Аналитический обзор терапевтического применения ксенона в медицине.

Аналитический обзор терапевтического применения ксенона в
медицине.
А.С. Наумов, И.Н. Рощин, А.В. Деркач
Поиску новых, высокоэффективных средств ускоренного восстановления и
адаптации, посвящен этот обзор по терапевтическому применению ксенона. В
предлагаемой статье высказывается ряд идей, которые на сегодняшний день не являются
еще принятыми ввиду новизны препарата. Мы не ставим целью нагромождать одно
объяснение на другое. И если б они были признанными, то и писать было бы нам нечего.
В данной статье ознакомим с влиянием однократных, кратковременных терапевтических
доз ксенона на лиц подвергшихся стрессам, наркотическим, алкогольным
интоксикациям, психоэмоциональным и физическим перегрузкам. В середине 60-х годов
Б.В.Петровским и С.Н. Ефуни был введен термин « лечебный наркоз» для обозначения
методики поверхностного ингаляционного наркоза применяемого для длительного
послеоперационного обезболивания избыточной активации вегетативной и центральной
нервных систем.
В 1999г. проф.Н.Е Буров, впервые в мировой практике успешного изучил и
получил патентные разработки по внедрению ксенона в области анестезиологии. Если
продолжить метафору Н.Е.Бурова с соавторами, (2000г.) о том, что парадоксом для
анестезиологов является содержание в воздухе одного из самых сильных и экологически
чистых анестетиков, то для психиатров в качестве подлежащей проверки гипотезы
является идея о наличии в воздухе мощного природного антидепрессанта. Если это так,
то ксенон станет самым идеальным антидепрессантом ХХI века.
В 2000г. Н.А.Корнетов и М.Н.Шписман (НИИ психического здоровья Томского
научного центра СО РАМН), принимая во внимание терапевтические свойства ксенона,
дали толчек созданию патентным разработкам в наркологии и психиатрии. Выявлено,
что ксенон уменьшает интоксикации при опиатном синдроме отмены, связанные с
нарушением
нейротрасмитерного
равновесия
дофаминэргической,
серотонинергической, холинергической и другими нейромедиаторными системами. При
этом снижается и продукция гуморальных трансмиттеров, блокируется синаптическая
передача без нарушения метаболизма в нейронах. Исследования гормонального статуса
(кортизол, пролактин, тестостерон, инсулин, с-пептин, лептин, СТГ, соматомеддин-с,
ТТГ) позволили сделать вывод, что ингаляции ксеноном ограничивают чрезмерную
активацию гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной систем, снижают их до
физиологической нормы, уменьшают соматосенсорные потенциалы мозга, корковые
потенциалы, электрическую активность мозга, формируют адаптационный ответ на
стрессы.
В середине 60-х годов Б.В.Петровским и С.Н. Ефуни был введен термин «
лечебный наркоз» для обозначения методики поверхностного ингаляционного наркоза
применяемого для длительного послеоперационного обезболивания избыточной
активации вегетативной и центральной нервных систем.
Первыми авторами нового направления «лечебный ксеноновый наркоз» в
наркологии и психиатрии были с г. Томска С.А.Наумов, Н.А.Корнетов, М.Н. Шписман,
А.В. Лукинов, А.В.Наумов и др. представляющие организации разработчики: Сибирский
государственный медицинский университет г. Томск, ГУДП Техноцентр «Лазерная
диагностика и чистые технологии» НИКИЭТ г. Заречный Свердловской области,
отделение «Новые медицинские технологии» ГУДП Техноцентр «ЛТ» НИКИЭТ в г.
Томске, Учебно-научный центр Медицинского центра Управления делами Президента
Российской Федерации, Томский военно-медицинский институт. Сразу же после первых
публикаций появился повышенный интерес к новому методу. Ксенон стали изучать в
Московском государственном медико-стоматологическом университете МЗ РФ
(С.А.Шамов); городская наркологическая больница №17 департамент г. Москвы (П.З.
Рыхлецкий, Э.Р.Ахметов, Н.В.Маркина); Государственный научно-иссследовательский
испытательный институт военной медицины МО РФ (М.В.Дворников); Подольский
городской наркологический диспансер (Е.Ю.Соловьев, В.Е. Доненко).
Ксенон – это инертный газ, без запаха и цвета, не раздражает слизистые
дыхательных путей, не горит, взрывобезопасен, не токсичен, химически индифферентен,
биологически
активный,
не
обладает
тератогенностью,
аллергенностью,
эмбриотоксичностью, канцерогенностью, легко управляем, не оказывает отрицательного
влияния на гемодинамику, а также на органы и системы. По мнению большинства
авторов, противоболевое действие ксенона реализуется через опиатергическую систему,
поскольку его эффекты не отменяются назначением налоксона (Yaqi e.a.1995г.). Обладая
свойствами наилучшего анксиолитика, нейропротектора, антидепрессанта, адаптогена,
находит все новые направления в наркологии, психиатрии, восстановительной медицине
и курортологии. Большим преимуществом ксенона перед другими препаратами является
отсутствие постмедикаментозной депрессии, толерантности и привыкания к нему.
Фармакологическое действие ксенона очень наглядно-демонстративное. Результат от
ксеноновой терапии виден сразу после первой процедуры, в отличие от всех ранее
применяемых препаратов, лишь спустя через несколько дней, а то и недель.
Это еще раз подтверждает, что ксенон является более эффективным
фармпрепаратом, чем ранее применяемые лекарственные средства. Он является
блокатором NMDA, АМРА и каинатных рецепторов влияющим и на
глутаматергическую передачу. Указанные механизмы и состояние данных рецепторов
играют не последнюю роль в формировании депрессивных и тревожных состояний.
Метод простой и безопасный. Лечение проводится как амбулаторно, так и
стационарно. Ингаляции происходят быстро, на положительных эмоциях, не проявляя
при этом отрицательных ощущений и побочных эффектов. Их проводят с помощью
маски портативного или стационарного наркозо - дыхательного аппарата в
терапевтических концентрациях ксенона с кислородом во временном интервале от 1- 2 –
3 минут по полуоткрытому контуру. Количество газовой смеси, расходуемой на одну
процедуру не более 0.1-0.2 л. на 1 кг. Для широкой клинической практики на ФГУП
НПО «Аврора» создан и проходит клинические испытания портативный наркозодыхательный аппарат «Ксин-1». Выдыхаемая пациентом смесь направлялась в блок
улавливания ксенона (БУК) с целью дальнейшего рециклинга. Состояние пациента
оценивали по субъективным и объективным данным. Мы не стали проводить
денитрогенизацию, рекомендованной в пособии «Применение лечебного ксенонового
наркоза в комплексной терапии абстинентного синдрома при опиатной наркомании»
подготовленной на кафедрах психиатрии, наркологии, психотерапии и медицинской
психологии (зав. кафедрой проф. П.П. Балашов), кафедре анестезиологии и
реаниматологии (зав. кафедрой проф.И.И. Тютрин) Сибирского ГМУ и дрг. Терапия
ксеноном проводится при нормальном барометрическом давлении, в чем другие
инертные газы не способны создать ему конкуренцию.
Ксенон во время терапии вызывает благоприятные изменения в психоэмоциональном состоянии, в системе гуморальной регуляции и нормализации обмена
веществ организма. Обладая свойствами «ускоренного» адаптогена данный газ
открывает новые возможности в восстановительной медицине благодаря своим
положительным воздействиям на обменные и клеточные процессы.
Механизм действия ксенона на организм остается до конца не изученным. Теорий
много, в тоже время, медицинское его применение и как следствие, положительные
результаты последействия опережают наши представления о метаболических
изменениях в организме, возникающих при терапии с ксеноном.
Наиболее достоверны следующие теории по механизму воздействия на организм.
Первая Овертон-Мейеровская липоидная (мембранная) теория, ксенон изменяет
обратимо агрегатное состояние фосфолипидов (главного компонента клеточных
мембран) и обратимо нарушает процесс передачи нервного импульса. Вторая
молекулярная теория Полинга основана на способности «газа» взаимодействовать с
жидкостями, образовывать соединения с водой в форме кристаллогидратов (клатратов)
«газ» (Н2О)6, что уменьшает подвижность белков и молекул. И третья теория Миллера
выделяет возможность формирования диполя молекулой ксенона, что позволяет за счет
слабых взаимодействий связывать молекулы воды в виде конгломератов. В свою
очередь, снижает возбудимость клетки в результате стабилизации мембран, снижения их
электропроводности ,блокирования ионных каналов.
Ксенон является антагонистом NMDA ( N-methyl-D- aspartate), АМРА и
каинатных рецепторов и не является агонистом ГАМК-ергических рецепторов.
Неоднозначность и известная противоречивость данных об эффектах ксенона вытекает
из сложности межклеточных взаимоотношений, строящихся на балансе клеточных,
гуморальных и гормональных, дистантных и локальных, прямых и опосредованных
сигналов. Тем не менее, в общих чертах можно определить некоторые закономерности
регуляторного эффекта благородного газа.
Ксенон обладает прямым блокирующим эффектом на возбудимость клеточных
мембран, по-видимому, через ионные каналы с потенциалзависимыми воротами.
Ксенон является неспецифическим блокатором каналов, возбуждающих
аминокислот, что может вносить вклад в анальгезирующую и анестезирующую
способность.
Ксенон обладает опосредованным тормозящим действием на клетки, которое
может осуществляться через ионные каналы с лигандзависимыми воротами самих
клеток-мишеней, через короткоранговые и дистантные механизмы регуляции
жизнедеятельности клеток:
через обратимую блокаду синаптической передачи медиаторов, возбуждающих
клетки (NMDA-рецепторов);
через потенцирование эффектов тормозных медиаторов (глицин, ГАМК );
через блокаду высвобождения гормонов стресс-реализующих систем организма
(адреналин, глюкокортикоиды);
через регуляцию клеток и факторов микроокружения и через изменение
кровотока.
Эффект ксенона зависит от условий жизнедеятельности организма (оптимальное
состояние, активация, повреждение), определяющих алгоритм функционирования
структурно-функциональных единиц различных клеточных систем.
Общепринятым считается положение о том, что основным источником свободной
энергии в организме является дыхание, в результате которого происходит расщепление
глюкозы до углекислого газа и воды. Этот процесс считается наиболее рациональным
для обеспечения энергетики высших организмов и подтверждается невозможностью
выживания в анаэробной среде. Поскольку процессы гликолиза и дыхания в организме
разобщены (первый идет в цитоплазме, второй в митохондриях). В тоже время
общеизвестно, что на первом этапе, который протекает в цитолизе, молекула глюкозы
превращается в 2 молекулы пирувата с выделением 2 молекул АТФ. Второй этап
расщепления происходит внутри митохондрий и включает цикл Кребса. Здесь пируват
полностью метаболизируется до углекислоты и воды. Одновременно идет
окислительное фосфорилирование, в результате которого образуется 34 молекулы АТФ.
Для второго этапа необходим кислород.
М.В.Фоком с соавт. (1995 г.) высказано предположение, что молекулы кислорода
проникают в клетки почти исключительно по сквозным порам в липидном матриксе
липидной мембраны, причем число этих пор может изменяться в широких пределах в
зависимости от физиологического состояния клетки. Стенки поры образованы
гидрофобными углеводородными цепями липидных молекул, поэтому из-за сил
поверхностного натяжения «жидкая» вода в нее проникнуть не может. Размер
поперечного сечения пор значительно больше размера молекул воды (r ≈ 0.96Å). Аргон,
криптон, ксенон имеют почти одинаковые ребра кластеров воды, а именно 12 Å, и
соответственно, проникнуть внутрь нервной клетки не могут. Ксенон, связываясь с
гидрофобными структурами, обратимо расширяет фосфолипидный слой до
критического объема (Bengtson J.,Sonander H.,Stenqvist O., 1988г.). Наличие
гидрофобных молекул этих веществ закрывает поры в мембране и снижает ее
проницаемость для ионов. В результате нарушаются условия возникновения
мембранного потенциала действия нервных клеток.
Поступивший в дыхательные пути инертный газ быстро проникает в кровь,
образуя в ней кластеры. Из крови ксеноновый кластер поступает в различные органы на
рецепторы, где приобретает новую структуру с новыми свойствами, приводят к
изменению трансмембранной разности потенциалов и затуханию импульса по мере его
продвижения по аксону (М.В.Фока).
Доказано, что инертные газы ( д.м.н. Наумов С.А., к.м.н. Шогенова Л.В.) создают
условия для нормализации газового состава артериальной крови, положительно влияют
на транспорт кислорода и являются эффективным методом доставки лекарственных
препаратов. Доказано , что один кислород даже в максимальных концентрациях не
решает быстро проблемы восстановления организма т.к. самим же кислородом в
определенных условиях создается патологически «замкнутый круг».
Изучено авторами (Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, С.А.Румянцева и дрг.),что в
условиях гипоксии, нарушениях метаболизма, церебральные структуры при участии
саморегулирующих
систем,
поддерживают
баланс
энергозатратных,
энергопродуцирующих процессов и осуществляют поддержание энергетического
гомеостаза. Реализованный в клетках, в том числе в нейронах, принцип сопряжения
окисления и фосфорилирования, в ходе которого на мембранах создается электрический
потенциал, активно преобразует химическую энергию в электрическую и осмотическую.
Но в полном объеме и с полной энергетической отдачей этот механизм может работать
только в условиях адекватного кислородного баланса организма. Кислород для любой
клетки, особенно для нейрона, является ведущим энергоакцептором в дыхательной
митохондриальной цепи. Под действием цитохромооксидазы – основного фермента
цикла Кребса молекула кислорода подвергается четырехэлектронному восстановлению
и превращается в воду. При нарушении энергообразующих процессов (во время
стрессов) дисбаланс энергетического метаболизма негативно сказывается на клетке и
может привести к ее апоптозу. Главной причиной негативных последствий во время
больших физических, психо-эмоциональных нагрузок возникающей как следствие
метаболических нарушений, являются образования неполного восстановления
кислорода высокореакционных, токсичных свободных радикалов или продуктов, их
генерирующих. Функциональная жизнеспособность клеток во время экстермальных
нагрузок, попавших в зону гипоксии или кратковременной ишемии, определяется целым
рядом факторов, ведущим из которых является степень нарушения энергосинтеза и
энергопотребления, от которых напрямую зависит функциональная и морфологическая
целостность мембранных структур.
Особенностью энергообмена мозга является то, что он практически не содержит
запаса веществ, используемых в качестве энергетических субстратов, и нуждается в их
постоянном поступлении через мозговой кровоток. Кроме того, энергетические
потребности мозга удовлетворяются в основном благодаря катаболизму глюкозы (85 - 90
%). В качестве дополнительных энергетических субстратов мозг использует
аминокислоты, главным образом глутамат, а также свободные жирные кислоты и
кетоновые тела. В широком диапазоне деятельности нейронов существует практически
неограниченное снабжение их энергией, и чем больше клетка работает, тем больше она
получает дополнительной энергии. Для этого задействованы разные механизмы и
ведущим из них, является усиление локального мозгового кровотока. Однако при
чрезмерной нагрузке с вовлечением механизма анаэробного окисления начинается
опасное отравление ткани мозга конечными продуктами окисления и образующимися
свободными радикалами. На этой стадии анаэробного окисления уровень безошибочной
работы мозга снижается. Здесь включаются механизмы, тормозящие энергетический
метаболизм головного мозга, что часто приводит к срыву адаптации и стрессирующим
нагрузкам.
С учетом того, что ответ организма на стрессирующие нагрузки и изменение
состояния компенсаторно-приспособительных реакций далеко не безразличны для его
энергетического статуса, актуальным представляется проведение анализа изменения
энергетики на клеточном уровне. Данная проблема детально была изучена проф.
С.А.Наумовым на энергетическом статусе лимфоцитов по качественно-количественным
реакциям активности сукцинатдегидрогеназы.
Доказано, что ингаляции ксенона нормализуют метаболические процессы в
клетке и ее энергетический статус вероятнее всего идет новым «нетрадиционным»
путем. Стрессовая ситуация, вызывает негативные изменения в энергетическом статусе
лимфоцитов с формированием стойкого дисадаптационного ответа в течение суток
после прекращения действия стрессора. Ингаляции ксеноном оказывают позитивное
влияние на качество компенсаторно-приспособительных реакций, снижают
«напряжение» в энергетическом статусе лимфоцитов с последующим оперативным
формированием эмоциональной стабильности наблюдаемых.
Дополнительное подтверждение, о положительном влиянии ксенона еще и на
мозговой кровоток без изменения внутричерепного давления детально изучено
немецкими учеными Schmidt M. и Marx Т, Anesthesiology 2005.Vol. 102.N 5. P. 929 –
936.Детализировать мы не будем, однако в работах доказано, что ксенон в настоящее
время является лучшим нейропротектором.
Проблемы нейропротекторной защиты от экстремальных перегрузок являются
очень важной задачей в лечении стрессов, предохраняя организм от переутомления и
развития депрессивных состояний. Интенсивный образ жизни и напряженный труд
представляет собой мощное повреждающее воздействие на организм, по законам стресса
и адаптации приводит к развитию в организме сложных, многообразных сдвигов
гомеостаза, включающие эмоциональные, поведенческие и гуморальные реакции.
Сложные механизмы стресса еще полностью не расшифрованы. Известно, что в
ответной реакции организма на сильные физические и психические раздражители
принимает участие гипоталамо-гипофизарная и надпочечниковая системы. Возбуждение
сопровождается накоплением в жидких средах организма не только катехоламинов
(адреналина и норадреналина), кортикостероидов, тироксина и других стрессовых
гормонов (инсулин, пролактин и др.). Ксенон, как идеальный нейропротектор
предотвращает от психо-эмоциональных срывов. В сравнительных биохимических
анализах крови выявлены тенденции снижения стрессовых гормонов (СТГ, кортизола)
до «рабочих цифр» начиная с 60 минуты после ингаляции. Снижение содержания
кортизола, вырабатываемого надпочечниками и разрушающего при стрессе
(экстремальной нагрузке) белки, жиры, углеводы обеспечивает возможность
ускоренного восстановления организма. Это подтверждает еще и ограничение
чрезмерной активации гипоталамо-гипофизарной и надпочечниковой систем. Ингаляции
кислородно-ксеноновой смесью повышают индексы, СТГ/кортизол и снижает
АКТГ/СТГ, что свидетельствуют о нормализации анаболических процессов. Т.е. одним
из возможных механизмов воздействия ксенона может служить активация стресслимитирующих систем (АКТГ, катехоламины и др.). Ксенон так же оказывает влияние
на серотониновый обмен через систему тромбоцитов Philp R.B et (1992,1993). Кроме
того, ксенон приводит к ферментативной активности серотониновых протеаз, что
положительно сказывается на процессах мозгового метаболизма.
Результаты клинико-лабораторных, инструментальных, тестовых данных
полученных за четыре года доказывают, что использование ксенона дает возможность
сократить сроки восстановления организма в период воздействия различных экзогенных
интоксикаций, тяжелых физических и эмоциональных перегрузок. Терапевтический
эффект многокомпонентный, наступает через 2-3 минуты после ингаляции с
сохранением эффекта последействия до 48- 72 часов.
При анализе психофизиологических, соматических изменений у исследуемых
пациентов, а так же эффективности и безопасности терапии ксеноном использовались:
методики объективной оценки психопатологичесих изменений по специально
разработанным шкалам с мониторингами (ЭКГ, АД, ЭЭГ, ЧД, кислотно-щелочного
равновесия) клинических, биохимических, гормональных анализов крови.
За четыре года отмечено всего несколько случаев отказа от процедур по причине
субъективных ощущений обусловленных индивидуальной непереносимостью
головокружений.
Ксеноновая терапия открывает новые перспективы по эффективному лечению,
срочному восстановлению как в областях наркологии, психиатрии, кардиологии,
восстановительной медицине. Отсутствие токсических свойств у ксенона как
лекарственного препарата создало качественно новое направление во многих областях
медицины, которого не было в историческом периоде прошлого. Он способствует, менее
травматичному формированию резистентности стресса, а так же скорее позволяет
адаптироваться с меньшими эмоциональными и энергетическими затратами.
Этот инертный газ быстро снижает гиперактивацию симпатической нервной
системы, сохраняет баланс между симпатической и парасимпатической нервными
системами. Он нормализует артериальное давление, уменьшает ряд других негативных
эффектов увеличивающих риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Следует особо подчеркнуть, что ксенон обладает рядом свойств, позволяющих
предположить еще ряд механизмов по адаптации, его антистрессорной активности, но
они требуют дополнительного изучения и соответствующей исследовательской
компетенции. Ксенон как эффективное лекарственное средство улучшающий
микродиализ головного мозга с положительными нейрохимическими показателями,
перфузию печени, сердца найдет еще широкое применение в кардиореанимации (острые
инфаркты миокарда с нарушением ритма, неустойчивой гемодинамикой, ИБС), в
нейрореанимации и пульмонологии.