohen J. et
al., 1989; de Curtis I. et al., 1991; Milner R., Campbell I.L., 2002). Одновременно обнаружено разнообразие распределения интегринов в эндотелии кровеносных капилляров сосудов и некапиллярных эндотелиоцитах. Это указывает на структурную неоднородность указанных клеток (Okada Y. et al., 1996; Milner R. et al., 2001). Таким образом, различные клеточные образования ЦНС имеют особенности экспрессии
интегринов, что является немаловажным в плейотропности распределения клеток и организации межклеточных и клеточно-неклеточных
коммуникаций в мозге. В пользу этого предположения может указывать динамика экспрессии интегрина αvß3 в ходе агиогенеза. Известно,
что этот белок является рецептором для витронектина и фибриногена
эндотелиальных и гладких мышечных клеток (del Zoppo G.J., Milner
R., 2006). Одним из элементов его функции является участие в ангиогенезе при различных повреждениях. При изучении данного белка
суправитально у приматов в базальных ганглиях обнаружено, что в
контроле данный белок появляется через 2 часа после 1 часа ишемии,
вызванной окклюзией средней мозговой артерии. Его содержание было наиболее значительным в артериолах с диаметром просвета 30–
50 мкм. Появление интегрина αvß3 сопровождалось значительным накоплением фибриногена в микрососудах (Okada Y. et al., 1996). Это
сформировало предположение, что выборочное подавление данного
специфического фактора межклеточной адгезии может подавлять отек
мозга при ишемии. Интегрин αvß3 апробировали в этом направлении у
крыс при окклюзии средней мозговой артерии. В случае подавления
образования интегрина αvß3 наблюдалось уменьшение отека и диффу121
зии синего Эванса в структуры мозга, что подтвердило данное предположение (Sughrue M.E. et al., 2004; Shimamura N. et al., 2006). Однако
подавление образования данного адгезивного фактора сопровождается
и снижением активности процессов ангиогенеза в мозге (Shimamura N.
et al., 2006). Это, в свою очередь, сформировало гипотезу о кооперации
между интегрином αvß3 и ФРСЭ, что подтвердилось в онтогенезе
(Weis S.M. et al., 2007).
ß1-интегрины являются типичными для гликокаликса мембраны
астроцитов человека и крысы. Оба субтипа α1- и β1-интегринов выявлены у взрослых особей приматов в периваскулярных отростках астроцитов. Выявлены также субтипы интегринов, обеспечивающие их
связь с ламинином, фибронектином и витронектином (Wagner S. et al.,
1997; Milner R. et al., 2001). Интегрин 6ß4, по предположениям исследователей, может играть роль в связывании периваскулярных отростков астроцитов с формированием перикапиллярных муфт. Показана
его способность связываться с ламининами базальной мембраны, коллагеновыми волокнами IV типа и фибронектином (Jones J.C.R. et al.,
1994; Mainiero F. et al., 1995).
Возвращаясь к методами исследований и интерпретации их результатов, можно привести следующий пример. Так, даже на электронном
уровне межэндотелиальные и периваскулярные клеточно-клеточные и
неклеточно(матрично)-клеточные взаимоотношения кажутся довольно
стабильными, что вызывало у морфологов малый интерес к их организации при повреждениях. Однако при анализе на макромолекулярном
уровне обнаруживается, что подобные взаимодействия весьма динамичны. В частности, выявляется изменение экспрессии интегринов и
иных адгезивных белков уже через 1-2 часа артериальной ишемии
мозга (Abumiya T. et al., 1999; Heo J.H. et al., 2005; McColl B.W. et al.,
2008; Milner R. et al., 2008). Все это предполагает необходимость более
детального изучения внеклеточного матрикса в условиях патологии,
что значимо расширит представления о динамике реакций в ЦНС при
различных воздействиях.
Обобщая вышесказанное, можно заключить, что внеклеточная матрица периваскулярного пространства является интегративной составляющей деятельности эндотелиоцитов, перицитов, периваскулярных
микроглиоцитов, нейронов и астроцитов (Wang X. et al., 2004) и, в
свою очередь, во многом определяет состояние гомеостаза не только
прилежащих структур, но и динамически изменяет деятельность мозга
в целом (Papers T., 1993).
Важнейшую роль в сохранении и поддержании равновесия в ЦНС,
как мы уже указывали, играет изолированность ее внеклеточного матрикса от содержимого крови и поддержания ГЭБ. Представление о
122
ГЭБ формировалось с начала XIX в., когда Паулем Эрлихом и Эдвином Голдманом было обнаружено, что прижизненные внутривенные
красители, окрашивавшие другие органы и ткани, почему-то не связывались с тканями мозга. До 1967 г. причина этого явления и структура
барьера оставались загадкой. Использование электронной микроскопии Томасом Рисом и Моррисом Карновским позволило установить,
что ведущим элементом ГЭБ является эндотелий. Важнейшим фактором, обеспечивающим ГЭБ, является непрерывность эндотелиальной
выстилки, с плотными контактами между клетками. Эндотелиальная
мембрана и транспортные процессы в клетке в обычных условиях обладают выраженной избирательностью при перемещении веществ из
крови в мозговую паренхиму (Kniesel U., Wolburg H., 2000; Lu T.-S. et
al., 2008).
Как выяснено в течение многолетних исследований, функциональное состояние ГЭБ является весьма динамичным, и его проницаемость
может изменяться при многих состояниях. В частности, это связано с
введением гипертонических растворов, гипотермией мозга. При травме головного мозга, менингоэнцефалитах, при эпилептическом припадке структура барьера нарушается на длительное время, что сопровождается нарушением мозговой деятельности. Состояние эндотелиоцитов и барьера в целом обусловлено не только этими клетками, но во
многом взаимовлияниями со стороны крови, а с базальной поверхности – перицитов, периваскулярных микроглиоцитов, астроцитов, базальной мембраны и тканевых элементов нервной системы в целом
(Zhang Z.G. et al., 1999; Bauer H.C., Bauer H., 2000; Abbott N.J., 2002;
M.A. Fleegal, 2005; Haseloff R.F. et al., 2005).
Проблема исследования барьерных свойств эндотелия в ЦНС затруднена в связи с высокой чувствительностью мозга к повреждениям
и тем, что он изучается в основном посмертно. Экспериментальные
модели даже на кусочках переживающего мозга страдают повреждением как нейронов, так и эндотелия, отсутствием гемодинамики в сосудах, в связи с чем и по настоящее время механизмы его функционирования остаются во многом неисследованными. В связи с этим в течение длительного времени вообще оспаривались присутствие и роль
межклеточного вещества в ЦНС. Если предполагать отсутствие или
крайнюю ограниченность содержания и функции межклеточного вещества в мозге, то возникает вопрос о значимости самого барьера, который, как известно, аналогично другим гистогематическим барьерам,
разделяет межклеточные компартменты крови и паренхимы органа.
Данные физиологических и клинических наблюдений указывают на
роль внеклеточного матрикса в гомеостазе и поддержании деятельности ЦНС. Таким образом, небольшой по объему внеклеточный ком123
партмент ЦНС тем не менее выполняет ряд важных функций и предполагает высокую автономность от вненейронального окружения.
Этот паренхиматозный компартмент межклеточного вещества обеспечивает диффузию даже высокомолекулярных составляющих, которые
способны проникать через пространства простых контактов, являющихся характерными для ЦНС (Brightman M.W., Reese T.S., 1969).
Толщина межклеточного вещества в таких контактах обычно не превышает 20–25 нм (Reese T.S., Karnovsky M.J., 1967; Sykova E.,
Nicholson C., 2008), однако, этого вполне достаточно для возможности
диффузионных процессов преимущественно через внеклеточный матрикс, в первую очередь для молекул, слабо или не диффундирующих
через плазмолемму. ГЭБ, таким образом, является одним из важнейших элементов в поддержании постоянной микросреды вокруг нейронов, что является важнейшим для нормальной жизнедеятельности последних. На сегодня выявлено, что барьер формируется уже во внутриутробном развитии. Для изучения динамики формирования ГЭБ были использованы ксенотрансплантаты клеточного материала зародышей перепела и цыпленка. Было установлено, что экспрессия генов,
контролирующих созревание нервных клеток, регулирует одновременно микросреду, которая обеспечивает развитие эндотелиальных
клеток и формирование нейроспецифического ГЭБ. Одним из таких
факторов является ФРСЭ, который одновременно стимулирует ангиогенез и сосудистую проницаемость. Как известно, он синтезируется
формирующимися нервными клетками. Изоформы фактора роста сосудистого эндотелия 122 и 166 экспрессируются в ходе нейрогенеза,
тогда как изоформы 146 и 190 более типичны после дифференцировки
эндотелиальных клеток и рассматриваются как важные в организации
ГЭБ. Особенно специфичной представляется изоформа 146. О соотношении ангиогенеза и сохранения ГЭБ может говорить и анализ
влияния ангиопоэтинов на активность желатиназы в ходе ангиогенеза
в сетчатке глаза у новорожденных мышей. Исследование указывает,
что ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 активируют процессы ангиогенеза,
это сопровождается повышением металлопротеазы-9, которая, в свою
очередь, активирует желатиназную активность и повышает проницаемость микрососудов. Таким образом, активация ангиопоэза через систему ангиопоэтинов также связана с механизмами, типичными для
других ангиогенных факторов (фактор роста сосудистого эндотелия)
(Ikeda E. et al., 2008). Эта точка зрения находит подтверждение и при
рассмотрении барьерных свойств эндотелия мозговых сосудов свиней
в культуре ткани. Действие гипоксии, сопровождавшееся увеличением
проницаемости эндотелиоцитов, блокировалось применением антител
к фактору роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ). Однако даже приме124
нение высоких доз этого гормона (до 100 нг/мл) не оказывало существенного влияния на состояние ГЭБ. Введение ФРСЭ на фоне гипоксии,
напротив, сопровождалось резким усилением проницаемости, которое
курировалось ингибитором синтазы оксида азота, которая, повидимому, является синергистом реакций эндотелия на ФРСЭ
(Fischer S. et al., 1999). Таким образом, как уже указывалось выше,
фактор роста сосудистого эндотелия одновременно является и фактором, регулирующим сосудистую проницаемость, особенно в условиях
повреждения (зоны опухолевого роста, ишемии и т. д.) (Shweiki D. et
al., 1992; Sandner P. et al., 1997; Ikeda E. et al., 2008). Усиление проницаемости ФРСЭ связывают с прямым действием на эндотелиоциты за
счет стимуляции в них трансцитоза и нарушения системы контактных
взаимодействий между эндотелиоцитами (в первую очередь плотными
контактами) (Collins P.D. et al., 1993; Hippenstiel S. et al., 1998).
Еще один опосредующий, или дополняющий ФРСЭ, механизм связывают с уровнем оксида азота. Вероятнее всего, оксид азота (NO) является вторым мессенджером, обеспечивающим эндотелиальноклеточные реакции. В пользу этого факта указывает повышение содержание NO при введении ФРСЭ и индуцируемое NO повышение
проницаемости эндотелия микрососудов (Wu H.M. et al., 1996; He P. et
al., 1997; Mark K.S. et al., 2004). К противоположному результату ведет
подавление синтеза оксида азота (Ando A. et al., 2002). Как уже описывалось, оксид азота может выделяться как эндотелиоцитами, так и клеточными элементами нейроэктодермального происхождения (астроциты, нейроны), что, с учетом свободной трансмембранной диффузии
этого вещества, еще более усложняет возможные механизмы контроля
за состоянием ГЭБ.
Как элемент, через который опосредуется влияние гуморальных
внеклеточных факторов на проницаемость эндотелиальной выстилки,
может рассматриваться белок плотных контактов – клаудин-5. Как
было показано в экспериментальных исследованиях на мышах, его содержание может существенно снижаться под влиянием фактора некроза опухолей-альфа, в то время как дексаметазон усиливает образование
данного белкового комплека, тем самым понижая проницаемость эндотелиальной выстилки (Burek M., Förster C.Y., 2008).
Интереснейшие данные получены в последние годы при исследовании влияния семейства биологически активных веществ из фактора
роста фибробластов. Изучение действия ФРФ-2 проведено группой
исследователей в кусочках переживающих структур головного мозга
неонатальных крыс 3-4 суток. Кусочки находились в питательном растворе и изучались от 3 до 10 суток. При изучении количества сосудов
выяснено, что при отсутствии фактора ФРФ-2 число кровеносных со125
судов относительно невелико. В то же время их концентрация в присутствии умеренного содержания ФРФ-2 в наблюдаемые сроки значительно возрастает. Белок плотного контакта-1, окклюдин, клаудин-3 и
клаудин-5 сохраняются как в контроле, так и в опыте. Это выгодно,
как считают авторы, отличает данный ангиогенный фактор как белок,
активирующий ангиогенез, но не влияющий на динамику барьерных
свойств сосудов, в отличие от фактора роста сосудистого эндотелия.
Последнее, правда, требует дополнительного анализа, так как проницаемость может изменяться под влиянием и других факторов
(Bendfeldt K. et al., 2007). ФРФ-2 синтезируется астроцитами, которые
влияют на эндотелиоциты. Это влияние обусловлено действием на рецептор ФРФ на эндотелиальных клетках, что сопровождается активацией ангиогенеза, предотвращает апоптозы и снижает проницаемость
сосудов (El Hafny et аl., 1996, Sobue K. et al., 1999). Тем не менее ФРФ2, как фактор, блокирующий апоптозы эндотелия сосудов и поддерживающий барьерные свойства ГЭБ, является на сегодня одним из ведущих факторов для коррекции нарушений кровоснабжения и, возможно, поддерживающих функцию мозговой ткани при повреждении
(Langford D. et al., 2005).
Другая, не менее важная сторона влияния фактора роста фибробластов (в первую очередь ФРФ-2) связана с его способностью влиять на
степень и направление формирования отростков, возможное перемещение астроцитов и активацию этих клеток при различных воздействиях, показанные как in vitro, так и in vivo. Использование мутантных
мышей с недостаточностью ФРФ-2 и ФРФ-5 (отдельно и совместно
друг с другом) показало специфическое региональное влияние последних. В частности, при недостаточности ФРФ-2 наблюдалось отчетливое снижение глиального фибриллярного кислого белка (ГФКБ) в коре
больших полушарий и стриатуме. У животных с недостаточностью
ФРФ-5 подобное снижение выявлено лишь в покрышке среднего мозга. На состояние S100 оба фактора при этом не влияли. В случае отсутствия обоих факторов недостаточность ГФКБ наблюдалась во всех
указанных участках мозга. Внешнее введение ФРФ-2 оказывает положительное влияние, в отличие от подобной коррекции ФРФ-5. Электронно-микроскопическое исследование подтверждает проявление нарушений, обнаруженных на иммуногистохимическом уровне, что выражается уменьшением плотности промежуточных филаментов в периваскулярных отростках астроцитов. Этот же дефект сопровождался
повышением проницаемости эндотелия и нарушением ГЭБ. Содержание белков плотных контактов эндотелия при этом снижалось
(Reuss B. et al., 2003; Bendfeldt K. et al., 2007).
126
Гомеостаз ионов является одним из важнейших факторов в поддержании функции мозга, межнейронных коммуникаций, состояния
ГЭБ. Важнейшую роль в поддержании их уровня в межклеточном веществе мозга играет состояние межэндотелиальных коммуникаций и
сохранение эндотелиоцитами высокой избирательности в переносе
ионов, нутриентов, высокомолекулярных веществ. Это, в свою очередь, активный процесс, зависимый от функционального состояния
эндотелия, и он может изменяться при разнообразных заболеваниях с
нарушением водно-солевого баланса и развитием отека (Hawkins C.P.,
1991; Abbruscato T.J., Davis T.P., 1999; Mark K.S., Davis T.P., 2002;
Foroutan S. et al., 2005). При гипоксии и артериальной ишемии отек
мозга и нарушение ионного равновесия являются одними из ведущих
механизмов нарушений (Belayev L. et al., 1996; Davis T.P., 1999). Таким образом, поддержание ионного равновесия является сложной интегративной составляющей нервных элементов мозга, клеток мезенхимального происхождения, состояния неклеточного матрикса. Среди
факторов, весьма значимых в поддержании активности нейронов и
мозга в целом, как уже упоминалось, можно отметить содержание внеклеточного кальция и взаимосвязанное с ним состояние внутриклеточной коцентрации этого иона в гиалоплазме (Brown R.C. et al., 2004).
Блокирование высокого уровня содержания внутриклеточного кальция, в частности нифедипином, уменьшает проявление этих механизмов (Brown R.C. et al., 2004), что, в свою очередь, сопровождается
снижением уровня внутримозгового отека и активности ангиогенеза на
фоне повышения сохранности ГЭБ.
Таким образом, представляется с достаточной достоверностью доказанной важнейшая роль состояния ГЭБ в контроле межклеточного
матрикса в ЦНС и, в частности, содержании в нем биологически активных факторов, поддержании ионного обмена и т. д. Изменение
данного элемента гомеостаза может существенно модулировать как
активность нейронов, так и глиального окружения. Одновременно
снижение барьерных функций эндотелия сочетается с возможностью
отека межклеточного пространства, который нередко предшествует
ангиогенезу. Поддержание барьерных свойств эндотелия связано с активностью нейроглии (в первую очередь астроцитов) и нейронов, но
может изменяться и в соответствии с биохимическим составом плазмы
крови.
Список литературы
1. Васильев, Ю.Г. Нейро-глио-сосудистые отношения в центральной нервной
системе (морфологическое исследование с элементами морфометрического
127
и математического анализа) / Ю.Г. Васильев, В.М. Чучков. – Ижевск. : Издво АНК, 2003. – 164 с.
2. Abbott, N.J. Astrocyte-endothelial interactions and the blood–brain barrier permeability / N.J. Abbott // Journal of Anatomy. – 2002. – Vol. 200. – P. 629–638.
3. Abbruscato, T.J. Combination of hypoxia/aglycemia compromises in vitro bloodbrain barrier integrity / T.J. Abbruscato, T.P. Davis // Pharmacology and experimental therapeutics. – 1999. – Vol. 289. – P. 668–675.
4. Abumiya, T. Activated microvessels express vascular endothelial growth factor
and integrinαvß3 during focal cerebral ischemia / T. Abumiya [et al.] // Journal of
Cerebral Blood Flow & Metabolism. – 1999. – Vol. 19. – P. 1038–1050.
5. Ando, A. Blockade of Nitric-Oxide Synthase Reduces Choroidal Neovascularization / A. Ando [et al.] // Molecular Pharmacology. – 2002. – Vol. 62(3). – P. 539–
544.
6. Bauer, H.C. The blood–brain barrier : Still an enigma? / H.C. Bauer, H. Bauer //
Cellular & Molecular Neurobiology. – 2000. – Vol. 20. – P. 13–29.
7. Belayev, L. Quantitative evaluation of blood-brain barrier permeability following
middle cerebral artery occlusion in rats / L. Belayev [et al.] // Brain Research. –
1996. – Vol. 739. – P. 88–96.
8. Bendfeldt, K. Basic Fibroblast Growth Factor Modulates Density of Blood Vessels and Preserves Tight Junctions in Organotypic Cortical Cultures of Mice: A
New In vitro Model of the Blood–Brain Barrier / K. Bendfeldt [et al.] // The
Journal of Neuroscience. – 2007. – Vol. (12). – P. 3260–3267.
9. Brauer Philip, R. Ultrastructure of a model basement membrane lacking type IV
collagen / R. Philip Brauer, John M. Keller // The Anatomical Record. – 1988. –
Vol. 223. – Issue 4. – P. 376– 383.
10. Brightman, M.W. Junctions between intimately apposed cell membranes in the
vertebrate brain / M.W. Brightman, T.S. Reese // The Journal of Cell Biology. –
1969. – Vol. 40. – P. 648–677.
11. Brown, R.C. Protection against hypoxia-induced blood-brain barrier disruption:
changes in intracellular calcium / R.C. Brown [et al.] // American Journal of
Physiology - Cell Physiology. – 2004. – Vol. 286. – P. 1045–1052.
12. Burek, M. Cloning and characterization of the murine claudin-5 promoter / M.
Burek, C.Y. Förster // Molecular and Cellular Endocrinology. – 2008. – Vol. 1.
13. Cambier, S. Integrin alpha (v) beta8-mediated activation of transforming growth
factor-beta by perivascular astrocytes : an angiogenic control switch / S. Cambier
[et al.] // The Journal of Pathology.– 2005. – Vol. 166. – P. 1883–1894.
14. Cohen, J. Developmental loss of functional laminin receptors on retinal ganglion
cells is regulated by their target tissue, the optic tectum / J. Cohen [et al.] // Development. – 1989. – Vol. 107. – P. 381–387.
15. Collins, P.D. Characterization of the increase in vascular permeability induced by
vascular permeability factor in vivo / P.D. Collins, D.T. Connolly, T.J. Williams.
// Journal of Pharmacology. – 1993. – Vol. 109. – P. 195–199.
16. Cooperation between VEGF and {beta}3 integrin during cardiac vascular development / S.M. Weis [et al.] // Blood. – 2007. – Vol. 109(5). – P. 1962–1970.
17. Curti, I. Laminin receptors in the retina : sequence analysis of the chick integrin
alpha 6 subunit. Evidence for transcriptional and posttranslational regulation / I.
Curti [et al.] // Cellular & Molecular Neurobiology. – 1991. – Vol. 113. – P. 405–
416.
128
18. El Hafny, B. Synergistic stimulation of gamma-glutamyl transpeptidase and alkaline phosphatase activities by retinoic acid and astroglial factors in immortalized
rat brain microvessel endothelial cells / B. El Hafny, J.M. Bourre, F. Roux // The
Journal of Cell Biology. – 1996. – Vol. 167. – P. 451–460.
19. Expression and adhesive properties of basement membrane proteins in cerebral
capillary endothelial cell cultures / T. Tilling [et al.] // Cell and Tissue Research.
– 2002. – Vol. 310. – P. 19–29.
20. Farkas, E. Cerebral microvascular pathology in aging and Alzheimer's disease / E.
Farkas, P.G. Luiten // Progress in Neurobiology. – 2001. – Vol. 64. – P. 575–611.
21. Fischer, S. Hypoxia induces permeability in brain microvessel endothelial cells
via VEGF and NO / S. Fischer [et al.] // American Journal of Physiology – Cell
Physiology. – 1999. – Vol. 276. – P. 812–820.
22. Fleegal, M.A. Activation of PKC modulates blood-brain barrier endothelial cell
permeability changes induced by hypoxia and posthypoxic reoxygenation / M.A.
Fleegal [et al.] // American journal of physiologi – heart and circulatory physiology. – 2005. – Vol. 289(5). – P. 2012–2019.
23. Foroutan, S. Moderate-to-severe ischemic conditions increase activity and phosphorylation of the cerebral microvascular endothelial cell Na+-K+-Cl- cotransporter / S. Foroutan [et al.] // American Journal of Physiology - Cell Physiology.
– 2005. – Vol. 289(6). – P. 1492–1501.
24. Georges-Labouesse, E. Essential role of α 6 integrins in cortical and retinal lamination / E. Georges-Labouesse [et al.] // Current Biology. – 1998. – Vol. 8. – P.
983–986.
25. Gesemann, M. Alternative splicing of agrin alters its binding to heparin, dystroglycan, and the putative agrin receptor / M. Gesemann [et al.] // Neuron. – 1996.
– Vol. 16. – P. 755–767.
26. Graus-Porta, D. ß1-Class integrins regulate the development of laminae and folia
in the cerebral and cerebellar cortex / D. Graus-Porta [et al.] // Neuron. – 2001. –
Vol. 31. – P. 367–379.
27. Haseloff, R.F. In search of the astrocytic factor(s) modulating blood–brain barrier
functions in brain capillary endothelial cells in vitro / R.F. Haseloff [et al.] // Cellular & Molecular Neurobiology. – 2005. – Vol. 25. – P. 25–39.
28. Hawkins, C.P. Patterns of blood-brain barrier breakdown in inflammatory demyelination / C.P. Hawkins [et al.] // Brain Research. – 1991. – Vol. 114. – P. 801–
810.
29. He, P. Effect of nitric-oxide synthase inhibitors on endothelial [Ca2+]i and microvessel permeability / P. He, B. Liu, F.E. Curry // The Journal of Physiology. –
1997. – Vol. 272. – P. 76–185.
30. Heo, J.H. Free radicals as triggers of brain edema formation after stroke / J.H.
Heo, S.W. Han, S.K. Lee // Free Radical Biology & Medicine. – 2005. – Vol. 39.
– P. 51–70.
31. Hippenstiel, S. VEGF induces hyperpermeability by a direct action on endothelial
cells / S. Hippenstiel [et al.] // J. Physiol. – 1998. – Vol. 274. – P. 678–684.
32. Hynes, R.O. Integrins : Versatility, modulation, and signaling in cell adhesion /
R.O. Hynes // Cell. – 1992. – Vol. 69. – P. 11–25.
33. Iadecola, C. Local and propagated vascular responses evoked by focal synaptic
activity in cerebellar cortex / C. Iadecola [et al.] // Journal of Neurophysiology. –
1997. – Vol. 78. – P. 651–659.
129
34. Ikeda, E. Brain-Specific Expression of Vascular Endothelial Growth Factor 146
Correlates with the Blood-Brain Barrier Induction in Quail Embryos / E. Ikeda [et
al.] // Developmental Neuroscience. – 2008. – Vol. 30(5). – P. 331–339.
35. Jones, J.C.R. Hemidesmosomes : Extracellular matrix/intermediate filament connectors / J.C.R. Jones [et al.] // Experimental Cell Research. – 1994. – Vol. 213. –
P. 1–11.
36. Kniesel, U. Tight junctions of the blood–brain barrier / U. Kniesel, H. Wolburg //
Cellular & Molecular Neurobiology. – 2000. – Vol. 20. – P. 57–76.
37. Langford, D. Signalling crosstalk in FGF2-mediated protection of endothelial
cells from HIV-gp120 / D. Langford [et al.] // BMC Neuroscience. – 2005. – P.
6–8.
38. Lee, D.Y. Thrombin-activated microglia contribute to death of dopaminergic neurons in rat mesencephalic cultures : dual roles of mitogen-activated protein kinase
signaling pathways / D.Y. Lee, Y.J. Oh, B.K. Jin // Glia. – 2005. – Vol. 51. – P.
98–110.
39. Lu, T.-S. Cannabinoids Inhibit HIV-1 Gp120-Mediated Insults in Brain Microvascular Endothelial Cells / T.-S. Lu [et al.] // The Journal of Immunology. –
2008. – Vol. 181(9). – P. 6406–6416.
40. Mainiero, F. Signal transduction by the 6ß4 integrin: Distinct ß4 subunit sites
mediate recruitment of Shc/Grb2 and association with the cytoskeleton of hemidesmosomes / F. Mainiero [et al.] // The EMBO Journal. – 1995. – Vol. 14. – P.
4470–4481.
41. Mark, K.S. Cerebral microvascular changes in permeability and tight junctions
induced by hypoxia-reoxygenation / K.S. Mark, T.P. Davis // American Journal
of Physiology, Heart and Circulatory Physiology. – 2002. – Vol. 282. – P. 1485–
1494.
42. Mark, K.S. Nitric oxide mediates hypoxia-induced changes in paracellular permeability of cerebral microvasculature / K.S. Mark [et al.] // American Journal of
Physiology, Heart and Circulatory Physiology. – 2004. – N. 1. – P. 174–180.
43. Massa, P.T. Cell junctions and intramembrane particles of astrocytes and oligodendrocytes: a freeze-fracture study / P.T. Massa, E. Mugnaini // Neuroscience. – 1982. – N. 2. – P. 23–38.
44. McCarron, R.M. Cerebrovascular endothelium in vitro : Studies related to bloodbrain barrier function / R.M. McCarron [et al.] // Proceedings of the XIst International Congress of Neuropathy. – 1991. – Suppl. 4. – P. 785–787.
45. McCarty, J.H. Selective ablation of alphav integrins in the central nervous system
leads to cerebral hemorrhage, seizures, axonal degeneration and premature death /
J.H. McCarty [et al.] // Development. – 2005. – Vol. 132. – P. 165–176.
46. McColl, B.W. Systemic Inflammation Alters the Kinetics of Cerebrovascular
Tight Junction Disruption after Experimental Stroke in Mice / B.W. McColl, N.J.
Rothwell, S.M. Allan // Neuroscince. – 2008. – Vol. 28(38). – P. 9451–9462.
47. Milner, R. Developmental regulation of alphav integrins produces functional
changes in astrocyte behavior / R. Milner [et al.] // Molecular and Cellular Neuroscience. – 2001. – Vol. 18. – P. 108–118.
48. Milner, R. Developmental regulation of ß1 integrins during angiogenesis in the
central nervous system / R. Milner, I.L. Campbell // Molecular and Cellular Neuroscience. – 2002. – Vol. 20. – P. 616–626.
49. Milner, R. Fibronectin- and Vitronectin-Induced Microglial Activation and Matrix Metalloproteinase-9 Expression Is Mediated by Integrins {alpha}5beta1 and
130
{alpha}vbeta5 / R. Milner [et al.] // The Journal of Immunology. – 2007. – N. 12.
– P. 8158–8167.
50. Milner, R. Responses of Endothelial Cell and Astrocyte Matrix-Integrin Receptors to Ischemia Mimic Those Observed in the Neurovascular Unit / R. Milner [et
al.] // Stroke. – 2008. – Vol. 39(1). – P. 191–197.
51. Nitta, T. Size-selective loosening of the blood-brain barrier in claudin-5-deficient
mice / T. Nitta [et al.] // The Journal of Cell Biology. – 2003. – Vol. 161. – P.
653–660.
52. Okada, Y. Integrin alphavbeta3 is expressed in selected microvessels after focal
cerebral ischemia / Y. Okada [et al.] // American Journal of Pathology. – 1996. –
Vol. 149. – P. 37–44.
53. Papers, T. Morphology of the basement membrane / T. Papers // Microscopy Research and Technique. – 1993. – Vol. 28. – P. 95–124.
54. Pardridge, W.M. Introduction to the Blood-Brain Barrier. Methodology, biology
and pathology / W.M. Pardridge. – Cambridge: Cambridge University Press,
1998.
55. Proctor, J.M. Vascular development of the brain requires beta8 integrin expression in the neuroepithelium / J.M. Proctor [et al.] // The Journal of Neuroscience.
– 2005. – Vol. 25. – P. 9940–9948.
56. Rapid disruption of an astrocyte interaction with the extracellular matrix mediated by integrin α6ß4 during focal cerebral ischemia/reperfusion / S. Wagner [et
al.] // Stroke. – 1997. – Vol. 28. – P. 858–865.
57. Rascher, G. Extracellular matrix and the blood-brain barrier in glioblastoma multiforme: spatial segregation of tenascin and agrin / G. Rascher [et al.] // Acta Neuropathologica. – 2002. – Vol. 104. – P. 85–91.
58. Reese, T.S. Fine structural localization of a blood-brain barrier to exogenous peroxidase / Reese TS and Karnovsky MJ // The Journal of Cell Biology. – 1967. –
Vol. 34. – P. 207– 217.
59. Reuss, B. Functions of Fibroblast Growth Factor (FGF)-2 and FGF-5 in Astroglial Differentiation and Blood-Brain Barrier Permeability : Evidence from
Mouse Mutants / B. Reuss [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 2003. – Vol.
23(16). – P. 6404–6412.
60. Rice, D.S. Role of the reelin signaling pathway in central nervous system development / D.S. Rice, T. Curran // Annual Review of Neuroscience. – 2001. – Vol.
24. – P. 1005–1039.
61. Sandner, P. Induction of VEGF and VEGF receptor gene-expression by hypoxia :
divergent regulation in-vivo and in-vitro / P. Sandner [et al.] // Kidney International. – 1997. – Vol. 51. – P. 448–453.
62. Sastry, S.K. Adhesion-growth factor interactions during differentiation: an integrated biological response / S.K. Sastry, A.F. Horwitz // Developmental Biology.
– 1996. – Vol. 180. – P. 455–467.
63. Savettieri, G. Neurons and ECM regulate occludin localization in brain endothelial cells / G. Savettieri [et al.] // Neuroreport. – 2000. – Vol. 11. – P. 1081–1084.
64. Shimamura, N. Inhibition of Integrin {alpha}v{beta}3 Ameliorates Focal Cerebral Ischemic Damage in the Rat Middle Cerebral Artery Occlusion Model / N.
Shimamura [et al.] // Stroke. – 2006. – Vol. 37(7). – P. 1902–1909.
65. Shweiki, D. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate
hypoxia-initiated angiogenesis / D. Shweiki [et al.] // Nature. – 1992. – Vol. 359.
– P. 843–845.
131
66. Sobue, K. Induction of blood brain barrier properties in immortalized bovine
brain endothelial cells by astrocytic factors / K. Sobue [et al.] // Neuroscience Research. – 1999. – Vol. 35. – P. 155–164.
67. Sughrue, M.E. Anti-adhesion molecule strategies as potential neuroprotective
agents in cerebral ischemia: a critical review of the literature / M.E. Sughrue [et
al.] // Inflammation Research. – 2004. – Vol. 53. – P. 497–508.
68. Sykova, E. Diffusion in Brain Extracellular Space / E. Sykova, C. Nicholson //
Physiological Reviews. – 2008. – Vol. 88(4). – P. 1277–1340.
69. Tagaya, M. Rapid loss of microvascular integrin expression during focal brain
ischemia reflects neuron injury / M. Tagaya [et al.] // Journal of Cerebral Blood
Flow & Metabolism. – 2001. – Vol. 21. – P. 835–846.
70. Talts, J.F. Binding of the G domains of laminin alpha1 and alpha2 chains and
perlecan to heparin, sulfatides, alpha-dystroglycan and several extracellular matrix proteins / J.F. Talts [et al.] // The EMBO Journal. – 1999. – Vol. 18. – P.
863–870.
71. Wang, X. Mechanisms of hemorrhagic transformation after tissue plasminogen
activator reperfusion therapy for ischemic stroke / X. Wang [et al.] // Stroke. –
2004. – Vol. 35. – P. 2726–2730.
72. Willis, C.L. Focal astrocyte loss is followed by microvascular damage, with subsequent repair of the blood-brain barrier in the apparent absence of direct astrocytic contact / C.L. Willis [et al.] // Glia. – 2004. – Vol. 45. – P. 325–337.
73. Wolburg, H. Tight junctions of the blood-brain barrier: development, composition and regulation / H. Wolburg, A. Lippoldt // Vascular Pharmacology. – 2002.
– Vol. 38. – P. 323–3337.
74. Wu, H.M. VEGF induces NO-dependent hyperpermeability in coronary venules /
H.M. Wu [et al.] // The Journal of Physiology. – 1996. – Vol. 271. – P. 2735–
2739.
75. Zaccaria, M.L. Dystroglycan distribution in adult mouse brain : a light and electron microscopy study / M.L. Zaccaria [et al.] // The Journal of Neuroscience. –
2001. – Vol. 104. – P. 311–324.
76. Zhang, Z.G. Cerebral microvascular obstruction by fibrin is associated with upregulation of PAI-1 acutely after onset of focal embolic ischemia in rats / Z.G.
Zhang [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 1999. – Vol. 19. – P. 10898–
10907.
77. Zonta, M. Neuron-to-astrocyte signaling is central to the dynamic control of brain
microcirculation / M. Zonta [et al.] // Nature Neuroscience. – 2003. – Vol. 6. – P.
43–50.
78. Zoppo del, G.J. Integrin-Matrix Interactions in the Cerebral Microvasculature /
G.J. del Zoppo, R. Milner // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.
– 2006. – Vol. 26(9). – P. 1966–1975.
13 МОЗГ КАК СИСТЕМА, КОНТРОЛИРУЕМАЯ
ГУМОРАЛЬНЫМИ, МЕТАБОТРОПНЫМИ,
МЕЖТКАНЕВЫМИ И МЕЖКЛЕТОЧНЫМИ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯМИ
132
Мозг, несмотря на относительную автономность, не может не подвергаться влиянию других систем организма. Это связано, среди прочего, с состоянием газообмена, метаболического обеспечения, действием периферических гормонов и т. д. Не рассматривая экстремальные
и повреждающие воздействия, попробуем описать некоторые стороны
таких взаимовлияний. Как известно, далеко не все гормоны проникают
в физиологических условиях через ГЭБ, и их влияния могут быть опосредованы через эндотелий, на чем мы остановимся в соответствующей главе. Но есть и гормоны, непосредственно попадающие в ткани
мозга. Это трийодтиронин и тетрайодтиронин, половые стероиды,
глюкокортикоиды.
Важную роль в поддержании функции мозга играют половые гормоны. (Torran-Allerand C.D. et al., 1988; Garcia-Segura L.M. et al., 1989;
Olmos G. et al., 1989; Yung-Testas I. et al., 1989, 1991, 1992; Langub
M.C., Watson R.E., 1992; Naftolin F. et al., 1993). В приведенных источниках показано, что стероидный фон является важным в формировании и функциональных реакциях астроцитов. В ответ на влияние эстрогенов астроциты участвуют в процессах формирования соответствующего окружения вокруг гипоталамических пептидоадренергических нейросекреторных клеток у грызунов и приматов (Garcia-Segura
L.M. et al., 1989; Olmos G. et al., 1989; Langub M.C., Watson R.E., 1992;
Naftolin F. et al., 1993).
Это обосновывается сведениями о том, что морфология, иммунологическая реактивность и состав ферментов астроглии подвергаются половому диморфизму как минимум в нескольких областях головного
мозга и могут быть модифицированы половыми стероидными гормонами. Указывается на наличие рецепторов к эстрогенам и прогестерону у
астроцитов, но при этом их содержание ограничено определенными
участками ЦНС и в основном женскими половыми гормонами
(Langub C., Watson E., 1992; Yung-Testas I. et al., 1992). Еще более заметно влияние половых гормонов на олигодендроглию, которая весьма
чувствительна к мужским и женским половым гормонам, стимулирующим процессы миелинизации (Yung-Testas I. et al., 1989, 1991, 1992).
Глюкокортикоиды, как известно, играют роль в поддержании мозговых функций и в развитии мозга. В частности, полагают, что их роль
значима в поддержании познавательных функций мозга. Показано, что
у взрослых млекопитающих в мозге имеется значительное число рецепторов к данным гормонам (Miller A.H. et al., 1992; Diorio D. et al.,
1993). Кортикостероиды, подобно половым стероидным гормонам,
проникают через ГЭБ и также в числе клеток-мишеней включают нейроны и глиоциты. Глюкокортикоиды связаны со II типом рецепторов в
ядре астроцита, а минералокортикоиды – с I типом внутриядерных ре133
цепторов. Олигодендроциты имеют аналогичный рецептор II типа для
глюкокортикоидов (Reul H.M., DeKloet E.R., 1985; Kumar S.,
deVellis J., 1988; Chou Y. et al., 1991; Pearce B., Wilkin G.P., 1995).
Глюкокортикоиды могут модулировать интенсивность синтеза ряда
глиальных белков, включая ГФКБ, глютамат-синтазу, основной миелиновый белок, глицерол-фосфат-дегидрогеназу (Kumar S., deVellis J.,
1988). У молодых астроцитов в ответ на дексаметазон возникают стойкие морфологические ответы в культуре тканей, что выражается в
приобретении клетками звездчатой формы и удлинении отростков
(Marchetti B. et al., 1995). Глиальные клетки в целом способны реагировать на глюкокортикоиды, уровень которых оказывает существенное влияние на миелинизацию, генезис олигодендроцитов и экспрессию глиального фибриллярного кислого белка (Aronsson M., 1988;
Marchetti B. et al., 1995; Pearce B., Wilkin G.P., 1995). Их влияние во
многом обусловлено реакциями нейронных ансамблей префронтальной коры, в свою очередь тесно связанную с дофаминергическими
системами мозга (Miller A.H. et al., 1992; Diorio D. et al., 1993; Mizoguchi K. et al., 2004).
Нейроны и их взаимосвязи с астроцитами и эндотелием сосудов
вызывают интерес и в связи с непосредственным распределением основного нутриента для мозга – глюкозы. Как известно, глюкоза –
единственное вещество, которое зрелый нейрон способен эффективно
утилизировать с образованием энергии. С учетом минимальной запасающей способности нервной ткани к накоплению этого вещества,
значение приобретают процессы ее непрерывной поставки в мозг и
механизмы распределения. В частности, по мнению некоторых авторов, астроциты играют важную роль в извлечении глюкозы через
структуры гематоэнцефалического барьера. Это совпадает с нашими
представлениями. Глюкоза метаболизируется еще до достижения этим
нутриентом структур тел нейрона. Исследование натрийзависимых насосов глюкозы в условиях гипогликемии выявило интересные особенности in vitro, в кокультуре астроцитов с эндотелиальными клетками.
Активность белков глюкозо-1 и глюкозо-натриевого насоса выявлялись тестированием люменальной поверхности эндотелиоцитов, с помощью Н3-D-глюкозы и альфа-метил-D-глюкопиранозида. Проведены
также исследования in vivo в условиях окклюзии средней мозговой артерии. В ходе исследования было показано повышение активности
указанных белков при гипогликемии. Исследование активности обоих
видов насосов указывало на комбинированное усиление активности в
данных условиях эксперимента. В то же время действие ишемии в
прижизненных условиях у мышей сопровождалось отеком и усилением активности указанных каналов. Применение флоризина, как инги134
битора глюкозо-натриевого насоса, значимо снижало степень отека
при ишемии, что указывало на роль последнего в патогенезе отека.
Как выяснилось путем математического моделирования, в мозге
имеются весьма ограниченные резервы для поддержания энергетической активности в нейронах. Однако их изучение на более тонком клеточном и тем более субклеточном уровне весьма затруднительно, в
связи с выраженной гетерогенностью и сложным характером архитектоники нейропиля. В этой ситуации затруднительна трактовка даже
современных иммуногистохимических и других специальных методов
исследования.
Еще один интересный момент в изучении метаболических процессов в нервной системе – возможность анаэробно-гликолитических
процессов в нейроне. Наличие в ней ферментных комплексов, обеспечивающих катаболизм глюкозы, предшествующих аэробному фосфорилированию, в целом указывает на возможность этих процессов, но
они носят лишь вспомогательный характер и, по-видимому, явно недостаточны для восполнения энергопотребления в нейронах. Процесс
выживания в условиях прекращения кровообращения осложняется и
низким содержанием основного трофического субстрата – глюкозы,
содержание которой исчерпывается уже спустя секунды после полного
прекращения поступления ее из сосудов. Известно, что даже двухкратное снижение ее содержания в плазме крови по отношению к
средним показателям сопровождается грубыми изменениями энергетического обмена в мозге с нарушением сознания, вплоть до комы.
При этом математические расчеты по возможным способам поступления глюкозы к нейронам показывают, что без участия астроцитов подобные нарушения у части нейронов могли бы иметь место в условиях
еще меньшего дефицита данного нутриента. Таким образом, роль астроцитов в поддержании достаточного уровня глюкозы в телах нейронов, особенно в условиях углеводного дефицита, продолжает оставаться дискуссионной и требует дальнейшего изучения.
В то же время показано, что нейроны отличаются накоплением в их
телах лактатдегидрогеназы 1-го типа (сердечная форма), когда как в
астроцитах обнаружена лактатдегидрогеназа 5-го типа. Если первая
форма содержит изоформы, обеспечивающие аэробное фосфорилирование, то пятая форма находится в клеточных струкутрах с преобладающим анаэробно-гликолитическим метаболизмом. Это прямо указывает на существование астроцитарно-нейронного метаболического
цикла, где лактат продуцируется в астроцитах, а разрушается в нейронах (Pellerin L., Magistretti P.J., 1994).
Остается открытым вопрос о возможности использования карбоновых кислот, в первую очередь лактата, в окислительных процессах в
135
мозге (Ames A. 3rd, 2000). Эта проблема связана с тем, можно ли рассматривать лишь глюкозу как энергетический субстрат в мозге, так как
возможности для ее распределения и поддержания в нужной концентрации весьма ограниченны. Если принять во внимание и летучие
жирные кислоты, как возможные претенденты в поддержании энергетических процессов мозга, то их компенсаторные возможности расширяются. Этот вопрос длительное время оставался дискуссионным
именно с учетом приведенных выше факторов. Однако не так давно
было показано, что лактат при внутривенном введении активно потребляется тканями мозга, что было продемонстрировано с помощью
[3-(13)C]лактата и указывает на его значение как энергетического субстрата для ЦНС (Bouzier A.K. et al., 2000).
В частности, крысам вводили [U-(13)C] лактат и [U-(13)C]глюкозу,
с последующей их декапитацией через 15 мин. от начала эксперимента. В результате было установлено, что радиоактивная метка глюкозы
локализовалась главным образом в глютамате, ГАМК, глютамине, аспартате, аланине и лактате, при этом в глютамате ее было больше, чем
в глютамине. Последнее обстоятельство указывает на преимущественный нейрональный метаболизм пирувата из [U-(13)C]глюкозы. При
этом выяснилось, что глюкоза на 2/3 служит для образования ацетил
СоА в нейронах, тогда как на глиальные клетки приходится не более
34% этого процесса. При введении меченого лактата метаболизм был
аналочичным, но значительно менее интенсивным. Плазменный анализ указывает на присутствие приблизительно равного содержания
[1,2,3-(13)C]- и [1,2-(13)C]глюкозы и что меченые аминокислоты могут быть связаны с метаболизмом меченого лактата, но при этом проявления биохимических реакций позволяют предполагать возможность проникновения лактата через ГЭБ и его дальнейшего метаболизма в паренхиме мозга. Кроме того, пируватгидроксилаза, как энзим
глиоцитов, проявлял большую активность по отношению к глюкозе.
Это показывает на то, что пируват в нейронах более активно метаболизируется из лактата, чем из глюкозы. При этом лактат образуется из
глюкозы и в астроцитах, и затем транспортируется в нейроны. Нейроны неоднородны в катаболизме метаболита, в частности, глютаматергические нейроны используют эндогенный лактат более активно, чем
ГАМК-ергические нейроны (Qu H. et al., 2000).
Семейство транспортных белков монокарбоксилатов (MCT) составлено семейством из девяти белков, из которых описана функция в
основном первых четырех. Как полагают, они способны транспортировать пируват, лактат и кетоновые тела (Garcia C.K. et al., 1994, 1995;
Yoon H., 1997; Halestrap A.P., Price N.T., 1999). В центральной нервной
системе мРНК MCT1, так и MCT2, обильно представлены в неокор136
тексе, гиппокампе, мозжечке, несколько более активно накапливаясь в
нейронных популяциях (Koehler-Stec E.M. et al., 1998; Pellerin L. et al.,
1998).
В пользу возможного транспорта лактата из внеклеточного матрикса указывает то, что в культуре ткани нейроны содержат мРНК, кодирующую белок, транспортирующий монокарбоксилат 2 (MCT2), в то
время как белок, транспортирующий монокарбоксилат 1 (MCT1), более характерен для культур астроцитов. Это указывает на возможность
переноса лактата к нейронам (Bröer S. et al., 1997). При исследовании
транспортных белков монокарбоновых кислот MCT1 и MCT2 с помощью моноклональных антител в культуре кортикальных астроцитов
выявлена их слабая экспрессия. Эти клетки одновременно отличались
слабой экспрессией ГФКБ. Изучение мозга, однако, показало их низкий уровень. Их содержание возрастает в белом веществе мозга. Оба
транспортных белка выявляются также в эндотелии микрососудов.
Содержание рассмотренных белков в культуре ткани значительно выше, но тем не менее они выявляются и в целом мозге животного (Hanu R. et al., 2000).
У мышей выявляется высокий уровень мРНК MCT1 и MCT2 в гиппокампе, коре больших полушарий и мозжечка в раннем постнатальном онтогенезе, достигая высокого уровня на 15-е сутки внутриутробного развития. С 30-х суток до взрослого животного содержание этих
транспортных белков снижается, особенно в эндотелиальных клетках.
Таким образом, поступление лактата в мозг из паренхимы мозга наиболее развито в раннем послеродовом развитии. Ко взрослому состоянию ведущим становится потребление внутриклеточного лактата (Pellerin L. et al., 1998).
В то же время обнаруживается, что MCT2 содержался в глиальных
клетках, отграничивающих эпендимоциты и нейропиль, особенно в
молекулярном слое гиппокампа и мозжечка. Распределение MCT2 отличалось низким уровнем его экспрессии в эндотелии, перицитах,
гладких миоцитах сосудов. Данный белок обнаруживался в грушевидных нейронах мозжечка, что указывает, наряду с астроцитами, на активный транспорт лактата и роль последнего в поддержании энергетического обмена в рассмотренных участках мозга (Gerhart D.Z. et al.,
1998; Pierre K. et al., 2002).
Таким образом, выявленная активность MCT2 указывает на потребление нейронами лактата из их внеклеточного матрикса и может
рассматриваться как один из механизмов поддержания энергетических
процессов в мозге. Предположение о том, что астроциты способны
поддерживать активность нейронов, особенно при их возбуждении,
путем транспорта к ним метаболических субстратов, подтверждается
137
некоторыми данными о том, что белки щелевидных контактов – коннексины 30 и 43 допускают межклеточный перенос глюкозы и ее метаболитов. Этот транспорт регулируется активностью глютаматергических синапсов, которые активируют межастроцитарный перенос
нутриентов в зоны высокой активности межсинаптической передачи.
Этот механизм мог бы являться дополнительным поставщиком глюкозы при ее недостатке в межклеточном веществе вокруг активированных нейронов (Rouach N., 2008).
Ишемический инсульт чаще всего сопровождается нарушениями
структуры и функции мозга в пределах сосудистого бассейна поврежденной артерии. Несмотря на интенсивность повреждения в течение
первых часов многие из нервных клеток не являются необратимо поврежденными и могут быть спасены при раннем восстановлении кровотока. Одним из вариантов компенсации и поддержания жизнедеятельности во время ишемии или после нее может явиться стимуляция
астроцитов. Однако по настоящее время вопросы реакций астроцитов
рассмотрены в небольшом объеме.
При исследовании мозга крыс, подвергшихся окклюзии средней
мозговой артерии, были выявлены особенности реакций астроцитов.
Для этого оценивался оксидативный метаболизм клеток по уровню из
[1-14C]ацетата в глютамине. В стриарных элементах ишемизированного полушария мозга обнаружено достоверное снижение 14Cглютамина после 2–3-часовой ишемии, через 1 час после реперфузии.
В то же время 4-часовая умеренная ишемия не сопровождалась подобными нарушениями, хоть и вела к гибели нейронов. Эти данные свидетельствуют, что большинство кортикальных астроцитов сохраняют
жизнеспособность в постишемическом мозге даже при условии гибели
нейронов, что во многом связывают с особенностями метаболизма астроцитов (Thoren A.E. et al., 2005).
Одним из направлений изучения роли нутриентов и газообмена в
сосудистом кровотоке является моделирование изменений сосудистого
снабжения мозга в молодом возрасте. В одном из экспериментов такого направления авторы сформировали группу мышей, у которых имелись точечные мутации с нехваткой некоторых существенных молекул. В частности, была выделена группа животных, в базиллярной артерии которых было снижено содержание мускариновых рецепторов к
ацетилхолину (М5), что сопровождалось недостаточной способностью
к расширению данного сосуда. Данный рецептор опосредует дилатацию через активацию образования оксида азота (Yamada N. et al.,
2001).
При исследовании с помощью МРТ была показана важность базиллярных сосудов при ишемии и неупорядоченности регуляции крово138
снабжения мозга, в зависимости от функциональной активности нейронов. Эти динамические нарушения имели сходство с возрастным церебральным склерозом артерий, но в отличие от последнего они проявлялись уже в раннем возрасте. Исследование познавательных тестов
у рассматриваемых животных показало снижение способности к их
выполнению, в отличие от контрольных животных. Авторами было
показано нарушение структуры гиппокампа, что могло быть фактором,
нарушающим мнестические функции (Araya E. et al., 2006).
Таким образом, мозг не является некой оторванной от организма
системой. Наоборот, динамика мозговой деятельности находится в
выраженной зависимости от динамики гомеостаза организма. Несмотря на указанный возможный резерв поддержания энергетических процессов в нейронах, представляется реальным, что именно резервные
возможности для их поддержания в виде поступления нутриентов и
газообмена являются теми предельно разрешающими факторами, определяющими интенсификацию активности нервных клеток. При этом
возможности для поддержания их активности могут быть различны в
разных нервных клетках, даже в условиях близкого топографического
положения. Множество механизмов, имеющихся в мозге, поддерживают активность нейронов в условиях энергетического дефицита. Однако гетерофункциональность и способность к поддержанию активности, особенно в экстремальных условиях, может вести к необычным
проявлениям межнейронных взаимодействий с возможностью образования новых связей и нетипичным характером ответов, а также сбоям
в функции мозга.
Изменение гормонального статуса, поддержания уровня нутриентов и газообмена может существенно менять активность отдельных
нейронов и всей системы в целом. Причем, исходя из данных наших
исследований, важную роль в пограничных случаях играют крайние
варианты сосудисто-трофического обеспечения с максимальным напряжением обменных процессов. Эти крайние различия могут иметь
место даже в пределах одного нервного центра при кажущейся близости построения нейронных ансамблей. Возможно, именно эти различия могут лежать в основе диффузно-очаговых реакций нейронов при
общих нарушениях кровообращения, изменениях гуморального статуса, общих интоксикациях животных и человека.
Список литературы
1. Aburada, M. Endogenous Glucocorticoids Are Essential for Maintaining Prefrontal Cortical Cognitive Function / M. Aburada, T. Tabira // The Journal of Neuroscience. – 2004. – Vol. 24(24). – P. 5492–5499.
2. Ames, A. 3rd. CNS energy metabolism as related to function / A. Ames 3rd //
Brain Research Reviews. – 2000. – Vol. 34(1-2). – P. 42–68.
139
3. Araya, E. Loss of M5 muscarinic acetylcholine receptors leads to cerebrovascular and neuronal abnormalities and cognitive deficits in mice / E. Araya [et al.] //
Neurobiology of Disease. – 2006. – Vol. 24. – P. P. 334–344.
4. Aronsson, M. Localization of glucocorticoid receptor mRNA by in situ hybridization / M. Aronsson [et al.] // The Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 1988. – Vol. 85. – P. 9331–9335 (1988).
5. Bouzier, A.K. The metabolism of [3-(13)C]lactate in the rat brain is specific of a
pyruvate carboxylase-deprived compartment / A.K. Bouzier [et al.] // Journal of
Neurochemistry. – 2000. – Vol. 75(2). – P. 1– 6.
6. Bröer, S. Comparison of lactate transport in astroglial cells and monocarboxylate
transporter 1 (MCT 1) expressing Xenopus laevis oocytes. Expression of two different monocarboxylate transporters in astroglial cells and neurons / S. Bröer [et
al.] // The Journal of Biological Chemistry. – 1997. – Vol. 272(48). – P. 96–102.
7. Chou, Y. Expression of mineralcorticoid type I and glucorticoid type II receptors
in astrocyte glia as a function of time in culture / Y. Chou, W.G. Luttge, G. Sumnersa // Development of brain research. – 1991. – Vol. 61. – P. 55–61.
8. Diorio, D. The role of the medial prefrontal cortex (cingulate gyrus) in the regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress / D. Diorio, V. Viau,
M.J. Meaney // The Journal of Neuroscience. – 1993. – Vol. 13. – P. 3839–3847.
9. Garcia, C.K. cDNA cloning of MCT2, a second monocarboxylate transporter expressed in different cells than MCT1 / C.K. Garcia [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. – 1995. – Vol. 270. – P. 1843−1849.
10. Garcia, C.K. Molecular characterization of a membrane transporter for lactate,
pyruvate, and other monocarboxylates : implications for the Cori cycle / C.K.
Garcia [et al.] // Cell. – 1994. – Vol. 76. – P. 865−873.
11. Garcia-Segura, L.M. Astrocytic shape and fibrillary acidic protein immunoreactivity are modified by estradiol in primary rat hypothalamic cultures / L.M. Garcia-Segura, I. Torres-Aleman, F. Naftolin // Development of brain research. –
1989. – Vol. 47. – P. 298–302.
12. Gerhart, D.Z. Expression of the monocarboxylate transporter MCT2 by rat brain
glia / D.Z. Gerhart [et al.] // Glia. – 1998. – Vol. 22(3). – P. 72– 81.
13. Glucocorticoid-growth factor interactions during maturation and differentiation
of astroglial cell in primary culture / B. Marchetti [et al.] // 25th Annual Meeting
Society for Neuroscience. – San Diego, 1995. – P. 305.
14. Halestrap, A.P. The proton-linked monocarboxylate transporter (MCT) family:
structure, function and regulation / A.P. Halestrap, N.T. Price // The Journal of
Biological Chemistry.– 1999. – Vol. 343. – P. 281−299.
15. Hanu, R. Monocarboxylic acid transporters, MCT1 and MCT2, in cortical astrocytes in vitro and in vivo / R. Hanu [et al.] // American Journal of Physiology. –
2000. – Vol. 278. – P. 921–930.
16. Kazushige, M. Endogenous Glucocorticoids Are Essential for Maintaining Prefrontal Cortical Cognitive Function / M. Kazushige [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 2004. – Vol. 24(24). – P. 5492–5499.
17. Koehler-Stec, E.M. Monocarboxylate transporter expression in mouse brain /
E.M. Koehler-Stec [et al.] //American Journal of Physiology. – 1998. – Vol. 275.
– P. 516−524.
18. Koehler-Stec, E.M. Monocarboxylate transporter expression in mouse brain /
E.M. Koehler-Stec [et al.] // American Journal of Physiology. – 1998. – Vol. 275.
– P. 516−524.
140
19. Kumar, S. Glucocorticoid-mediated functions in glial cells / S. Kumar, J. deVellis : // Glial Cell Receptors. – New York : Raven Press, 1988. – P. 243–264.
20. Langub, M.C. Estrogen receptor-immunoreactive glia, endothelia, and ependima
in guinea pig preoptic area and median eminence: electron microscopy / M.C.
Langub Jr, R.E. Watson Jr // Endocrinology. – 1992. – Vol. 130. – P. 364–372.
21. Miller, A.H. Adrenal steroid receptor activation in rat brain and pituitary following dexamethasone : implications for the dexamethasone suppression test / A.H.
Miller [et al.] // Biological Psychiatry. – 1992. – Vol. 32. – P. 850–869.
22. Naftolin, F. Estrogen induces synaptic plasticity in adult primate neurons / F.
Naftolin [et al.] // Neuroendocrinology. – 1993. – Vol. 57. – P. 935–939.
23. Olmos, G. Synaptic remodeling in the rat arcuate nucleus during the estrous cycle / G. Olmos [et al.] // Neuroscience. – 1989. – Vol. 32. – P. 663–667.
24. Pearce, B. Eicosanoids, purine, and hormone receptors / B. Pearce, G.P. Wilkin:
// Neuroglia. – New York: Oxford University Press, 1995. – P. 377–386.
25. Pellerin, L. Expression of monocarboxylate transporter mRNAs in mouse brain :
support for a distinct role of lactate as an energy substrate for the neonatal vs.
adult brain / L. Pellerin [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 1998. – Vol. 95(7). – P. 3990–3995.
26. Pellerin, L. Glutamate uptake into astrocytes stimulates aerobic glycolysis : A
mechanism coupling neuronal activity to glucose utilization / L. Pellerin, P.J.
Magistretti // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 1994. –
Vol. 91. 0 P. 10626–10629.
27. Pierre, K. MCT2 is a Major Neuronal Monocarboxylate Transporter in the Adult
Mouse Brain / K. Pierre, P.J. Magistretti, L. Pellerin // Journal of Cerebral Blood
Flow & Metabolism. – 2003. – Vol. 22. – P. 586–595.
28. Qu, H. (13)CMR spectroscopy study of lactate as substrate for rat brain / H. Qu
[et al.] // Developmental Neuroscience. – 2000. – Vol. 22(5-6). – P. 29–36.
29. Reul, H.M. Two receptor systems for corticosterone in rat brain: microdistribution and differential occupation / H.M. Reul, E.R. DeKloet // Endocrinology. –
1985. – Vol. 117. – P. 2505–2511.
30. Rouach, N. Astroglial Metabolic Networks Sustain Hippocampal Synaptic
Transmission / N. Rouach [et al.] // Science. – 2008. – Vol. 322. – P. 1551–1555.
31. Thoren, A.E. Astrocytic function assessed from [1-14C]acetate metabolism following temporary focal cerebral ischemia in the rat / A.E. Thoren [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. – 2005. – Vol. 25(4). – P. 440–450.
32. Torran-Allerand, C.D. Estrogen and insulin synergism in neurite growth enhancement in vitro : mediation of steroid effects by interactions with growth factors? / C.D. Torran-Allerand, L. Ellis, K.H. Pfenninger // Development of brain
research. – 1988. – Vol. 41. – P. 87–100.
33. Yamada, N. Cholinergic dilation of cerebral blood vessels is abolished in M5
muscarinic acetylcholine receptor knockout mice / N. Yamada [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 2001. – Vol. 98. – P. 14096–
14101.
34. Yoon, H. Identification of a unique monocarboxylate transporter (MCT3) in retinal pigment epithelium / H. Yoon [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. – 1997. – Vol. 234. – P. 90−94.
35. Yung-Testas, Z.Y. Neurosteroids: biosynthesis of pregnenolone and progesterone
in primary cultures of rat glial cells / Z.Y. Yung-Testas [et al.] // Endocrinology.
– 1989. – Vol. 125. – P. 2083–2091.
141
36. Yung-Testas. Demonstration of steroid hormones receptor and steroid action in
primary cultures of rat glial cells / Yung-Testas [et al.] // The Journal of Steroid
Biochemistry and Molecular Biology. – 1992. – Vol. 41. – P. 3–8.
37. Yung-Testas. Oestrogen-inducible progesterone receptor in primary cultures of
rat glial cells / Yung-Testas [et al.] // Experimental Cell Research. – 1991. – Vol.
193. – P. 12–19.
14 СИСТЕМА ВНУТРИМОЗГОВОГО ГУМОРАЛЬНОГО
МЕЖКЛЕТОЧНОГО КОНТРОЛЯ
Внутримозговые гуморальные межклеточные взаимодействия
представляют собой сложнейшую гамму взаимовлияний, охватывающую как местные гормональные, так и метаботропные факторы. Собственно, части таких влияний мы уже коснулись. Это могут быть медиаторы и модуляторы, которые, наряду с передачей информации, могут опросредовать и некоторые гормональные эффекты (Поленов А.Л.,
1993).
Немаловажную роль играют и неорганические вещества (в частности, ионы калия и кальция, модулирующие межсинаптическую передачу и возбуждение в нервных клетках). Важное значение может играть и соотношение нутриентов и метаболитов в непосредственном
нейрональном окружении, которое в значительной степени зависит от
активности и распределения прилежащих к нейронам клеток и кровеносных сосудов. Многие из этих вопросов рассмотрены в других главах монографии. В данной главе мы рассмотрим непосредственно гуморально-клеточные взаимодействия в плане собственно гормонального контроля развития и функционирования нервной системы.
ЦНС не является исключением из других тканей в отношении местного гормонального контроля, в котором немаловажную, а порой, и
ключевую роль играют местные гормональные системы паракринного
и аутоткринного контроля. Как и в тканях других систем органов, в
ЦНС можно выявить цитокины и их аналоги.
В нервной ткани имеют место и собственные (специфические для
нее) факторы роста, наряду с факторами, выявляемыми в других тканевых образованиях. Они играют ключевую роль в нейрогенезе, но
имеют значение и в зрелом мозге, поддерживая и регулируя регенераторные процессы, соотношение популяций клеток, апоптоз. Если в начальном онтогенезе нервных клеток благодаря ростовым факторам во
многом определяется численность популяций нейронов и нейроглии,
то в последующем развитии эти факторы могут иметь значение в ходе
прорастания отростков нейронов, скорости и направления дифференцировки клеток.
142
Во взрослом состоянии факторы роста (их соотношение и распределение) во многом определяют поддержание нормальной жизнедеятельности нейронов, нейроглии и эндотелиоцитов сосудов. При этом
каждый нейрон и глиоцит подвергается действию как минимум нескольких ростовых факторов, и их комбинация во многом определяет
активность и жизнеспособность указанных клеток. Однако направление воздействия одного и того же фактора весьма специфично для каждой популяции клеток. В частности, для нейронов представляется
возможным, что часть факторов, вызывая единые ответы, тем не менее
может существенно различаться по активности, что, по-видимому,
требует более детального исследования. Имеются существенные отличия во влиянии факторов роста и в зависимости от степени дифференцированности клеток (Di Giovanni S. et al., 2005; Zhang H.-T. et al.,
2007). Некоторые авторы объединяют факторы роста, влияющие на
нейроны, под условным понятием «нейротрофины». Нейротрофины
могут выделятся как самими нейронами, так и их глиальным окружением (Rosenthal A. et al., 1991 Middleton G., Davies A.M., 2001). Их
влияние может быть связано с реакцией самой клетки-продуцента
гормона или с местными регулирующими влияниями на близлежащие
структуры. Может быть и отдаленный характер влияния, в частности,
за счет транспортных механизмов гормона через ликвор, межклеточное вещество тканей периферических органов в ПНС и т. д. Вещества,
входящие в эту группу, мы частично уже рассматривали. Всех их объединяет способность к регуляции как собственно синаптической передачи, так и долговременных эффектов, существенно изменяющих
дальнейшее функционирование как отдельных нервных центров, так и
мозга в целом (Mobley W.C. et al., 1985; Bibel M., Barde Y.-A., 2000;
Calza L. et al., 2001). Нейротрофины, как полагают, могут играть роль в
качестве фактора, поддерживающего деятельность корковых нейронов
при деафферентации, предотвращая их апоптотическую активность.
Они же лежат в основе способности таламических нейронов к аналогичному влиянию на корковые центры (Allendoerfer K.L. et al., 1994;
McAllister A.K. et al., 1996; Lein E.S. et al., 2000).
Нейротрофины выделяются практически во всех нервных центрах
и в месте высвобождения могут резко усилить степень развития дендритного дерева нейронов (арборизацию), тем самым существенно активируя объем межклеточных, в том числе и межнейронных коммуникаций. Это может быть существенным механизмом, обеспечивающим
пластичность мозга и отдельных его нейронов к изменению функциональной активности, позволяет расширить компенсаторные возможности нервных структур (Blochl A., Thoenen H., 1995; Thoenen H., 1995;
Plum L.A. et al., 2001). В ходе внутриутробного развития нейротрофи143
ны могут образовываться клетками, которые в последующем подвергаются контролю того или иного нейрона. Эти вещества диффундируют по направлению к формирующимся отростками нейробласта, связываются с молекулами рецепторов на его поверхности, что приводит
к активному росту аксона. Аксон прорастает к контролируемой клетке
и взаимодействует с ней (Rosenthal A. et al., 1990; Kolbeck R. et al.,
1992). Результатом является точное распределение нервных волокон и
контактов в нервной системе.
Выделенным первым и наиболее известным из нейротрофинов является фактор роста нервов (ФРН). Близки к нему по структуре и по
функциональным особенностям несколько других нейротрофинов.
Наиболее изучены нейротрофины, близкие друг к другу по структуре:
фактор роста нервов (ФРН), фактор роста сосудистого эндотелия, выделенный из головного мозга (НФСЭМ), нейротрофин-3 (НТ-3), а также НТ-6 и НТ4/5 (у разных видов просто НТ-4 или НТ-5 ) (Поленов
А.Л., 1993). Показана их потенцирующая роль в прорастании отростков нейронов, миелинизации нервных волокон и в ходе посттравматической регенерации, предотвращении атрофии нейронов (Thoenen H. et
al., 1995; Lewin G.R., Barde Y.A., 1996; Kobayashi N.R. et al., 1997;
Scarisbrick I.A. еt al., 1999).
ФРН представляет собой полипептид, который модулирует дифференцировку нейронов, их выживание при разнообразных повреждениях (Levi-Montalcini R., Angeletti P.U., 1968; Allen S., Dawbarn D., 2006).
Основными мишенями для ФРН, первого обнаруженного нейротрофина, являются холинергические нейроны переднего мозга, играющие
значительную роль в таких функциях ЦНС, как внимание, обучение,
память; холинергические нейроны полосатого тела, вовлеченные в
контроль движения (Martinez H.J. et al., 1985; Mobley W.C. et al., 1985);
большинство нейронов симпатической нервной системы. В то же время этот фактор играет роль в образовании ангиогенных и вазоактивных факторов (Meakin S.O., Shooter E.M. 1992). ФРН рассматривается
как ключевой в поддержании жизнедеятельности чувствительных и
симпатических нейронов ПНС, тем самым указывая на его важное
значение в первую очередь на периферии (Hempstead B., 2006). Но в то
же время показано, что он и состояние рецепторов к нему могут значимо изменяться в продромальном периоде болезни Альцгеймера
(Counts S., Mufson E., 2005).
НФСЭМ, как и предыдущий фактор, имеет существенное значение
в поддержании жизнедеятельности нейронов, межсинаптической передачи в ЦНС и ПНС (Götz R., et al., 1992). Выявленными мишенями
для НФСЭМ являются дофаминергические нейроны черной субстанции, холинергические нейроны переднего мозга, серотонинергические
144
нейроны коры, ГАМК-ергические нейроны стриатума, гранулярные
нейроны мозжечка; мотонейроны, нейроны ресничного ганглия; нейроны спинномозговых узлов; периферические чувствительные нейроны (Alderson R.F. et al., 1990, Segal R.A. et al., 1992). В ЦНС показана
его активность по отношению к нервным клеткам гиппокампа, коре и
подкорковым центрам больших полушарий (Acheson A. et al., 1995;
Carmignoto G. et al., 1997; Huang E.J., Reichardt L.F., 2001). Небезинтересными представляются данные о роли этого фактора в усилении интеллектуальной деятельности и активации мнестических процессов
(Yamada K., Nabeshima T., 2003; Bekinschtein P. et al., 2008). Нарушение образования НФСЭМ в постнатальном онтогенезе сопровождается
нарушением развития нейронных ансамблей ЦНС (Ernfors P.et al.,
1995). С недостатком НФСЭМ связывают значительное число нейропсихических заболеваний, в том числе депрессивные и шизофренические расстройства, болезни Гентингтона и Альцгеймера, неврогенную
анорексию (Strand A.D. et al., 2007). В то же время длительный стресс,
сопровождающийся высоким уровнем кортикостерона, может вести к
снижению уровня НФСЭМ. Со снижением уровня данного нейротрофина связывают развитее атрофии гиппокампа и других лимбических
образований мозга. Аналогичные изменения обнаруживаются и при
депрессивных расстройствах (Russo-Neustadt A.A., 2000; WarnerSchmidt J.L., Duman R.S., 2006).
НТ-3 является важным фактором, контролирующим нейрогенез и
поддержание жизнедеятельности нервных клеток. В частности, он является важным для формирования механосорных экстеро- и проприорецепторных нейронов (Klein R. et al., 1994; Tessarollo L. et al., 1994,
1995; Sayers N.M. et al., 2003). НТ-3 обладает митогенной активностью
для клеток нервного гребня в культуре ткани (Kalcheim C. et al, 1992).
Влияние НТ-3 на нейрогенез симпатических нейронов происходит параллельно ФРН, и их активность проявляется более активно в различные сроки развития и влияет на различные элементы поддержания
жизнедеятельности этих развивающихся нервных клеток (Daniel
Belliveau J. et al., 1997; Damon D.H., 2008).
Дополнительные микроинъекции НТ-4/5 в зрительную кору котят в
критический период при амблиопии предотвращали апоптотическую
активность нейронов в острой фазе реакций на денервацию (Deda C.
Gillespie et al., 2000). Аналогичные эффекты вызывает НТ-4/5 в двигательных нейронах ядра лицевого нерва у новорожденных крысят
(Vincent A.M. et al., 2007).
У более примитивных животных обнаруживаются нейротрофины,
которые по строению и функции аналогичны указанным выше. В частности, это аналоги нейротрофин-6 (НТ-6) и нейротрофин-7 (НТ-7),
145
которые оказывают близкие эффекты (Li X. et al., 1997; June I., Lai
K.O. et al. 1998; Nilsson A.S. et al., 1998).
Зрелые активные формы нейротрофинов представляют собой стабильные нековалентно связанные гомодимеры с молекулярной массой
около 28 кДа (Bothwell M.A. et al., 1977; McDonald N.Q. et al., 1991;
Narhi L.O. et al., 1993). Гидрофобные взаимодействия между мономерами через высококонсервативные остатки во всех нейротрофинах
предполагают возможность формирования гетеродимеров (McDonald
N.Q. et al., 1993; Kolbeck R. et al., 1994).
Однако все более очевидно, что ограничить нейротрофины лишь
собственно семейством факторов роста нервов было бы не совсем корректно. Как уже было показано в предыдущих главах, роль нейротрофических факторов играют самые разнообразные биологически активные вещества, образуемые нейроглией, кровеносными сосудами. Они
могут как избирательно влиять на отдельные группы нейронов, так и
не иметь столь специфической функции. По всей вероятности, это связано с тем, что в нейронах и окружающих их глиоцитах и сосудах
имеются рецепторы и механизмы внутриклеточных посредников к
этим факторам (Segal R.A. et al., 1992; Binder D.K., Scharfman H.E.,
2004). Влияние этих факторов может быть и не столь существенным
по сравнению с действием собственно нейротрофинов, которые гораздо более эффективно оказывают свои влияния на мозговые центры.
Однако сочетание всей гаммы факторов может стать определяющим
как в пластических особенностях различных нервных центров, так и в
детерминации плейоморфизма нейронов, даже в пределах близлежащих зон ядерного центра в онтогенезе.
Примеры биологически активных веществ разнообразны. Так, введение в гиппокамп и дорзальные зоны полосатого тела фактора роста
тромбоцитов позитивно влияет на последующие процессы обучения,
что связывают с его влиянием на активность NMDA-рецептора в этих
областях мозга (Teather L.A. et al., 2001). После аксотомии в ядрах лицевого нерва крысы с 3-х по 7-е сутки значительно увеличиваются
уровни инсулиноподобного фактора роста 1-го и 2-го типов и рецепторов к нему на реактивных перинейральных астроцитах. Рецепторы к
ним локализовались также на нейронах, которые реагировали на этот
фактор активацией регенераторных процессов (Gehrmann J. et al.,
1994). Инсулин, ИФР-1 и ИФР-2 способствуют выживанию и стимулируют рост центральных и периферических холинергических и дофаминергических нейронов в культуре (Recio-Pinto E. et al., 1986;
Nissley P., Lopaczynski Y., 1991). ИФ1 предотвращает включение программы клеточной смерти и оказывает защитное действие в стрессовых ситуациях (Matteus C.C. et al., 1997). В ранние пренатальные сроки
146
развития в головном мозге млекопитающих выделяется большое количество ИФР-1 и ИФР-2, контролирующих процессы созревания и
апоптоза. Их концентрация в зрелом головном мозге лимитируется
(Bondy С.А., 1991). Эпидермальный фактор роста усиливает процессы
пролиферации, предотвращая апоптозы, препятствует формированию
колоний нейробластов (Nagane V. et al., 1996).
Активация процессов созревания нейронов и глиальных комплексов принадлежит факторам роста фибробластов (Bsoumligler O. et al.,
1995). ФРФ-2 в нервной системе действует как медиатор клеточного
роста и пролиферации. Доказана способность в раннем онтогенезе выделять и специфически воспринимать этот фактор астроцитами
(Stachowiak M.K. et al., 1997). Основной фактор роста фибробластов
действует на астроциты, но не на нейроны гипоталамуса, а через созревание астроцитов индуцирует морфологическую дифференцировку
нейронов (Pertavski R.E. et al., 1991). По мнению других авторов, ФРФ2 и ЭФР способны стимулировать предшественники нейронов в развивающейся ЦНС. На культуре тканей мозга 17-суточных зародышей
мышей показано, что ФРФ-2 стимулирует как предшественники нейронов, так и астроцитов. Он коммитирует глиальные предшественники, тогда как эпидермальный фактор роста только глиобласты
(Kilpatrick T.J., 1995).
В мозге существует четкая сигнализация между системами нейронов и астроцитов (Межибровская Н.А., 1987; Haydon P.G., 2000). Так,
показано, что в ответ на выделение в нейронах глютамата наблюдается
повышение концентрации внутриклеточного содержания Ca2+
(Porter J.T., McCarthy K.D., 1996). Астроциты реагируют на эти изменения и могут передавать сигналы, закодированные в форме специфических частот, от нейронов до кровеносных сосудов. Это может иметь
немаловажное значение в формировании внесинаптической, так называемой объемной передачи сигнала (Самойлов М.О., Мокрушин А.А.,
1999). С помощью иммуногистохимических и цитофизиологических
методов показана роль астроцитов в развитии физиологической гиперемии при возбуждении нейронов (Zonta M., 2003), которые указывают на выделение последними биологически активных факторов, непосредственно влияющих на проницаемость и степень расширения сосудов мозга.
Одним из важных факторов при повреждении, обладающим модулирующим внесинаптическим влиянием на нейроны, является оксид
азота. Известна способность к его образованию как нейронами, так и
астроцитами и эндотелиоцитами. Оксид азота, таким образом, является важным местным регулирующим фактором. NO выполняет многочисленные физиологические функции, в числе которых имеется кон147
троль над степенью расширения сосудов, развитием нейронов и активностью синапсов (Шаповал Л.Н., Сагач В.Ф., 2002; Moncada S. et al.,
1991). Известны три формы NO-синтазы. Одна из них является специфичной для эндотелия, вторая характерна для нейронов, а третья приписывается нейроглие (Смолина И.В. и др., 2005). Показано, что оксид
азота играет роль в активации ангиогенеза и развитии системы кровеносных сосудов (Осадчий Л.И. и др., 2005; Ferrara N., 2001;
Gariano R.F., 2003). В интактном эндотелии многие вазодилататоры
(гистамин, брадикинин, ацетилхолин и др.) оказывают сосудорасширяющий эффект через оксид азота (Грибкова И.В. и др., 2002). Особенно сильно NO расширяет мозговые сосуды (Регирер С.А., Шадрина Н.Х., 2004).
Цитокины являются разнообразными факторами, оказывающими
существенные влияния на различные стороны жизнедеятельности клеток. Большинство цитокинов являются низкомолекулярными пептидами или гликопротеинами, которые диффундируют в структурах
межклеточного вещества. Некоторые из них могут быть белками, непосредственно встроенными в мембрану клетки, как фактор некроза
опухолей (ФНО) (Charo I.F., Ransohoff R.M., 2006). Многие цитокины
выделяются лейкоцитами и их производными (макрофагами), которые
транзиторно выделяют эти биологически активные вещества, активируя регенераторные процессы, возникающие при повреждениях. Аналогичная активность выявляется в ЦНС астроцитами и микроглиоцитами. Важная роль принадлежит группе цитокинов, называемой хемокинами, которые являются хемотаксическим цитокинами (Bajetto A. et
al., 1999). Наряду с контролем воспалительного ответа, хемокины могут выделяться и вне этого процесса астроцитами, олигодендроцитами
и самими нейронами, участвуя в процессах формирования и функционирования тканевых структур мозга. Хемокины – весьма многочисленная группа веществ, охватывающая более 50 молекул (Yamasu K. et
al., 1989; Biber K. 2002; Cartier L. et al., 2005; Allen S.J., et al., 2007).
ИЛ-1 является фактором, влияющим на дифференцировку астроцитов, однако рецепторы к нему имеются также на развивающейся микроглие и олигодендроглие (Gillard S.E. et al., 2002; Vela J.M. et al.,
2002). Отсутствие ИЛ-1 нарушает процессы ремиелинизации нервных
волокон при повреждении (Mason J.L. et al., 2001). Выявлена способность ИЛ-6 стимулировать гипертрофию астроцитов с развитием глиоза при повреждениях мозга. Он же оказывает протекторные эффекты
на выживание нейронов и олигодендроцитов (Balasingam V. et al.,
1994; Swartz K.R. et al., 2001; Pizzi M. et al., 2004).
Интерферон-γ (ИНФ-γ) является важным цитокином, участвующим
в контроле процессов демиелинизации в ЦНС. При этом в пренаталь148
ном онтогенезе интерферон в малых концентрациях обладает способностью предотвращать уменьшение миелинизации ткани при повреждении. Эти факторы могут быть связаны со способностью ИНФ-γ контролировать выведение на поверхность молекул МНС-I класса олигодендроцитами и МНС-II класса – антигенпредставляющими кетками.
Вероятно, ИНФ-γ может также участвовать в регуляции скорости
дифференцировки миелинобразующих клеток (Massa P.T., et al., 1993;
Agresti C. et al., 1996; Corbin J.G. et al., 1996; Baerwald K.D., Popko B.,
1998; Gao X. et al., 2000; Chew L.J. et al., 2005).
Одной из серьезных проблем современной неврологии является
ДЦП. ДЦП при патоморфологическом исследовании проявляется в
уменьшении объема белого вещества мозга в сочетании с расширением его желудочков и очаговыми повреждениями серого вещества
(Volpe J., 2001; Schmitz Th., Chew L.-J., 2008). Эти повреждения чаще
всего связывают с внутриутробным и родовым нарушением газообмена острого или хронического характера, а также врожденными воспалительными процессами инфекционной и неинфекционной природы
(Vaccarino F.M., Ment L.R., 2004).
На роль иммунного конфликта в этой группе повреждений указывает динамика провоспалительных цитокинов в мозговой паренхиме и
цереброспинальной жидкости, выявленная у младенцев с подозрением
на повреждение мозга (Yoon B.H., 1996, 2000; Wu Y., 2002; Dammann O., Leviton A., 2004; Hansen-Pupp I., 2005). Роль цитокинов при
острой или хронической ишемии и гипоксии во многом обусловлена
их способностью к активации иммунологического ответа, возникающего в ответ на повреждение с нарушением ГЭБ, и возможностью миграции иммуннокомпетентных клеток-эффекторов в зону поврежденной паренхимы мозга и накоплением антигенных комплексов (Vila N.
et al., 2000; Cvetkovic J.T. et al., 2005; Shenhar-Tsarfaty S. et al., 2007).
Следовательно, изменения этих веществ имеют определенное клиническое значение, указывая на объем повреждения и степень иммунологического ответа на него. В ходе заболевания эти же показатели могут
служить основанием для предположения о его динамике (Suzuki S. et
al., 2000; Rezaie P., Dean A., 2002; Slevin M. et al., 2008).
Цитокины играют большую роль и при эндогенных психозах, например при шизофрении, а также старческом слабоумии, рассеянном
склерозе, что указывает на иммунновоспалительный компонент этих
заболеваний в сочетании с процессами демиелинизации и гибели нейронов (Lublin F.D., Reingold S.C., 1996; Galetta S.L. et al., 2002; Garver D.L. et al., 2003; Miller D.H. et al., 2003; Schrijver H.M. et al., 2004;
Zhu T. et al., 2004; Barbui C. et al., 2007; Andreone N. et al., 2007; Mines
M. et al., 2007; Regenold W.T. et al., 2007).
149
Таким образом, рассмотренные в данной и предыдущих главах
биологически активные вещества обладают высокой регуляторной активностью в структурно-функциональной организации нервных центров. Наряду с метаботропными взаимодействиями, эти факторы могут существенно модулировать проапоптотическую и антиапоптотическую активность, скорость и степень регенерации, направление прорастания отростков и дифференцировки нейронов, оказывать регионарные и общие внесинаптические модулирующие эффекты на нейроциты и их глиально-сосудистое окружение. Роль играет не только, а
вероятнее всего, и не столько один из факторов, а их сочетание и
взаимодействие. Некоторые различия в распределении этих факторов
могут вести к регионарному и локальному гетеротипизму ответов
нервных структур, выражающихся в разнообразии как общебиологических, так и специфических реакций.
Список литературы
1. Васильев, Ю.Г. Нейро-глио-сосудистые отношения в центральной нервной
системе (морфологическое исследование с элементами морфометрического
и математического анализа) / Ю.Г. Васильев, В.М. Чучков. – Ижевск. : Издво АНК, 2003. – 164 с.
2. Грибкова, И.В. NO активирует Ca2+-активируемый К+ ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP-зависимый механизм /
И.В. Грибкова, Р. Шуберт, В.П. Серебряков // Кардиология. – 2002. – № 8. –
С. 34–37.
3. Межибровская, Н.А. Нейрон-глия-сосудистые взаимоотношения в центральной нервной системе при старении / Н.А. Межибровская // Функции
нейроглии. – Тбилиси, 1987. – С. 357–362.
4. Нейроэндокринология / под ред. А.Л. Поленова. – СПб. : Изд-во РАН, 1993.
5. Осадчий, Л.И. NO-зависимый механизм адренергической реакции системной гемодинамики / Л.И. Осадчий, Т.В. Балуева, И.В. Сергеев // Бюллетень
экспериментальной биологии и медицины. – 2005. – Т. 140. – № 8. – С. 124–
126.
6. Регирер, С.А. О моделировании участия окиси азота в регуляции тонуса сосудов / С.А. Регирер, Н.Х. Шадрина // Тезисы докладов ХIХ съезда физиол.
об-ва им. И.П. Павлова. – Ч. 1. – СПб, 2004. – С. 502–503.
7. Самойлов, М.О. Роль объемной передачи адаптивных сигналов в формировании приспособительных реакций мозга / М.О. Самойлов, А.А. Мокрушин
// Российск. физологич. журн. – 1999. – Т. 85. – № 1. – С. 4–20.
8. Шаповал, Л.Н. Роль оксида азота в нервном контроле функции кровообращения / Л.Н. Шаповал, В.Ф. Сагач // Архив клинической и экспериментальной медицины. – 2002. – № 1. – С. 39–44.
9. Экспрессия мРНК индуцибельной NO-синтазы в головном мозге человека /
И.В. Смолина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2005. – Т. – 140. – № 8. – С. 153–154.
10. Agresti, C. Reversible inhibitory effects of interferon-gamma and tumour necrosis factor-alpha on oligodendroglial lineage cell proliferation and differentiation
150
in vitro / C. Agresti, D. D'Urso, G. Levi // European Journal of Neuroscience. –
1996. – Vol. 8. – P. 1106–1116.
11. Alderson, R.F. Brain derived neurotrophic factor increases survival and differentiated functions of rat septal cholinergic neurons in culture / R.F. Alderson [et al.]
// Neuron. – 1990. – Vol. 5. – P. 297–306.
12. Allen, S. Clinical relevance of the neurotrophins and their receptors / S. Allen, D.
Dawbarn // Clinical Science. – 2006. – Vol. 110 (2). – P. 75–91.
13. Allen, S.J. Chemokine : receptor structure, interactions, and antagonism / S.J. Allen [et al.] // Annual Review of Immunology. – 2997. – Vol. 25. – P. 787–820.
14. Allendoerfer, K.L. Regulation of neurotrophin receptors during the maturation of
the mammalian visual system / K.L. Allendoerfer [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 1994. – Vol. 14. – P. 1795–1811.
15. Andreone, N. Cortical white-matter microstructure in schizophrenia. Diffusion
imaging study / N. Andreone [et al.] // The British Journal of Psychiatry. – 2007.
– Vol. 191. – P. 113–119.
16. Baerwald, K.D. Developing and mature oligodendrocytes respond differently to
the immune cytokine interferon-gamma / K.D. Baerwald, B. Popko // Journal of
Neuroscience Research. – 1998. – Vol. 52. – P. 230–239.
17. Bajetto, A. Glial and neuronal cells express functional chemokine receptor
CXCR4 and its natural ligand stromal cell-derived factor / A. Bajetto [et al.] //
Journal of Neurochemistry. – 1999. – Vol. 73. – P. 2348–2357.
18. Balasingam, V. Reactive astrogliosis in the neonatal mouse brain and its modulation by cytokines / V. Balasingam [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 1994.
– Vol. 14. – P. 846–856.
19. Bekinschtein, P. BDNF is essential to promote persistence of long-term memory
storage / P. Bekinschtein [et al.] // The Proceedings of the National Academy of
Sciences USA. – 2008. – Vol. 105(7). – P. 2711–2716.
20. Belliveau, D.J. NGF and Neurotrophin-3 Both Activate TrkA on Sympathetic
Neurons but Differentially Regulate Survival and Neuritogenesis / D.J. Belliveau
[et al.] // The Journal of Cell Biology. – 1997. – Vol. 136. – N. 2. – P. 375–388.
21. Bibel, M. Neurotrophins : key regulators of cell fate and cell shape in the vertebrate nervous system / M. Bibel, Y.-A. Barde // Genes & Development. – 2000. –
Vol. 14. – P. 2919–2937.
22. Biber, K. Chemokines in the brain : neuroimmunology and beyond / K. Biber [et
al.] // Current Opinion in Pharmacology. – 2002. – Vol. 2. – P. 63–68.
23. Binder, D.K. Brain-derived neurotrophic factor / D.K. Binder, H.E. Scharfman //
Growth Factors. – 2004. – Vol. 22(3). – P. 123–131.
24. Blochl, A. Characterization of nerve growth factor (NGF) release from hippocampal neurons : evidence for a constitutive and an unconventional sodiumdependent regulated pathway / A. Blochl, H. Thoenen // European Journal of
Neuroscience. – 1995. – Vol. 7. – P. 1220–1228.
25. Bondy, C.A. Transien IGF 1 gene expression during the maturation of functionally related central projection neurons / C.A. Bondy // The Journal of Neuroscience. – 1991. – Vol. 11. – P. 3442–3455.
26. Bothwell, M.A. Dissociation equilibrium constant of beta nerve growth factor /
M.A. Bothwell, E.M. Shooter // The Journal of Biological Chemistry. – 1977. –
Vol. 252. – P. 8532–8536.
27. Bsoumligler, O. Loss of wild type p 53 bestows a growth advantage on primary
cortical astrocytes and facilitates their in vitro transformation / O. Bsoumligler,
151
H.J.S. Huang, W.K. Cavenee // Cancer Research. – 1995. – Vol. 55. – P. 2746–
2751.
28. Calza, L. Nerve growth factor control of neuronal expression of angiogenetic and
vasoactive factors / L. Calza [et al.] // PNAS. – 2001. – Vol. 98(7). – P. 4160– 4165.
29. Carmignoto, G. Brain-derived neurotrophic factor and nerve growth factor potentiate excitatory synaptic transmission in the rat visual cortex / G. Carmignoto, T.
Pizzorusso, S. Tia, S. Vicini // The Journal of Physiology. – 1997. – Vol. 498. –
P. 153–164.
30. Cartier, L. Chemokine receptors in the central nervous system: role in brain inflammation and neurodegenerative diseases / L. Cartier [et al.] // Brain Research
Reviews. – 2005. – Vol. 48. – P. 16–42.
31. Charo, I.F. The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation / I.F. Charo, R.M. Ransohoff // The New England Journal of Medicine. –
2006. – Vol. 354. – P. 610–621.
32. Chew, L.J. Interferon-gamma inhibits cell cycle exit in differentiating oligodendrocyte progenitor cells / L.J. Chew [et al.] // Glia. – 2005. – Vol. 52. – P. 127–
143.
33. Conover, J.C. A BDNF autocrine loop in adult sensory neurons prevents cell
death / J.C. Conover [et al.] // Nature. – 1995. – Vol. 374. – P. 450–453.
34. Corbin, J.G. Targeted CNS expression of interferon-gamma in transgenic mice
leads to hypomyelination, reactive gliosis, and abnormal cerebellar development
/ J.G. Corbin [et al.] // Molecular and Cellular Neuroscience. – 1996. – Vol. 7. –
P. 354–370.
35. Counts, S. The role of nerve growth factor receptors in cholinergic basal forebrain degeneration in prodromal Alzheimer disease / S. Counts, E. Mufson //
Jornal of neuropathology and experimental neurology. – 2005. – Vol. 64(4). –
P. 263–272.
36. Cvetkovic, J.T. Polymorphisms of IL-1beta, IL-1Ra, and TNF-alpha genes : a
nested case-control study of their association with risk for stroke / J.T. Cvetkovic
[et al.] // Jornal Stroke Cerebrovascular Diseases. – 2005. – Vol. 14. – P. 29–35.
37. Dammann, O. Inflammatory brain damage in preterm newborns : dry numbers,
wet lab, and causal inferences / O. Dammann, A. Leviton // Early Human Development. – 2004. – Vol. 79. – P. 1–15.
38. Damon, D.H. TH and NPY in sympathetic neurovascular cultures : role of LIF
and NT-3 / D.H. Damon // American Journal of Physiology – Cell Physiology. –
2008. – Vol. 294. – P. 306–312.
39. Di Giovanni, S. In vivo and in vitro Characterization of Novel Neuronal Plasticity Factors Identified following Spinal Cord Injury / S. Di Giovanni [et al.] // The
Journal of Biological Chemistry. – 2005. – Vol. 280. – P. 2084–2091.
40. Ernfors, P. Studies on the physiological role of brain-derived neurotrophic factor
and neurotrophin-3 in knockout mice / P. Ernfors [et al.] // International Journal
of Developmental Biology. – 1995. – Vol. 39(5). – P. 799–807.
41. Ferrara, N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis / N. Ferrara // American Journal of Physiology – Cell
Physiology. – 2001. – Vol. 280. – P. 58–66.
42. Galetta, S.L. Immunomodulatory agents for the treatment of relapsing multiple
sclerosis / S.L. Galetta, C. Markowitz, A.G. Lee // Archives of Internal Medicine.
– 2002. – Vol. 162. – P. 2161–2169.
152
43. Gao, X. Interferon-gamma protects against cuprizone-induced demyelination / X.
Gao [et al.] // Molecular and Cellular Neuroscience. – 2000. – Vol. 16. – P. 338–
349.
44. Gariano, R.F. Cellular mechanisms in retinal vascular development / R.F. Gariano // Progress in Retinal and Eye Research. – 2003. – Vol. 22. – P. 295–306.
45. Garver, D.L. Elevated interleukin-6 in the cerebrospinal fluid of a previously delineated schizophrenia subtype / D.L. Garver, R.L. Tamas, J.A. Holcomb // Neuropsychopharmacology. – 2003. – Vol. 28. – P. 1515–1520.
46. Gehrmann, J. The astrocytic response during motoneuron regeneration: Reactive
astrocytes produce insuline- like growth factor 1 and related peptides after fascial
nerve axotomy / J. Gehrmann [et al.] // Clinical Neuropathology. – 1994. – Vol.
13. – N 15. – P. 247.
47. Gillard, S.E. Expression of functional chemokine receptors by rat cerebellar neurons / S.E. Gillard [et al.] // Journal of Neuroimmunology. – 2002. – Vol. 124. –
P. 16–28.
48. Gillespie, D.C. Neurotrophin-4/5 Alters Responses and Blocks the Effect of Monocular Deprivation in Cat Visual Cortex during the Critical Period / D.C. Gillespie, M.C. Crair, M.P. Stryker // The Journal of Neuroscience. – 2000. – Vol.
20(24). – P. 9174–9186.
49. Götz, R. Brain-derived neurotrophic factor is more highly conserved in structure
and function than nerve growth factor during vertebrate evolution / R. Götz [et
al.]// Journal of Neurochemistry. – 1992. – Vol. 59(2). – P. 432–442.
50. Hansen-Pupp, I. Circulating interferongamma and white matter brain damage in
preterm infants / I. Hansen-Pupp [et al.] // Pediatric Research. – 2005. – Vol. 58.
– P. 946–952.
51. Haydon, P.G. Neuroglial networks : neurons and glia talk to each other / P.G.
Haydon // Current Biology. – 2000. – № 10. – P. 712.
52. Hempstead, B. Dissecting the diverse actions of pro- and mature neurotrophins /
B. Hempstead // Current Alzheimer Research. – 2006. – Vol. 3(1). – P. 19–24.
53. Huang, E.J. Neurotrophins : roles in neuronal development and function / E.J.
Huang, L.F. Reichardt // Annual Review of Neuroscience. – 2001. – Vol. 24. –
P. 677–736.
54. Kalcheim, C. Neurotrophin 3 is a mitogen for cultured neural crest cells / C. Kalcheim, C. Carmeli, A. Rosenthal // The Proceedings of the National Academy of
Sciences USA. – 1992. – Vol. 89(5). – P. 1661–1665.
55. Kilpatrick, T.J. Cloned multipotential precursors from the mouse cerebrum require FGF-2, whereas glial restricted precursors are stimulated with either FGF-2
or EGF / T.J. Kilpatrick, P.F. Bartlett // The Journal of Neuroscience. – 1995. –
Vol. 15. – N. 5. – P. 3653–3661.
56. Klein, R. Disruption of the neurotrophin-3 receptor gene trkC eliminates la muscle afferents and results in abnormal movements / R. Klein [et al.] // Nature. –
1994. – Vol. 368. – P. 249–251.
57. Kobayashi, N.R. BDNF and NT-4/5 Prevent Atrophy of Rat Rubrospinal Neurons after Cervical Axotomy, Stimulate GAP-43 and Talpha 1-Tubulin mRNA
Expression, and Promote Axonal Regeneration / N.R. Kobayashi [et al.] // The
Journal of Neuroscience. – 1997. – Vol. 7. – P. 9583–9595.
153
58. Kolbeck, R. Characterisation of neurotrophin dimers and monomers / R. Kolbeck, S. Jungbluth, Y.A. Barde // European Journal of Biochemistry. – 1994. –
Vol. 225(3). – P. 995–1003.
59. Kolbeck, R. Production and characterization of recombinant mouse neurotrophin-3 / R Kolbeck, F. Lottspeich, Y.A. Barde // European Journal of Biochemistry. – 1992. – Vol. 204(2). – P. 745–749.
60. Lai, K.O. Cloning and expression of a novel neurotrophin, NT-7, from carp / K.O.
Lai [et al.] // Molecular Cellular Neurosciences. – 1998. – Vol. 11(1-2). – P. 64–76.
61. Lein, E.S. Dynamic regulation of BDNF and NT-3 expression during visual system development / E.S. Lein, A. Hohn, C.J. Shatz // The Journal of Comparative
Neurology. – 2000. – Vol. 420. – P. 1–18.
62. Levi-Montalcini, R. Nerve growth factor / R. Levi-Montalcini, P.U. Angeletti //
Physiological Reviews. – 1968. – Vol. 48(3). – P. 534–569.
63. Lewin, G.R. Physiology of the neurotrophins / G.R. Lewin, Y.A. Barde // Annual
Review of Neuroscience. – 1996. – Vol. 19. – P. 289–317.
64. Li, X. Recombinant fish neurotrophin-6 is a heparin-binding glycoprotein: implications for a role in axonal guidance / X. Li [et al.] // The Journal of Biological
Chemistry. – 1997. – Vol. 324. – P. 461–466.
65. Lublin, F.D. Defining the clinical course of multiple sclerosis : results of an international survey / F.D. Lublin, S.C. Reingold // Neurology. – 1996. – Vol. 46. –
P. 271–275.
66. Martinez, H.J. Nerve growth factor promotes cholinergic development in brain
striatal cultures / H.J. Martinez [et al.] // The Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 1985. – Vol. 82/ - P. 7777–7781.
67. Mason, J.L. Interleukin-1beta promotes repair of the CNS / J.L. Mason [et al.] //
The Journal of Neuroscience. – 2001. – Vol. 12. – P. 7046–7052.
68. Massa, P.T. Cell type-specific regulation of major histocompatibility complex
(MHC) class I gene expression in astrocytes, oligodendrocytes, and neurons /
P.T. Massa, K. Ozato, D.E. McFarlin // Glia. – 1993. – Vol. 8. – P. 201–207.
69. Matteus, C.C. Insulin-like growth factor-1 is an osmoprotectant in human neuroblastoma cells / C.C. Matteus, H.M. Odeh, E. Feldman // Neuroscience. – 1997. –
Vol. 79. – N 2. – P. 525–534.
70. McAllister, A.K. Neurotrophin regulation of cortical dendritic growth requires
activity / A.K. McAllister, L.C. Katz, D.C. Lo // Neuron. – 1996. – Vol. 17. –
P. 1057–1064.
71. McDonald, N.Q. A structural superfamily of growth factors containing a cystine
knot motif / N.Q. McDonald, W.A. Hendrickson // Cell. – 1993. – Vol. 73. – P. 421.
72. McDonald, N.Q. New protein fold revealed by a 2.3-A resolution crystal structure of nerve growth factor / N.Q. McDonald [et al.] // Nature. – 1991. – Vol.
354. – P. 411–414.
73. Meakin, S.O. The nerve growth factor family of receptors / S.O. Meakin, E.M.
Shooter // Trends in Neurosciences. – 1992. – Vol. 15(9). – P. 323–331.
74. Middleton, G. Populations of NGF-dependent neurones differ in their requirement for BAX to undergo apoptosis in the absence of NGF/TrkA signalling in
vivo / G. Middleton, A.M. Davies // Development. – 2001. – Vol. 128. –
P. 4715–4728.
75. Miller, D.H. The International Natalizumab Multiple Sclerosis Trial. A controlled trial of natallizumab for relapsing multiple sclerosis / D.H. Miller [et al.]
// The New England Journal of Medicine. – 2003. – Vol. 348. – P. 15–23.
154
76. Mines, M. The many roles of chemokine receptors in neurodegenerative disorders : emerging new therapeutical strategies / M. Mines, Y. Ding, G.H. Fan //
Current Medicinal Chemistry. – 2007. – Vol. 14. – P. 2456–2470.
77. Mobley, W.C. Choline acetyltransferase activity in striatum of neonatal rats increased by nerve growth factor / W.C. Mobley [et al.] // Science. – 1985. – Vol.
229. – P. 284–287.
78. Moncada, S. Nitric oxide : physiology, pathophysiology, and pharmacology / S.
Moncada, R.M. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacological Reviews. – 1991. – Vol.
– P. 42–43.
79. Nagane, V. A common mutant epidermal growth factor receptor confers enhanced tumorigenecity on human glioblastoma cells by increased proliferation
end reducing apoptosis / V. Nagane, F. Coufal, H. Lin // Cancer Research –
1996. – Vol. 56. – P. 5079–5086.
80. Narhi, L.O. Comparison of the biophysical characteristics of human brainderived neurotrophic factor, neurotrophin-3, and nerve growth factor / L.O. Narhi
[et al.] // The Journal of Biological Chemistry. – 1993. – Vol. 268(18). –
P. 13309–13317.
81. Nilsson, A.S. Neurotrophin-7: a novel member of the neurotrophin family from the
zebrafish / A.S. Nilsson [et al.] // FEBS Letters. – 1998. – Vol. 424(3). – P. 285–290.
82. Nissley, P. Insulin-like growth factor receptor / Nissley P., Lopaczynski Y. //
Growth factors. – 1991. – N 5. – P. 29–43.
83. Pertavski, R.E. Basic fibroblast growth factor regulates the ability of astrocytes
to support hypothalamic neuronal survival in vitro / R.E. Pertavski [et al.] // Developmental Biology. – 1991. – Vol. 144. – P. 1–13.
84. Pizzi, M. Prevention of neuron and oligodendrocyte degeneration by interleukin6 (IL-6) and IL-6 receptor/IL-6 fusion protein in organotypic hippocampal slices
/ M. Pizzi [et al.] // Molecular and Cellular Neuroscience. – 2004. – Vol. 25. –
P. 301–311.
85. Plum, L.A. Retinoic Acid Combined with Neurotrophin-3 Enhances the Survival
and Neurite Outgrowth of Embryonic Sympathetic Neurons / L.A. Plum [et al.] //
Experimental Biology and Medicine. – 2001. – Vol. 226. – P. 766–775.
86. Porter, J. T. Hippocampal astrocytes in situ respond to glutamate released from
synaptic terminals / J.T. Porter, K. D.McCarthy // Journal of Neuroscience. –
1996. – Vol. 16. – P. 81.
87. Recio-Pinto, E. Effects of insulin, insulin-like growth factor and nerve growth
factor on neurite formation and survival in cultured sympathetic and sensory neurons / E. Recio-Pinto, M.M. Rechel, D.N. Ischi // The Journal of Neuroscience. –
1986. – Vol. 6. – P. 1211–1219.
88. Regenold, W.T. Myelin staining of deep white matter in the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia, bipolar disorder, and unipolar major depression /
W.T. Regenold [et al.] // Psychiatry Research. – 2007. – Vol. 151. – P. 179–188.
89. Rezaie, P. Periventricular leukomalacia, inflammation and white matter lesions
within the developing nervous system / P. Rezaie, A. Dean // Neuropathology. –
2002. – Vol. 22. – P. 106–132.
90. Rosenthal, A. Primary structure and biological activity of a novel human neurotrophic factor / A. Rosenthal [et al.] // Neuron. – 1990. – Vol. 4. – P. 767–773.
91. Rosenthal, A. Primary structure and biological activity of human brain derived
neurotrophic factor / A. Rosenthal [et al.] // Endocrinology. – 1991. – Vol. 129. –
P. 1289–1294.
155
92. Russo-Neustadt, A.A. Physical activity and antidepressant treatment potentiate
the expression of specific brain-derived neurotrophic factor transcripts in the rat
hippocampus / A.A. Russo-Neustadt [et al.] // Neuroscience. – 2000. – Vol.
101(2). – P. 305–312.
93. Sayers, N.M. Neurotrophin-3 Prevents the Proximal Accumulation of Neurofilament Proteins in Sensory Neurons of Streptozocin-Induced Diabetic Rats /
N.M. Sayers [et al.] // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 2372–2380.
94. Scarisbrick, A. Differential Expression of Brain-Derived Neurotrophic Factor,
Neurotrophin-3, and Neurotrophin-4/5 in the Adult Rat Spinal Cord : Regulation
by the Glutamate Receptor Agonist Kainic Acid / A. Scarisbrick, P.J. Isackson,
A.J. Windebank // The Journal of Neuroscience. – 1999. – Vol. 19. – P. 7757–
7769.
95. Schmitz, T. Cytokines and Myelination in the Central Nervous System / T.
Schmitz, L.-J. Chew // The Scientific World Journal. – 2008. – Vol. 8. –
P. 1119–1147.
96. Schrijver, H.M. Polymorphisms in the genes encoding interferon-gamma and interferon-gamma receptors in multiple sclerosis / H.M. Schrijver [et al.] // European journal of immunogenetics. – 2004. – Vol. 31. – P. 133–140.
97. Segal, R.A. Changes in neurotrophin responsiveness during the development of
cerebellar granule neurons / R.A. Segal, H. Takahashi, R.D. McKay // Neuron. –
1992. – Vol. 9. – № 6. – P. 1041–1052.
98. Shenhar-Tsarfaty, S. Early signaling of inflammation in acute ischemic stroke :
clinical and rheological implications / S. Shenhar-Tsarfaty [et al.] // Thrombosis
Research. – 2007. – Vol. 122(2). – P. 167–173.
99. Slevin, M. Leukaemia inhibitory factor is over-expressed by ischaemic brain tissue concomitant with reduced plasma expression following acute stroke / M.
Slevin [et al.] // European Journal of Neurology. – 2008. – Vol. 15. – P. 29–37.
100. Stachowiak, M.K. Growth factor regulation of cell growth and proliferation in
the nervous system. A new intracrine nuclear mechanism / M.K. Stachowiak [et
al.] // Molecular Neurobiology. – 1997. – Vol. 15. – N 3. – P. 257–283.
101. Strand, A.D. Expression profiling of Huntington's disease models suggests that
brain-derived neurotrophic factor depletion plays a major role in striatal degeneration / A.D. Strand [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 2007. – Vol.
27(43). – P. 58–68.
102. Suzuki, S. Immunohistochemical detection of leukemia inhibitory factor after
focal cerebral ischemia in rats / S. Suzuki [et al.] // Journal of Cerebral Blood
Flow & Metabolism. – 2000. – Vol. 20. – P. 661–668.
103. Swartz, K.R. Interleukin-6 promotes Schmitz and Chew : Cytokines and Myelination in the CNS / K.R. Swartz [et al.] // The Scientific World Journal. – 2008.
– Vol. 8. – P. 1119–1147.
104. Teather, L.A. Differential interaction of platelet-activating factor and NMDA
receptor function in hippocampal and dorsal striatal memory processes / L.A.
Teather, M.G. Packard, N.G. Bazan // Neurobiology of Learning and Memory. –
2001. – Vol. 75(3). – P. 310–324.
105. Tessarollo, L. Targeted mutation in the neurotrophin-3 gene results in loss of
muscle sensory neurons / L. Tessarollo [et al.] // The Proceedings of the National
Academy of Sciences USA. – 1995. – Vol. 91(25). – P. 11844–11848.
106. Thoenen, H. Neurotrophins and neuronal plasticity / H. Thoenen // Science. –
1995. – Vol. 270. – P. 593–598.
156
107. Vaccarino, F.M. Injury and repair in developing brain / F.M. Vaccarino, L.R.
Ment // Archives of Disease Childhood Fetal and Neonatal Edition. – 2004. –
Vol. 89. – P. 190–192.
108. Vela, J.M. Interleukin-1 regulates proliferation and differentiation of oligodendrocyte progenitor cells / J.M. Vela [et al.] // Molecular and Cellular Neuroscience. – 2002. – Vol. 20. – P. 489–502.
109. Vila, N. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in
ischemic stroke / N. Vila [et al.] // Stroke. – 2000. – Vol. 31. – P. 2325–2329.
110. Vincent, M. Receptor for Advanced Glycation End Products Activation Injures
Primary Sensory Neurons via Oxidative Stress / M. Vincent [et al.] // Endocrinology. – 2007. – Vol. 148. – P. 548–558.
111. Volpe, J. Neurobiology of periventricular leucomalacia in the premature infant /
J. Volpe // Pediatric Research. – 2001. – Vol. 50. – P. 553–562.
112. Warner-Schmidt, J.L. Hippocampal neurogenesis: opposing effects of stress
and antidepressant treatment / J.L. Warner-Schmidt, R.S. Duman // Hippocampus. – 2006. – Vol. 16(3). – P. 239–249.
113. Wu, Y. Systematic review of chorioamnionitis and cerebral palsy / Y. Wu //
Mental retardation & developmental disabilities research reviews. – 2002. – Vol.
8. – P. 25–29.
114. Yamada, K. Brain-derived neurotrophic factor/TrkB signaling in memory processes / K. Yamada, T. Nabeshima // Journal of Pharmacological Sciences. –
2003. – Vol. 91(4). – P. 267–270.
115. Yamasu, K. Secretion of tumor necrosis factor during fetal and neonatal development of the mouse : ontogenic inflammation / K. Yamasu [et al.] // Journal of
biological response modifiers. – 1989. – Vol. 8. – P. 644–655.
116. Yoon, B.H. Fetal exposure to an intraamniotic inflammation and the development of cerebral palsy at the age of three years / B.H. Yoon [et al.] // American
Journal of Obstetrics & Gynecology. – 2000. – Vol. 182. – P. 675–681.
117. Yoon, B.H. Interleukin-6 concentrations in umbilical cord plasma are elevated
in neonates with white matter lesions associated with periventricular leukomalacia / B.H. Yoon [et al.] American Journal of Obstetrics & Gynecology. – 1996. Vol. 174. – P. 1433–1440.
118. Zhang, H.-T. Immunohistochemical Distribution of NGF, BDNF, NT-3, and
NT-4 in Adult Rhesus Monkey Brains / H.-T. Zhang [et al.] // Journal of Histochemistry and Cytochemistry. – 2007. – Vol. 55. – P. 1–19.
119. Zhu, T. Changes of interleukin-1 beta, tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 in brain and plasma after brain injury in rats / T. Zhu [et al.] // Chinese
Journal of Traumatology. – 2004. – Vol. 7. – P. 32–35.
120. Zonta, M. Neuron-to-astrocyte signaling is central to the dynamic control of
brain microcirculation / M. Zonta // Nature. – 2003. – № 6. – P. 43–50.
15 ФОРМИРОВАНИЕ МОЗГА В ОНТОГЕНЕЗЕ
Закладка ЦНС млекопитающих происходит в раннем эмбриогенезе,
несколько отставая по времени от закладки хорды, которая является
индуктором ее развития. У человека обособление нервной пластинки
157
из первичной эктодермы происходит на 14–16-е сутки внутриутробного развития. Дифференцировка ее клеток сопровождается значительным изменением их строения. В результате деления клеток края нервной пластинки приподнимаются и выступают над поверхностью эмбриона, обозначаясь как нервные валики (гребни). Центральная же
часть пластинки погружается в мезодерму, формируя нервный желобок.
На 21-е сутки гребни у зародыша человека смыкаются, образуя
нервную трубку, которая постепенно погружается в мезодерму. На
концах трубки сохраняются два нейропора (отверстия) – передний и
задний, которые зарастают (облитерируются) на 24–25-е сутки. Головной конец нервной трубки расширяется, образуя тонкостенные мозговые пузыри, которые являются закладкой головного мозга. Каудальная
(хвостовая) часть нервной трубки сохраняет трубчатую организацию,
и из нее развивается спинной мозг. В течение 2-го месяца закладка головного мозга образована тремя мозговыми пузырями. На 3–4-й неделе выделяются две области нервной трубки: дорсальная (крыловидная
пластинка) и вентральная (базальная пластинка). Из крыловидной пластинки развиваются чувствительные и ассоциативные элементы нервной системы. Базальная пластинка в основном является закладкой эффекторных отделов спинного мозга. Структуры переднего мозга у человека, как и у всех высших млекопитающих, целиком развиваются из
крыловидной пластинки.
Моторный соматический столб закладки заднего мозгового пузыря
является гомологом передних рогов спинного мозга, и возможно, что
производными этого столба являются крупные нейроны nucl. reticularis
gigantocellularis, nucl. vestibularis lateralis (Deiters).
Чувствительный общий соматический столб мозговых пузырей по
своей структурно-функциональной организации соответствует I-III
пластинкам задних рогов спинного мозга. Чувствительный специальный соматический столб образует слуховые, вестибулярные, зрительные центры ствола мозга. Формообразовательные процессы, происходящие в продольном направлении, приводят к выделению отделов головного мозга. Пронейромерия наступает сразу вслед за замыканием
нервного желобка. Второй этап – нейромерия, и далее – постнейромерия. В результате этих процессов формируется 11 постнейромеров, в
каждом из которых закладываются ядра черепных нервов. В этот период ось мозговых пузырей прямая. На следующей стадии трех мозговых пузырей появляется изгиб оси головного мозга в вентральном направлении. Появление изгибов совпадает по времени с образованием
серотонинсодержащих нервных клеток в зоне изгиба, на основании чего и предполагают участие серотонина в его формировании (Wallace J.,
1982). К концу 2-го месяца беременности у зародыша человека можно
158
найти основной (среднемозговой) изгиб головного мозга: передний
мозг и промежуточный мозг загибаются вперед и вниз под прямым углом к продольной оси нервной трубки. В конце эмбрионального периода развития закладываются еще два изгиба: шейный и мостовой.
В этот же период первый и третий мозговые пузыри разделяются дополнительными бороздами на вторичные пузыри, при этом появляется
5 мозговых пузырей. Из первого мозгового пузыря развиваются большие полушария головного мозга. Следующий мозговой пузырь служит
основой для развития промежуточного мозга, составленного таламусом и гипоталамусом. Из оставшихся пузырей формируются мозговой
ствол и мозжечок. В течение позднего эмбриогенеза человека и в
предплодный период бурно увеличивается объем закладок переднего
мозгового пузыря. На этой стадии развития появляются закладки мозговых оболочек, дифференцируются юные нейроны продолговатого и
спинного мозга, чувствительных нервных узлов, появляются склопления нейробластов закладок ганглиев периферической вегетативной
нервной системы. Спинной мозг приобретает окончательное строение.
Таким образом, в стволовом отделе головного мозга медуллобластический матрикс подразделяется поперечно 11 постнейромерами и 6
продольными клеточными столбами на 66 «зон миграции», различающихся между собой по потенции генерировать нейроны, свойственные
лишь определенным отделам нервной системы. У плода человека в
ромбовидном мозге на 2-м месяце эмбрионального развития закладывается nucl. trochlearis и nucl. abducens, на 3-м месяце формируются
нейроны этих ядер (Оленев С.Н., 1978).
В каждом их них процессы созревания и дифференцировки имеют
свои особенности. Различия эти проявляются в том числе и в гетерохронии их развития. Наиболее поздно дифференцируются клетки конечного мозга (переднего мозгового пузыря), формирующие кору
больших полушарий. Развитие послойной организации коры больших
полушарий является предметом многочисленных исследований. Наиболее рано формируется вентрикулярная зона. Она составлена слоем
нейроэктодермальных клеток. Они мелкие и митотически активные,
являются предшественниками нейронов и нейроглии (Rakic P., 1978,
1988; Bayer S.A., Altman J., 1991). Эта вентрикулярная зона является
герминитивной. Позднее из нее формируются постмитотические популяции клеток, которые мигрируют и дифференцируются в нейроны
и глию. Прогрессирующая пролиферация клеток сопровождается увеличением их числа и формированием примордиальных участков мозга.
Имеются механизмы, регулирующие клеточную миграцию, и распределение клеток носит закономерный, контролируемый характер. Ведущую роль в регуляции, как полагает значительная часть исследова159
телей, играют межклеточные интеракции и адгезивные контакты между клетками и межклеточным веществом (Van der Kooy D., Fishell G.,
1987). Олигодендроциты образуются из вентральной популяции клеток-предшественников, из которой также дифференцируются мотонейроны. Как происходит детерминация на мотонейроны и олигодендроциты, неясно. У рыб установлено, что глубокие дельта-сигналы
стимулируют в нервной трубке дифференцировку олигодендроцитов.
Таким образом, электрическая активность клеток является фактором,
влияющим на направление процессов дифференцировки (Park H.-C.,
Appel B., 2003).
Радиальное направление градиента нейрогенеза является наиболее
ранним направлением развития нейронов и их миграции. Пролиферация, формирование и специализация регионов головного мозга обусловлены особенностями развития различных участков, различиями в
сроках и региональных механизмах контроля нейрогенеза.
На ранних стадиях дифференцировки происходит расщепление
клеточных линий астроцитов и других клеток головного мозга
(J. Price, L. Thurlow, 1988). Процессы детерминации нейронов определяются клеточно-клеточными взаимодействиями, распределением
матричных клеток в области мозгового пузыря, другими факторами
(J. Price, L. Thurlow, 1988; C. Walsh, C.L. Cepko, 1988). Как показали
исследования
некоторых
авторов,
распределение
клетокпредшественников по направлению дальнейшей дифференцировки
происходит уже в период гистогенеза и органогенеза. В частности,
предшественники олигодендроцитов у человека с 6–7-й недели эмбриогенеза локализуются в субэпендимном слое вентральных поверхностей спинного мозга (Hajihosseini M. et al., 1996; Chandran S. et al.,
2004). Аналогичные закономерности обнаружены в эмбриогенезе и
других млекопитающих (Hall A. et al., 1996; Chandran S. et al., 1998;
Pringle N.P. et al., 1998; Gregori N. et al., 2002).
В мозговом пузыре имеются радиально распределенные отростки,
направление которых соответствует миграции нейробластов. Эти отростки принадлежат радиальной глие и они распространены от вентрикулярной до пиальной поверхности. Радиальная глия, согласно
преобладающим современным представлениям, играет важнейшую
роль в распределении нейробластов (их миграции) и формировании
кортикальной пластинки (Rakic P., 1978, 1988, Hatten M.E., 1990;
Zhang H. et al., 1998).
Нейробласты, как это видно при исследовании с помощью электронной микроскопии, тесно связаны с отростками радиальной глии.
При прижизненных исследованиях в режиме реального времени видно, что нейробласты в мозжечке также перемещаются по ходу отрост160
ков Бергмановских клеток, что совпадает с их распределением на субклеточном уровне (Hatten M.E., 1990). Радиальные глиоциты и их отростки являются ключевыми в формировании конструкции коры
больших полушарий. Их функция прежде всего связана с тем, что они
формируют матрицу (пространственную конструкцию), в которой распределяются мигрирующие нейробласты. Тела радиальных глиоцитов
располагаются в перивентрикулярной (субэпендимальной) зоне закладки ЦНС. Их удлиненные отростки распространяются на всю толщу мозгового пузыря (нервной трубки). По мере деления радиальных
глиоцитов увеличивается и объем закладок мозга. В ходе последующего развития радиальные глиоциты дифференцируются в предшественники астроцитов. Обнаруживается, что по ходу отростков этих клеток
формируются спонтанные кальциевые волны. Формирование этих
волн может играть роль в миграции нейробластов (Price J., Thurlow L.,
1988; Walsh C., Cepko C.L., 1988; Zhang H. et al., 1998; Yokota Y.,
Anton E. S., 2004).
Полагают, что формирование кальциевых волн инициирует функциональную активность радиальных глиоцитов, запуская механизмы
клеточного деления. В зависимости от симметричного или ассиметричного размножения глиоцитов может происходить транслокация
предшественников нейробластов и изменяться распределение отростков глиоцитов, что, в свою очередь, сопровождается полиморфизмом
последующего формирования нервных центров (Tamily A. et al., 2004;
Cattaneo E., 2007).
Нейрональная миграция является эссенциальным процессом в развитии нервной системы, определяющим распределение нервных клеток в ЦНС. Содержание адгезивных молекул играет важную роль в
нейрональной миграции, но не менее важна и генетическая запрограммированность процессов дифференцировки и распределения нейробластов. Необходимы не только молекулы активирующие, но и
блокирующие миграцию предшественников нейронов и их отростков
(Ward M. et al., 2003). Одной из важнейших функций предшественников нейроглии является контроль над процессами перемещения нейробластов в ЦНС в ходе эмбрионального развития. Не менее важным
считается и контроль радиальной глией – предшественников астроцитов – направления роста аксонов у нейробластов (Rakic P., 1981; Hatten M.E., 1990, 1993).
Показано, что оба данных процесса регулируются несколькими
группами факторов. Считается, что отростки радиальных глиоцитов
содержат адгезивные молекулы (хемоаттрактанты), взаимодействие с
которыми и направляет активное перемещение нейробластов. Анало161
гичные по функции вещества содержатся и во внеклеточном матриксе
(Belin M.F., Didier-Bazes M., 1994; Faissner A., Schachner M., 1995).
Указывается на важную роль в формировании отростков нейробластов и диффундирующих от индуктора веществ, оказывающих направляющее влияние на рост аксонов (хемотаксины и хеморепелленты). Роль хемотаксинов и хемоаттрактантов заключается в активации
движения клеток и их отростков в сторону их максимальной концентрации. Данные последних лет показывают на наличие веществ, которые, наоборот, стимулируют движение в противоположную к своему
высокому содержанию сторону. Они получили название хеморепеллентов. Соотношение и распределение указанных веществ играет
ключевую роль в нейрогенезе. Нарушение их образования или конкуренция с другими веществами, в том числе экзогенного происхождения, может нарушить развитие мозга и сопровождаться тератогенезом. В частности, к этим веществам можно отнести этиловый спирт,
кокаин и некоторые другие наркотики, которые могут вести к развитию у ребенка эпилепсии, грубому нарушению умственного развития.
Большинство хемоаттрактантов в ЦНС могут быть отнесены к суперсемейству кадгеринов, осуществляющих кальцийзависимое перемещение клеток, и суперсемейству иммуноглобулинов, осуществляющих свое влияние через кальцийнезависимые системы миграции
(Faissner A., Schachner M., 1995).
Кроме того, выявлены хемоаттрактанты, содержащиеся во внеклеточном матриксе и представленные ламином, фибронектином или
протеогликанами и рецепторами интегринов. В участках закладок мозга в ходе нейрогенеза прорастание нейритов регулируется нейроэпителиальными клетками-предшественниками астроцитов, которые способны вырабатывать ламины, а также молекулы адгезии нейробластов – N-CAM и N-кадгерины, которые распределены на их поверхности (Faissner A., Schachner M., 1995). NCAM является гликопротеином,
относящимся к суперсемейству иммуноглобулинов, которые являются
обязательными для нейритов и нейроглии, его различные формы контролируют в целом процессы прорастания нейритов, опосредованный,
в том числе через ФРФ (Gennarini G. et al., 1984; Becker C.G. et al.,
1996). N-кадгерины, являясь кальцийзависимыми молекулами адгезии,
поддерживают связь между клетками в присутствии ионов кальция. Nкадгерины, иногда обозначаются как А-CAM кадгерины, также участвуют в формировании цитоскелета кортикального слоя клетки, поддерживая ее форму. Кадгерины появляются в основном при начальной
межклеточной адгезии на стадиях морфо- и органогенеза (Hulpiau P.,
van Roy F., 2009). Как уже упоминалось в предыдущей главе, важнейшую роль в миграции нейробластов и их дифференцировке могут иг162
рать также выделяемые предшественниками нейроглии нейротрофины. В частности, как показано в культуре тканей, НТ-3 стимулируют
деление, а затем дифференцировку и выживание нейробластов хомячков (Pinco O. et al., 1993). Данные факты лишний раз доказывают уже
довольно давно известное явление, обнаруженное у мутантных мышей
с признаками нарушения нейрональной миграции, что причиной этого
нарушения является поражение взаимодействия между радиальной
глией и мигрирующими нейробластами (Caviness V.S.J., Rakic P., 1978;
M.E. Hatten, 1990). Однако указанные молекулы обнаруживаются в
предшественниках не только астроцитов, так и олигодендроцитов
(Hardy R., Reynolds R., 1993; Norgen R.B., Brackenbary R., 1993). Обнаружено, что αv-интегрины первоначально локализуются на поверхности тел радиальной глии, а затем в их волокнах, что было показано
иммуногистохимически у мышей (Hirsch E. et al., 1994). Все это лишний раз показывает, что такие клеточно-клеточные взаимодействия
отнюдь не так просты и требуют дальнейшей детализации.
Наряду с молекулами клеточной адгезии, важную роль играют
компоненты внеклеточного матрикса. Астробласты выделяют группы
внеклеточных адгезивных молекул вдоль путей движения аксональных отростков в пренатальном онтогенезе. Во всяком случае, в части
областей головного мозга первые нейриты направляются вдоль путей,
заранее оформленных нейроэпителиальными клетками, которые затем
превращаются в астроциты. Эти клетки выделяют ламинин и, как уже
указывалось, С-САМ и N- кадгерин на своей поверхности. Это должно
стимулировать рост нейритов. Некоторые астроциты синтезируют молекулы внеклеточного матрикса при повреждении или дегенерации,
ингибируя рост аксонов в зрелой нервной ткани (Hardy R., Reynolds R.,
1993; Norgen R.B., Brackenbary R., 1993). Показана роль внеклеточного
матрикса в миграции не только нейронов, но и глиобластов
(Pilkington C.J., 1996), что еще более усложняет гамму фокальных возможных взаимовлияний в нейрогенезе и глиогенезе.
Таким образом, на сегодня понятно, что нейрогенез весьма сложный, тонко регулируемый процесс, тем более, что наряду c хемотаксинами важна активность самого нейрона, межнейронные коммуникации
и трофическое обеспечение (Nieto M.A., 1996). Немаловажную роль
играют и внутриклеточные механизмы контроля. Так, показано значение циклинзависимой киназы-5. Этот энзим контролирует механизмы
начала миграции биполярных нейробластов от перивентрикулярных
участков мозговых пузырей и начальное формирование ими отростков
(Ohshima T. et al., 2007).
Внеклеточные субстанции устанавливают градиенты внеклеточной
концентрации, оркеструют последующее взаимодействие клеток, ко163
торое в конечном счете закончится пропорциональным ростом органа,
включая тончайшие детали его организации. Например, разнообразная
скалярная концентрация веществ может определить тип клетки и ее
относительной позиции в пределах области. Направление градиента
может согласовать степень роста клеток и определять их полярность.
Вся эта информация (судьба ячейки, позиция, полярность и рост) в
принципе определена индукцией целевых генов морфогенеза. Другие
гены, чья активизация зависит от других порогов морфогенеза, будут
включены на других расстояниях из источника воздействия и других
сроках формирования нервной системы.
Процессы нейрогенеза весьма упорядочены. В частности, в ассоциативной и сенсорной коре, имеющей колончатую организацию,
формирование колонок происходит в соответствии с четко выраженными обособленными пролиферативными единицами в мозговом пузыре. Эти единицы сформированы 3–12 клетками, по мере развития
делящихся и мигрирующих в зоны последующей дифференцировки
(Rakic P., 1988).
Весьма сложным и до настоящего времени не полностью освещенным остается вопрос о механизмах прорастания аксонов, что обеспечивает взаимодействие нервных клеток между собой и с периферией.
R.W. Sperry (1963) указал на как минимум два цитохимических градиента, обеспечивающих прорастание отростков в сетчатке и покрышке
среднего мозга. Сформулировав теорию хемоаффинности, он указывал
на существование специальных химических стимуляторов подобного
роста (хемотаксинов), которые, как уже указывалось, играют роль в
миграции и дифференцировке предшественников нервных клеток.
Одним из ключевых элементов, воспринимающих хемотаксины,
рассматривают тирозинкиназные рецепторные комплексы мембран.
Они подразделяются на 14 семейств. Одними из первых открыты Ephрецепторы, которые также весьма разнообразны (Hirai H. et al., 1987).
Особенностью этих рецепторов является то, что внеклеточная его
часть содержит иммуноглобулинподобную область и два фибронектина, в то время как цитоплазматическая поверхность обладает ферментативной киназной активностью (Bartley T.D. et al., 1994). Наличие таких рецепторов позволяет клетке тонко регулировать свою активность
и направлять возможные ответы в ходе нейрогенеза.
Выявлено, что взаимодействие может включать в себя как хемотаксиновые функции, так и роль хеморепеллента для точного направления роста аксонов (Drescher U. et al., 1995). В ходе исследований было
показано, что лиганды к данным рецепторам являются мембранными
белками, и таким образом данные рецепторы обеспечивают клеточноклеточные взаимодействия (Davis S. et al., 1994).
164
Важнейшую роль в формировании межнейронных связей играет
дифференцировка синаптических контактов и конкурентные взаимодействия между нейронами. Так, от 25% до 59% нервных клеток коры
больших полушарий подвергаются апоптозу в пренатальный и ранний
постнатальный периоды. Эта регрессия числа нервных клеток обеспечивает устойчивость головного мозга и регулируется, в том числе и
нейротрофными факторами (Pallas S.L. et al., 1988; Windrem M.S. et al.,
1988).
Клеточная дифференцировка в нейронах сопровождается разнообразием фенотипических и функциональных особенностей нервных
клеток различных нервных центров. Различия клеточных линий проявляются в специфических особенностях размеров и формы клеток,
особенностях строения и числа отростков, различиях нейротрансмиттеров, межнейронных контактов, в особенностях структуры синапсов
и т. д. Региональная дифференцировка нейронов и нейронных ансамблей осуществляется через особенности межклеточных взаимовлияний,
скорости дифференцировки и миграции, генетической детерминации
процессов и другие факторы. Вопрос региональной спецификации является одним из наиболее активно изучаемых и дискуссионных в нейробиологии. Он рассматривается с двух сторон: как эндогенный, генетически контролируемый процесс; а также экзогенно обусловленный
различными факторами (O'Leary D.D.M., Stanfield B.B., 1988; Schlagger
B.L., O'Leary D.D.M., 1991). Исследование включает распространение
клеток, формирование многоклеточной структуры, ее дифференцировку в сложные ансамблевые системы. Формирование отдельных нейронов и сложных нейронных ансамблей предполагает серию решений
судьбы отдельных клеток и соотношение взаимовлияний различных
клеток. Эти решения размещены в иерархии выборов, где самый простой (то есть образование направления диференцировки отдельного
нейрона) регулирует более сложный комплекс, как, например, позиция
и связь с другими типами нейронов. Эти взаимодействия связаны как с
контактными взаимодействиями, так и локальными гуморальными
взаимовлияниями. Они связаны с выделением соседними клетками
морфогенетических факторов, которые могут оказывать паракринное и
аутокринное действие. Влияние микросреды и общеорганизменные
факторы включают морфогенетические программы, что направляет
детерминацию клеток нервной ткани. Клеточно-клеточные промежуточные (щелевидные) контакты обеспечивают возможность непосредственного обмена между матричными клетками и участвуют в формировании градиентов развития (Lawrence P.A., Struhl G., 1996).
Как известно, важную роль в нейрогенезе играют гомеобокссодержащие гены. Особенности их экспрессии запускают механизмы диф165
ференцировки нейронов. Выяснено также, что динамика экспрессии
предопределяет дальнейшее направление дифференцировки нейронов.
При этом различия появляются уже на весьма ранних сроках развития,
до миграции матричных клеток в зоны закладок нервных центров из
соответствующих перивентрикулярных участков мозговых пузырей,
что указывает на очень раннюю предопределенность дальнейшего развития клеточных популяций.
В следующие 10–20 недель беременности происходит анатомическое оформление отделов головного мозга и его оболочек, идет процесс дифференцировки мозговых структур ствола головного мозга и
частично – промежуточного и переднего мозга. Большие полушария
становятся самой большой частью головного мозга. Выделяются основные доли (лобная, теменная, височная и затылочная), образуются
извилины и борозды больших полушарий. В спинном мозге в шейном
и поясничном отделах формируются утолщения, связанные с иннервацией соответствующих поясов конечностей. Окончательный вид приобретает мозжечок. В последние месяцы беременности начинается
миелинизация нервных волокон, которая заканчивается уже после рождения. В ходе нейрогенеза наблюдается транзиторное образование
(наряду с основным медиатором) биологически активных факторов, в
том числе и аналогичных медиаторам зрелого мозга, которые могут
являтся ключевыми в ходе дифференцировки клеточных популяций.
Наряду с этим формируются и соответствующие ферментные системы.
В частности, известен факт транзиторной экспрессии ацетилхолинэстеразы в клетках и волокнах латерального коленчатого тела, направляющихся из этого ядра в лобную долю мозга. Эта активность появляется на 16-й неделе внутриутробного развития человека, достигая максимума к 28-й неделе, а затем снижается и исчезает, за исключением
некоторых нейронов (Hitchcock P. et al., 1980).
Во второй половине беременности в конечном мозге и в течение
раннего плодного периода в остальных мозговых закладках головного
мозга полости мозговых пузырей суживаются и превращаются в систему мозговых желудочков, которые сохраняют связь с полостью
спинномозгового канала. Центральные полости больших полушарий
головного мозга образуют боковые желудочки.
Коммуникации между глией и аксонами в плодном периоде развития кажутся гораздо более важными, чем предполагалось ранее. Известно, что нейроглия играет важную роль в формировании функциональной архитектоники нейронов. Установлено, что миелинизация
оказывает регулирующий эффект на медленный аксональный транспорт, регенерацию и организацию нейрофиламентов (Huang J.D. et al.,
1999). Микроскопическое изучение нейроглии показывает, что в этих
166
клетках имеются протеины, содержащие специфические домены, способные взаимодействовать с веществами, выделяемыми из синаптических пузырьков в нервных синапсах. В нервных терминалях и ионных
каналах межузловых перехватов самих нейронов имеются рецепторные системы, способные реагировать на влияния нейроглии (Ratner N.
et al., 1998).
Модуляция нейроглии в центральной и периферической нервной
системе динамична в ходе индивидуального развития, формирует разнообразные эффекты, в том числе пластичность. Важной неврологической проблемой является влияние стрессовых воздействий на развитие
и функционирование нервной системы. Сильное повреждение (в том
числе и опосредованное через периферические органы) может вести к
функциональным и структурным изменениям головного мозга и нервной системы в целом. Физиологические стрессорные воздействия, тем
не менее, в целом активизируют деятельность и развитие мозга, и
стресс может быть гомеостатическим механизмом для повышения
нейрональной функции. Это требует более детального изучения влияния кортикостероидов на динамику, организацию и композицию нервной системы и отдельных нейронов (Harveya B.K. et al., 2003).
Механизм формирования мозга человека и многих незрелородящихся высших млекопитающих интересен тем, что к моменту рождения человека, многих грызунов и хищников, они отличаются весьма
малой дифференцированностью высших отделов. В частности, кора
больших полушарий человека сформирована нейробластами и юными
нейронами. Особенно слабо дифференцированы поверхностные слои
коры больших полушарий. В них еще продолжаются процессы миграции клеток. Столь малая степень созревания мозга сопровождается
слабой защищенностью ребенка от возможных опасностей после рождения (Симерницкая Э.Г., 1984: Шулейкина К.В., Хаютин С.Н., 1985).
Аналогична ситуация у многих других видов млекопитающих (Фельдман Н.Г., 1961).
Слабо дифференцированы системы обработки информации, поступающей от анализаторов, координации двигательной активности.
В целом детеныши незрелородящихся животных отличаются крайней
зависимостью от родительской опеки. Этот отрицательный момент
создает для человека и многих млекопитающих одно неоспоримое
преимущество. Формирование передних отделов мозга, формирующих
высшую нервную деятельность, происходит в тех условиях, в которых
предстоит жить этому детенышу (Шулейкина К.В., Хаютин С.Н.,
1979). Фактически в ранние сроки после рождения происходит создание базовой конструкции коры больших полушарий (формирование
жидкокристаллической структуры этих участков мозга). Тогда же но167
ворожденный знакомится с внешним окружением. Таким образом,
первичная конструкция передних отделов головного мозга взаимосвязана с динамически изменяющимися условиями внешнего окружения,
накладывающимися на врожденные и приобретенные особенности организма. Зависимые от активности нервных тканей изменения могут
произойти в течение постнатального онтогенеза. Эти изменения наиболее заметны в течение специфических критических периодов, в которых формируется синаптическая электрическая схема отдельных
мозговых областей, и она становится стабилизированной на выполнение специализированных функций. Наилучшим примером является созревание доминантных глазных колонок и функциональных характеристик синаптической электрической схемы в пределах зрительной
системы коры (Le Vay et al.,1990).
С момента рождения у человека, как и у крысы, происходит изменение модуса развития трофического обеспечения. С одной стороны,
вплоть до 3-го месяца постнатального онтогенеза крысы, продолжается увеличение плотности распределения сосудов, но, с другой стороны, изменяется характер их распределения в мозге. В течение первого
месяца нивелируется примитивно-модульная система и заменяется непрерывным характером сосудистых сетей, отличаясь значительной вариативностью в пределах различных слоев мозга. Разнообразие распределения сосудов сопоставимо с характером энергетического обмена в мозге. Плотность капилляров и сложность формы капиллярных
петель сопоставима с особенностями распределения СДГ в мозговой
паренхиме. Относительно примитивная организация кровотока сопоставима с динамикой нейрогенеза и глиогенеза. Так, в ранний постнатальный период у крыс продолжается активная пролиферация глиальных клеток и происходит активное формирование глиоархитектонической организации коры больших полушарий и подкорковых центров
(в основном в первые две недели после рождения). Данная динамика
является характерной для развития многих млекопитающих и человека
(Dobbing J., Sands J., 1975; Nexdorf Bergveilve B.E., Albrecht D.,
Heinemann U., 1993). Относительно позднее развитие нейроглии по
отношению к нейронам регулирует степень, а затем и стабилизирует
процессы развития нейронных комплексов в ЦНС (Корочкин Л.Н.,
1991; Sims T.J., Gilmore S.A., 1994).
Распределение, микроанатомические особенности, контакты, преобладание тех или иных популяций макроглии находится в тесной
взаимозависимости от структуры нейронных ансамблей. При этом отростки таких клеток, как астроциты, тесно взаимно переплетаются
между собой и отличаются спецификой взаимодействий в различных
ядрах. Наше мнение перекликается с мнением о возможности так на168
зываемой объемной передачи сигнала в нервной системе, который
должен зависеть от структурно-функциональной роли конкретных
ядерных образований ЦНС. Данная передача может осуществляться
биологически активными веществами, в том числе закисью азота
(Снайдер С.Х., Бредт Д.С., 1992), нейротрофинами, нейропептидами
(Самойлов М.О., 1999), нейромедиаторами (Саульская Н.Б., 1997). Была сформулирована концепция, согласно которой динамика возбуждения в ЦНС осуществляется путем ее передачи от нервной клетки в
макроглию, а от нее – в другие нервные клетки (Vernadakis A., 1988).
Таким образом, наряду с существованием признанных на сегодня нейронных ансамблей (Батуев А.С., Бабминдра В.П., 1993), в них входит и
глиально-трофическое окружение. Изменения структуры ансамблей
могут быть связаны с состоянием функциональной активности нервных клеток в ходе развития, но их последующее формирование «закрепляет» морфологические особенности нейроархитектоники, существенно влияя на функцию мозга взрослого.
Такая закономерность созревания мозговых структур млекопитающих, как, впрочем, и некоторых других животных с развитой центральной нервной системой (птицы), создает основы для индивидуальных особенностей поведения животного, тесно связанных с конкретными условиями существования, а это, в свою очередь, значительно облегчает приспособление к внешним и внутренним влияниям.
Для людей и многих незрелородящихся животных важную роль играет
индивидуальное обучение после рождения, формирование сложной
структуры условных рефлексов.
Слабая дифференцированность нейронных ансамблей в коре больших полушарий сопровождается малой дифференцированностью астроцитарного окружения. В течение первой недели после рождения у
крыс радиальные глиальные волокна иммунореактивны для виментина,
что указывает на принадлежность данных волокон к бластным. В течение второй недели жизни волокна астроцитов положительны как для
глиального фибриллярного кислого белка, так и антител к радиальной
глие. К третьей неделе жизни исчезают виментинположительные астроциты и преобладают признаки дифференцировки астроцитов. Таким
образом, похоже, что радиальные глиальные клетки превращаются в астроциты около недели после рождения, с исчезновением радиальной
глии к третьей неделе (Pixley S.K., de`Vellis J., 1984; Stichel C.C. et al.,
1991). Такая слабая диференцированность астроцитов позволяет нейронам и нейробластам активно формировать новые отростки, обеспечивая
активное формирование миелоархитектоники коры.
Увеличение объема передних отделов мозга, усложнение их организации значимо увеличивает возможности формирования разнооб169
разных поведенческих актов, подбора наиболее эффективных способов решения задач, возникающих в ходе жизнедеятельности. Это, в
свою очередь, облегчает как индивидуальное выживание животного,
так и повышает шансы выживания для вида в целом.
Таким образом, формирование высших отделов мозга, во всяком
случае у части млекопитающих, происходит после рождения и во многом связано с взаимодействием мозга и организма в целом с внешним
окружением (Сергутина А.В., 2001).
Но структурная организация мозга программируется не только окружением и динамикой приспособления к нему организма, но и генетической программой. Какова же значимость этих двух факторов для
развития нервной системы? С одной стороны, известно, что выпадение
функции какой-либо из симметричных рецепторных систем в критические моменты развития их анализирующих центров может сопровождаться массовой гибелью нервных клеток и потерей большей части
способностей к центральному анализу. В качестве примера можно
привести общеизвестный факт возникающей центральной слепоты при
амблиопии, со стороны поврежденного глаза. Это обнаруженное Хьюбелом и Визелом явление связывалось ими с конкурентными взаимодействиями нейронов. Ими же выявлено, что временная деафферентация всего зрительного анализатора подобной слепотой не сопровождается и внешних проявлений нарушений развития при последующем
открытии глаз не выявляется, и при восстановлении внешней стимуляции зрительный анализ сохраняется. За время работы в Гарварде
Хьюбел и Визел (1963) исследовали функциональную и микроанатомическую организацию зрительного анализатора. В результате их исследований, кроме указанных фактов, было показано, что организация
коры больших полушарий сформирована повторяющимися нейронными комплексами в виде столбиков. Усложнение функциональной организации и специализации нейронов в коре повышается в поверхностных слоях коры. Развитие зрительного анализатора, по их мнению,
взаимосвязано с особенностями зрительного анализа, и нарушение периферической апперцепции может вести к центральной слепоте (Hubel
D.H. et al., 1977).
Период, в течение которого опыт может изменить формирование
нервной системы, называют сенситивным, или критическим периодом.
Для нервной системы нарушения в развитии нейронов нередко связаны с недостатком стимуляции развивающихся нейронов и конкурентными межнейрональными взаимодействиями. Эти изменения показаны как минимум на нескольких видах позвоночных и имеют место в
постнатальном онтогенезе (Blakemore C., Cooper G.F., 1970; Knudsen
E., Knudsen P., 1986; Singer W. et al., 1986).
170
Нарушения развития нейронов, связанные с недостатком внешней
стимуляции, сопровождаются возрастанием апоптотической активности нейронов, снижается число межнейронных контактов. Однако эти
нарушения могут протекать в различных нервных центрах с разной
степенью интенсивности, от обширных выпадений нейронов до некоторого упрощения морфологической организации нейронных ансамблей (Меркульева Н.С., Макаров Ф.Н., 2004; Rakic P., 1988).
Влияния эти могут быть связаны не только с внешними, но и внутренними факторами. В частности, существенную роль играют стероиды, тиреоидные гормоны и т. д. Введение тестостерона развивающимся морским свинкам изменяет половое поведение даже у подвергшихся этому воздействию взрослых животных (Phoenix C.H. et al., 1959).
Аналогичные результаты сообщены при изучении различных видов
животных – от лягушки до приматов. Убедительно показано наличие
закономерности, что функционально стероиды имеют сходство с факторами роста и могут влиять на формирование нервной системы
(MacLusky N.J., Naftolin F., 1981). Активность нейронов сопровождается динамикой синаптических взаимодействий, распределением и
степенью развития синаптических контактов, особенностями морфологической организации тел нейронов (Бунин А.Я., Яковлев А.А. 2003;
Rakic P., 1998; Katz L.C., Shatz C.J., 1996).
Не следует забывать, что выявленное авторами явление рассматривалось по отношению к отдельному анализатору, и в первую очередь к
структурным преобразованиям элементов первичного центрального
зрительного анализа (латеральное коленчатое тело) и сенсорных участков зрительной коры. В то же время результаты многочисленных
психологических и психиатрических исследований указывают, что недостаток внешней стимуляции в раннем развитии человека сопровождается значительными нарушениями его последующего умственного
развития. Особенно значимы эти нарушения, если они имеют место в
первый год после рождения. Подобное изменение формирования мозга
вряд ли можно обосновать лишь конкурентными взаимодействиями
нейронов, осуществляющих контрлатеральный анализ, и мало объяснимо эффектами, наблюдаемыми Хьюбелом и Визелом. Причину нарушения формирования высших психических функций, особенно связанных со второй сигнальной системой, в этом случае, возможно, надо
искать в динамике формирования межнейронных связей, структурных
преобразованиях не только собственно нейронных ансамблей, но и
других клеток мозга. При этом изменения могут носить не столько количественный, сколько качественный характер.
Этот факт тем более значим, если учитывать, что уменьшение числа нейронов является процессом нормального развития мозга и ком171
пенсируется усложнением синаптических межнейронных взаимодействий, активацией оставшихся нейронов, морфо-функциональным разнообразием нейронных ансамблей (Jerison H., 1985).
Немаловажную роль играет усиливающаяся миелинизация нервных
волокон, что значимо повышает скорость взаимодействий между
нервными центрами ЦНС. Так, содержание миелина в мозге крыс увеличивается в 15 раз между 15 днями и 6 месяцами после рождения
(Jacobson M., 1991).
Известно, что у новорожденного ребенка миелинизировано примерно 2/3 волокон головного мозга. В течение первого года жизни
миелинизирована основная часть волокон, но толщина миелина продолжает значительно возрастать вплоть до 12 лет. Вместе с тем полностью процесс миелинизации, о чем уже упоминалось ранее, заканчивается только к 35 годам жизни, что сопровождается возрастанием интеллекта.
Таким образом, формирование мозга у млекопитающих – сложный
процесс, предполагающий когерентное влияние экзогенных и эндогенных модулирующих влияний, накладывающихся на заложенные
генетические программы. Развитие продолжается в ходе всего онтогенетического развития, носит необратимый характер, существенно индивидуализируя структурно-функциональные особенности мозга, в зависимости не только от наследственности, но и от внешнего окружения.
Список литературы
1. Батуев, А.С. Модульная организация коры головного мозга / Батуев А.С.,
Бабминдра В.П. // Биофизика. – 1993. – Т. 38. – № 2. – С. 351–359.
2. Бунин, А.Я. Патология латерального коленчатого тела и зрительные функции /А. Я. Бунин, А.А. Яковлев // Вестник офтальмологии. – 2003. – Т. 119.
– № 1. – С. 46–49.
3. Корочкин, Л.Н. Генетическая регуляция процессов нейрогенеза / Л.Н. Корочкин // Онтогенез. – 1991. – Т. 20. – № 6. – С. 593 – 606.
4. Меркульева, Н.С. Особенности активности цитохромоксидазы нейронов
зрительной системы котят, выросших в условиях мелькающего освещения /
Н.С Меркульева, Ф.Н. Макаров // Морфология. – 2004. – Т. – 126. – №5. –
С. 20–23.
5. Нейронные механизмы развивающегося мозга / под ред. К.В. Шулейкина,
С. Н. Хаютина. – М. : Наука, 1979.
6. Оленев, С.Н. Развивающийся мозг / С.Н. Оленев; под ред. А. Г. Кнорре. –
Л. : Наука, 1978. – 213 с.
7. Проблемы биологии развития. Нейроонтогенез / под ред. К.В. Шулейкина,
С.Н. Хаютина. – М. : Наука, 1985.
8. Самойлов, М.О. Роль объемной передачи адаптивных сигналов в формировании приспособительных реакций мозга / М.О. Самойлов, А.А. Мокрушин
// Российский физологический журнал. – 1999. – Т. 85. – № 1. – С. 4–20.
172
9. Саульская, Н.В. Объемная передача как способ межнейрального взаимодействия в стриатуме / Н.В. Саульская // Журнал высшей нервной деятельности. – 1997. – Т. 47. – № 2. – С. 362–273.
10. Сергутина, А.В. Морфохимическая пластичность мозга как отражение перестройки поведения у крыс / А.В. Сергутина // Функциональная нейроморфология. Фундаментальные и прикладные исследования (К 100-летию
академика НАН Беларуси Давида Мошевича Голуба). – Мн. : Бизнесофсет,
2001. – С. 169–172.
11. Симерницкая, Э.Г. Мозг и психические процессы в онтогенезе / Э.Г. Симерницкая. – М. : МГУ, 1984.
12. Снайдер, С.Х. Биологическая роль окиси азота / С.Х. Снайдер, Д.С. Бредт //
В мире науки. – 1992. – № 7. – С. 6–25.
13. Фельдман, Н.Г. Гистогенез зрительного анализатора собак и морских свинок в онтогенезе / Н.Г. Фельдман // Труды VI Всесоюзного съезда анатомов, гистологов и эмбриологов. – Харьков. – 1961. – Т. 1. – С. 907–909.
14. Bartley, T.D. B61 is a ligand for the ECK receptor protein-tY.rosine-kinase /
T.D. Bartley [et al.] // Nature. – 1994. – Vol. 368. – P. 558–560.
15. Bayer, S.A. Neocortical Development / S.A. Bayer, J. Altman. – New York : Raven Press, 1991. – 372 p.
16. Becker, C.G. The polysialic acid modification of the neural cell adhesion molecule is involved in spatial learning and hippocampal long-term potentiation/ C.G.
Becker [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 1996. – Vol. 45. – P. 143–152.
17. Belin, M.F. Tropism of serotoninergic neurons towards glial targets in the rat
ependyma / M.F. Belin, M. Didier-Bazes // Neuroscience. – 1994. – Vol. 59. –
P. 663–672.
18. Blakemore, C. Development of the brain depends on the visual environment /
C. Blakemore , G.F. Cooper // Nature. – 1970. – Vol. 228. – P. 477–478.
19. Cattaneo, E. Radial glia and neural specification / E. Cattaneo // Progress in Neurobiology. – 2007. – Vol. 83. – P. 1.
20. Caviness, V.S.J. Mechanisms of cortical development : a view from mutations in
mice / V.S.J. Caviness, P. Rakic // Annual Review of Neuroscience. – 1078. –
Vol. 1. – P. 297–326.
21. Chandran, S. Differential generation of oligodendrocytes from human and rodent
embryonic spinal cord neural precursors / S. Chandran [et al.] // Glia. – 2004. –
Vol. 47. – P. 314–324.
22. Chandran, S. Regional potential for oligodendrocyte generation in the rodent
embryonic spinal cord following exposure to EGF and FGF-2 / S. Chandran [et
al.] // Glia. – 1998. – Vol. 24. – P. 382–389.
23. Davis, S. Ligands for EPH-related receptor tyrosine kinases require membrane
attachment or clustering for activitand / S. Davis [et al.] // Science. – 1994. –
Vol. 266. – P. 816–819.
24. Dobbing, J. Quantitative growth and development of human brain / J. Dobbing,
J. Sands //Archives of Disease Childhood Fetal and Neonatal Edition. – 1975. –
Vol. 48. – N 10. – P. 757–767.
25. Drescher, U. In vitro guidance of retinal ganglion cell axons by RAGS, a 25kDa
tectal protein related to ligands for Eph receptor tyrosine kinases / U. Drescher
[et al.] // Cell. – 1995. – Vol. 82. – P. 359–370.
173
26. Faissner, A. Tenascin and Janusin: glial recognition molecules involved in neural
development and regeneration / A. Faissner, M. Schachner // Neuroglia. – New
York : Oxford University Press, 1995. – P. 411–426.
27. Gennarini, G. Studies on the transmembrane disposition of the neural cell adhesion molecule N-CAM. A monoclonal antibody recognizing a cytoplasmic domain and evidence for the presence of phosphoserine residues / G. Gennarini [et
al.] // European Journal of Biochemistry. – 1984. – Vol. 142(1). – P. 57–64.
28. Gregori, N. The tripotential glial-restricted precursor [GRP] cell and glial development in the spinal cord: generation of bipotential oligodendrocyte-type-2 astrocyte progenitor cells and dorsal– ventral differences in GRP cell function / N.
Gregori [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 2002. – Vol. 22. – P. 248–256.
29. Hajihosseini, M. Origin of oligodendrocytes within the human spinal cord / M.
Hajihosseini, T.N. Tham, M. Dubois-Dalcq // The Journal of Neuroscience. –
1996. – Vol. 16. – P. 81–94.
30. Hall, A. Spinal cord oligodendrocytes develop from ventrally derived progenitor
cells that express PDGF alpha-receptors / A. Hall, N.A. Giese, W.D. Richardson
// Development. – 1996. – Vol. 122. – P. 4085–4094.
31. Hardy, R. Neuron-oligodendroglyal interaction during central nervous system
development / R. Hardy, R. Reynolds // Journal of Neuroscience Research. –
1993. – Vol. 36. – N 2. – P. 121–126.
32. Harveya, B.K. HSV amplicon delivery of glial cell line-derived neurotrophic factor is neuroprotective against ischemic injury / B.K. Harveya [et al.] // Experimental Neurology. – 2003. – Vol. 183. – P. 47–55.
33. Hatten, M.E. Riding the glial monorail : a common mechanism for glial-guided
neuronal migration in different regions of the developing mammalian brain /
M.E. Hatten // Trends in Neurosciences. – 1990. – Vol. 13. – P. 179–184.
34. Hatten, M.E. The role of neuronal migration in central nervous system neuronal
development / M.E. Hatten // Current Opinion in Neurobiology. – 1993. – Vol.
3. – P. 38–44.
35. Hirai, H. A novel putative tyrosine kinase receptor encoded by the eph gene / H.
Hirai [et al.] // Science. – 1987. – Vol. 238. – P. 1717–1720.
36. Hitchock, P. F. Prenatal development of the human lateral geniculate nucleus / P.
F. Hitchock, T.L. Mickey // The Journal of Comparative Neurology. – 1980. –
Vol. 19. – № 2. – P. 395–411.
37. Huang, J.D. Direct Interaction of Microtubule- and Actin-based Transport Motors / J.D. Huang [et al.] // Nature. – 1999. – Vol. 397. – P. 267–270.
38. Hubel, D.H. Plasticity of ocular dominance columns in monkey genesis / D.H.
Hubel, T.N. Wiesel, S. LeVay // Philosophical Transactions of the Royal Society.
– 1977. – 278 p.
39. Hubel, D.H. Shape and arrangement of columns in cat's striate cortex / D.H.
Hubel, T.N. Wiesel The Journal of Physiology. – 1963. –№2. – P. 559–568.
40. Hulpiau, P. Molecular evolution of the cadherin superfamily/ P. Hulpiau, F.van
Roy // International Journal of Biochemistry and Cell Biology. – 2009. – Vol. 41.
– P. 349–69.
41. Jacobson, M. Developmental Neurobiology / M. Jacobson. – New York : Plenum
Press. – 1991. – 462 p.
42. Jerison, H. Brain size / H. Jerison // Encyclopedia of Neuroscience. – Boston :
Birkhauser, 1985. – P. 168–170.
174
43. Katz, L.C. Synaptic activity and the construction of cortical circuits / L.C. Katz,
C.J. Shatz // Science. – 1996. – P. 1133–1138.
44. Knudsen, E. The sensitive period for auditory localization in barn owls is limited
by age, not experience / E. Knudsen, P. Knudsen // The Journal of Neuroscience.
– 1986. – Vol. 6. – P. 1918–1924.
45. Lawrence, P.A. Morphogens, compartments, and pattern : lessons from Drosophila / P.A. Lawrence, G. Struhl // Cell. – 1996. – Vol. 85. – P. 951–961.
46. LeVay, S. The development of ocular dominance columns in normal and visually
deprived monkeys / S. LeVay, T.N. Wiesel, D.H. Hubel // The Journal of Comparative Neurology. – 1990. – Vol. 191. – P. 1–51.
47. MacLusky, N.J. Sexual differentiation of the central nervous system / N.J.
MacLusky, F. Naftolin // Science. – 1981. – P. 211–219.
48. Nexdorf, E. Development changes in the number, size and orientation of GFAPpositive cells in the CA1 region of rat hippocampus / E. Nexdorf [et al.] // Glia. –
1993. – Vol. 12. – P. 180–195.
49. Nieto, M.A. Molecular Biology of Axon Guidance / M.A. Nieto // Neuron. –
1996. – Vol. 17. – P. 1039–1048.
50. Norgen, R.B. Cell adhesion molecules and the migration of LHRH neuron cluring development / R.B. Norgen, R. Brackenbary // Developmental Biology. –
1993. – Vol. 160. – P. 377–387.
51. Ohshima, T. Cdk5 is required for multipolar-to-bipolar transition during radial
neuronal migration and proper dendrite development of pyramidal neurons in the
cerebral cortex / T. Ohshima [et al.] // Development. – 2007. – Vol. 134. – P.
2273–2282.
52. O'Leary, D.D.M. Selective elimination of axons extended by developing cortical
neurons is dependent on regional locale : Experiments utilizing fetal cortical
transplants / D.D.M. O'Leary, B.B. Stanfield // The Journal of Neuroscience. –
1989. – Vol. 9. – P. 2230–2246.
53. Pallas, S.L. Control of cell number in the developing neocortex. I. Effects of tectal ablation / S.L. Pallas, S.M. Gilmour, B.L. Finlay // Development of brain research. – 1988. – Vol. 43. – P. 1–11.
54. Park, H.C. Delta-Notch signaling regulates oligodendrocyte specification / H.C.
Park, B. Appel // Development. – 2003. – Vol. 130. – N 16. – P. 3747–3755.
55. Phoenix, C.H. Organizing action of prenatally administered testosterone propionate on the tissues mediating mating behavior in the guinea pig / C.H. Phoenix
[et al.] // Endo. – 1959. – Vol. 65. – P. 369–382.
56. Pilkington, C.J. The role of the extracellular matrix in neoplastic glial invasion of
the nervous system / C.J. Pilkington // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. – 1996. – Vol. 29. – N 9. – P. 1159–1172.
57. Pinco, O. Neurotrophin-3 affects proliferation and differentiation of distinct neural crest cells and is present in the early neural tube of avian embryos / O. Pinco
[et al.] // Journal of Neurobiology. – 1993. – Vol. 24(12). – P. 1626–1641.
58. Pixley, S.K. Transition between immature radial glia and mature astrocytes studied with a monoclonal antibody to vimentin / S.K. Pixley, J. de Vellis // Brain
Research. – 1984. – Vol. 317. – P. 9.
59. Price, J. Cell lineage in the rat cerebral cortex : a study using retroviral-mediated
gene transfer / J. Price, L. Thurlow // Development. – 1988. – Vol. 104. – P.
473–482.
175
60. Pringle, N.P. Dorsal spinal cord neuroepithelium generates astrocytes but not
oligodendrocytes / N.P. Pringle [et al.] // Neuron. – 1998. – Vol. 20. – P. 883–
893.
61. Rakic, P. Neuronal migration and contact guidance in the primate telencephalon /
P. Rakic // Postgraduate Medical Journal. – 1978. – Vol. 54. – P. 25–37.
62. Rakic, P. Neuron-glia interactions during brain development / P. Rakic // Trends
in Neurosciences. – 1981. – Vol. 4. – P. 184–187.
63. Rakic, P. Specification of cerebral cortical areas / P. Rakic // Science. – 1988. –
Vol. 241. – P. 170–176.
64. Ratner, N. Role for Cdk5 Kinase in Fast Anterograde Axonal Transport : Novel
Effects of Olomoucine and the APC Tumor Suppressor Protein / N. Ratner [et
al.] // The Journal of Neuroscience. – 1998. – Vol. 18. – P. 7717–7726.
65. Schlagger, B.L. Potential of visual cortex to develop an array of functional units
unique to somatosensory cortex / B.L. Schlagger, D.D.M. O'Leary // Science. –
1991. – Vol. 252. – P. 1556–1560.
66. Sims, T.J. Regeneration of dorsal root axons into experimentally altered glial environments in the rat spinal cord / T.J. Sims, S.A. Gilmore // Experimental Brain
Research. – 1994. – Vol. 9. – N 1. – P. 25–33.
67. Singer, W. Neuronal activity as a shaping factor in postnatal development of visual cortex / W. Singer // W.T. Greenough, J.M. Juraska // Developmental Neuropsychobiology Orlando : Academic Press. – 1986. – P. 271–293.
68. Sperry, R.W. Chemoaffinity in the orderly growth of nerve fiber patterns and
connections / R.W. Sperry // The Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 1963. – Vol. 50. – P. 703–710.
69. Stichel, C.C. Distribution of glial fibrillary acidic protein and vimentin immunoreactivity during rat visual cortex development / C.C. Stichel, C.M. Müller, K.
Zilles // Journal of Neurocytology. – 1991. – Vol. 20. – P. 97–108.
70. Van der Kooy, D. Neuronal birthdate underlies the development of striatal compartments/ D. Van der Kooy, G. Fishell // Brain Research. – 1987. – Vol. 401. –
P. 155–161.
71. Vernadakis, A. Neuron-glia interaction / A. Vernadakis // International Review
of Neurobiology. – 1988. – Vol. 30. – P. 149–224.
72. Wallace, J. Monoamines in the early chick embryo / J. Wallace / American Journal of Anatomy. – 1982. – Vol. 165. – N 3. – P. 261–276.
73. Walsh, C. Clonally related cortical cells show several migration patterns / C.
Walsh, C.L Cepko // Science. – 1988. – Vol. 241. – P. 1342–1345.
74. Ward, M. Distinguishing between Directional Guidance and Motility Regulation
in Neuronal Migration / M. Ward [et al.] // The Journal of Neuroscience. – 2003.
– Vol. 23. – N 12. – P. 5170–5177.
75. Weissman, T.A. Calcium Waves Propagate through Radial Glial Cells and
Modulate Proliferation in the Developing Neocortex / T.A. Weissman [et al.] //
Neuron. – 2004. – Vol. 43. – P. 647–661.
76. Windrem, M.S. Control of cell number in the developing neocortex. II. Effects of
corpus callosum section / M.S. Windrem [et al.] // Development of brain research. – 1988. – Vol. 43. – P. 13–22.
77. Yokota, Y. Calcium Waves Rule and Divide Radial Glia / Y. Yokota, E.S. Anton
// Neuron. – 2004. – Vol. 43. – P. 599–601.
176
78. Zhang, H. Expression of a cleaved brain-specific extracellular matrix protein
mediates glioma cell invasion in vivo / H. Zhang [et al.] // Journal of Neuroscience. – 1998. – Vol. 18. – P. 2370–2376.
16 АНГИОГЕНЕЗ В РАЗВИВАЮЩЕМСЯ МОЗГЕ
Известно, что нервная система – одна из наиболее рано и обильно
васкуляризуемых структур организма, и микроциркуляция играет
важную роль в ее становлении. В формировании ее трофического
обеспечения можно выделить этапы первичного ангиогенеза (проникновения в нервную трубку превазоидов), становления сосудистого
обеспечения и ремоделирование сосудистого русла (Hughes S., ChanLing T., 2000).
Кровеносные микрососуды различных органов человека закладываются, подчиняясь единым закономерностям. Мезенхимальные клетки, дифференцируясь в предшественики эндотелиоцитов (эндотелиобласты), в последующем развиваются в зрелые специализированные
группы клеток, имеющих определенные отличия в каждом органе
(Davis G.E. et al., 2002).
Анализ показывает, что степень трофического обеспечения увеличивается от рождения до зрелости. Тем не менее эта эволюция может
осуществляться с помощью двух других процессов. Сначала, в течение
послеродового развития, ангиогенез представляет собой повышение
абсолютного числа сосудов. У мартышек этот процесс охватывает
около 3 месяцев после рождения. Затем происходит концентрация сосудов вокруг тел нервных клеток (Кузин А.В., Васильев Ю.Г., 2005;
Шорохова Т.Г., 2006).
Исходя из наших данных и данных литературы, как уже указывалось, следует, что ангиогенез является следствием повышения метаболической активности нервной ткани и повышенного синаптогенеза, и у
крыс охватывает с 1-го по 3-й месяцы после рождения. Однако это явление характерно не только для нормального развития мозга. В частности, в начале деафферентации наблюдается более высокое использование глюкозы, а в последующем происходит обратное явление
(Rakic P., 1988), что сопровождается изменениями энергетического
обмена. Такое нарушение ведет к изменениям в концентрации микрососудов. Наши данные подкрепляют сведения, полученные другими
авторами. Так, участки в первичной зрительной коре, обнаруживающие высокие уровни активности цитохромоксидазы, совпадают с областями, имеющими высокую плотность астроцитов (Colombo J.A. et
177
al., 1999). Так как эти участки являются также и сосудистыми модулями (Zheng D.et al., 1991), мы можем полагать, что модульная организация коры представляет собой, фактически, закрытую метаболическую
связь между нейронами, глиальными и эндотелиальными клетками.
Исследование нами развития нервных центров и формирования их
трофического обеспечения у высших млекопитающих и у человека
выявило близость механизмов их развития. В ходе раннего формирования мозговых пузырей у всех видов наблюдаются матричные клетки,
с активными процессами миграции нейробластов в зоны анатомических закладок ядер и пролиферации. В эти сроки поступление нутриентов, выведение метаболитов и газообмен в закладке стенки мозговых пузырей осуществляется путем диффузии за счет прилежащих
внеорганных превазоидов мезенхимы и из полостей желудочков.
Вблизи закладки у крыс на 10–11-е сутки, а у человека на 5-й неделе,
наблюдается формирование первичной капиллярной сети. Объем, занимаемый протокапиллярами, сопоставим с объемом стенки мозгового
пузыря.
В ходе 11–13-х суток эмбриогенеза крыс и на 6–8-й неделях внутриутробного развития человека происходит быстрое развитие объема
мозговых пузырей за счет расширения полостей желудочков, некоторого утолщения их стенок. В эти сроки превазоиды проникают из окружающей мезенхимы в нервную трубку. Превазоиды формируются
из прилежащих к зачаткам сосудов и, возможно, за счет дифференцировки мезенхимальных клеток. На этой стадии трофическое обеспечение осуществляется как за счет внеорганных, так и внутриорганных
первичных сосудистых сетей. Формирование первичной сосудистой
сети в центральной нервной системе происходит задолго до процессов
морфологического созревания нейробластов. Данные нашего иммуногистохимического анализа указывают, что участки мозговых пузырей,
из которых закладываются кохлеарные, вестибулярные ядра, ядра
тройничного нерва, голубоватое место, имеют первичные капиллярные сети до образования предшественниками глиобластов и нейробластов белков их преспецифической дифференцировки (S100, глиальный
фибриллярный кислый белок). Эти данные совпадают с мнением других авторов (Боголепов Н.Н., 1999: Ment L.R. et al., 1997).
Имеются сведения, что именно сосуды являются основными путями для миграции глиальных клеток (Александрова М.А. с соавт., 1993;
Goldenberg W.J., Bernstein J.J., 1988). Увеличение числа астроцитов и
олигодендроцитов сопровождается миграцией их предшественников и
высокой степенью взаимодействий с прилежащими сосудами. Такие
контакты наблюдаются уже на ранней стадии дифференцировки аст178
роцитов, а сосуды могут играть роль в коммитировании макроглии
(Zerlin M., 1997; Ment L.R. et al., 1997).
Исходя из математического моделирования газообмена и содержания глюкозы в различных отделах мозга на ранних стадиях онтогенеза,
видно, что имеются значительные градиенты по распределению моделируемых веществ в формирующейся нервной трубке. Имеются участки, обедненные как по кислороду, так и по глюкозе. Такое явление могут объяснить наблюдения других авторов. Даже незначительные гемодинамические и гипоксические расстройства у крыс тем не менее
приводят к нарушению тканевой, и в частности нейронной, организации головного мозга (Радаев А.М., 1999).
Мозаичность уровня трофического обеспечения соотносится с представлениями о роли апоптозов в развитии мозга (Коржевский Д.Э. и др.,
2001). Немаловажную роль в апоптозах может иметь именно удаленность от источников и условий трофического обеспечения, что обусловлено механизмами газообмена и распределения нутриентов.
Следующим этапом развития сосудистой системы мозга является
вторичный ангиогенез, сопровождающийся дифференцировкой нейронных ансамблей, с последующим морфологическим созреванием
глиальных ансамблей. Данная стадия предполагает, в свою очередь,
несколько дополнительных стадий.
Согласно нашим наблюдениям, с 9–10-й недели до 6–8-го месяца
внутриутробного развития человека и с 13-х суток до рождения крысы
в терминальных отделах мозга первичная капиллярная сеть значительно обогащается и усложняется, формируя так называемый «эмбриональный» тип кровоснабжения нервной ткани. На данной стадии усиление кровоснабжения идет за счет абсолютного увеличения числа сосудов в целой анатомической структуре. У крыс в начале этого этапа в
переднем и промежуточном мозге продолжаются процессы пролиферации нейробластов, затем происходит их дифференцировка, а в более
поздние сроки идет миграция и деление нейроглии. Сосудистотрофическое обеспечение осуществляется по примитивно-модульному
типу, сначала нервной трубки, как целостного образования, а затем
нервных центров и участков мозга. Дифференцировка нейронов в ходе
постнатального онтогенеза сопровождается значимым увеличением
уровня микроциркуляции и дифференцировкой глии. Абсолютное
число сосудов в нервных центрах перед половым созреванием крыс
(с 3-го месяца) даже уменьшается, но степень васкуляризации тел нейронов продолжает увеличиваться. Данное противоречие объясняется
распределением сосудов в поздние сроки в непосредственной близости
от тел нервных клеток. Это сопровождается параллельным снижением
плотности нейронов. Плотность распределения перикарионов нервных
179
клеток в ядре находится в обратной зависимости к срокам развития,
что обусловлено увеличением представительства нейропиля, в основном в постнатальный период развития, когда увеличение размеров тел
нейронов значительно отстает от степени развития отростков.
Кровеносные сосуды, по нашим представлениям, взаимодействуя с
прилежащими астроцитами, обеспечивают не только изолирующую,
но, прежде всего, интегративную и модулирующую роль. Данные авторов взаимно дополняют друг друга, что значительно увеличивает
корректность выводов при рассмотрении вопросов физиологических,
патологических и онтогенетических изменений. Предположение о гетероморфности структурной организации ядерных центров, и даже их
отдельных участков, подтверждается клиническими исследованиями.
В начальных стадиях патогенеза цереброваскулярных заболеваний гемодинамические нарушения в различной степени распространяются на
все отделы сосудистой системы мозга. Такая диффузность и относительная симметричность цереброваскулярных расстройств позволяют
предположить первостепенную роль в их становлении дисфункций регуляторных механизмов, а не ангиоархитектонического дефекта, при
котором неизбежна приуроченность дисциркуляции к бассейну измененного сосуда. Однако в рамках генерализованного сосудистого процесса отмечается достоверное доминирование патологических изменений в определенных сегментах сосудистой системы мозга. Этот феномен обусловлен неоднородной представленностью в различных участках цереброваскулярного русла нейрогенных и метаболических механизмов регуляции, предопределяющей селективную чувствительность
к повреждающим факторам.
Значение роли кровообращения в формировании мозга косвенно
подтверждается данными, указывающими, что даже диффузный отек
головного мозга происходит не равномерно, а в виде ограниченных
участков, включающих сосуды, нейроны и глиальные клетки. Это создает своеобразную мозаику из отечных и менее поврежденных зон.
Активно реагирующей нейроглии приписывается дренажная и поддерживающая функции (Шустова Т.И., Таюшев К.Г., 1998).
Известно, что в условиях патологии в нервной системе наблюдается очаговое выпадение нервных клеток, т. е. реакции нервной ткани в
ЦНС носят полиморфно-локальный характер. Возможно, эта мозаичность связана не только с межнейронными синаптическими взаимодействиями, но и с местными реакциями микрососудов, глии и внесинаптическими межклеточными контактами. Выявлено, что между нарушением нормального кровообращения и нарушением психоэмоционального поведения имеется прямая связь. Нарушение микроциркуляторного русла и кровообращения мозга наблюдается при болезнях
180
Альцгеймера, Паркинсона, аутизме и сосудистой деменции. Головной
мозг является органом, сильно зависимым от кровообращения. Формирование сосудов и функциональная активность нейронов играют
ключевую роль в формировании мозга и особенностях его психоэмоциональной функции.
Нейротрофические факторы, вырабатываемые в астроцитах, играют
важную роль в стимуляции и обеспечении активности дофаминергических нейронов (Boven Kamp K.E. et al., 1997). Изменения, происходящие с восстановлением функций головного мозга после повреждения,
носят активный, гуморально регулируемый характер. Значимой представляется способность нейроглии влиять на скорость и степень ангиогенеза (Shiratsuchi T., Tokino T., 1997; Lund E.L., Kristiansen P.E., 1998).
Имеется значительная гамма генетических программ, в совокупном
взаимодействии которых и формируется архитектоника нервной системы в целом. В этой гамме важны как программы нейронов, так и
влияние генов, действующих на других уровнях, в том числе и на организменном. Процесс дифференцировки нейронов универсален и достигает необратимого состояния лишь в терминальной стадии дифференцировки (Корочкин Л.И., 1991). Изменение нейро-глио-сосудистых
взаимоотношений происходит при изменении возраста и функционального состояния (Межибровская Н.А., 1987).
Эти изменения взаимосвязаны с энергетическими процессами в
нейронах и мозге в целом, а мнение авторов соотносится с данными
наших морфологических исследований.
Таким образом, исследования микроциркуляторного русла в ЦНС
указывают на высокую степень его регионализации и многоплановость функциональных взаимодействий эндотелия и паренхиматозных
структур нервной системы. Эти явления усиливаются в ходе онтогенетического развития. Если в ранние сроки повышение степени кровообращения достигается в первую очередь за счет увеличения числа сосудов на единицу объема, то в последующем это достигается особенностями распределения сосудов и их концентрацией в наиболее энергетически активных зонах.
Список литературы
1. Александрова, М.А. Поведение эмбриональных нервных клеток при трансплантации в мозг / М.А. Александрова, Е.В. Лосева, И.В. Ермакова // Онтогенез. – 1993. – Т. 24. – № 5. – С. 43–50.
2. Боголепов, Н.Н. Синаптоархитектоника коры большого мозга в эволюционном аспекте/ Н.Н. Боголепов // Вестник РАМН. – 1999. – № 6. – С. 38–43.
3. Васильев, Ю.Г. Формирование латерального вестибулярного ядра в пренатальном онтогенезе / Ю.Г. Васильев, Т.Г.Шорохова // Морфологические ведомости. – 2005. – № 1–2. – С. 3–5.
181
4. Коржевский, Д.Э. Морфологические основы формирования гематоликворного барьера сосудистого сплетения головного мозга в пренатальном
онтогенезе человека / Д.Э. Коржевский, В.А. Отеллин // Журнал эвол. биохим. и физиол. – 2001. – Т. 37. – № 2. – С. 150–153.
5. Межибровская, Н.А. Нейрон-глия-сосудистые взаимоотношения в центральной нервной системе при старении / Н.А. Межибровская // Функции
нейроглии. – Тбилиси, 1987. – С. 357–362.
6. Радаев, А.М. Своеобразие формирования межнейронных связей – главный
результат легкой перинатальной патологии / А.М. Радаев, А.Г. Гретен //
Российские морфологические ведомости. – 1999. – № 1–2. – С. 132.
7. Шорохова, Т.Г. Морфология нейро-глио-сосудистых ансамблей вестибулярных и улитковых ядер : автореф. дис… канд. биол. наук / Т.Г. Шорохова.
– Ижевск : ГОУ ВПО ИГМА. – 2006. – 24 с.
8. Шустова, Т.И. Морфологические проявления отека головного мозга при
воздействии на гипоталамус в эксперименте / Т.И. Шустова, К.Г. Таюшев //
Морфология. – 1998. – Т. 113. – № 1. – С. 61–68.
9. Colombo, J.A. Patterned distribution of immunoreactive astroglial processes in
the striate (V1) cortex of New World monkeys / J.A. Colombo, A. Schleicher, K.
Zilles // Glia. – 1999. – Vol. 25. – P. 85–92.
10.Goldenberg, W.J. Fetal cortical astrocytes migrate from cortical honografis
throughout the host brain and over the glia limitans / W.J. Goldenberg, J.J. Bernstein // Journal of Neuroscience Research. – 1988. – Vol. – 20. – N 1. – P. 38–45.
11.Hughes, S. Roles of endothelial cell migration and apoptosis in vascular remodelloing during development of the central nervous system / S. Hughes, T. ChanLing // Microcirculation. – 2000. – vol. 7. – P. 317–333.
12.Bovenkamp, K.E. Intacerebroventricular glial cell line-derived- neurotrophic factor function and supports nigrostrial dopamine neurons in bilaterally 6hydroxydopamine lesioned rat / K.E. Bovenkamp [et al.] // Experimental Neurology. – 1997. – Vol. 45. – N 1. – P. 104–117.
13. Davis, G.E. Molecular basis of endothelial cell morphogenesis in threedimensional extracellular matrices / G.E. Davis [et al.] // Anatomical record. –
2002. – Vol. 3. – P. 252–275.
14.Rakic, P. Specification of cerebral cortical areas / P. Rakic // Science. – 1988. –
Vol. 241. – P. 170–176.
15.Ment, L.R. Vascular endothelial growth factor mediates reactive angiogenesis in
the postnatal developing brain / L.R. Ment [et al.] // Brain Research. – 1997. –
Vol. 100. – N 1. – P. 52–61.
16.Zerlin, M. Interactions between glial progenitors and blod vessels during early
postnatal corticogenesis : blood vessels represents an aerly stage of astrocyte differentiation / M. Zerlin, J. Goldman // The Journal of Comparative Neurology. –
1997. – Vol. 387. – N 4. – P. 537–546.
17.Zheng, D. Specialized vascularization of the primate visual cortex / D. Zheng,
A.S. LaMantia, D. Purves // The Journal of Neuroscience. – 1991. – Vol. 11. – P.
2622–2629.
17 АНСАМБЛЕВАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ МОЗГА
182
В последние годы значительно расширились представления о роли
как тканевых составляющих сосудистого русла, так и нейроглиального
окружения в жизнедеятельности нейронов. Роль сосудов, согласно современным представлениям, не может ограничиваться лишь трофическими и барьерными функциями. Если в 70–80-е гг. прошлого века основная роль отводилась межнейронным взаимодействиям и возможности формирования ими структурно-функциональных единиц (Сентаготаи Я., Арбиб М., 1976), то с 90-х гг. в данные единицы часто вводят
не только нейроны, но и их глиальное и сосудистое окружение (Семенова Л.К., Шумейко Н.С., 1994; Васильев Ю.Г., Чучков В.М., 2003).
Необходимость подобных исследований продиктована расширившимся представлением о роли нейроглии (в первую очередь астроцитов) и
микрососудов (в том числе эндотелия сосудов и гематоэнцефалического барьера) в формировании и функционировании мозга. Эта роль обусловлена как трофическими, так и местными гормональными регуляторными взаимодействиями и возможностью так называемой объемной внесинаптической передачи сигнала, которые
описаны в соответствующей главе.
Имеются данные, что доминирующие биологические мотивации
складываются как интегративное химическое взаимодействие нейронов различных систем мозга. При этом изменяется чувствительность
нейронов к нейромедиаторам и нейромодуляторам (Cудаков К.И.,
1996). Данное влияние может быть наиболее эффективным в условиях
измененного гематоэнцефалического барьера и в ранние сроки онтогенеза, когда барьерные свойства эндотелия невысоки. Повышенная
проницаемость барьера к протеинам наблюдается также в условиях
ангиогенеза и регенерации, особенно в условиях патологического процесса в зонах неоваскуляризации (Nag S., 1996). Свободно могут проникать через структуры гематоэнцефалического барьера некоторые
возбуждающие аминокислоты и их производные (Josek M.C., Griffith
W.H., 1998). Значительный интерес вызывает высокомолекулярный
протеин экстрацеллюлярного матрикса – тенасцин, выделяемый в развивающемся мозге. Он важен для процессов клеточной адгезии, миграции и пролиферации. В нормальном мозге взрослого уровень тенасцина низок. Его выделение повышается в эмбриогенезе и в астроцитомах человека. Он вызывает гиперпластические процессы в сосудах, что связано с воздействием на имеющиеся к нему на эндотелии
тирозинкиназные рецепторы Tie-1 и Tie-2 (Zagzag D., 1995, 1995).
Все это требует комплексного рассмотрения вопроса при изучении
реакций мозга на различные воздействия. В пользу этого обстоятельства указывает то, что морфологические реакции на повреждающие воздействия отнюдь не всегда регистрируются преимущественно в нерв183
ных клетках. В частности, при экспериментальной аудиогенной эпилепсии наиболее грубые изменения наблюдались авторами в глиальном и
сосудистом окружении нейронов (Веретенников Н.А. и др., 1996).
Это позволяет предполагать, что глия – одна из наиболее мобильных структур нейро-глио-сосудистых комплексов. Доказана высокая
степень реактивности нейроглии на различные патофизиологические
раздражения, что проявляется в изменении структуры и перераспределении клеток в паренхиме нервной ткани. Гипоксия и нарушение
функции сердечно-сосудистой системы приводят к повышению ферментативной активности в олигодендроцитах и гипертрофии астроцитов, формированию дренажных комплексов вокруг очага повреждения. Увеличивается число периваскулярных глиоцитов, при уменьшении числа перинейральных (Квитницкий-Рыжов Ю.Н., Матвиенко
Р.В., 1988). Морфологические проявления активизации астроцитов при
аксотомии у крыс совпадают со сроками гибели нейронов. Наблюдается корреляция между гибелью нейронов и активностью астроцитов
(Agarwala S., Kalil R.E., 1998).
Нейроглиальные взаимодействия носят двусторонний характер.
Нейроны оказывают активное влияние на глиальные клетки. Ведущие
медиаторы центральной нервной системы (глютамат, норадреналин,
ВИП) способны вызывать значительные физиологические реакции астроцитов. Доказано, что ВИП-нейроны могут взаимодействовать с астроцитами, на которых имеются рецепторные комплексы к вазоинтерстициальному пептиду. ВИП и норадреналиновые аппликации в чистых культурах астроцитов вызывают быстрый гликогенолиз и контролируют ресинтез гликогена через активацию цАМФ и факторов транскрипции (Martin J.L., 1989; Pralong E., Magistretti P.J., 1994).
Ансамблевые взаимодействия значимы не только в функционировании мозга, но и при изучении его реакций при трансплантации. На это
может указывать поведение эмбриональных трансплантатов в зрелом
мозге крыс. Выявлена высокая способность к миграции трансплантированных астроцитов (до 230–1000 мкм) на 50-е сутки, возможность вселения в ткани реципиента олигодендроглиоцитов при миелинизации
аксонов донорских нейронов и клеток реципиента. Нейроны могут мигрировать (максимально до 200 мкм), но это относится только к клеткам
среднего и малого, но не большого диаметра. Миграция клеток осуществляется в основном вдоль сосудов (Александрова М.А. и др., 1993).
Обширные перспективы для изучения нервной ткани дает вживление в
мозг донорских тканей не только близкородственных видов животных,
но даже представителей эволюционно отдаленных таксономических
групп (беспозвоночных – млекопитающим). Для таких пересадок характерно формирование контактных взаимодействий между нейронами
184
трансплантата и «хозяина» (Смирнов Е.Б., Быстров И.П., 1997; Савельев С.В., Корочкин Л.А. и др., 1997). Можно предположить, что мигрировавшие из плотных нейротрансплантатов астроциты могут оказывать
влияние на процессы, происходящие в мозге реципиента, так как незрелые астроциты способны стимулировать аксонный рост и изменять региональные процессы (Smith G. et al., 1990).
В формирующемся мозге млекопитающих глиальные клетки окружают функционально близкие группы нейронов, их дендриты и аксоны. Глиальные клетки и гликоконъюгаты (гликопротеины, гликолипиды и гликозоаминогликаны) такого окружения, в частности, прослеживаются в коре головного мозга (Сотников О.С. и др., 1994; Steindler
A.D., 1993). Нейроглиальные ансамбли характеризуются индивидуальностью. У одаренных людей в 3–4 слоях 44-го и 45-го цитоархитектонических полей мозга значительно выше доля сателлитной нейроглии и общая площадь глиальных клеток в сравнении с общей выборкой (Боголепова Н.Н., 1993). Определенную роль в этом играет влияние глиального окружения, гуморальные факторы. Имеются видовые
особенности структуры протоплазматических астроцитов в ряду крыс,
кролика, собаки, человека. Значимая часть этих различий может быть
обусловлена условиями трофики и построения нейронных ансамблей
ядер. Так, при рассмотрении строения ядер крысы наблюдается более
плотное расположение тел нейронов, их средний диаметр по всем
клеткам ниже. Гуще располагаются и сосудистые сети. Это сопровождается тем, что при сохранении общей морфологии протоплазматических астроцитов, характерной особенностью половозрелых крыс является преобладание клеток с короткими, сильно ветвящимися отростками. При сравнении кролика и собаки наблюдается увеличение разнообразия по степени ветвления и длине отростков протоплазматических астроцитов. Наиболее ярко это разнообразие проявляется у человека. Наряду с увеличением морфологической неоднородности изменяется соотношение между содержанием тел нейронов к макроглии в
ряду от крысы к человеку. Данная закономерность была отмечена и
другими авторами (Ройтбак А.И., 1993).
Усложнение органных внутритканевых и структурных межтканевых взаимоотношений можно объяснить как в эволюционном, так и в
приспособительном аспекте. Важным является предположение о компенсаторных изменениях нейроглии, адекватных изменениям трофического обеспечения нейронов и их отростков, при сохранении основных принципов внутриядерных внесинаптических взаимодействий и
основных функций упомянутых ядер. Таким образом, нейроглиальные
взаимодействия не являются безоговорочным показателем степени
эволюционного развития данного вида, а носят и приспособительный
185
характер, в зависимости от размеров нейронов и степени развития
нейропиля. Именно эти показатели увеличиваются параллельно формированию глиально-нейронного соотношения. А.И. Ройтбак (1993) и
другие авторы подтвердили эту закономерность (Веретенников Н.А. и
др., 1996). Сравнение головного мозга показывает, что чем более высокое положение занимают животные на эволюционной лестнице, тем
выше у них соотношение между числом глиальных клеток и нейронов.
Это предполагает, что увеличение связности астроцитов может повышать способность животных к обучению. Эта гипотеза проверяется сегодня экспериментально. Не исключено, что высокие концентрации
глиальных клеток в мозге, а возможно, и наличие в нем более «действенной» глии, и превращает некоторых людей в гениев.
По нашим данным, в ряду крыса – кролик – собака – человек происходит несколько разнонаправленных процессов:
- увеличиваются размеры тел нейронов;
- уменьшается плотность их расположения на единицу объема;
- уменьшается плотность расположения капиллярных сетей;
- увеличиваются различия между уровнем микроциркуляции в непосредственном окружении тел нейронов и в нервном центре в целом;
- возрастает диаметр сосудистых микробассейнов, параллельно возрастает длина и степень морфологического разнообразия астроцитов.
Однако выявленные нами видовые особенности в ряду высших
млекопитающих не носят характера эволюционных преобразований.
В частности, сравнительный анализ коровы и человека указывает на
то, что морфологическая организация ее стволовых центров по тенденциям структурирования ансамблей близка к таковой у человека.
Вероятнее всего, данные изменения соответствуют особенностям
энергетических процессов, степени развития нейропиля по отношению
к телам нейронов, объему нервных клеток и взаимосвязаны с размерами животного.
В то же время изучение в эволюционном аспекте, а именно, сравнение морфологической организации ядерных центров и белого вещества спинного мозга у зеркального карпа, травяной лягушки, голубя и
крысы обнаруживает, что в указанном ряду примитивная организация
нейроглии у рыб и земноводных сопровождается усложнением структуры и разнообразия, появлением астроцитов, усилением проявлений
морфологической дифференциации глиоцитов от голубя к крысе. В то
же время у голубя выявляется высокая концентрация сосудистых образований, что, возможно, связано с интенсивностью обменных процессов.
Функционально важными в ЦНС низших позвоночных являются
радиальные глиоциты, которые, в отличие от млекопитающих, со186
храняются и у половозрелых животных (Bodega G. et al., 1990;
Lauro G.M. et al., 1991; Lazzari M. et al., 1997). Радиальные глиоциты
распределяются в вентрикулярных и субвентрикулярных участках
мозга в ряду животных от рыб до амфибий (Soula C. et al., 1990).
Они сохраняются у пресмыкающихся и птиц, но наряду с ними у последних появляются и астроциты. Роль этих глиоцитов у млекопитающих сводится, в первую очередь, к контролю процессов миграции нейробластов и поддержанию нейрогенеза, в связи с чем они
встречаются в основном в эмбриогенезе, иногда сохраняясь как переходные формы к астроцитам в раннем постнатальном онтогенезе
(Tuba A. et al., 1997; Chanas-Sacre G. et al., 2000; Alvarez-Buylla A. et
al., 2001; Gotz M. et al., 2002).
Радиальные глиоциты позвоночных, включая птиц сохраняются
как основные глиоциты у взрослых животных и характеризуются
способностью к синтезу ГФКБ, вплоть до земноводных, они являются ведущими глиальными популяциями, что сопровождается особенностями нейрогенеза и функции мозга (Lauro G.M. et al., 1991;
Wicht H. et al., 1994; Lazzari M. et al., 1997). Еще одной разновидностью глиоцитов у низших позвоночных являются овальные глиоциты. Переходные к овальным формы глиоцитов, способные к синтезу
ГФКБ и виментина, выявляются в ходе индивидуального развития
пресмыкающихся (Monzon-Mayor M. et al., 1990). Иммуногистохимическое и ультраструктурное исследование ГФКБ-позитивных
глиоцитов у жаб указывает на накопление данного белка в эпендимоцитах и радиальных глиоцитах. Они накапливают его в основном
в зонах базальных отростков и морфологически соответствуют таницитам. Радиальные глиоциты отличались более интенсивной экспрессией белков, особенно в удалении от эпендимального слоя.
ГФКБ накапливался как в телах, так и в отростках радиальных глиоцитов. Эти клетки могут формировать терминальные расширения в
периваскулярных зонах, но наиболее выражены их терминали субпиально, где клетки формируют пограничную мембрану. Большинство указанных клеток и их отростков располагаются в сером веществе мозга и несут функциональное значение, близкое к астроцитам
млекопитающих (Bodega G. et al., 1990).
Иммуногистохимический анализ глиального фибриллярного кислого белка в переднем и среднем мозге ящериц видов Eumeces
algeriensis, Scincoidae; Agama impalearis, Agamidae; Tarentola mauritanica, Gekkonidae указал на значительные различия в распределении
клеток и численности популяций. Среди глиоцитов у ящериц выделяют радиальные глиоциты, овальные клетки, танициты, эпендимоциты,
пограничные глиоциты и астроциты. В мозге Eumeces algeriensis аст187
роциты наиболее многочисленны, и их отростки формируют типичные
периваскулярные терминали. Кроме указанных клеток, ГФКБ способны синтезировать эпендимоциты и пограничные глиоциты. Эти особенности рассматривались авторами как признаки высокой организации структур мозга. Tarentola характеризуется несколькими ГФКБпозитивными глиоцитами. Среди них наиболее многочисленны радиальные глиоциты и танициты. У агам ГФКБ-позитивные клетки располагаются в основном в перивентрикулярной и субпиальной области
мозга и наблюдаются в многочисленных таницитах и пограничных
глиоцитах (Ahboucha S. et al., 2003).
Способность к экспрессии глиального фибриллярного кислого белка обнаруживается у нескольких видов клеток позвоночных. К ним относятся астроциты, пограничные глиоциты, радиальные глиоциты,
овальные клетки, танициты, эпендимоциты. Их распределение, особенности организации эволюционно обусловлены и могут подвергаться существенной динамике в зависимости от видовой принадлежности
(Onteniente B. et al., 1983; Pixley S.K.R., De Vellis J., 1984; Bodega G. et
al., 1990; Monzon-Mayor M. et al., 1990; Bodega G. et al., 1994; Bruni J.E.
1998).
Важным представляется то, что, наряду с особенностями эволюции
нейроглии, происходят изменения в особенностях функционирования
мозга и нейронов. В частности, это может проявляться в возможности
нейрогенеза у взрослых животных, в первую очередь рыб, лягушек и
рептилий, а также животных с более примитивной организацией нервной системы, в частности у беспозвоночных. Считается, что сохранение радиальных глиоцитов у взрослых животных облегчает процессы
нейрогенеза во взрослом состоянии (Perez-Sanchez F. et al., 1989; Cameron H.A. et al., 1993; Goldmann S.A., 2001).
Астроциты становятся преобладающими ГФКБ-позитивными клетками, начиная с птиц (Onteniente B. et al., 1983; Voigt T., 1989; Kalman M. et al., 1989, 1998), но и у них они содержатся наряду с радиальными глиоцитами, что сопровождается особенностями функционирования нейронных систем.
Таким образом, приведенные данные указывают на разнообразные влияния эндотелиоцитов, макроглии и микроглии на состояние
нейронов, механизмы синаптической передачи возбуждения, модуляции ответа в постсинаптических структурах, которые имеют эволюционно прогрессирующую направленность. Подтверждением нашего предположения о важной роли ансамблевой организации центров ядерного типа является то, что в последнее время существенно
пересматривается представление о функциональном соотношении
структур в ЦНС. В классическом варианте в ней изучали лишь меж188
нейронные взаимодействия и микроархитектонику нейронов и их
отростков. Но появились работы, в которых, на примере структуры
коры больших полушарий, в микроансамбли включаются не только
нейроны, но и глиальные и сосудистые элементы (Антонова А.М.,
1985; Семенова Л.К., Шумейко Н.С., 1994). Согласно авторам, глиоциты (в первую очередь астроциты), локализуясь по ходу сосудистых коллекторов между скоплениями нейронов, осуществляют изолирующую и формообразующую функцию, в том числе и в онтогенезе. В коре больших полушарий такие скопления глиоцитов и сосудов отграничивают колонки нейронов.
Эти работы отличаются от других данных (Васильев Ю.Г., 1998), в
которых показана ансамблевая организация на уровне отдельных сосудистых микробассейнов. По нашим представлениям, ведущей является не столько изоляция, сколько возможность модуляции сигнала в
нервных клетках, обусловленная в том числе трофическими, ионкорректирующими, местными эндокринными эффектами. Немаловажное
значение имеют динамические морфологические и функциональные
перестройки нейроглии и эндотелиоцитов, распределения микрососудов в соответствии со степенью активности нейронных микроансамблей и отдельных нейронов.
Нейроглия значима в адаптивных процессах перестройки энергетического метаболизма нейронов, что проявляется в согласованном изменении обмена в нейронах, олигодендроцитах и астроцитах в течение
суток (выявленное с помощью определения АТФ-азы) (Гусатинский В.С., Кондратьева Л.А., 1986). Данные реакции имеют место и в
условиях патологических нарушений, что проявляется в изменении
ультраструктуры и содержания (Свинов М.М., 1999). Одним из важнейших специфических эффектов глиального окружения в ЦНС является ее стабилизирующее влияние на нейроны и их отростки. У взрослых млекопитающих и человека макроглия тормозит формирование и
рост нервных отростков, одновременно обеспечивая жизнеспособность и регенерацию нейронов. Тем самым стабилизируется популяция нейронов и их взаимодействия в постнатальном онтогенезе
(Sims T.J., Gilmore S.A., 1994). Важное свойство глиальных клеток заключается в их высокой пластичности. Они быстро регенерируют и
активно реагируют на изменение функциональной нагрузки в виде изменения строения глиальных комплексов и обилия клеток (Жвания М.Г., Костенко Н.А., 1995).
Представляется, что при изучении функций головного мозга, и
особенно таких сложнейших, как мнестическая, осуществление условно-рефлекторной и высшей нервной деятельности, мыслительных и
творческих процессов, невозможно ограничиться узким рассмотрени189
ем лишь активности нейронов, не рассматривая мозг как сложную полиморфноклеточную систему с комплексом местных гуморальных,
пространственно-трофических и иных взаимодействий. Именно динамика этих взаимоотношений может существенно изменять структурнофункциональную организацию ведущей популяции мозга – нейронов,
придавая индивидуальность характеру мозговой деятельности.
Список литературы
1. Александрова, М.А. Поведение эмбриональных нервных клеток при трансплантации в мозг / М.А. Александрова, Е.В. Лосева, И.В. Ермакова // Онтогенез. – 1993. – Т. 24. – № 5. – С. 43–50.
2. Антонова, А.М. Структурные основы функциональной организации нейроглио-сосудистых ансамблей коры большого мозга / А.М. Антонова. – Автореферат дисс… докт. биол. наук. – М., 1985. – 28 с.
3. Боголепова, И.Н. Нейроглиальные взаимоотношения как один из показателей индивидуальной вариабельности мозга человека / И.Н. Боголепова //
Морфология. – 1993. – Т. 105. – № 7–8. – С. 21–22.
4. Васильев, Ю.Г. Морфология нейро-сосудисто-глиальных комплексов в некоторых ядрах ствола головного мозга крыс / Ю.Г. Васильев, О.Ю. Гурина,
Т.А. Ворончихин // Российские морфологические ведомости. – 1998. – № 1–
2. – С. 47–52.
5. Васильев, Ю.Г. Нейро-глио-сосудистые отношения в центральной нервной
системе (морфологическое исследование с элементами морфометрического
и математического анализа) / Ю.Г. Васильев, В.М. Чучков. – Ижевск. : Издво АНК, 2003. – 164 с.
6. Веретенников, Н.А. Биологические аспекты эпилепсии, морфологические и молекулярные исследования аудиогенной эпилепсии / Н.А. Веретенников [и др.] // Успехи современной биологии. – 1996. – Т. 4. – № 4. –
С. 407–417.
7. Гусатинский, В.С. Об адаптивных перестройках энергетического метаболизма нейроглиальных комплексов в цикле бодрствование-сон. Адаптивные и компенсаторные процессы в головном мозге / В.С. Гусатинский, Л.А.
Кондратьева // Сборник научных трудов Института Мозга. – М.: ВНЦПЗ
АМН СССР, 1986. – С. 134–135.
8. Жвания, М.Г. Структура двигательной коры крысы при гипокинезии / М.Г.
Жвания, Н.А. Костенко // Морфология. – 1995. – Т. – 108. – № 1. – С. 13–16.
9. Квитницкий-Рыжов, Ю.Н. Современные представления о нейроглие головного мозга и ее реакциях на воздействие химических факторов / Ю.Н.
Квитницкий-Рыжов, Р.В. Матвиенко // Невропатология и психиатрия. –
1988. – Т. 88. – № 4. – С. 17–32.
10. Ройтбак, А.И. Глия и ее роль в нервной деятельности / А.И. Ройтбак. – С.Петербург: Наука, 1993. – 352 с.
11. Свинов, М.М. Особенности дендроглиальных взаимодействий в 1 слое коры больших полушарий в постишемический период / М.М. Свинов, Н.С.
Косицин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1999. –
Т. 127. – № 6. – С. 612–615.
190
12. Семенова, Л.К. Ансамблевая организация сенсомоторной коры в онтогенезе
/ Л.К. Семенова, Н.С. Шумейко // Морфология. – 1994. – Т. 107. – № 7–12. –
С. 38–42.
13. Сентаготаи, Я. Концептуальные модели нервной системы / Я. Сентаготаи,
М. Арбаб. – М. : Мир, 1976. – 198 с.
14. Смирнов, Е.Б. Митотическая активность и образование розеток в нейроэпителии эмбрионального неокортекса человека in vitro / Е.Б. Смирнов [и др.]
// Морфология. – 1997. – Т. 111. – № 4. – С. 29–32.
15. Сотников, О.С. Механизм структурной пластичности нейронов и филогенез
нервной системы / О.С. Сотников [и др.]. – СПб.: Наука, 1994. – 240 с.
16. Cудаков, К.И. Пластичность системных механизмов мозга / К.И. Cудаков //
Успехи физиологических наук. – 1996. – Т. 27. – № 3. – С. 3–27.
17. Agarwala, S. Axotomy-induced neuronal death and reactive astrogliosis in the
lateral geniculate nucleus following a lesion of visual cortex in the rat / S. Agarwala, R.E. Kalil // The Journal of Comparative Neurology. – 1998. – Vol. 392. –
N 2. – P. 252–263.
18. Alvarez-Buylla, A. A unified hypothesis on the lineage of neural stem cells / A.
Alvarez-Buylla, J.M. Garcia-Verdugo, A.D. Tramontin // Nature Reviews Neuroscience. – 2001. – Vol. 2. – P. 287–293.
19. Soula, C. Astroglial differentiation from neuroepithelial precursor cells of amphibian embryos : an in-vivo and in vitro analysis / C. Soula [et al.] // International Journal of Developmental Biology. – 1990. – Vol. 34. – P. 351–364.
20. Bodega, G. Radial astrocytes and ependymocytes in the spinal cord of the adult
toad (Bufo bufo L.) / G. Bodega, I. Suárez, B. Fernández // Cell and Tissue Research. – 1990. – Vol. 260. – N 2. – P. 307–314.
21. Bruni, J.E. Ependymal development, proliferation and functions : a review / J.E.
Bruni // Microscopy Research and Technique. – 1998. – Vol. 41. – P. 2–13.
22. Saveliev, S.V. Chimeric brain: theoretical and clinical aspects / S.V. Saveliev [et
al.] // International Journal of Developmental Biology. – 1997. – Vol. 41. – N 6.
– P. 801–808.
23. Ahboucha ,S. Differential patterns of glial fibrillary acidic proteinimmunolabeling in the brain of adult lizards / S. Ahboucha [et al.] // The journal
of Comparative Neurology. – 2003. – Vol. 464. – P. 159–171.
24. Cameron, H.A. Differentiation of newly born neurons and glia in the dentate gyrus of the adult rat / H.A. Cameron [et al.] // Neuroscience. – 1993. – Vol. 56. –
P. 337–344.
25. Bodega, G. Distribution and characteristics of the different astroglial cell types in
the adult lizard (Lacerta lepida) spinal cord / G. Bodega [et al.] // Anatomy and
Embryology. – 1990. – Vol. 181. – P. 567–575.
26. Bodega, G. Ependyma: phylogenetic evolution of glial fibrillary acidic protein
(GFAP) and vimentin expression in vertebrate spinal cord / G. Bodega [et al.] //
Histochemistry. – 1994. – Vol. 102. – P. 113–122.
27. Monzon-Mayor, M. Glial fibrillary acidic protein and vimentin immunohistochemistry in developing and adult midbrain of the lizard Gallotia galloti / M.
Monzon-Mayor [et al.] // The Journal of Comparative Neurology. – 1998. – Vol.
295. – P. 569–579.
28. Goldmann, S.A. Adult neurogenesis : from canaris to clinic / S.A. Goldmann //
Journal of Neurobiology. – 2001. – Vol. 36. – P. 267–286.
191
29. Gotz, M. Radial glial cells as neuronal precursors : a new perspective on the correlation of morphology and lineage restriction in the developing cerebral cortex
of mice / M. Gotz, E. Hartfuss, P. Malatesta // Brain Research Bulletin. – 2002. –
Vol. 57. – P. 777–788.
30. Josek, M.C. Pharmacological characterization of ionotrophic excitatory amino
acid receptors in young and aged rat basal forebrain / M.C. Josek, W.H. Griffith
// Neuroscience. – 1998. – Vol. 82. – N 4. – P. 1179–1194.
31. Kalman, M. Distribution of glial fibrillary acid protein (GFAP)-immunoreactive
astrocytes in the rat brain / M. Kalman, F. Hajos // Experimental Brain Research.
– 1989. – Vol. 78. – P. 147–163.
32. Kalman, M. Distribution of glial fibrillary acidic protein and vimentinimmunopositive elements in the developing chicken brain from hatching to
adulthood / M. Kalman, A.D. Szekely, A. Csillag // Anatomy and Embryology. –
1998. – Vol. 198. – P. 213–235.
33. Lauro, G.M. Phylogenetic evolution of intermediate filament associated proteins
in ependymocytes of several adult poikilotherm vertebrates / G.M. Lauro, R.
Fonti, V. Margotta // Journal Hirnforsch. – 1991. – Vol. 32. – P. 157–261.
34. Lazzari, M. Glial fibrillary acid protein and vimentin in radial glia of Amblystoma mexicanus and Triturus carnifex : an immunocytochemical study / M.
Lazzari, V. Franceschini, F. Ciani // Journal Hirnforsch. –1997. – Vol. 38. – P.
187–194.
35. Martin, J.L. VIP-neurons exert homeostatic functions within the cerebral cortex
by interacting with non-neuronal cells / J.L. Martin // Neuropeptide. – 1989. –
Vol. 26. – P. 43–44.
36. Smith, G. Maturation of astrocytes in vitro alters the extend and molecular basis
of neurite outgrowth / G. Smith [et al.] // Developmental Biology – 1990. – Vol.
138. – P. 377–390.
37. Nag, S. Cold injury of the cerebral cortex : immunolocalizatuion of cellular proteins and blood-brain barrier permeability studies / S. Nag // Jornal of neuropathology and experimental neurology. – 1996. – Vol. 55. – N 8. – P. 880–888.
38. Onteniente, B. Comparative study of the glial fibrillary acid protein in vertebrates by PAP immunohistochemistry / B. Onteniente, H. Kimura, T. Maeda //
The Journal of Comparative Neurology. – 1983. – Vol. 215. – P. 427–436.
39. Pixley, S.K.R. Transition between immature radial glia and mature astrocytes
studied with a monoclonal antibody to vimentin / S.K.R. Pixley, J. De Vellis //
Development of brain research. – 1984. – Vol. 15. – P. 201–209.
40. Perez-Sanchez, F. Postnatal neurogenesis in the nucleus sphericus of the lizard,
Podarcis hispanica / F. Perez-Sanchez [et al.] // Neuroscience Letters. – 1989. –
Vol. 106. – P. 71–75.
41. Pralong, E. Noradrenaline reduces synaptic responses in normal and tottering
mouse entorhinal cortex via alpha-2 receptors / E. Pralong, P.J. Magistretti //
Neuroscience Letters. – 1994. – Vol. 179. – P. 145–148.
42. Chanas-Sacre, G. Radial glia phenotype : origin, regulation, and transdifferentiation / G. Chanas-Sacre [et al.] // Journal of Neuroscience Research. – 2000. –
Vol. 61. – P. 357–363.
43. Sims, T.J. Regeneration of dorsal root axons into experimentally altered glial environments in the rat spinal cord / T.J. Sims, S.A Gilmore // Experimental Brain
Research. – 1994. – Vol. 9. – N 1. – P. 25–33.
192
44. Steindler Dennis, A. Glial boundaries in the developing nervous system / A.
Steindler Dennis // Annual Review of Neuroscience. – 1993. – Vol. 19. – P. 445–
470.
45. Zagzag, D. Tenascin expression in astrocytomas correlates with angiogenesis /
D. Zagzag [et al.] // Cancer Research. – 1995. – Vol. 55. – P. 907–914.
46. Tuba, A. A rapid replacement of vimentincontaining radial glia by glial fibrillary
acidic protein-containing astrocytes in transplanted telencephalon / A. Tuba, L.
Kallai, M. Kalman // Journal of Neural Transplantation & Plasticity. – 1997. –
Vol. 6. – P. 21–29.
47. Voigt, T. Development of glial cells in the cerebral wall of ferrets : direct tracing
of their transformation from radial glia into astrocytes / T. Voigt // The Journal of
Comparative Neurology. – 1989. – Vol. 289. – P. 74–88.
48. Wicht, H. An immunocytochemical investigation of glial morphology in the pacific hagfish : radial and astrocytelike glia have the same phylogenetic age / H.
Wicht, A. Derouiche, H.W. Korf // Journal of Neurocytology. – 1994. – Vol. 23.
– P. 565–576.
18 ПЛАСТИЧНОСТЬ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Давно известна и часто используется в научно-популярной литературе фраза, что мозг – это жидкий кристалл. Эта фраза при всей своей
кажущейся тривиальности несет в себе обширное смысловое значение,
которое и по настоящее время требует весьма пристального рассмотрения. Морфологическая организация нервной системы, особенно
центрального его отдела, весьма значима не только с точки зрения
анализа информации, но и ее хранения. В эволюции нервная система
описывается уже у кишечнополостных, где она имеет эктодермальное
происхождение и сформирована двумерной сетью нейронов, связанных с сенсорными эпителиоцитами. Нейроны связаны между собой
синаптическими контактами и способны к формированию медленноволновой спонтанной активности. ЦНС у кишечнополостных не формируется, пусть и у некоторых видов нервные клетки могут образовать
примитивные клеточные скопления. У червей образование значительных скоплений нейронов уже можно с некоторой натяжкой считать
проявлениями примитивной ЦНС. Модифицируясь и в какой-то степени усложняясь, такой ганглионарный тип организации ЦНС наблюдается у членистоногих и моллюсков. Более сложно устроена ЦНС у
осьминогов и кальмаров, определяя их довольно сложную поведенческую активность.
Совершенно по другом принципу организуется ЦНС у хордовых.
Развиваясь из иного, по сравнению с нехордовыми животными зачатка, ЦНС у них образует нервную трубку. По мере усложнения эволюционной организации, головное утолщение нервной трубки формирует
193
наиболее сложно и совершенно устроенные струкутры головного мозга (Слоним А.Д., 1967; Эрман Л., Парсонс П., 1985).
Даже в пределах отдельного вида у высших позвоночных можно
встретить весьма существенные колебания индивидуальных ответов.
Особенно значимы эти различия у высших млекопитающих, и в первую очередь у человека. Тогда само по себе создается предположение
о весьма значительном разнообразии структурной организации мозга,
которая усиливается в ходе его усложнения в эволюции.
Резкое усложнение нервной системы, и особенно центрального ее
отдела, у млекопитающих чрезвычайно расширило возможности мозга
к анализу и сохранению информации. В то же время важным элементом деятельности мозга является сохранение структурной организации
мозга. Стабильность основных ее составляющих элементов может
явиться основой для сохранения индивидуальных особенностей, поддержания долговременной памяти. По сути, мозг является неким объемным накопителем информации. Трехмерная пространственная организация нервной системы создает неоспоримые преимущества, позволяющие значимо увеличить ее способность к сохранению максимального объема информации. Это настолько значимо расширяет возможности мозга, что создает предположение о способности мозга сохранять в памяти все события, имевшие место в жизни индивида. С учетом значительного объема мозга человека это вполне возможно.
Уменьшение абсолютного количественного содержания элементов
мозга, исходя из последнего положения, должно значимо уменьшать
его мнестические возможности. Это предположение подтверждается
данными о том, что у животных с более примитивными нервными системами сохранение условных рефлексов обычно носит кратковременный характер, в то время как млекопитающие, например слоны, отличаются хорошей способностью к запоминанию.
Обширные мнестические возможности мозга, с другой стороны,
сопровождаются проблемами избирательного воспроизведения нужной именно в данный конкретный момент информации. Эта избирательность, во всяком случае у высших млекопитающих, обеспечивается специализированными центрами мозга. К ним можно отнести гиппокамп, а также, в какой-то степени, обонятельные зоны мозга.
Признавая роль так называемых центров памяти, в то же время
нельзя не указать, что они, вероятно, контролируют процессы воспроизведения, но это вовсе не значит, что мнестические функции не ложатся и на другие мозговые центры. В частности, различные специализированные центры мозга могут служить не только механизмами
анализа внешних и внутренних стимулов, но и составлять основу для
поддержания стандартных поведенческих операций, контроля над ба194
зовыми, безусловно-рефлекторными, инстинктивными ответами организма (Роуз С., 1995).
Участкам ассоциативной коры млекопитающих приписывается
функция формирования условных рефлексов, обеспечения многих
проявлений высшей нервной деятельности, особенно связанных с процессами обучения, эмоционально-волевым компонентом поведения.
Комплекс структурно-функциональных взаимодействий различных
отделов мозга служит основой для интеграции жизнедеятельности животного в соответствии с изменениями внешней и внутренней среды.
У высших млекопитающих, и в особенности у человека, усложнение
структуры мозга облегчает их приспособление к конкретным условиям
существования, расширяет приспособительные возможности (Максимова О.А., Балабан П.М., 1984; Балабан П.М., Захаров И.С., 1992).
В связи с этим бесценную роль играет приобретенный в ходе жизнедеятельности личный опыт. Это позволяет животному и человеку подобрать оптимальные способы приспособления к конкретным, подчас
весьма разнообразным внешним условиям.
Однако и по настоящее время актуальным остается вопрос собственно о самих механизмах памяти. В связи с этим особенно важен вопрос о пластичности нервной системы.
Наряду с достаточной устойчивостью морфологической и функциональной организации нервной системы, пластичность является ее
важнейшим свойством. Как уже указывалось, морфологическая стабильность строения нейронных ансамблей и межнейронных взаимодействий создает предпосылки для сохранения поведенческих, мнестических, индивидуальных особенностей. В то же время не менее
важна способность нервной системы к постоянному изменению, формированию новых функциональных взаимодействий, без чего обучение было бы вообще невозможно. Если принимать во внимание то, что
у многих животных формирование условных рефлексов невозможно,
или, во всяком случае, весьма затруднительно, а у других, в том числе
у человека и других высших млекопитающих, является важнейшей основой их жизнедеятельности, то можно предполагать, что в основе
функционирования нервной ткани данных систем могут лежать несколько иные механизмы. При этом данные механизмы вряд ли ограничиваются одними нейронами как единицами функционирования
нервной системы, которые, как известно, по данным классической
нейрофизиологии, имеют схожие принципы организации у разных животных. Эти механизмы могут быть обусловлены как чрезвычайным
усложнением межнейронных взаимодействий и специфическими особенностями специализации последних, так и могут быть связаны с
особенностями организации нейроглии.
195
Общеизвестно, что у млекопитающих происходит не увеличение, а
уменьшение численности популяции нейронов в постнатальном онтогенезе, таким образом, научение и формирование новых поведенческих актов у них происходит явно не за счет роста и развития нервной
ткани. Этот процесс еще может быть связан с усложнением и увеличением контактных межнейронных взаимодействий в ранние сроки после
рождения, но по достижению полового созревания эти структуры также
количественно существенно не возрастают. Остается предположить,
что в основе процессов научения лежат тонкие макромолекулярные изменения в нейронах или динамика глиальной организации мозга.
Вопрос усложнения межнейронных взаимодействий после рождения был и остается актуальным. На сегодня представляется неоспоримым тот факт, что данный механизм имеет место. У человека и млекопитающих он наиболее выражен в ранние сроки после рождения, но
сохраняется вплоть до взрослого состояния и даже старости. Этот
процесс может быть связан с прорастанием нервных отростков, образованием ими новых ветвлений (особенно дендритов, терминальных
участков и коллатералей аксона) и синапсов. Это явление показано в
многочисленных исследованиях, посвященных онтогенезу. Возможность прорастания отростков предполагается и в ряде экспериментальных работ. Так, выявляется, что и в корковых, и стволовых отделах мозга после рождения существенно усложняется число и степень
ветвлений дендритного дерева, возрастает число шипиков, как признаков постсинаптических образований. Это сопровождается значительным увеличением объема нейропиля и мозга в целом. В то же время
этот механизм после рождения имеет существенное значение, повидимому, лишь в динамике локальных межнейронных взаимодействий, так как показано блокирующее влияние нейроглии, и в первую
очередь астроцитов, в формировании новых лонгитудинальных взаимодействий в ЦНС. Этому препятствует в том числе и малый объем
межклеточного вещества в ЦНС, что существенно затрудняет рост
нервных волокон, являясь механическим препятствием. Способность к
перераспределению объема отростков, их длины, способность к локальным перемещениям астроцитов является известным фактом. Это
может быть одним из механизмов прорастания отростков нервных
клеток, значимым при формировании дендритов и местных ветвлений
аксонов, но не для мозга в целом.
В течение ХХ в. и по настоящее время ведущий интерес вызывали
динамические перестройки нейронов, которые рассматривались и рассматриваются как основа обучения и памяти. Во второй половине
ХХ в. важную роль в объяснении механизмов памяти приписывали
химическим макромолекулярным соединениям. В частности, активно
196
дискутировался вопрос о роли РНК, как возможном носителе памяти.
Придавалось значение липидам, внутриклеточным белковым комплексам в нейроне и т. д. Особенное значение придавалось модификациям
макромолекул в механизме некоторых видов памяти (Соколов Е.Н.,
1981; Сторожук В.М., 1986; Котляр И., 1989). Однако уже с 60-х гг.
прошлого века стало ясно, что вряд ли в основе памяти лежит лишь
один механизм, а пластичность нейрона и нервной ткани предполагает
различные механизмы сохранения информации.
В их числе предполагается и пластичность нейроглиальных взаимоотношений. В частности, по аналогии с другими тканями возможны
реципрокные взаимодействия, во многом повторяющие процессы в
пренатальном развитии. В такой модели предполагается, что динамика
активности нейрона в соответствии с изменением его стимуляции может существенно варьировать его взаимодействие с окружающими
глиальными структурами, что вторично меняет их активность, стимулируя синтетические процессы, выработку биологически активных
факторов, аналогичную в ходе нейрогенеза. Это может быть фактором,
обеспечивающим формирование новых межнейронных контактов и
функциональных связей нервных клеток, обеспечивающих следовую
помять. Важной в этом случае была бы способность нейронов к реактивации локусов ДНК с образованием эмбриональных модификаций
белковых комплексов, что могло бы стимулировать соответствующие
реакции нейроглии с выработкой последней биологически активных
факторов, моделирующих процессы нейрогенеза. Со стороны нейроглии, однако, включение эмбриональных боксов ДНК представляется
не столь обязательным, так как и у зрелых астроцитов, и олигодендроцитов сохраняется способность к активному перемещению и, возможно, к делению.
Согласно указанной точке зрения, изменение пространственной и
функциональной организации нейроглиальных ансамблей является
показателем динамики функциональной активности и, возможно, мнестических процессов в мозге. Это тем более важно с учетом способности астроцитов к модуляции и интеграции межнейронной передачи.
Таким образом, показателем изменения направления развития и функции мозга, в числе прочего, может служить и динамика глиального окружения, в первую очередь астроцитов. Данное предположение согласуется с многочисленными морфофункциональными исследованиями
глиоархитектоники мозга. В частности, обнаруживается высокая динамичность строения астроцитов, особенностей их распределения как
в ранние сроки разнообразных воздействий на мозг, так и особенность
организации нейроглиальных ансамблей в отдаленном периоде после
воздействий. Нейроглиальные взаимоотношения чрезвычайно важны
197
для нормальной функции головного мозга. Нейроглия поддерживает
постоянство экстрацеллюлярного матрикса. Глиальные клетки – это
структурные и функциональные системы, обеспечивающие медленные
сигналы между собой и нейронами. Они влияют на нормальную синаптическую передачу и на ее нарушение при нервных заболеваниях.
За ними закреплена функция повышения пластичности при нарушениях в нервной системе (Banati R.B., 2003). Показано, что именно астроциты первыми, еще до реакций нейронов, реагируют на травмы черепа
спустя 0,5–24 ч после повреждения (Zhao X. et al., 2003). Это установлено с помощью иммуногистохимических методов выявления глиального фибриллярного кислого белка и глютамин синтетазы. При этом
обнаруживается, что изменения в структуре и функции астроцитов тем
существеннее, чем раньше в постнатальном онтогенезе произошло то
или иное повреждающее или экстремальное воздействие. Обнаруживается также усиление дивергентного характера организации нейроглии, а в соответствии с этим и ангиоархитектоники с увеличением
сроков воздействия. Создается впечатление, что отдаленные сроки после экстремальных воздействий и при непосредственных повреждениях мозга характеризуются динамикой в первую очередь именно глиально-трофического окружения. Реакции же собственно самих нейронов проявляются в поздние сроки, в первую очередь в виде очаговой
гибели нервных клеток и компенсаторной гипертрофии, с гиперплазией отростков оставшихся клеток. Данное предположение подкрепляется нейрофизиологическими данными об изменении медленных потенциалов соединений в ходе индивидуального обучения. Данные изменения могут быть временными, либо вести к формированию устойчивых функциональных взаимосвязей, сопровождающихся динамикой
нейронной организации. Таким образом, для фиксации в мозгу следов
памяти – энграмм – требуется время. Эта динамика вполне сопоставима с динамикой изменений в комплексной организации нервного центра. В этом отношении весьма показательна динамика посттравматических и постэпилептических нарушений памяти. Выявлено, чем далее
по времени отстоит процесс сохранения следовой информации, тем с
большей степенью вероятности он будет сохранен при повреждении
(Chorover S.L., Schiller P.H., 1965).
Таким образом, одним из механизмов памяти может быть структурно-функциональная перестройка нейроглии под действием сильного возбуждающего сигнала в нейронах, с развитием гиперкалиемии в
перинейральном пространстве, массовом выделении нейромедиаторов
и нейромодуляторов, изменении скорости энергетических процессов.
Реакции астроцитов с последующим формированием кальциевых волн
и сокращения и (или) набухания астроцитов могут изменять простран198
ственную организацию перинейронального окружения и обеспечивать
формирование нейронами новых отростков, с возможностью образования новых связей. Последнее обстоятельство ведет к образованию
устойчивых следовых изменений в нервной ткани, обеспечивая долговременную память. Как видно из предположения, на эти процессы
требуется значительный промежуток времени. Новая сигнальная информация, накладываясь на уже устойчивую систему, пополняет ее,
добавляя новые взаимодействия к уже имеющимся структурным и
функциональным связям. Это и ведет к дивергентной направленности
изменений в нейро-глиальных ансамблях, усиливающихся во временном аспекте.
Немаловажное значение в ходе межклеточных взаимодействий и
поддержании ГЭБ играет содержание внутриклеточного кальция в эндотелиоцитах, но это играет роль лишь в условиях повреждения (гипоксия, гипогликемия) (Rachel C. et al., 2004).
Значимой представляется способность нейроглии влиять на скорость и степень ангиогенеза (Shiratsuchi T. et al., 1997). Это может указывать на то, что в ЦНС имеются структуры, которые могут выполнять первичную гомеостатическую функцию. Астроциты, в соответствии с энергетическими потребностями, способны специфически регулировать сосудистый тонус, расширяя при необходимости регионарные артерии (Ройтбак А.И., 1993; Murphy S. et al., 1994). Стимуляция
астроцитов может вызвать синтез ими вазоактивных веществ: простагландинов, активирующего фактора тромбоцитов, закиси азота
(Pearce B., Wilkin G.P., 1995). Нейроглия оказывает влияние и на процессы ангиогенеза (Assimakopoulou M., 1997), выделяя, в числе прочих, фактор роста сосудистого эндотелия (Cheng S.Y., 1997). Данный
гормон оказывает мощное стимулирующее действие на ангиогенез в
зонах повреждений и участвует в опосредовании нарушений гематоэнцефалического барьера (Nag S., 1997). Фактор роста сосудистого эндотелия является важным в формировании кровеносного русла в ЦНС
и активно выделяется астроцитами при недостаточной оксигенации
(Ment L.R. et al., 1997).
Учитывая роль нейроглии, и в особенности астроцитов, нами была
предпринята попытка выяснить динамику изменений в глиоархитектонике при разнообразных воздействиях. В качестве модели была рассмотрена амблиопия, которая изучалась на крысах совместно с
О.А. Корепановой (2006). Амблиопия моделировалась у крысят в сроки, соответствующие прорезыванию глаз. Для ее моделирования под
обезболиванием в правый глаз закапывался раствор колларгола, который вызывал последующее помутнение роговицы. Изменения в мозге
исследовали в ранние (от 1 до 30 суток) и поздние (до 9 мес.) сроки
199
после воздействия комплексом гистологических, гистохимических и
иммуногистохимических методов.
При амблиопии динамика формирования глиоархитектоники в постнатальном онтогненезе в латеральном коленчатом теле весьма отличается от контрольной. Астроциты при амблиопии более динамично
увеличиваются по длине и степени развития отростков, быстрее нарастает относительное число астроцитов по сравнению с контролем. Это
сопровождается значительным морфологическим разнообразием астроцитов, формированием ими скоплений, гипертрофией отростков.
Данные различия по сравнению с контролем усиливаются в лонгитудинальном аспекте и достигают максимальных в отдаленные сроки
после экспериментального воздействия. Интересна динамика изменений ГФКБ в латеральном коленчатом теле (ЛКТ) при амблиопии. Глиальный фибриллярный кислый белок имеет молекулярную массу около 50 кД. Он образует промежуточные филаменты в астроглии и в
клетках глиального происхождения (Коржевский Д.Э. и др., 2004), и
его содержание динамично при изменении функционального состояния головного мозга (Дзяк Л.А. и др., 1999). В частности, его выявляемость может сильно изменяться при нервных и психических заболеваниях (Коржевский Д.Э., 2005), а также под влиянием длительного воздействия, модулирующего активность нейронов. При этом динамика
изменений тем значительнее, чем раньше в онтогенезе произошло это
воздействие и чем существеннее оно было. Роль может играть как
длительность, так и интенсивность влияния, что было показано в предыдущих наших работах (Васильев Ю.Г. и др., 1999; Гурина О.Ю., Васильев Ю.Г. и др., 2000). Это мнение соотносится с данными других
исследователей. Так, изучено содержание глиального фибриллярного
кислого белка в структурах головного мозга крыс, родившихся у интактных самок, и самок, подвергнутых стрессу. Установлено, что содержание белка в сером и белом веществе мозга на 15-е сутки постнатального развития потомства крыс, испытавших стресс, снижено. На
30-е сутки постнатального развития обнаруживалось повышенное содержание ГФКБ в коре и варолиевом мосту и несколько сниженное –
в полосатом теле и мозжечке. Полученные результаты свидетельствуют о заметных нарушениях в формировании промежуточных филаментов астроцитов у животных, испытавших пренатальный стресс
(Дука Т.И., Черная В.И., 1999). Не менее выражена динамика изменений под влиянием длительного воздействия фактора гиподинамии,
особенно при условии развития животных с раннего возраста (Васильев Ю.Г. и др., 2004, 2005).
Увеличение содержания и изменение распределения указанного
белка наблюдается и в связи с гипертрофией астроцитов в пожилом
200
возрасте (Лещинська И.О. и др., 2000). Полученные нами данные указывают на весьма значимые различия в содержании ГФКБ-позитивных
астроцитов у контрольных и опытных крыс в ходе их постнатального
онтогенеза при проведении нами экспериментальной амблиопии в
критический момент развития, начиная с 30-х суток от начала эксперимента. Наиболее сильно возрастает экспрессия ГФКБ к этому сроку
в дорсальном субъядре ЛКТ (примерно на 70%), в вентральном субъядре изменения менее существенны (около 30%). В отличие от показателей в нейроархитектонике, динамика между контролем и опытом
подолжает нарастать с возрастом, достигая максимума к 266-м суткам.
Происходит не только увеличение числа ГФКБ-позитивных клеток, но
меняется их распределение и степень накопления ГФКБ, распространенность отростков ГФКБ-позитивных астроцитов. При амблиопии
астроциты отличаются большей распространенностью отростков, их
обилием, повышенной экспрессией белка по сравнению с соответствующим контролем. Известно, что волокнистые астроциты, характерные для белого вещества мозга, имеют более развитый цитоскелет и
высокую экспрессию ГФКБ. Увеличение числа таких клеток в ЛКТ
может
явиться
показателем
существенной
структурнофункциональной перестройки ядра с изменением специализации астроцитов, участвующих в формировании ядерного центра.
Наблюдаемые изменения в астроцитах с помощью выявления ГФКБ
соотносятся с данными по изучению белка S100. Выявление белка S100
может изменяться в различных физиологических и патологических состояниях (Коршунов А.Г., Лахтеева С.В., 1998; Лещинська И.О. и др.,
2000). Он относится к одним из наиболее изученных белков. Является
водорастворимым, но примерно 15% его связано с мембранами клеток
и синаптосомами. Огромный интерес к нему вызван его способностью
связывать ионы кальция и взаимодействовать с ними. Данный белок
способен контролировать процессы регенерации в нервной ткани, стимулируя их, он обеспечивает межклеточные коммуникации, энергетические метаболические процесы (Дудина Ю.В., 2005).
Известно, что к семейству белков S100 относятся 16 сходных веществ. Наибольшей концентрации в нервной системе они достигают в
глиальных клетках ЦНС и нейролемоцитах. Наиболее часто рассматриваются S100β-протеины, которые наиболее специфичны для головного мозга (Pelinka L.E. et al., 2003).
Предпринятое нами иссследование по S100β показало, что в контроле его экспрессия характерна в основном для нейропиля. Наибольшая экспрессия обнаруживается в телах астроцитов и периваскулярных участках, характерных для терминальных расширений этих клеток. Высокое содержание S100β можно наблюдать в цитоплазме неко201
торых олигодендроцитов, во всех рассмотренных сроках субъядер латеральных коленчатых тел. В опыте изменяется концентрация и распределение S100. Обнаруживаются участки с повышенной его экспрессией на 30–60-е сутки постнатального онтогенеза крысы, более
характерные для поверхностных зон субъядер. Наряду с нейроглией,
встречаются тела отдельных S100-позитивных нейронов. В поздние
сроки (к 104-м суткам) данные изменения нивелируются, и содержание S100 в контроле и опыте становится близким. Учитывая роль S100
в регенераторных и метаболических процессах, можно предполагать,
что изменения его содержания носят реактивный характер, участвуют
в компенсаторных процессах в ЛКТ при амблиопии, указывая на высокую динамику структурно-функциональных изменений в ранние
сроки при амблиопии.
Немаловажную роль в формировании и функционировании нервных центров играет состояние их трофического обеспечения. Даже незначительные гемодинамические и гипоксические расстройства у
крыс, тем не менее, приводят к нарушению тканевой, и в частности
нейронной, организации головного мозга (Радаев А.М., 1999; Хожай Л.И. и др., 2002).
Проведенный в наших исследованиях морфологический и морфометрический анализ изменений микроциркуляции в ЛКТ показал, что
на 16–20-е сутки постнатального онтогенеза при амблиопии наблюдается повышенное содержание микрососудов, по сравнению с контролем. С 30-х суток происходит обеднение микрососудистого русла у
опытных животных. Наряду с динамикой количественных показателей, имеют место существенные качественные сдвиги. В ядерном центре изменяется распределение микрососудов с образованием обедненных и богатых капиллярами участков. Ангиоархитектоника обоих
субъядер ЛКТ существенно более разнообразна в опыте по отношению
к контролю, особенно в поздние сроки постнатального онтогенеза.
Экспериментальная амблиопия, изменившая функциональную активность ядра совпала со сроками формирования зрелого кровообращения
в ядре, значительной динамикой перестройки ангиоархитектоники,
выявляемой в контроле. У контрольных животных с 16-х по 60-е сутки
происходит переход от диффузного к локально-очаговому трофическому обеспечению нейронов, и изменение метаболической активности числа последних могло явиться фактором, деформирующим структуру микрососудистых сетей (Васильев Ю.Г. и др., 2006).
Для проверки этого предположения представляется необходимым
соотнести изменения в микрососудах с данными об энергетических и
метаболических процессах в мозге. Изучение мозга предполагает широкое внедрение методов, позволяющих визуально оценивать интен202
сивность некоторых церебральных биохимических процессов, связанных, в первую очередь, с энергетическим обменом (Лабори Л., 1974).
Применение этих методов позволило не только увидеть различные
образования мозга, но по интенсивности энергетического обмена оценить их участие в работе различных функциональных систем. Была
сделана попытка реально найти взаимосвязь между информационными
и энергетическими процессами, например, при сопоставлении электрофизиологических или психологических характеристик с показателями церебрального энергетического метаболизма (Фокин В.Ф. и др.,
1994; Darland D.C., D'Amore P.A., 2001).
При изучении связи между степенью микроциркуляции и энергопотреблением в качестве маркера газообмена и трофических процессов
можно исследовать активность сукцинатдегидрогеназы. СДГ – это флавопротеин, фермент, локализованный на внутренней мембране митохондрий, являющийся их специфическим маркером. При изучении дыхательных цепей СДГ является одим из наиболее интересных и активно
изучаемых ферментов. СДГ катализирует окисление янтарной кислоты
до фумаровой. Через сукцинатдегидрогеназу электроны и протоны от
ФАДН2 непосредственно входят в дыхательную цепь (Марри Р.С. и др.,
1993).
Поэтому уровень активности СДГ может напрямую указывать на
степень окислительных процессов в клетках и энергетическую активность клеточных элементов рассматриваемой зоны. Сукцинатдегидрогеназа обладает определенной специфичностью и катализирует превращение только одного вещества, что повышает ценность исследования ее гистохимии (Альбертс Б., 1994; Виноградов А.Д., 1999).
По активности СДГ судят об интенсивности аэробного дыхания в
клетках. Гистохимическое выявление СДГ дает ценную информацию
об активности цикла Кребса. Фермент имеет Н-группы, от которых зависит его активность. СДГ ингибируется фумаровой кислотой, образующейся в ходе реакции. рН-оптимум СДГ колеблется в пределах от
7,6 до 8,5. При точном соблюдении условий выявления СДГ количество продукта реакции линейно зависит от ферментативной активности.
СДГ является ФАД-зависимой дегидрогеназой. СДГ часто используется как специфическая метка митохондрий, т. к. она весьма прочно связана с внутренней мембраной этих органелл (Ленинджер А., 1985).
Кроме того, СДГ является наиболее чувствительной ферментной реакцией в дыхательной цепи митохондрий, реагирующей даже на незначительные физиологические нагрузки, которые испытывает организм
(Ленинджер А., 1985; Виноградов А.Д., 1999).
Активность СДГ и содержание микрососудов находятся в положительной корреляционной зависимости (Хуторян Б.М., 2005), что под203
тверждено нами и в других исследованиях. Активность фермента в
свою очередь взаимосвязана с особенностями функциональной активности нейронов крыс (Ливанова Л.М., 1991).
Изучение распределения СДГ в ЛКТ обнаружило высокую динамичность его содержания как в контроле, так и в опыте. В контроле
наблюдается высокий уровень СДГ в ранние сроки после рождения.
С 16-х по 30-е сутки выявляется высокая активность фермента в телах,
при умеренном его содержании в нейропиле. Высокая плотность перикарионов нейронов в эти сроки сопровождается высокой энергопродукцией ЛКТ в целом. Метаболическая активность подтверждается
максимальной концентрацией капилляров к 30-м суткам. Однако каждый капилляр в эти сроки обеспечивает до нескольких десятков тел
нейронов, слабо дифференцирована система контроля локального притока, что, в частности, проявляется в отсутствии или слабом развитии
мышечной стенки во внутриорганных артериях и артериолах. С 60-х
суток при уменьшении общего числа микрососудов наблюдается их
высокая концентрация в непосредственном окружении тел нейронов.
Происходит переход к индивидуальному или узколокальному трофическому обеспечению нервных клеток. Капиллярные петли охватывают отдельные клетки или небольшие группы по 4–5 нейронов, формируются мышечные оболочки в стенке приносящих сосудов. Изменения
в микроциркуляторном русле соответствуют динамике содержания
СДГ. Фермент сохраняет высокую активность в телах нейронов, но
объемная их плотность в ядре снижается, а абсолютные размеры каждой клетки увеличиваются. Активность нейропиля существенно ниже,
чем в телах нервных клеток. Данная особенность, вероятно, и сопровождается локальной концентрацией капилляров вокруг наиболее
энергоактивных участков ЛКТ.
При амблиопии динамика изменений СДГ существенно отличается
от контроля. В ранние сроки на 16–24-е сутки содержание фермента
повышено как в телах нервных клеток, так и в нейропиле. Это совпадает с высокой динамикой дегенеративно-апоптотических процессов в
данные сроки и соответствует представлениям об энергетической активности в апоптотических нейронах. С увеличением сроков появляется значительный полиморфизм активности СДГ. Участки с высоким
содержанием фермента перемежаются с зонами низкой его концентрации. В телах нейронов уровень СДГ колеблется от высокого до низкого. Общая энергетическая активность ядер падает при сохранении локальных участков с высоким уровнем окислительно-метаболических
процессов. Динамика энергопотребления сопровождается дисонтогенезом развития микрососудистого русла, описанным выше.
204
Наши наблюдения по динамике метаболической активности ЛКТ в
постнатальном онтогенезе и их изменения при амблиопии соотносятся
с представлениями других авторов. С их точки зрения, головной мозг
является органом, сильно зависимым от кровообращения. Формирование сосудов и функциональная активность нейронов играют ключевую
роль в формировании мозга и особенностях его психоэмоциональной
функции (Вайдо А.И. и др., 2001; Бедров Я.А. и др., 2004; Denning
K.S., Reinagel P., 2005).
Изменения, происходящие с восстановлением функций головного
мозга после повреждения, носят активный, гуморально регулируемый
характер. Регуляция в свою очередь взаимозависима от уровня организации сосудистых образований мозга. Особенности распределения
кровообращения, компенсации при нарушениях трофического обеспечения связаны с видом кровеносного сосуда. Изменения эти могут носить местный или узколокальный характер (Ганнушкина И.В., 1977;
Верещагин Н.В. и др., 1999). Мозаичность уровня трофического обеспечения соотносится с представлениями о роли апоптозов в развитии
мозга (Коржевский Д.Э., Отеллин В.А., 2001). Роль в апоптозах может
иметь удаленность от источников и условий трофического обеспечения, что обусловлено механизмами газообмена и распределения нутриентов.
В связи с вопросом о компенсаторных возможностях мозга и его
пластичности нельзя не обратить внимание на проблему клеточной регенерации нервных структур. До последнего времени возможность таковой в зрелом мозге млекопитающих принципиально отвергалась. Но
последние данные указывают на некоторую вероятность данных процессов в перивентрикулярной зоне коры больших полушарий и гиппокампе. Возможность пролиферативной активности в субвентрикулярных зонах гипоталамуса в настоящее время также считается вполне
доказанной за счет выявления пролиферативных белков, а также исследования с применением меченых нуклеотидов. В частности, эти явления наблюдаются при экспериментальном исследовании нестина.
У крыс наблюдалась митотическая активность субэпендимальных клеток, эпендимоцитов, таницитов и специализированных эпендимоцитов
субкоммиссурального органа III и IV желудочков, что указывает на
наличие матричных клеток у млекопитающих не только в терминальных, но и в стволовых отделах мозга (Chouaf-Lakhdar L. et al., 2003).
Изучение патогенеза, во всяком случае части нервных и психиатрических заболеваний, значимо упрощается при знании развития головного мозга. Эндогенно и экзогенно обусловленный дисонтогенез
может играть важную этиологическую роль в развитии психиатрических и неврологических заболеваний. Особенно интересна регуляция
205
развития нейронов, нейронных ансамблей и региональной организации нервных центров головного мозга. Она может быть обусловлена
как молекулярными генетическими взаимодействиями, так и влиянием
экзогенных и эндогенных факторов на пренатальный и постнатальный
нейрогенез (Корочкин Л.Н., 1991). Эти воздействия могут существенно изменять формирование нервной системы, приводя к увеличению
вероятности патологических изменений в формировании мозга и образованию новых патологических связей, ведя к дисфункции головного
мозга (Cудаков К.И., 1996).
В раннем постнатальном онтогенезе в результате невысокой степени зрелости нейронных ансамблей и их окружения наблюдается высокая степень пластичности к разнообразным внутренним и внешним
влияниям. Так, деафферентация с конкурентными взаимодействиями
является фактором, который способен резко изменить дальнейшее
формирование нейронных ансамблей (Shatz C.J., Stryker M.P., 1978;
Antonini A., Stryker M.P., 1996, 1998).
Динамические внешние стимуляции могут существенно изменить
формирование мозга. Наиболее существенны они, если совпадают с
критическим моментом в развитии нервных центров. Наблюдаемые в
клинических исследованиях необратимые изменения зрительного анализа с развитием центральной слепоты в позднем детском и подростковом возрасте, при морфологических исследованиях проявляются в
грубых изменениях нейроархитектоники, глиоархитектоники (в первую очередь астроцитов) и ангиоархитектоники. При этом, если в ранние сроки при обратимых нарушениях функции ЛКТ превалирующими являются нарушения числа, динамики формирования нейронов, то
в отдаленные сроки более существенна динамика структурнофункционального дисонтогенеза астроцитов, микрососудов, особенностей окислительных процессов в мозге. По-видимому, структурнофункциональные реакции нейронов в ранние сроки после повреждения
детерминируют последующие перестройки в глиоархитектонике и ангиоархитектонике, которые закрепляют и поддерживают результаты
изменений в ЛКТ при амблиопии.
Список литературы
1. Альбертс, Б. Молекулярная биология клетки / Б. Альбертс [и др.]. – 2-е
изд., перераб. и доп. – М.: Мир, 1994. – 517 с.
2. Балабан, П.М. Обчение и развитие : общая основа двух явлений / П.М. Балабан, И.С. Захаров. – М.: Наука, 1992.
3. Бедров, Я.А. Изменение роли вазомоций артериального сосуда в зависимости от величины внутрисосудистого давления / Я.А. Бедров, Д.П. Дворецкий, Г.В. Чернявская // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. – 2004. –
Т. 90. – № 8. – С. 505.
206
4. Вайдо, А.И. Долгосрочное влияние стресса на молекулярные, цитогенетические и морфологические характеристики гиппокампа крыс с разной возбудимостью нервной системы / А.И. Вайдо [и др.] //Физиологическое общество им. И.П. Павлова. Съезд XVIII : Тез. докл. – М. :ГЭОТАР-МЕД,
2001. – С. 46.
5. Васильев, Ю.Г. Влияние различных фракций центрифугата мозговой ткани
зародыша крысы на развитие организма в постнатальном онтогенезе /
Ю.Г. Васильев // Материалы Российской научной конференции, посвященной 80-летию МВА им. К.И. Скрябина: «Актуальные проблемы ветеринарной науки». – М. : Изд. МВА им. К.И. Скрябина, 1999. – С. 90–91.
6. Васильев, Ю.Г. Динамика формирования центральной нервной и мышечной систем в условиях длительной двигательной депривации / Ю.Г. Васильев [и др.] // Успехи современного естествознания. – 2004. – № 2. –
С. 31.
7. Васильев, Ю.Г. Изменения глиоархитектоники в латеральном коленчатом
теле при амблиопии / Ю.Г. Васильев, О.А. Корепанова, Д.С. Берестов //
Морфологические ведомости. – 2006. – № 1–2. – С. 14–16.
8. Васильев, Ю.Г. Морфология двигательных ядер спинного мозга при хронической гиподинамии / Ю.Г. Васильев, И.Р. Багаутдинов // Фундаментальные исследования. – 2005. – № 5. – С. 104.
9. Васильев, Ю.Г. Состояние нейро-глиально-сосудистых комплексов при
фармакологическом воздействии нейролептиков / Ю.Г. Васильев, О.Ю. Гурина, Р.А. Никишин // Материалы международной конференции, посвященной 150-летию И.П. Павлова: «Механизмы функционирования висцеральных систем». – СПб. : Изд. Росс. Акад. наук, 1999. – С. 70–71.
10. Верещагин, Н.В. Структурно-функциональные уровни сосудистой системы
и патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертензии (опыт системного анализа) / Н.В. Верещагин, В.А. Моргунов, Т.С. Гулевская // Вестник РАМН. – 1999. – № 5. – С. 3–9.
11. Виноградов, А.Д. Митохондриальная АТФ-синтезирующая машина : пятнадцать лет спустя / А.Д. Виноградов // Биохимия. – 1999. – Т. 64. – Вып.11.
– С.1443–1456.
12. Ганнушкина, И.В. Функциональная ангиоархитектоника головного мозга /
И.В. Ганнушкина, А.П. Шафранова, Т.Р. Рясина. – М. : Медицина. – 1977. –
308 с.
13. Глиальный фибриллярный кислый белок в структурах мозга крыс при выработке пассивно-оборонительного навыка / Л.А. Дзяк [и др.] // Нейрофизиология. – 1999. – Т. 31. – № 4. – С. 34–38.
14. Гурина, О.Ю. Ангиоархитектоника некоторых органов кролика в норме и
при патологических воздействиях / О.Ю. Гурина, Ю.Г. Васильев, Р.А. Никишин // Актуальные проблемы биологии и медицины. – Астрахань : Изд.
АстрГМА, 2000. – С. 47–48.
15. Дудина, Ю.В. Состояние NADPH-диафоразы и кальцийсвязывающих белков в нейронах гиппокампальной формации крыс при экспериментальной
эпилепсии, вызванной каинатом / Ю.В. Дудина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2005. – Т. 139. – № 3 – С. 287–290.
16. Дука, Т.И. Глиальный фибриллярный кислый белок в головном мозгу крыс,
подвергнутых пренатальному стрессу / Т.И. Дука, В.И. Черная // Нейрофизиология. – 1999. – № 3. – С. 249–250.
207
17. Корепанова, О.А. Морфология латерального коленчатого тела в норме и
при амблиопии : автореф. дис … канд. мед. наук. – Саранск, 2006. – 18 с.
18. Коржевский, Д.Э. Глиальный фибриллярный кислый белок в астроцитах
неокортекса человека / Д.Э. Коржевский, В.А. Отеллин, И.П. Григорьев //
Морфология. – 2004. – Т.126. – № 5. – С. 7–10.
19. Коржевский, Д.Э. Морфологические основы формирования гематоликворного барьера сосудистого сплетения головного мозга в пренатальном онтогенезе человека / Д.Э. Коржевский, В.А. Отеллин // Журнал эвол.
биохим. и физиол. – 2001. – Т. 37. – №2. – С. 150–153.
20. Коржевский, Д.Э. Подавление экспрессии глиального фибриляторного кислого белка в астроцитах поверхностной глиальной пограничной мембраны
при травматическом субарахноидальном кровоизлиянии / Д.Э. Коржевский,
М.Г. Николейшвили, В.А. Отеллин // Морфология. – 2005. – Т.127. – № 1. –
С. 58–59.
21. Корочкин, Л.Н. Генетическая регуляция процессов нейрогенеза / Л.Н. Корочкин // Онтогенез. – 1991. – Т. 20. – № 6. – С. 593–606.
22. Коршунов, А.Г. Иммуногистохимическое изучение экспрессии эпителиального антигена BER EP4 и других тканеспецифичных антигенов в первичных и метастатических опухолях головного мозга / А.Г. Коршунов, С. В.
Лахтеева // Архив патологии. – 1998. – № 6. – С. 40–47.
23. Котляр, Б.И. Нейробиологические основы обучения / Б.И. Котляр. – М. :
Мир, 1989.
24. Лабори, Л. Метаболические и фармакологические основы нейрофизиологии / Л. Лабори. – М., 1974. – 125 с.
25. Ленинджер, А. Основы биохимии / А. Ленинджер. – М. : Мир, 1991. – 384 с.
26. Лещинська, І.О. Вміст нервовоспецифічних білків NCAM, ГФКБ та S100
beta у сироватці крові щурів після одноразового опромінення дозою 0,25 Гр
/ І.О. Лещинська [и др.] // Укр. радіол. журн. – 2000. – № 2. – С. 164–167.
27. Ливанова, Л.М. Дыхание и окислительное фосфорилирование митохондрий
мозга крыс с разным типом поведения / Л.М. Ливанова [и др.] // ЖВНД. –
1991. – Т. 41. – С. 973.
28. Максимова, О.А. Нейронные механизмы пластичности поведения / О.А.
Максимова, П.М. Балабан. – М. : Наука, 1983.
29. Мари, Р. Биохимия человека: В 2 т. Т.1. Пер с англ. / Р. Мари [и др.]. – М. :
Мир, 1993. – 384 с.
30. Радаев, А.М. Своеобразие формирования межнейронных связей – главный
результат легкой перинатальной патологии / А.М. Радаев, А.Г. Гретен //
Российские морфологические ведомости. – 1999. – № 1–2. – С. 132.
31. Ройтбак, А.И. Глия и ее роль в нервной деятельности / А.И. Ройтбак. – СПетербург : Наука, 1993. – 352 с.
32. Роуз, С. Устройство памяти. От молекул к сознанию / С. Роуз. – М. : Мир,
1995.
33. Слоним, А.Д. Инстинкт. Загадки врожденного поведения организмов / А.Д.
Слоним. – Л. : Наука, 1967.
34. Соколов, Е.Н. Нейронные механизмы памяти и обучения / Е.Н. Соколов. –
М. : Наука, 1981.
35. Сторожук, В.М. Нейронные механизмы обучения / В.М. Сторожук. – Киев :
Наукова Думка, 1986.
208
36. Cудаков, К.И. Пластичность системных механизмов мозга / К.И. Cудаков //
Успехи физиологических наук. – 1996. – Т. 27. – № 3. – С. 3–27.
37. Фокин, В.Ф. Энергетический аспект деятельности головного мозга при
нормальном старении и болезни Альцгеймера / В.Ф. Фокин, Н.В. Пономарева, С.И. Гаврилова // Вестник АМН. – 1994. – Вып. 1. – С. 39–41.
38. Хожай, Л.И. Формирование неокортекса у крыс после пренатальной гипоксии / Л.И. Хожай, В.А. Отеллин, В.Б. Косткин // Морфология. – 2002. – Т.
122. – № 5. – С. 34–38.
39. Хуторян, Б.М. Взаимосвязь морфогистохимических показателей системы
«нейрон-глия-капилляр» с активностью СДГ и НАД-диафоразы в мозжечке
человека в постнатальном онтогенезе : автореф. дис. … канд. мед. наук /
Б.М. Хуторян. – Уфа, 2005. – 22 с.
40. Эрман, Л. Эволюция и генетика поведения / Л. Эрман, П. Парсонс. – М.:
Мир, 1985.
41. Antonini, A. Effect of sensory disuse on geniculate afferents to cat visual cortex /
A. Antonini, M.P. Stryker // Visual Neuroscience. – 1998. – Vol. 15. – P. 401–
409.
42. Antonini, A. Plasticity of geniculocortical afferents following brief or prolonged
monocular occlusion in the cat / A. Antonini, M.P. Stryker // The Journal of
Comparative Neurology. – 1996. – Vol. 369. – P. 64–82.
43. Assimakopoulou, M. Microvesel density in the brain tumors / M. Assimakopoulou [et al.] // Anticancer Research. – 1997. – Vol. 17. – P. 4747–4753.
44. Banati, R. B. Neuropathological imaging: in vivo detection of glial activation as a
measure of disease and adaptive change in the brain / R.B. Banati // British Medical Bulletin. – 2003. – Vol. 65. – P. 121–131.
45. Brown, R.C. Protection against hypoxia-induced blood-brain barrier disruption :
changes in intracellular calcium / R.C. Brown [et al.] // American Journal of
Physiology - Cell Physiology. – 2004. – Vol. 286. – P. 1045–C1052.
46. Cheng, S.Y. Intracererebral tumor-assotiated hemorrhage caused by overexertion
of the vascular endothelial growth factor isoforms / S.Y. Cheng, W.K. Cavenee,
H.S. Huang // The Proceedings of the National Academy of Sciences USA. –
1997. – Vol. 94. – P. 12081.
47. Chorover, S.L. Shor-term retrograde amnesia in rats / S.L. Chorover, P.H. Schiller // Journal of Comparative Physiology. – 1965. – Vol. 59. – P. 73–78.
48. Chouaf-Lakhdar, Latifa Proliferative activity and nestin expression in periventricular cells of the adult rat brain / Chouaf-Lakhdar Latifa [et al.] // NeuroReport. – 2003. – Vol. 14. – P. 633–636.
49. Darland, D.C. Cell-cell interactions in vascular development / D.C. Darland, P.
A. D'Amore // Current topics in developmental biology. – 1997. – № 5. – P. 107–
149.
50. Denning, K.S. Visual control of burst priming in the anesthetized lateral geniculate nucleus / K.S. Denning, P. Reinagel // The Journal of Neuroscience. – 2005.
– № 6. – P. 3531.
51. Ment, L.R. An in vitro three-dimensional coculture model of cerebral microvascular angiogenesis and differentiation / L.R. Ment [et al.] // In vitro Cellular and
Developmental Biology Animal Plant. – 1997. – Vol. 33. – № 9. – P. 684–691.
52. Murphy, S. Astrocyte-derived lipoxigenase product evokes endotheliumdependent relaxation of the basilar artery / S. Murphy [et al.] // Journal of Neuroscience Research. – 1994. – Vol. 38. – P. 314–318.
209
53. Nag, S. Role of vascular endothelial growth factor in blood-brain barrier breakdown and angiogenesis in brain trauma / S. Nag, D.W. Kiity, J.L.Takahashi //
Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. – 1997. – Vol. 58. – P.
912–921.
54. Pearce, B. Eiconasoids, purine and hormone receptors / B. Pearce, G.P. Wilkin //
Neuroglia . – 1995. – P. 377–386.
55. Pelinka, L.E. Circulating S100B is increased after bilateral femur fracture without brain injury in the rat / L.E. Pelinka [et al.] // British Journal of Anaesthesia.
– 2003. – № 1(4). – P. 595–597.
56. Shatz, C.J. Ocular dominance in layer IV of the cat's visual cortex and the effects
of monocular deprivation / C.J. Shatz, M.P. Stryker // The Journal of Physiology.
– 1978. – Vol. 281. – P. 267–283.
57. Shiratsuchi, T. Cloning and characterization of BAI2 and BAI3, novel genes homologous to brain-specific angiogenesis inhibitor 1 / T. Shiratsuchi [et al.] // Cytogenetics and Cell Genetics. – 1997. – Vol. 79. – P. 103–108.
58. Zhao, X. Early loss of astrocytes after experimental traumatic brain injury / X.
Zhao [et al.] // Glia. – 2003. – Vol. 44. – P. 140 – 152.
210
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Исходя из опыта собственных исследований и данных других авторов, можно предполагать, что функционирование нервной системы
обеспечивается двумя взаимодополняющими тенденциями. С одной
стороны, мозг и организм в целом обеспечивают поддержание устойчивости ЦНС. Нейроны, как ведущие клеточные популяции мозга, и
нейронные ансамбли в целом поддерживают общую структурную организацию, что, по-видимому, является основой для поддержания индивидуальных его особенностей. При этом система нейронального окружения в виде глиоцитов (в первую очередь астроцитов), микрососудов, межклеточного матрикса поддерживает гомеостаз и структурированность ансамблей, что наиболее совершенно осуществляется у млекопитающих и позволяет сохранять последним длительную следовую
информацию, иногда уже с ранних сроков онтогенетического развития. С другой стороны, мозг как система подвергается непрерывным
необратимым динамическим перестройкам, без чего, по-видимому,
были бы невозможны условно-рефлекторная деятельность и запоминание. Эти процессы невозможно ограничить лишь деятельностью
собственно нейронов. Наиболее вероятным представляется следующая
типичная тенденция ответов мозга на внешнюю и внутреннюю стимуляцию.
При стимуляции сенсорных структур организма возникает первичный ответ нейронных систем в виде формирования тех или иных доминант, определяющих поведение животного. Степень и особености
того или иного ответа зависят от многих факторов, в том числе и от
эмоционально-мотивационной составляющей. На уровне нейронных
ансамбей это выражается в формировании динамических доминант.
В ходе функциональных ответов нейронов наблюдаются фокальные
реакции их глиально-трофического окружения. Особенное значение
играют астроциты, которые могут изменять свою пространственную
организацию, модулировать собственно нейрональные ответы, предотвращать гибель нейронов в ответ на чрезмерные воздействия и т. д.
В ходе динамических перестроек астроцитов изменяется микроархитектоника нейропиля, что, в свою очередь, позволяет нейронам сформировать новые структурно-функциональные взаимодействия. Степень ответов и указанные пластические перестройки находятся в пря211
мой зависимости от интенсивности фокального ответа нервных клеток, изменений их метаболической активности, секреции медиаторов.
В соответствии с изменением гомеостаза происходит активация гуморально-клеточных реакций, способных стимулировать местные сосудистые ответы, выражающиеся первоначально в гемодинамике, а по
мере стабилизации – изменения функциональной активности нейронально-глиоцитарного окружения активации процессов ангиогенеза.
По мере формирования новых особенностей микроархитектоники
мозга, составляющие его тканевые элементы поддерживают гомеостаз
вновь сформированной структуро-функциональной микросистемы. Образование новых взаимодействий происходит на фоне уже имеющихся
закрепленных особенностей организации, и мозг не может восстановить
изначальное состояние, предшествовавшее указанной динамике. При
этом изменения системы тем выраженнее, чем сильнее влияние того
или иного фактора, изменяющего гомеостаз мозга, и чем раньше этот
фенотипирующий компонент оказал воздействие. Если фактор малозначителен, то имеющиеся системы сохраняют равновесие и структурные перестройки носят незначительный характер. Таким образом, ведущими элементами, активирующими пластическую перестройку мозга, являются собственно не частота и повторяемость воздействия, а интенсивность и способность нарушить местный, а иногда и общий гомеостаз мозга. Изменение, казалось бы, столь активно охраняемого
равновесия в мозге, может быть основой так называемых «сшибок», нарушений нормальной деятельности нейронов, нейронных ансамблей,
всего мозга, а это, в свою очередь, предполагает формирование нестандартных ответов мозга. Внешние проявления таких сшибок могут быть
весьма разнообразны и, возможно, являются основой высших проявлений творческой деятельности на пике вдохновения. Примером тому является особенность гениев и талантливых личностей, проявляющаяся в
особой чувствительности, эмоциональной нестабильности и высокой
восприимчивости функций мозга, часто выявляемых у этой группы людей. Известно, что формирование нестандартных решений у людей нередко сопряжено со значительной функциональной напряженностью
мыслительных процессов, что в итоге вызывает нарушение гомеостаза в
отдельных структурах мозга и ведет к возможности необычных, новых
ответов. Однако изменение гомеостаза было бы неправильно соотносить лишь с деятельностью собственно нейронов, не учитывая роль
ГЭБ, астроцитарного и иного глиального окружения.
Полученные результаты и данные доступной литературы указывают
на сложные нейротрофические взаимодействия в центральной нервной
системе. Структура ансамблей различна в разных ее отделах и связана с
эволюционными, онтогенетическими, морфологическими и функцио212
нальными их особенностями. Существенным представляется не только
разнообразие нейронных комплексов, но и глиального окружения, а также алломорфизм сосудистых структур. В ходе пластической перестройки
нейронных ансамблей значимым изменениям подвергаются и сосудистые структуры, совместно с глиальным окружением. Однако и собственно динамика в самих глиоцитах, местном и регионарном кровотоке
может вести к существенным изменениям в нейронных популяциях.
Нейроны и их отростки составляют ведущий элемент нейрососудисто-глиальных ансамблей. Имеются значительные особенности
медиаторного обмена в нервных центрах и степени их взаимодействий
с другими отделами нервной системы. В то же время имеется тесная
функциональная и онтогенетическая связь между ними.
Оценку степени морфологической зрелости нервной системы и ее
пластических перестроек можно осуществлять путем анализа отдельных составляющих его элементов (количественная и качественная характеристика тел нейронов, синаптические контакты, содержание медиаторов), либо в основу может быть положен метод комплексной
оценки, включающий в себя выяснение состояния нейронов, нейроглии и сосудов. Комплексный метод нам кажется наиболее корректным.
Данные наших исследований показывают, что признаки дифференцировки отдельно взятых нейронов не означают созревания нервных
центров как целостной структуры. Это особенно важно с учетом расширения данных о роли нейроглии и сосудисто-трофического обеспечения в функционировании нервной системы.
213
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений ........................................................................................ 3
Введение........................................................................................................... 4
1 Методы исследования нервной системы ................................................... 9
2 Элементы структурно-функциональной организации мозга .................. 13
3 Нейрон. Структурно-функциональная характеристика........................... 21
4 Синапс ........................................................................................................... 34
5 Медиаторы нервной системы ..................................................................... 42
6 Нейроглия ..................................................................................................... 49
7 Астроциты..................................................................................................... 52
8 Олигодендроглиоциты................................................................................. 77
9 Эпендимоциты.............................................................................................. 84
10 Иммунная защита мозга ............................................................................ 88
11 Кровоснабжение головного мозга............................................................ 92
12 Роль внеклеточного матрикса и гематоэнцефалического барьера
в поддержании гомеостаза центральной нервной системы........................ 117
13 Мозг как система, контролируемая гуморальными, метаботропными, межтканевыми и межклеточными взаимодействиями......................... 132
14 Система внутримозгового гуморального межклеточного
контроля ........................................................................................................... 142
15 Формирование мозга в онтогенезе ........................................................... 157
16 Ангиогенез в развивающемся мозге ........................................................ 177
17 Ансамблевая организация мозга .............................................................. 182
18 Пластичность нервной системы ............................................................... 193
Заключение ...................................................................................................... 211
214
Научное издание
Васильев Юрий Геннадьевич
Берестов Дмитрий Сергеевич
Гомеостаз и пластичность мозга
Монография
Редактор С.В. Полтанова
Подписано в печать 1 ноября 2011 г.
Формат 60х84/16. Усл. печ. л. 10,04. Уч.-изд. л. 10,8.
Тираж 300 экз. Заказ №______
215
ФГБОУ ВПО Ижевская ГСХА
426069, г. Ижевск, ул. Студенческая, 11
216