Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром: этиология, эпидемиология, патогенез
Л.Л.Миронов, зав. кафедрой скорой медицинской помощи и медицины катастроф Белорусской
медицинской академии последипломного образования, доцент
В 1955 г. C. Gasser с соавторами описали наблюдавшееся ими у 5 детей заболевание,
представляющее сочетание острой почечной недостаточности (ОПН) с гемолитической анемией и
тромбоцитопенией, назвав его «гемолитико-уремическим синдромом» (ГУС).
В настоящее время ГУС является наиболее распространенным вариантом тромботической
микроангиопатии с характерной клинической триадой: неиммунной гемолитической анемией,
сочетающейся с фрагментацией эритроцитов, тромбоцитопенией и ОПН [3,23,45,48,56]. Это
сопровождается гистологическими проявлениями тромботического микроангиопатического процесса
(повреждение эндотелия сосудов, усиление агрегации форменных элементов крови и
тромбообразование в микрососудистом русле, наиболее часто – в почках) или же клиническими
подтверждениями такого процесса при отсутствии любого другого заболевания или вероятной
причины [3,45].
ГУС считается заболеванием преимущественно детей грудного и младшего возраста [13,
14,17,23,47,69,70], однако заболеть им могут и дети старшего возраста, и взрослые [56]. Тем не
менее, у взрослых пациентов он выявляется сравнительно редко, главным образом – у женщин в
послеродовом периоде [3]. В детском возрасте ГУС служит одной из наиболее частых причин ОПН
[1, 3,17,48,69]. В то же время у взрослых он протекает более тяжело, и в большинстве случаев
заболевание носит хронический или рецидивирующий характер; более 50% больных приобретают
хроническую почечную недостаточность или необратимые изменения центральной нервной
системы, а 25% могут умереть в острой фазе болезни [56,65].
Этиология ГУС
ГУС – полиэтиологичный синдром, вторичный по отношению к другим заболеваниям, обычно
приводящий к тяжелому повреждению эндотелия сосудов органов-мишеней [45], и по причинам
возникновения он может быть разделен на две группы: инфекционные и неинфекционные (табл. 1).
Типичной формой, встречающейся в основном у детей, является ГУС, ассоциированный с
шига-подобным токсином, или ГУС, ассоциированный с диареей – (ГУС-(D+). Кроме Е. coli,
продуцирующей шига-подобный токсин, цитопатогенный к клеткам линии Vero (веротоксин), другим
важным микроорганизмом, приводящим к развитию ГУС-(D+), является Schigella dysenteriae,
выделяющая Schiga-токсин [14,45,69,70]. Шига-подобный токсин может продуцироваться и другими
микроорганизмами [14,17,69,70]; например, веротоксин был выделен у 48% заболевших
аргентинских детей, но только в 2% случаев у них была идентифицирована E. coli 0157:H7 [57].
1
Таблица 1. Причины гемолитико-уремического синдрома*
А. Инфекционные:
● веротоксин-продуцирующая E. coli
● Schigella dysenteriae
● Микроорганизмы, секретирующие нейраминидазу (Str. pneumoniae и др.)
● ВИЧ-инфекция
● другие
Б. Неинфекционные:
● идиопатический ГУС
● наследственный ГУС: аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный
● лекарственный ГУС: циклоспорин А, митомицин С, блеомицин, дуанорубицин, цитозинарабинозид,
циклофосфамид,
карбоплатина,
доксорубицин,
хлорозотоцин,
оральные
контрацептивы и др.
● ГУС, ассоциированный с беременностью
● ГУС, ассоциированный с трансплантацией органов
● ГУС, ассоциированный с системной красной волчанкой
● ГУС, ассоциированный с опухолями
● ГУС, ассоциированный со склеродермией
● ГУС, ассоциированный со злокачественной гипертонией
● ГУС, наслаивающийся на гломерулонефрит
* Цит. с дополнениями по [39,45]
При ГУС, обусловленном Streptococcus pneumoniae, нейраминидаза, секретируемая
возбудителем, удаляет остатки сиаловых кислот с поверхности эритроцитов, тромбоцитов и клеток
эндотелия клубочков, обнажая Т-криптантиген Thomsen-Friedenreich. Наличие в циркулирующей
крови IgM-антител к этому антигену приводит к агглютинации, которая, в свою очередь, ведет к
гемолизу, тромбоцитопении, внутрисосудистому тромбообразованию и дальнейшему усилению
сосудистых повреждений. Продукция антител к Т-криптантигену может быть индуцирована
предшествующей
сенсибилизацией или же антитела могут попадать к больному с донорской плазмой [45,63].
ГУС-(D-) – не связанный с диареей (спорадический или атипичный) ГУС более часто
наблюдается у детей старшего возраста и взрослых. Заболевание, предшествующее его развитию,
не сопровождается диарейным продромом, и, как правило, проявляется в виде инфекции
респираторного тракта более чем у 40% больных [9,45,71]. Эта разновидность ГУС не имеет связи с
сезонным фактором, клинически часто сочетается с тяжелой артериальной гипертензией,
2
кардиомиопатией и судорогами [9,47], характеризуется рецидивирующим течением, и в
большинстве случаев конечным результатом заболевания являются резидуальные нарушения
функции почек с исходом в терминальную хроническую почечную недостаточность [47].
У взрослых пациентов предрасполагающими к развитию ГУС состояниями следует считать
беременность, системные заболевания, семейный анамнез, злокачественную гипертензию, ВИЧинфекцию, злокачественные новообразования и терапию противоопухолевыми препаратами. Эти
состояния являются причиной более 50% всех случаев ГУС у взрослых [57,61,65].
Разновидность ГУС, сочетающаяся с беременностью, обычно рассматривается, как
осложнение беременности (преэклампсия, эклампсия, инфицированный выкидыш) и во многих
случаях излечивается полностью после родоразрешения [3,56]. Послеродовый ГУС, обусловленный
осложнениями в родах и послеродовом периоде (отслойка плаценты, эмболия околоплодными
водами, послеродовый сепсис) часто ассоциируется с тяжелым поражением почек (вплоть до
развития кортикального некроза), выраженной артериальной гипертензией и имеет плохой прогноз
[56].
ГУС, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией, считается одной из наиболее частых форм
микроангиопатии у взрослых. Его исход напрямую зависит от течения основного заболевания и при
развернутой картине СПИД имеет плохой прогноз [45,56]. Неблагоприятным течением
характеризуется также ГУС, наблюдающийся при опухолях и лечении противоопухолевыми
препаратами.
Имеются указания на то, что ГУС может рецидивировать после трансплантации почки (в
13% случаев), причем при родственном донорстве риск рецидивов может возрастать до 30%, но
после лечения циклоспорином А риск таких рецидивов после трансплантации снижается [56,57].
Очень редкие формы ГУС-(D-) – аутосомно-рецессивная и аутосомно-доминантная [46].
Причины наследственных форм ГУС неизвестны. Предполагается, что он может быть обусловлен
врожденным дефектом системы комплемента, врожденной коллагеновой гломерулопатией (тип III),
дефектом антитромбина III, нарушением обмена простациклина и врожденной аномалией
метаболизма витамина В12 с метилмалоновой ацидурией и гомоцистинурией. Недавно у ряда
больных с наследственным ГУС был идентифицирован ген I-й хромосомы, обозначенный, как
фактор Н [3,45].
Диагноз наследственного ГУС не может быть поставлен при первом случае заболевания в
семье. При диагностике этой формы ГУС учитывается наличие болевших им членов семьи,
атипичный продром без диареи или его отсутствие, прогрессивно рецидивирующее течение,
преобладание артериолярных изменений в почках и/или рецидивы после трансплантации почек.
Таким образом, ГУС-(D-) представляет собой разнородную подгруппу, отличающуюся от
типичного ГУС по эпидемиологическим, клиническим, гистопатологическим характеристикам и
прогнозу, сопряженному с высокой летальностью.
3
Эпидемиология ГУС
Общая заболеваемость ГУС составляет примерно 2,1:100 000 человек в год с пиком
заболеваемости у детей моложе 5 лет (6,1:100 000) и снижением ее у взрослых старше 50 лет
(0,5:100 000) [71]. Наибольшая предрасположенность к нему наблюдается у народов Кавказа с
серотипом HLA – B40 [56].
Абсолютное большинство причин ГУС связано с геморрагически-диарейным продромом, при
котором наиболее частым этиологическим фактором является Escherichia coli, продуцирующая
шига-подобный токсин (веротоксины 1 и 2), и, в первую очередь, ее серотип 0157:Н7 [45,64].
Наблюдается параллелизм между заболеваемостью ГУС и сезонными колебаниями инфекции
Escherichia coli 0157:Н7, пик которой приходится на теплые месяцы года [11,13,17,23], особенно у
маленьких детей и пожилых пациентов [71]. В индустриальных странах заболеваемость,
обусловленная E. coli, колеблется от 1 до 30 случаев на 100 000 человек. Во время вспышек
инфекции от 38 до 61% инфицированных заболевают геморрагическим колитом, но лишь у 2-8%
заболевших развивается ГУС [17,22,56].
Наиболее важным путем передачи инфекции являются зараженные продукты питания [56,
64]. Недоваренные или загрязненные фрукты и овощи, сырое мясо, а также вареное (при хранении
его вместе с сырым), соки, йогурты, морепродукты, не пастеризованное молоко могут быть
причиной передачи Е. соli [17,56,64].
Природным резервуаром E. coli является желудочно-кишечный тракт домашних животных,
особенно
крупного
рогатого
скота
[17,57].
Инфицирование
может
происходить
при
непосредственной передаче возбудителя от животных человеку [58], а также от человека человеку,
особенно в детских дошкольных учреждениях [6,30].
Следует указать, что инфицирующая доза E. coli 0157:Н7 составляет от 50 до 100
микроорганизмов, а инкубационный период от момента инфицирования до развития диареи
колеблется от 1 до 8 суток. Маленькие дети могут выделять возбудителя в течение примерно 3
недель после выздоровления, однако бессимптомное носительство E. coli 0157:H7, как правило,
нехарактерно [17]. Тем не менее, низкая инфицирующая доза возбудителя и возможность ее
передачи при непосредственном контакте являются важными факторами высокого риска вспышек
инфекции E. coli и, соответственно, развития ГУС.
Патогенез ГУС
После употребления зараженной E. coli пищи или воды возбудитель связывается со
специфическими рецепторами толстой кишки, размножается и вызывает гибель клеток, что обычно
сопровождается диареей, а в случае инфицирования штаммами, продуцирующими веротоксин (ВТ),
возникает повреждение сосудов слизистой оболочки кишки с развитием геморрагического колита
[56]. Высвобождающийся в кишечнике ВТ поступает в печень, где подвергается метаболизму.
4
Проникновение его в системный кровоток возможно по порто-кавальным анастомозам, через
которые в норме сбрасывается до 6% оттекающей от кишечника крови [3]. Поступление ВТ в
системную циркуляцию приводит к микроциркуляторным нарушениям в органах-мишенях, формируя
клиническую картину ГУС или, реже, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП)
[11,57,71]. Первым органом-мишенью на пути проникшего в кровоток ВТ являются легкие, в которых
возникают зоны лейкоцитарной инфильтрации и дозозависимой секвестрации активированных
гранулоцитов в сосудах микроциркуляторного русла. С увеличением степени эндотоксемии
распространение повреждающего действия гранулоцитов на легкие приводит к формированию
респираторного дистресс-синдрома [3]. Повреждению других органов, в частности, почек, также
предшествует секвестрация активированных гранулоцитов в микроциркуляторной системе и
интерстиции органа. Предполагается, что вовлечение различных органов в патологический процесс
при ГУС может отображать различное, возможно, зависящее от возраста, распределение
рецепторов к ВТ у детей и взрослых [56].
В последние годы выяснено, что около 90% детей с ГУС-(D+) имеют признаки
инфицирования веротоксин-продуцирующей E. coli (VTEC). Примерно у 70% этих больных был
выделен серотип 0157:Н7 [57]. Этот возбудитель выделяет два вида веротоксинов: ВТ-1 и ВТ-2,
которые называют также шига-подобными вследствие их сходства с токсином Schigella dysenteriae
[40]. Веротоксины представляют семейство структурно сходных, состоящих из 2 субъединиц
эндотоксинов [10,56]. Субъединица А ответственна за цитотоксические эффекты, тогда как
субъединица В имеет высокую степень сродства к мембраносвязанным гликосфинголипидам:
глоботриозилкерамиду (Gb3) и глоботетраозилкерамиду (Gb4), а также к галабиозилкерамиду (Ga2) и
пентозилкерамиду (Р1) [10,42,45,56]. После связывания и проникновения ВТ в клетку субъединица А
отделяется и переносится из аппарата Гольджи в эндоплазматический ретикулум, где расщепляется
на субъединицы А1 и А2. Токсический эффект ВТ обусловлен его субъединицей А1, которая
подавляет биосинтез белка путем инактивации рибосомальных субъединиц [45,57]. Связывание ВТ,
проникновение его в клетку, активация и ингибиция белкового синтеза клетки-хозяина происходит в
течение примерно 2 часов.
Установлено, что продукт жизнедеятельности бактерий – липополисахарид (ЛПС), является
дозозависимым синергистом с ВТ, определяя степень его цитотоксичности [45,56]. Синергизм ВТ и
ЛПС инициирует воспалительную реакцию в органе-мишени, способствуя локальной продукции
медиаторов воспаления: фактора некроза опухоли (TNF-α) и интерлейкинов (IL) [28,56].
Повреждение эндотелия является центральным патогенетическим механизмом ГУС и
сопровождается активацией тромбоцитов с их последующей адгезией в зоне повреждения, где
может возникнуть опасность для субэндотелиальных структур [62]. Фактором, определяющим
подверженность эндотелиальных клеток воздействию ВТ, является наличие на их поверхности
рецепторов, обладающих высокой степенью сродства к токсину. Клетки не чувствительны к его
5
токсическому воздействию до тех пор, пока ограничена экспрессия ими Gb 3-рецептора для ВТ [45].
Активно делящиеся клетки эндотелия более чувствительны, чем неделящиеся, поскольку
экспрессия Gb3-рецептора происходит на ранней S-фазе клеточного цикла. Vero-клетки, имеющие
Gb3-рецепторы, на протяжении клеточного цикла могут изменять свою восприимчивость к ВТ в 10
раз [53]. Количество Gb3-рецепторов у животных, вероятно, ограничено, поскольку адекватной
модели ГУС у них не получено. При сравнении клеток эндотелия человека из разных тканей
установлено, что эндотелиальные клетки почек чувствительны к ВТ в 1000 раз больше, чем клетки
эндотелия пупочной вены. Более того, экспрессия Gb 3 у них была в 50 раз выше, хотя дальнейшей
индукции при воздействии ЛПС, TNF-α или IL-1не наблюдалось [51].
ВТ связывается в почках пропорционально количеству имеющегося глоботриозилкерамида
(Gb3). ВТ-1 связывается с эндотелием почечных клубочков у детей, но не у взрослых, причем эта
связь может быть ликвидирована предварительным назначением α-галактозидазы [37]. Кроме того,
независимой целью ГУС-(D+) могут быть мезангиальные клетки, также выделяющие большое
количество Gb3 [38]. Эти клетки способны к фагоцитозу, в результате которого ВТ в избытке
накапливается в мезангии с последующим его повреждением – мезангиолизисом, проявляющимся
дистрофией и некрозом клеток со своеобразным “разжижением” мезангиального матрикса [3].
Цитокины оказывают многочисленные воздействия на эндотелий, однако главным их
эффектом является стимулирование тромбообразования и адгезии нейтрофилов на стенках
сосудов с последующим высвобождением из них активных форм кислорода [45,57]. Установлено,
что ВТ и другие бактериальные токсины могут синергично индуцировать продукцию TNF-α в почках.
Это в какой-то степени объясняет почти постоянное вовлечение почек в патологический процесс при
ГУС, обусловленном VTEC [25,56].
ВТ-1 стимулирует синтез IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α моноцитами по принципу временной и
концентрационной зависимости. Моноциты выделяют рецепторы к ВТ, и этот их эффект после
предварительной экспрессии ЛПС может возрастать в 30 раз [75].
Активированные полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ) служат причиной эндотелиального
повреждения вследствие высвобождения токсичных форм кислорода и лизосомальных ферментов,
например, эластазы. Тяжесть ГУС, обусловленного Schigella dysenteriae или VTEC, зависит от
количества ПЯЛ в периферической крови [78]. Соответственно, при высоком числе ПЯЛ возрастают
сывороточные концентрации эластазы и α1-антитрипсина [18]. Дополнительным фактором
эндотелиального повреждения при ГУС служит перекисное окисление липидов клеточных мембран,
приводящее к повреждению не только эндотелия, но и эритроцитов [41,74].
Немаловажное значение при ГУС, вероятно, имеет снижение уровня витамина Е, тем более,
что дефицит его у новорожденных описан как ГУС-подобный синдром [46].
Эндотелиальное повреждение может развиваться под влиянием латентных (скрытых)
эндотелиальных антигенов. ГУС может развиваться при пневмококковом сепсисе вследствие
6
повреждения эндотелия нейраминидазой, которая, как указывалось выше, “срывает” с клеточных
мембран сиаловую кислоту, обнажая антиген Thomsen-Friedenreich (Т-антиген) в клубочках почек,
эритроцитах, тромбоцитах. Затем, в присутствии IgM-антител к этому антигену, которые содержатся
в плазме большинства людей, происходит агглютинация тромбоцитов и эритроцитов [45].
В этот процесс вовлекается множество факторов, среди которых наиболее изученными являются необычно большие мультимеры фактора Виллебранда (ФВ). Они откладываются в αгранулах тромбоцитов и в эндотелиальных клетках, преимущественно в тельцах Wiebel-Palade [42].
Эти гигантские полимеры ФВ образуются путем соединения его мономеров через дисульфидные
связи и более эффективно, чем маленькие плазменные формы, связываются с гликопротеиновыми
рецепторами GPIb-IX и GPIIb-IIIa тромбоцитов в циркулирующей крови.
В поврежденных микрососудах, в частности, в почках, возрастание shear stress
(«срезывающего усилия», возникающего в результате движения слоев крови с разными скоростями:
с более высокой скоростью – в пристеночном слое и с меньшей – ближе к центру сосуда [69]) может
быть ответственно за протеолиз фактора Виллебранда [37]. Аномальная фрагментация ФВ в остром
периоде ГУС или ТТП вследствие возрастания “срезывающего усилия” может поддерживать
активацию тромбоцитов и тромбообразование в микрососудах [37]. Предполагается, что
повреждение эндотелия может быть следствием чрезмерного высвобождения необычно больших
мультимеров ФВ, превышающего способность крови к их переработке [42].
Кроме того, увеличение shear stress приводит к раздражению эндотелиальных
механорецепторов, стимулируя тем самым увеличение продукции эндотелием оксида азота (NO),
который, в свою очередь, индуцирует секрецию IL-1 и TNF-α из лейкоцитов с их последующей
активацией. NO может также взаимодействовать с кислородным радикалом, выделяющимся из
активированных нейтрофилов, с образованием других высокотоксичных радикалов,
обусловливает
поддержание
воспалительной
реакции
и
последующие
что
морфологические
повреждения [51,57].
Продуцируемые эндотелием радикал оксид азота (NO) и пептид эндотелин (ЭТ-1)
являются основными паракринными и аутокринными медиаторами, регулирующими локальный
кровоток, а
NO способен также модулировать адгезию тромбоцитов, их аггрегацию и дегрануляцию [10].
ВТ влияет на продукцию эндотелиальных медиаторов (ЭТ-1 и NO) и их ключевые
регуляторные
энзимы:
эндотелин-конвертирующий
фермент
(ЕСЕ)
и
эндотелиальную
конституциональную NO-синтетазу (есNOS). Выявлена также способность ВТ-1 и ВТ-2 стойко
повышать уровень препро-ЭТ-1-матричной РНК в сосудистом эндотелии, причем это повышение
индуцировалось концентрациями ВТ, имеющими минимальное влияние на биосинтез белка и,
следовательно, не проявляющими рибосомальной блокады. Установлено, что ВТ индуцирует
экспрессию препро-ЭТ-1 в отсутствие эндогенных цитокинов, т.е. активизация эндотелиальных
7
клеток веротоксином может осуществляться напрямую [10]. Возрастание уровня препро-ЭТ-1 прямо
или косвенно способствует развитию васкулопатии, ассоциированной с ВТ. Патофизиологические
особенности геморрагического колита и ГУС, такие, как тяжелая артериальная гипертензия,
фокальная ишемия коркового слоя почек, слизистой оболочки кишечника и ЦНС, соотносятся с
продукцией этого мощного вазоконстриктора, опосредованной ВТ [10]. Сосуды почек проявляют
исключительную чувствительность к ЭТ-1. Он способен мощно активировать каскад реакций в
клубочковых мезангиальных клетках, а также индуцировать собственный синтез в этих клетках
[29,31].
В целом ЭТ-1 оказывается причастным к различным аспектам ОПН. Например, в
исследованиях с использованием ЭТА- и ЭТВ-антагонистов рецепторов показана важная роль ЭТ-1
в ишемическом/ реперфузионном повреждении почек и в проявлении острой цефалоспориновой
нефротоксичности [12,21,31].
Вызванная эндотелином вазоконстрикция может обусловить снижение мозгового кровотока,
способствуя повреждению нейронов и нейротоксикозу [54]. В кишечнике ЭТ-1 может индуцировать
ишемию и повреждение слизистой оболочки [26,34], нарушить ионный транспорт и вызвать спазм
гладкой мускулатуры, особенно в стенке толстого кишечника [27,33]. При определенных условиях
ЭТ-1 может оказывать также протромботическое влияние [24].
Много дискуссий ведется о роли дефицита простациклина (PgI2) в развитии ГУС.
Установлено, что у некоторых больных с ГУС и тромботической тромбоцитопенической пурпурой
(ТТП, болезнь Мошковиц) сосудистая ткань продуцирует чрезвычайно малое количество PgI2. Более
того,
плазма
больных
неспособна
стимулировать
нормальный
синтез
простациклина
эндотелиальными клетками [55]. Однако при ГУС-(D+) не было выявлено снижения уровня
простациклин-стимули-рующего фактора [45].
У пациентов с ГУС-(D-) было установлено повышение митогенной активности плазмы и
сыворотки в отношении фибробластов, но при ГУС-(D+) это повышение отсутствует в связи с
наличием ингибитора роста клеток [35]. Сыворотка больных ТТП в острой фазе содержит
повышенную концентрацию биологически активного трансформирующего фактора роста (TGF-β1) и
обладает
ингибирующим
действием
на
культуры
незрелых
гемопоэтических
клеток-
предшественников, причем некоторая ингибирующая активность сохраняется даже при ремиссии
заболевания [80].
Тромбоцитопения при ГУС является результатом активации и потребления тромбоцитов в
зоне эндотелиального повреждения, причем в некоторых случаях “повреждение” может быть не
более чем потерей нормального отрицательного заряда поверхности эндотелиальной клетки
вследствие воздействия бактериальной или вирусной нейраминидазы [45]. Тромбоциты
способствуют поддержанию нормальной циркуляции крови, обеспечивая целостность и контроль
гемостаза после повреждения стенки сосуда [62]. Активированные тромбоциты могут
8
дезаггрегировать и циркулировать в крови в дегранулированном (“истощенном”) состоянии [79]. В то
же время сообщается, что при ТТП активированные тромбоциты не обнаружены [45].
Тромбоцитарные изменения рассматриваются как вторичные по отношению к эндотелиальному
повреждению.
Плазменные факторы, активирующие тромбоциты, недостаточно изучены. При ТТП они
вызывают аггрегацию как тромбоцитов больного, так и нормальных тромбоцитов. Обнаруживаемый
только во время рецидива болезни белок с молекулярным весом 37 kDa способен связываться с
гликопротеином IV на мембране тромбоцитов [67]. Эта агрегация угнетается белком с
молекулярным весом 150 kDa, содержащимся в нормальной плазме [36]. Подобный фактор,
вызывающий агрегацию тромбоцитов, описан у детей с эпидемическим ГУС (ГУС-(D+) [44].
Вероятно, фактор агрегации тромбоцитов, обнаруженный при ТТП, имеет отношение к
анормальным мультимерам фактора Виллебранда [59].
Характерной особенностью ГУС являются депозиты фибрина в клубочках почек [45,81],
которые частично удаляются при помощи внутреннего механизма с вовлечением тканевого
активатора плазминогена. Недостаточность этого механизма приводит к персистирующему
отложению фибрина в капиллярах клубочков и клубочковому некрозу. У детей с ГУС был выявлен
плазменный ингибитор гломерулярного фибринолиза, уровень которого в плазме коррелирует с
исходом заболевания. Этот ингибитор в настоящее время известен, как ингибитор активации
плазминогена-1 (PAI-1). Он обладает кислотоустойчивостью, не теряет своей активности при
денатурации и оказывает мощное угнетающее действие на тканевой активатор плазминогена.
Нейтрализация этого ингибитора наступает под влиянием специфичных анти-PAI-1 антител [81].
При остром ГУС эффективность активатора плазминогена низка, что обусловлено более высокой
концентрацией PAI-1 в плазме по сравнению с ОПН другой этиологии [77,81]. Нормализация уровня
PAI-1 в плазме (например, при помощи перитонеального диализа) коррелирует с улучшением
функции почек [81]. В то же время van-Geet и соавторы [76], исследуя систему коагуляции и
фибринолиз у детей с ГУС, установили, что уровень PAI-1 не имел особых отличий у больных с
различными причинами ОПН, а уровни тканевого активатора плазминогена и активатора
плазминогена урокиназного типа были при ГУС значительно выше, чем при других причинах ОПН;
при этом гемодиализ вызывал повышение уровня тканевого активатора плазминогена и
уменьшение уровня PAI-1. По мнению авторов, у детей с ГУС-(D+) имеет место ограничение
внутрисосудистой коагуляции, и нет доказательств, подтверждающих ухудшение фибринолиза [76].
Эти противоречия, на наш взгляд, отражают всю сложность нарушений в системе гемостаза,
проявляющихся фазностью процессов коагуляции и фибринолиза.
Развитие
микроангиопатической
гемолитической
анемии
при
ГУС
объясняется
механическим повреждением эритроцитов нитями фибрина при прохождении клеток крови через
частично закупоренные микрососуды. Сопутствующее оксидантное повреждение мембран
9
эритроцитов вследствие активации перекисного окисления липидов ухудшает их деформируемость
и понижает устойчивость к механическому повреждению, способствуя тем самым усилению
гемолиза [3,45].
Заключение
ГУС является полиэтиологичным синдромом, объединяющим гетерогенную группу сходных
патологических состояний, характеризующихся относительным единообразием клинических
проявлений и патогенетических механизмов, но отличающихся степенью тяжести и прогнозом.
Абсолютное большинство причин ГУС обусловлено инфекциями, в первую очередь
желудочно-кишечного тракта, что объясняет сезонность его развития. Контактно-алиментарный путь
передачи возбудителя и низкая инфицирующая доза (50-100 микроорганизмов) указывают на
чрезвычайную важность соблюдения санитарно-гигиенических норм, являющихся основными
мерами профилактики этой разновидности ГУС.
Постоянное вовлечение почек в патологический процесс при ГУС требует тщательного
мониторирования их выделительной функции с целью раннего выявления и своевременного начала
специфической терапии развивающейся ОПН.
Специфичность и сложность механизмов патогенеза ГУС, сочетающих клеточное
повреждение
с
выраженными
микроциркуляторными,
коагуляционными
и
гуморальными
расстройствами, объясняют частое развитие синдрома полиорганной дисфункции, что, в свою
очередь, создает ряд проблем в лечении таких больных и во многом предопределяет исход
заболевания.
Литература
1. Аксенова М. Е., Харина Е. А., Невструева В. В. и др. Интерстициальный нефрит как исход
гемолитико-уремического синдрома // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2000. № 1. – С. 30-33.
2. Панков Е. А., Папаян А. В., Куаншкалиев Р. С. Исследование функционального состояния почек
в ближайшем и отдаленном катамнезе у детей, перенесших гемолитико-уремический синдром.
Мат. Всерос. научно-практич. конференции «Проблемы детской нефрологии». – М.,1997. – С. 79.
3. Перов Ю. Л., Ходасевич Л. С. Патогенез гемолитико-уремического синдрома //Арх. патологии. –
1991. – т. 53, № 7. – С. 74-78.
4. Arora P., Kher V., Gupta A. et al. Pattern of acute renal failure of a referral hospital // Indian Pediatr. –
1994. – Vol. 31, № 9. – P. 1047-1053.
5. Arora P., Kher V., Rai P. K. et al. Prognosis of acute renal failure in children: a multivariate analysis //
Pediatr. Nephrol. – 1997. – Vol. 11. – P. 153-155.
10
6. Belongia B. A., Osterholm M. T., Soler J. T. et al. Transmission of Escherichia coli 0157:H7 in Minnesota child day-care facilities // JAMA. – 1993. – Vol. 269. – P. 883-888.
7. Bhimma R., Rollins N. C., Coovadia H. M. et al. Post-dysenteric hemolytic-uremic syndrome in children
during an epidemic of Schigella dysentery in Kwasulu // Ped. Nephrol. – 1997. – Vol. 11. – P. 560-564.
8. Bhuyan U. N. Thrombotic microangiopathy with hypertension and acute renal failure in children (atypical hemolytic uremic syndrome) // J. Postgrad. Med. – 1994. – Vol. 40. – P. 120-122.
9. Bhuyan U. N., Bagga A., Srivastava R. N. Acute renal failure and severe hypertension in children with
renal thrombotic microangiopathy // Nephron. – 1994. – Vol. 66. – P. 302-306.
10. Bitzan M. M., Wang Y., Lin J., Marsden P. A. Verotoxin and Ricin Have Novel Effects on Preproendotelin-1 Expression but Fail to Modify Nitric Oxide Synthase (ecNOS) Expression and NO Production
in Vascular Endothelium // J. Clin. Invest. – 1998. – Vol. 101. – P. 372-382.
11. Boyce T. G., Swerdlow D. L., Griffin P. M. Escherichia coli 0157:H7 and the hemolytic uremic syndrome // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333. – P. 364-368.
12. Brooks D. P. Role of endothelin in renal function and disfunction // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. –
1996. – Vol. 23. – P. 345-348.
13. Cordero J., Baeza L., Fielbaum O. et al. Sindrome hemolitico uremico. Experientia en 154 casos //
Rev. Chil. Pediatr. – 1990. – Vol. 61. – P. 235-242.
14. Dayal R., Agarwal S., Prasad R. et al. A clinico-hematological profile of hemolytic-uremic syndrome //
Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. – 1993. – Vol. 24, Suppl. 1. – P. 280-283.
15. Eddy A. A., Geary D. F., Balfe J. W., et al. Prolongation of acute renal failure in two patients with hemolytic-uremic syndrome due to excessive plasma infusion therapy // Pediatr. Nephrol. – 1989. – Vol. 3. –
P. 420-423.
16. Ericson L. S., Smith W. S., Biswas A. K. et al. Streptococcus pneumonia induced hemolytic uremic
syndrome: a case for early diagnosis // Ped. Nephrol. – 1994. – Vol. 8. – P. 211-213.
17. Fitzpatrick M. Haemolytic uraemic syndrome and E. coli 0157 // BMJ. – 1999. – Vol. 318. – P. 684-685.
18. Fitzpatrick M. M., Shan V., Fillmer G. et al. Neutrophil activation in the hemolytic uremic syndrome:
Free and complexed elastase in plasma // Pediatr. Nephrol. – 1992. – Vol. 6. – P. 50-53.
19. Frishberg Y., Obrig T. G., Kaplan B. S. Гемолитико-уремический синдром. Мат. I Междунар.
нефрол. семинара. – М., 1996. – С. 37-42.
20. Gianviti A., Rosmini F., Caprioli A. et al. Hemolytic-uremic syndrome in childhood: surveillance and
case control studies in Italy // Ped. Nephrol. – 1996. – Vol. 6. – P. 705-709.
21. Gomez-Garre D., Largo R., Liu X. H. et al. An orally active ETA/ ETB receptor antagonist ameliorates
proteinuria and glomerular lesions in rats with prolipherative nephritis // Kidney Int. – 1996. – Vol. 50. –
P. 962-972.
11
22. Griffin P. M., Tauxe R. V., The epidemiology of infections caused by Escherichia coli 0157.H7 and other enterohaemorrhagic Escherichia coli and the associated hemolytic uremic syndrome // Epidemiol.
Rev. – 1991. – Vol. 13. – P. 60-98.
23. Grodinsky S., Telmesani A., Robson W. L. et al. Gastrointestinal manifestations of hemolytic uremic
syndrome: recognition of pancreatitis // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. – 1990. – Vol. 11, № 4. – P.
518-524.
24. Halim A., Kanayama N., el Marandy E. et al. Endothelin-1 increased immunoreactive von Willebrand
factor in endothelial cells and induced micro thrombosis in rats // Thromb. Res. – 1994. – Vol. 76. – P.
71-76.
25. Harel Y., Silva M., Giroir B. et al. A reporter transgene indicates renal-specific induction of tumour necrosis factor (TNF) by Shiga-like toxin // J. Clin. Invest. – 1993. – Vol. 92. – P. 2110-2116.
26. Hof R., Hof A., Takiguchi Y. Massive regional differences in the vascular effects of endothelin // J. Hypertens. Suppl. – 1989. – Vol. 7. – P. 274-275.
27. Inagaki H., Bishop A., Escrig C. et al. Localization of endothelin like immunoreactivity and endothelin
binding sites in human colon // Gastroenterology. – 1991. – Vol. 101. – P. 47-54.
28. Inward C. D., Varagunam M., Adu D. et al. Cytokines in haemolytic uremic syndrome associated with
verocytotoxin-producing Escherichia coli infection // Arch. Dis. Child. – 1997. – Vol. 77. – P. 145-147.
29. Iwasaki S., Homma T., Matsuda Y., Kon V. Endothelin receptor subtype B mediates autoinduction of
endothelin-1 in rat mesangial cells // J. Biol. Chem. – 1995. – Vol. 270. – P. 6997-7003.
30. Jader L. Al., Salmon R. L., Walker A. M. et al. Outbreak of Escherichia coli 0157 in a nursery: lessons
for prevention // Arch. Dis. Child. – 1999. – Vol. 81. – P. 60-63.
31. Kohan D. E. Endothelins in the normal and diseased kidney // Am. J. Kidney Dis. – 1997. – Vol. 29. –
P. 2-26.
32. Kroll M.N., Hellums J.D., McIntire L.V. et al. Platelled and shear stress // Blood. – 1996. – Vol. 88. – P.
1525-1541.
33. Kuhn M., Fuchs M., Beck F. et al. Endothelin-1 potently stimulates chloride secretion and inhibits
Na(+)-glucose absorbtion in human intestine in vitro // J. Physiol. (Lond.). – 1996. – Vol. 499. – P. 391402.
34. Kurose I., Miura S., Fukumura D. et al. Role of platellet activating factor on the fibrinolytic activation in
the pathogenesis of gastric mucosal damage induced by endothelin-1 // Gut. – 1992. – Vol. 33. – P.
868-871.
35. Levin M., Stroobant P., Walters M et al. Platelet-derived growth factors as possible mediators of vascular proliferation in the sporadic haemolytic uraemic syndrome // Lancet. – 1986. – Vol. 2. – P. 830-833.
36. Lian E., Mui P., Siddiqui F., Chiu L. Purification and some propeties of a protein obtained from normal
human plasma wich inhibits the platelet aggregation induced by thrombotic thrombocytopenic purpura
plasma // Thromb.
Res. – 1983. – Vol. 33. – P. 69-76.
12
37. Lingwood C. A. Verotoxin-binding in human renal sections // Nephron. – 1994. – Vol. 66. – P. 21-28.
38. Mahan J. D., Van Setten P. A., McAllister C. et al. The human mesangial cells is target for verotoxin-1
(VT-1) of the hemolytic uremic syndrome (HUS). (abstract) // J. Am. Soc. Nephrol. – 1994. – Vol. 5. –
P. 835.
39. Matsumae T., Takebayashi S., Naito S. The clinico-pathological characteristics and outcome in hemolytic-uremic syndrome of adults // Clin. Nephrol. – 1996. – Vol. 45. – P. 153-162.
40. McBrien A. D., Lively T. A., Chem M. E. et al. Escherichia coli 0157: H7 strains associated with haemorrhagic colitis in the United States produce a Shigella dysenteriae I (Shiga) like cytotoxin // Lancet. –
1983. – Vol. 1. – P. 702.
41. McRegan S., Chesney R., Kaplan B., Drummond K. Red cell membrane phospholipid abnormalities in
the haemolytic uremic syndrome // Clin. Nephrol. – 1981. – Vol. 15. – P. 14-17.
42. Moake J. L. Haemolytic-uremic syndrome: Basic science // Lan-cet. – 1994. – Vol. 343. – P. 393-397.
43. Moghal N. E., Ferreira M. A., Howie A. J. et al. The late histologic findings in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome // J. Pediatr. – 1998. – Vol. 133. – P. 220-223.
44. Monners L., Van de Meer W., Langenhuysen C. et al. Plateled aggregating factor in the epidemic form
haemolytic uraemic syndrome // Clin. Nephrol. – 1985. – Vol. 24. – P. 135-137.
45. Neild G. H. Hemolytic uremic syndrome/ Thrombotic thrombocytopenic purpura: Pathophisiology and
treatment // Kidney Int. – 1998. – Vol. 53, Suppl. 64. – P. 45-49.
46. Neild G. H., Barratt T. M. Acute renal failure associated with microangiopathy, in Oxford Textbook of
Clinical Nephrology (2nd ed), edited by Cameron S., Davison A. M., Grūnfeld J., Kerr D., Ritz E., Oxford. Oxford University Press, 1997. – P. 1649-1666.
47. Neuhaus Th. J., Calonder S., Leumann E. P. Heterogeneity of atypical haemolytic uremic syndromes //
Arch. Dis. Child. – 1997. – Vol. 76. – P. 518-521.
48. Neumann M., Urizar R. Hemolytic uremic syndrome: cuurent pathophisiology and management // ANNA. J. – 1994. – Vol. 21. – P. 137-143, quiz 144-145.
49. Nevard C., Turner C., Dalton N., Walker K. Detailed renal follow-up of children 5-10 years post D+ HUS
// Ped. Nephrol. – 1997. – Vol. 11. – P. 30.
50. O’Regan S., Rousseau E. Hemolytic uremic syndrome: urate nephropathy superimposed on an acute
glomerulopathy? // Clin. Nephrol. – 1988. – Vol. 30. – P. 207-210.
51. Obrig T. G., Louise C. B., Lingwood C. A. et al. Endothelial heterogeneity in Shiga toxin receptors and
responses // J. Biol. Chem. – 1993. – Vol. 268. – P. 15484-15488.
52. Proesmans W., Van Cauter A., Thijs L., Lijnen P. Plasma renin activity in haemolytic uremic syndrome
// Pediatr. Nephrol. – 1994. – Vol. 8. – P. 444-446.
53. Pudymaitis A., Lingwood C. A. Succeptibility to verotoxin as a function of the cell cycle // J. Cell Physiol. – 1992. – Vol. 150. – P. 632-639.
13
54. Reid J. L., Dawson D., Macral I. M. Endothelin, cerebral ischemia and infarction // Clin. Exp. Hypertens.
– 1995. – Vol. 17. – P. 399-407.
55. Remuzzi G., Misiani R., Marchesi D. et al. Haemolytic uraemic syndrome: Deficiency of plasma factor
(s) regulating prostacyclin activity ? // Lancet . – 1978. – Vol. 2. – P. 871-872.
56. Remuzzi G., Ruggenenti P. The hemolytic uremic syndrome // Kidney Int. – 1998. – Vol. 53, Suppl. 66.
– P. 54-57.
57. Remuzzi G., Ruggenenti P. The hemolytic uremic syndrome // Kidney Int. – 1995. – Vol. 47. – P. 2-19.
58. Renwick S. A., Wilson J. B., Clarke R. C. et al. Evidence of direct transmission of Escherichia coli 0157
between calves and a human // J. Infect. Dis. – 1993. – Vol. 168. – P. 792-793.
59. Rose P. E., Armour J. A., Williams C. E., Hill F. G. H. Verotoxin and neuraminidase inducedplatelet aggregating factor in plasma // J. Clin. Pathol. – 1985. – Vol. 38. – P. 438-441.
60. Rowe P. C., Orrbine E., Lior H. et al. Risk of hemolytic uremic syndrome after sporadic Escherichia coli
0157:H7 infection: results of a Canadian collaborative study // J. Pediatr. – 1998. – Vol. 132. – P. 777782.
61. Ruggenenti P., Remuzzi G. Treatment of thrombotic microangiopathy // J. Nephrol. – 1995. – Vol. 8. –
P. 225-272.
62. Ruggeri M. Z. Von Willebrand Factor // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 99. – P. 559-564.
63. Rumpf K. W., Lynen R., Verwiebe R. et al. Haemolitisch-uraemi-sches syndrom des Erwachsenen mit
T-kryptantigen-Freilegung // Dtsch Med.Wocheschr. – 1990. – Vol. 115. – S. 1270-1275.
64. Salmon R. L. Outbreaks of E. coli // BMJ. – 1997. – Vol. 314. – P. 241.
65. Schieppati A., Ruggenenti R., Plata Cornejo R. et al. For the Italian Registry of Haemolytic Uraemic
Syndrome: Renal function of hospital admission as a prognostic factor in adult hemolytic uremic syndrome // J. Am. Soc. Nephrol. – 1992. – Vol. 2. – P. 1640-1644.
66. Schlieper A., Orrbine E., Wells G. A. et al. Neuropsychological sequelae of hemolytic uremic syndrome
// Arch. Dis. Child. – 1999. – Vol. 80. – P. 214-220.
67. Siddiqui F. A., Lian E. C. Platelet-agglutinating protein p37 from a thrombotic thrombocytopenic purpura plasma forms complexes with platelet membrane glycoprotein IV (CD36) // Biochem. Int. – 1992. –
Vol. 27. – P. 485-496.
68. Siegler R. L., Edwin S. S., Christofferson R. D., Mitchell M. D. Endothelin in the urine of children with
the hemolytic uremic syndrome // Pediatrics. – 1991. – Vol. 88. – P. 1063-1066.
69. Srivastava R. N., Bagga A., Moudgil A. Acute renal failure in north Indian children // Indian J. Med. Res.
– 1990. – Vol. 92. – P. 404-408.
70. Srivastava R. N., Moudgil A., Bagga A., Vasudev A. S. Hemolytic uremic syndrome in children in northern India // Pediatr. Nephrol. – 1991. – Vol. 5, № 3. – P. 284-288.
71. Su C., Brandt L. G. Escherichia coli 0157:H7 infection in humans // Ann. Intern Med. – 1995. – Vol.
123. – P. 698-714.
14
72. Taylor F. B., Tesh V. L., De Bault L. et al. Characterization of the Baboon Responses to Shiga-Like
Toxin: Descriptive Study of a new Primate Model of Toxic Responses to Stx-1 // Am. J. Pathol. – 1999.
– Vol. 154. – P. 1285-1299.
73. Thomas A., Chart H., Cheasty T. et al. Verocytotoxin-producing E. coli, particularly serogroup 0157: H7
associated with human infections in the United Kingdom: 1989-91 // Epidemiol. Infect. – 1993. – Vol.
110. – P. 591-600.
74. Turi S., Nemeth I., Vargha I., Matkovics B. Oxidative damage of red blood cells in haemolytic uremic
syndrome // Pediatr. Nephrol. – 1994. – Vol. 8. – P. 26-29.
75. Van Setten P. A., Monnens L. A., Verstraten R. G. et al. Effects of verocytotoxin-1 on nonadherent human monocytes: Binding characteristics, protein synthesis, and induction of cytokine release // Blood. –
1996. – Vol. 88. – P. 174-183.
76. Van-Geet C., Proesmans W., Arnout J. et al. Activation of both coagulation and fibrinolysis in childhood hemolytic uremic syndrome // Kidney Int. – 1998. – Vol. 54. – P. 1324-1330.
77. Wada H., Kaneko T., Ohiwa M. et al. Increased levels of vascular endothelial cell markers in thrombotic thrombocytopenic purpura // Am/ J/ Hematol. 1993. – Vol. 44. – P. 101-105.
78. Walters M. D., Matthei I. U., Kay R. et al. The polymorphonuclear leucocyte count in childhood haemolytic uremic syndrome // Pediatr. Nephrol. – 1989. – Vol. 3. – P.130-134.
79. Walters M., Levin M., Smith C. et al. Intravascular platelet activation in the haemolytic uraemic syndrome // Kidney Int. – 1988. – Vol. 84. – P. 107-115.
80. Zauli G., Gugliotta L., Catani L. et al. Increased serum levels of transforming growth factor beta-1 in patients affected by thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP): Its implications on bone marrow haematopoiesis // Br. J. Haematol. – 1993. – Vol. 84. – P. 381-386.
81. Вergstein J. M., Riley M., Bang N. U. Role of plasminogen-activator inhibitor type 1 in the pathogenesis
and outcome of the hemolytic uremic syndrome // N. Engl. L. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 755-759.
15