Электронная библиотека
реклама
ВЕДЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ Е.Н. Бачинская Кафедра кардиологии и общей терапии УНЦ МЦ УД Президента РФ Список сокращений: ДЛА - давление в легочной артерии ДЛАсред - среднее давление в легочной артерии ДЗЛА - давление заклинивания легочной артерии ЛГ - легочная гипертензия ЛСС - легочное сосудистое сопротивление ПЖ - правый желудочек СВ - сердечный выброс ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии ФК - функциональный класс ХОЗЛ - хронические обструктивные заболевания легких NO - оксид азота NYHA - New York Heart Association Этиология и патогенез Нормальным значением давления в легочной артерии для взрослых в покое считается 14 мм рт. ст.. Критерием установки диагноза легочной гипертензии (ЛГ) является повышение давления в легочной артерии выше 25 мм рт. ст. в покое и выше 30 мм рт. ст. при физической нагрузке. Легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) определяется в единицах Вуда (1 ед. Вуда = 80 дин*с*см-5) по формуле: ЛСС = (ДЛАсред – ДЗЛА)/СВ. При этом степени тяжести ЛГ выделяются следующим образом: легкая - ЛСС=2-5 ед, умеренная - ЛСС=5-10 ед, тяжелая - ЛСС > 10 ед. Легочная гипертензия подразделяется на первичную и вторичную, развивающуюся как осложнение основного заболевания. Первичная ЛГ встречается у одного из двух миллионов человек, чаще среди женщин [19]. Распространенность вторичной легочной гипертензии велика и зависит от частоты ведущих к ней заболеваний. Причиной первичной ЛГ является повреждение эндотелия легочных сосудов. Исследования, проведенные в последнее время выявили ген семейной первичной ЛГ (BMPR-II), регулирующий рост и пролиферацию клеток и локализованный на 2q33 хромосоме [20]. Наследование заболевания происходит по аутосомно-доминантному типу. В литературе описываются возможные факторы риска развития первичной ЛГ. Прием некоторых анорексигенных препаратов (например, фенфлюрамина) способствовал возникновению первичной ЛГ у ряда пациентов [18]. Описаны спорадические случаи, свидетельствующие о связи между возникновением первичной ЛГ и беременностью. К развитию вторичной ЛГ приводят врожденные пороки сердца, коллагенозы, наличие тромба в легочной артерии, длительное повышение давления в левом предсердии, гипоксемия, хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ). При вторичной ЛГ встречаются тромбоз и другие изменения легочных вен. Выделяют два типа ЛГ [8]. Гиперкинетический тип встречается при увеличении потока крови через легкие (например, при дефекте межжелудочковой перегородки, наличии боталлова протока). Второй тип ЛГ возникает вследствие повышения легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) при обструкции сосудов легких (первичная ЛГ) и легочной венозной гипертензии (митральный стеноз, левожелудочковая недостаточность). В основе патогенеза ЛГ лежат 3 основных процесса [18]. У большинства пациентов выявляется тромбоз in situ, развивающийся в результате нарушения функции эндотелия. В эндотелии сосудов легких нарушается соотношение метаболитов простациклина и тромбоксана в сторону усиления активности тромбоксана. Снижается синтез эндотелием вазодилататора оксида азота (NO), при этом значительно возрастает продукция эндотелиальными клетками вазоконстриктора эндотелина [17]. Имеет место гипертрофия гладкомышечных клеток с вторичной хронической вазоконстрикцией. Развивается пролиферативная реакция интимы и адвентиции сосудов. Одним из пусковых факторов развития легочной гипертензии может быть гипоксия. Насыщение крови кислородом ниже 85% обычно вызывает повышение давления в легочной артерии. Гипоксия является сильным стимулом к вазоконстрикции и вследствие этого - легочной гипертензии. Эффект гипоксии может быть усилен ацидозом, который также оказывает прямое, хотя менее выраженное влияние на легочные сосуды. При ХОЗЛ существенную роль в развитии ЛГ играет уменьшение объема легочной паренхимы. Васкулит легочных артерий часто приводит к ЛГ при коллагенозах. При ТЭЛА основной причиной прогрессирования ЛГ является рост нерастворившегося тромба, а не повторные ТЭЛА. Прогрессирующее повышение давления вызывает гипертрофию гладкой мускулатуры легочной артерии, а затем и периферических легочных сосудов. В результате легочное сосудистое русло становиться более ригидным и менее реактивным к изменениям сердечного выброса, что требует более напряженной работы правого желудочка. Развивается гипертрофия и недостаточность правых отделов сердца, т.е. легочное сердце. Клинические проявления Первые симптомы ЛГ неспецифичны и это значительно затрудняет раннюю диагностику заболевания. Пациенты с ЛГ жалуются на одышку при физической нагрузке, слабость, боль в области сердца, приступы сердцебиения, обмороки; снижается переносимость физической нагрузки. При осмотре выявляются признаки правожелудочковой недостаточности (периферические отеки, асцит, увеличение печени, вздутие шейных вен), в далекозашедших стадиях цианоз, выбухание правого желудочка. Пульс на сонных артериях имеет слабое наполнение, но с нормальной крутизной анакроты. На югулярной флебограмме высокоамплитудная волна А (при компенсированной гипертрофии правого желудочка) или высокоамплитудная волна V (при правожелудочковой недостаточности). Аускультативно выявляется правожелудочковый систолический ритм галопа, небольшое расщепление II тона, усиление легочного компонента II тона над легочной артерией, шум трикуспидальной недостаточности и недостаточности клапана легочной артерии. Необходимо вначале сравнить интенсивность аортального и легочного компонентов II тона над легочной артерией. Если над легочной артерией легочный компонент будет более громким, чем аортальный, и эта разница интенсивности компонентов сохраняется при смещении стетоскопа на область верхушки сердца, это позволит выявить наличие ЛГ у пациента [18]. На обзорной рентгенограмме грудной клетки наблюдаются расширение легочной артерии, внезапный обрыв ветвей легочной артерии, увеличение правого предсердия и правого желудочка. К электрокардиогафическим признакам ЛГ относятся: отклонение электрической оси сердца вправо более 30о, перегрузка правого предсердия и правого желудочка, отрицательный зубец Т в отведениях V1-V3, транзиторная блокада правой ножки пучка Гиса. В анализах крови наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, гипоксемия, гиперкоагуляция. Диагностика Диагностика ЛГ проводится в основном методом исключения других заболеваний. Катетеризация сердца позволяет определить повышенное давление в легочной артерии, низкое или нормальное давление заклинивания легочной артерии. В специализированных учреждениях проводятся экспресс-тесты на обратимость ЛГ. При катетеризации правых отделов сердца определяют чувствительность ЛСС к вазодилататорам (аденозину, ацетилхолину, оксиду азота, простагландину I2). Простациклин стал "золотым стандартом" для проведения экспресс-тестов при исследовании сосудов легких. Положительной реакцией является снижение ЛСС на 20% и повышение сердечного выброса на 20%. Для диагностики паренхиматозных заболеваний легких используют рентгенографию или компьютерную томографию грудной клетки, функциональные исследования легких. Всем пациентам с ЛГ необходимо проведение вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких для исключения тромбоэмболии легочной артерии. Если при сцинтиграфии легких выявлены отклонения, назначаются такие методы исследования, как ангиография и спиральная компьютерная томография с введением контраста, что позволяет определить показания к тромбэндартерэктомии. Эхо-кардиографию и катетеризацию сердца проводят для исключения пороков сердца (выявляют дисфункцию левого желудочка, сброс слева направо, митральных стеноз). Возможно диагностировать развитие ЛГ при определении ЭХО-кардиографически систолического давления в правом желудочке от 75 до 85 мм рт. ст. при нормальном функционировании левого желудочка [18]. Для исключения цирроза печени, который может привести ко вторичной ЛГ, определяют функцию печени, проводят ультразвуковое исследование. Биопсия легкого - достаточно редкая методика выявления ЛГ. Используется в диагностически неясных случаях, а также у пациентов с тяжелой формой ЛГ. Ведение больных с легочной гипертензией Течение заболевания в отсутствие лечения характеризуется прогрессирующей правожелудочковой недостаточностью и высоким риском внезапной смерти. Средняя выживаемость без лечения у пациентов с первичной ЛГ при давлении в правом предсердии более 20 мм рт. ст. составляет 4 недели. При снижении сердечного выброса менее 2 л/мин ожидаемая продолжительность жизни - около года. При любом варианте ЛГ показаны: ограничение изометрических нагрузок, ежегодная вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции, активное лечение легочных инфекций. Медикаментозное лечение Медикаментозное лечение направлено на три основных патофизиологических механизма: тромбоз, вазоконстрикцию и пролиферацию. Основу лечения составляют антикоагулянты (варфарин), вазодилататоры (антагонисты кальция, оксид азота, простациклин) и препараты простациклина, воздействующие на пролиферативные процессы в интиме и адвентиции сосудов легких. Антикоагулянты Антикоагулянты эффективны для лечения ЛГ на всех стадиях. Все пациенты с первичной ЛГ должны получать антикоагуляционную терапию. Наиболее часто назначается варфарин, при этом необходимо поддерживать международное нормализованное отношение на уровне 1,7-2,2. Варфарин увеличивает выживаемость, хотя на общее состояние больного обычно не влияет. Выявлено, что длительное использование антикоагулянтных препаратов повышает выживаемость у взрослах пациентов, в то время как у детей их эффективность пока не доказана. Диуретики При значительном повышении давления в правом предсердии и проявлениях правожелудочковой недостаточности (отеки, асцит). используются диуретики. Иногда, при наличии выраженного отечного синдрома препараты назначают в больших дозах. Диуретики при лечении ЛГ не всегда способствуют уменьшению одышки. Кислород Кислород применяют при выраженной гипоксемии в покое и во время физических нагрузок, тяжелой правожелудочковой недостаточности [8]. Наиболее часто кислородотерапия используется у пациентов с паренхиматозными заболеваниями легких, при наличии открытого овального окна. При врожденных пороках сердца со сбросом справо налево кислородотерапия не эффективна. Сердечные гликозиды Эффективность сердечных гликозидов при лечении ЛГ не доказана. Дигоксин при ЛГ назначается с особой осторожностью. Из-за риска аритмогенного действия дигоскин применяется только в случае декомпенсированной правожелудочковой недостаточности. Более того, гипоксемия и гипокалиемия на фоне диуретической терапии увеличивают риск гликозидной интоксикации. К сожалению, при лечении больных с легочной гипертензией нередко ограничиваются кислородотерапией, гликозидами и диуретиками. Такой подход является паллиативным, а потому малоэффективным. В большинстве случаев смертельный исход наступает в течение 2-3 лет от начала терапии. Вазодилататоры Эмпирического назаначения вазодилататоров следует избегать. Пациентам, у которых при проведении экспресс-тестов с вазодилататорами выявляются положительные результаты, дополнительно назначают постоянный пероральный прием антагонистов кальция (амлодипина, дилтиазема или нифедипина). Лечение начинают с малых доз препарата с постепенным увеличением до оптимальных доз под постоянным контролем артериального давления. Среди больных получающих антагонисты кальция пятилетняя выживаемость составляет 94%, тогда как у пациентов, не использующих эти препараты в схеме терапии пятилетняя выживаемость составляет 55%. Однако, только одна треть пациентов в достаточной степени отвечает на терапию антагонистами кальция [14]. Антагонисты кальция могут усугублять нарушения вентиляционного-перфузионного соотношения и тем самым усиливать гипоксемию. В ответ на применение антагонистов кальция у пациентов с правожелудочковой недостаточностью (давление в правом предсердии >10 мм рт.ст.) может развиться выраженная гипотония. Это связано с отрицательным инотропным действием препаратов на сердце и системной вазодилатацией. Поэтому при наличии правожелудочковой недостаточности (III-IV ФК по NYHA (New York Heart Association)) в лечении ЛГ применяется длительная внутривенная инфузия простациклина или его аналогов. Простациклин является вазодилататором, а также ингибирует коагуляцию посредством дезагрегации тромбоцитов. Длительное внутривенное использование простациклина способствует увеличению двухлетней выживаемости до 80% по сравнению с 33% при традиционной терапии, улучшает качество жизни пациентов, повышает толерантность к физической нагрузке и уменьшает проявления ЛГ. В ряде случаев такая терапия может рассматриваться как альтерантива трансплантации. Показано, что простациклин вызывает селективную легочную вазодилатацию (снижение ЛСС и давления в легочной артерии) у пациентов со вторичной ЛГ на фоне фиброза легких [7]. В клинической практике применяются также аналоги простациклина - эпопростенол и илопрост. Инфузионная терапия аналогом простациклина эпопростенолом может проводится в течение 10 лет и более. Правда стоимость инфузионной годичного курса терапии эпопростенолом составляет около 50 000 $ [18]. При использовании пролонгированного аэрозольного аналога простациклина илопроста удалось добиться клинического улучшения состояния у пациентов декомпенсацией правожелудочковой недостаточности [7]. Ингаляции илопроста повышают толерантность к физической нагурзке у пациентов с первичной ЛГ [10]. Наряду с ингаляционными формами, в настоящее время проходят клинические испытания аналога эпопростенола для пероарального приема - берапроста [22]. В случае развития острой правожелудочковй недостаточности в комплекс терапии добавлется добутамин, при артериальной гипотонии - дофамин. При ухудшении самочувствия пациента на фоне инфузионной терапии простациклином или его аналогами показана хирургическая коррекция ЛГ (трансплантация легкого, комплекса сердце-легкие) [12]. Как известно, основным сосудорасширяющим веществом является вырабатываемый эндотелием оксид азота. Выполнено сравнительное рандомизированное контролируемое исследование по сравнению гипервентиляции и ингаляций оксида азота при ЛГ после проведения операции по поводу врожденных пороков сердца [2]. Резкое возрастание ЛСС в послеоперационном периоде может быть снижено индуцированным гипервентиляцией алкалозом или бикарбонатной терапией. Однако снижение Pa(CO2) и повышение pH значительно влияет на легочную и системную гемодинамику, снижается давление в легочной артерии, ЛСС, центральное венозное давление, сердечный выброс и повышается общее сосудистое сопротивление. По сравнению с этим, ингаляция оксида азота селективно снижает только давление в легочной артерии и ЛСС и практически не влияет на системную гемодинамику [2, 21, 23]. Активно обсуждается вопрос о применении ингаляционного оксида азота в периоперационном периоде у детей с врожденными пороками сердца [4, 9, 23]. Показано значительное снижение частоты возникновения приступов ЛГ, а также смертности при применении ингаляционного NО или простациклина в периоперационном периоде [9]. Интересно отметить, что в исследованиях in vitro NO оказывал бактериостатический эффект на основные легочные патогены. Однако этого не удалось выявить in vivo при лечении ингаляциями оксида азота [11]. Рассматривается возможность амбулаторного применения ингаляций NO для лечения пациентов с прекапиллярной формой ЛГ [6]. Делаются попытки применения для лечения ЛГ антагонистов рецепторов эндотелина (Босентана, Ситаксентана) [3,5]. Эндотелин -1 вызывает легочную и системную вазоконстрикцию, обладает отрицательным инотропным эффектом. Эндотелин-1 вырабаывается при увеличении количества эндотелиальных клеток сосудов легких, которое отражает пониженную продукцию NO эндотелием. Действие эндотелина-1 на рецепторы поверхности гладкомышечных клеток сосудов вызывает спазм легочных сосудов и гипертрофию их стенки. Показана тесная связь между высоким уровнем эндотелина -1 в плазме крови, усилением экспрессиии рецепторов эндотелина-1 на поверхности эндотелия легочных сосудов и развитием легочной гипертензии и гипертрофии правого желудочка сердца [15]. Проводилось исследование по изучению эффективности босентана при ЛГ. Наблюдались 5 женщин с первичной ЛГ и 2 пациентки с изолированной ЛГ на фоне ограниченной склеродермы [3]. Босентан (в дозе 100 мг, вводимой в течение часа, затем дополнительно 200 мг) достоверно снижал ЛСС, давление в легочной артерии. Однако, одновременно с этим происходило значительное снижение общего периферического сопротивления и среднего АД. Было показано, что босентан является потенциальным неселективным легочным вазодилататором даже у пациентов, резистентных к терапии ингаляционным оксидов азота [16]. Транзиторное повышение уровня эндотелина-1 в плазме крови было снязано с блокадой соответствующих рецепторов типа В. Однако, наличие выраженных побочных системных эффектов ограничивает внутривенное применение данной группы препаратов. Вопрос о длительном пеоральном приеме на сегодняшний день остается открытым [3]. В отношении ситаксентана (антагониста рецепторов эндотелина типа А) у больных со вторичной ЛГ на фоне выраженной сердечной недостаточности (ФК III-IV по NYHA) также было показано значительное снижение давления в легочной, ЛСС, давления в правом предсердии; не выявлено влияния на ЧСС, системное АД, давление заклинивания легочной артерии, общее периферическое сопротивление. Под действием ситаксентана отмечалось снижение изначально повышенного уровеня эндотелина-1 в плазме крови [5]. Терапия вторичной ЛГ является комплексной. Лечебные мероприятия направлены на коррекцию основного заболевания, приведшего к развитию ЛГ. Терапевтические возможности в отношении вторичной ЛГ включают все группы препаратов для лечения первичной ЛГ. При ХОЗЛ для уменьшения бронхоспазма применяют бронходялататоры, иногда в сочетании с кортикостероидами. При коллагенозах применяют иммунодепрессанты. Ваольвулопластика либо протезирование клапана необходимы при митральном стенозе. Для предотвращения развития необратимых изменений в сосудах легких при гиперкинетическом типе ЛГ в возрасте от 3 до 12 месяцев должна проводится хирургическая коррекция порока [8]. Эмболэктомия используется при тромбоэмболии крупных ветвей легочной артерии. Хирургическое лечение Эмболэктомия проводится при хронической ЛГ с выраженными клиническими проявлениями. Операция осуществляется в специализированном учреждении при локализации тромба проксимальнее долевой бифуркации. Эндартерэктомия позволяет усилит кровоток в кровеносной системе легких, увеличивает выживаемость и улучшает качество жизни пациентов. Антикоагуляционную терапию и тромболизис в данном случае обычно не применяют. В последнее время активно внедряется еще один метод - баллонная предсердная септостомия [13]. Эта методика позволяет повысить сердечный выброс у пациентов с тяжелой ЛГ, а также улучшить выживаемость и качество жизни. Баллонная предсердная септостомия является менее дорогой альтернативой инфузионной терапии простациклином и трансплантации легкого. В случае неэффективности медикаментозного лечения показана трансплантация легкого. Чаще всего для снижения давления в легочной артерии достаточно трансплантации одного легкого. Более технически сложная операция по трансплантации обоих легких обеспечивает большее снижение ЛСС и больший функциональный резерв в случае острого отторжения. Двухлетняя выживаемость при этих операциях составляет около 60%, пятилетняя выживаемость - около 45-50%. Через 4 года у 50% пациентов развивается облитерирующий бронхиолит как проявление хронической реакции отторжения, в 25-40% случаях - отторжение органа и оппортунистические инфекции. Трансплантация комплекса сердце-легких проводится при тяжелых проявлениях ЛГ с сопутствующим пороком сердца или дисфункцией левого желудочка. Наиболее успешно подобного рода операции осуществляются в возрасте 15 лет. Главным лимитирующим фактором в распространении этого метода является ограниченное число медицинских центров, оснащенных всем необходимым оборудованием, а также нехватка доноров. Резюме Критерием для постановки диагноза легочной гипертензии является повышение давления в легочной артерии выше 25 мм рт. ст. в покое и выше 30 мм рт. ст. при физической нагрузке. Легочная гипертензия подразделяется на первичную и вторичную, развивающуюся как осложнение основного заболевания. Течение заболевания в отсутствие лечения характеризуется прогрессирующей правожелудочковой недостаточностью и высоким риском внезапной смерти. При любом варианте ЛГ показаны: ограничение изометрических нагрузок, ежегодная вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции, активное лечение легочных инфекций. Медикаментозное лечение направлено на три основных патофизиологических механизма: тромбоз, вазоконстрикцию и пролиферацию. Основу лечения составляют антикоагулянты (варфарин), вазодилататоры (антагонисты кальция, оксид азота, простациклин) и препараты простациклина. При необходимости дополнительно применяются диуретики, сердечные гликозиды, кислородотерапия. Активно внедряются в клиническую практику принципиально новые классы препаратов, такие как антагонисты эндотелиновых рецепторов. Возможной альтернативой лечения ЛГ в будущем рассматривается генная терапия и использованием NO-синтазы, простациклинсинтазы или рецепторов гена семейной первичной ЛГ. Приводится алгоритм терапии пациентов с легочной гипертензией. Список литературы 1. Фрид М., Грайнс С., Рич С. Кардиология в схемах и таблицах, Практика, М., 1996: 550-554. 2. Morris K; Beghetti M; Petros A; Adatia I; Bohn D Comparison of hyperventilation and inhaled nitric oxide for pulmonary hypertension after repair of congenital heart disease. Crit Care Med 2000 Aug;28(8):2974-8. 3. Williamson DJ; Wallman LL; Jones R; Keogh AM;Scroope F; Penny R; Weber C; Macdonald PS Hemodynamic effects of Bosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with pulmonary hypertension. Circulation 2000 Jul 25;102(4):411-8. 4. Day RW; Hawkins JA; McGough EC; Crezee KL;Orsmond GS Randomized controlled study of inhaled nitric oxide after operation for congenital heart disease. Ann Thorac Surg 2000 Jun;69(6):1907-12; discussion 1913. 5. Givertz MM; Colucci WS; LeJemtel TH; Gottlieb SS;Hare JM; Slawsky MT; Leier CV; Loh E; Nicklas JM; Lewis BE Acute endothelin A receptor blockade causes selective pulmonary vasodilation in patients with chronic heart failure. Circulation 2000 Jun 27;101(25):2922-7. 6. Hasuda T; Satoh T; Shimouchi A; Sakamaki F; Kyotani S; Matsumoto T; Goto Y; Nakanishi N Improvement in exercise capacity with nitric oxide inhalation in patients with precapillary pulmonary hypertension. Circulation 2000 May 2;101(17):2066-70. 7. Olschewski H; Ghofrani HA; Walmrath D; Schermuly R; Temmesfeld-Wollbruck B; Grimminger F; Seeger W Inhaled prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension secondary to pulmonary fibrosis. Pneumologie 2000 Mar;54(3):133-42. 8. Barst R.J. Recent advances in the treatment of pulmonary artery hypertension Pediatric cardiology 1998: 60-64. 9. Miller O.I., Fong Tang S. et al. Ingaled nitric oxide and prevention of pulmonary hypertension after congenital heart surgery: a randomised double-blined study The Lancet 2000; 356: 1464-69. 10. Ewert R., Wensel R., Opitz C. F. Aerosolized Iloprost for primary pulmonary hypertension The N Eng J Med 2000; 343 (19). 11. Hoehn T, Huebner J, Paboura E et al. Effect of therapeutic concentrations of nitric oxide on bacterial growth in vitro Crit Care Med 1998; 26: 1857-62. 12. Lawson R, Higenbottam T Primary pulmonary hypertension Respiratiry care matters 1997; 21 (3): 10-11. 13. Higenbottam T, Stenmark K, Simmonneau G treatments for severe pulmonary hypertension The Lancet 1999; 353 (9150). 14. Fisnman A.P. Pulmonary hypertension - beyond vasodiator therapy The New Eng J Med 1998; 338 (5). 15. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D Expression of endotelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension The New Eng J Med 1993; 328: 173239. 16. Benigni A, Remuzzi G Endothelin antagonists The Lancet 1999; 353: 13338. 17. Rubin L. J. Current concepts: primary pulmonary hupertension The New Eng J Med 1997; 336 (2). 18. Gaine S. Pulmonary Hypertension JAMA 2000; 284 (24): 3160-3168. 19. Gaine S., Rubin L. J. Primary pulmonary hupertension The Lancet 1998; 352: 719-725. 20. Lane KB, Machado RD et al The international PPH Consortium. Heterozygous germline mutations in BMPR-II are the cause of familial primary pulmonary hypertension Nat Genet 2000; 26: 81-84. 21. Sitbon O, Brenot F, Denjean A et al. Inhaled nitric oxide as a screenign vasodilator agent in primary pulmonary hypertension: a dose-response study and comparison with prostacyclin Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 384-389. 22. Saji T, Ozawa Y, Ishikita T et al. Short-term hemodynamic effect of a new oral PGI2 analogue, beraprost, in primary and secondary pulmonary hypertension Am J Cardiol 1996; 78: 244-247. 23. Clark R.H., Kueser T.J., Walker M.W., Southgate W.M., Huckaby J.L., Perez J.A., Roy B.J., Keszler M., Kinsella J.P. Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Clinical Inhaled Nitric Oxide Research Group. N Engl J Med 2000 17; 342(7): 469-74. 24. Ashutosh K., Phadke K., Jackson J.F., Steele D. Use of nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000; 55(2): 109-13.
