Медиаторы аминокислоты - Высшая школа экономики
реклама
1 5.4. Аминокислоты Исторически сложилось так, что первыми открытыми медиаторами стали ацетилхолин и моноамины. Это обусловлено широким распространением большинства из них в периферической нервной системе. Однако вовсе не они являются главными медиаторами ЦНС. Основная часть нейронов ЦНС (видимо, более 80%) использует в качестве медиаторов аминокислоты. Именно эти вещества переносят основную часть сенсорных, двигательных и прочих сигналов по нейронным сетям (возбуждающие аминокислоты), а также осуществляют управление таким переносом (тормозные аминокислоты). Можно сказать, что аминокислоты реализуют быструю передачу информации, а моноамины и ацетилхолин – создают общий мотивационно-эмоциональный фон и "наблюдают" за уровнем бодрствования. Существуют, впрочем, и еще более медленные уровни регуляции деятельности мозга – это системы нейропептидов и гормональные влияния на ЦНС. Медиаторы этой группы характеризуются однозначностью синаптических эффектов – либо конкретному соединению присущи возбуждающие свойства (глутаминовая и аспарагиновая кислоты), либо тормозные (глицин и гамма-аминомасляная кислота – ГАМК). Агонисты и антагонисты аминокислот вызывают, соответственно, значительно более предсказуемые центральные эффекты, чем агонисты и антагонисты ацетилхолина и моноаминов. С другой стороны, воздействие на глутамат- или ГАМК-ергические системы нередко приводит к слишком обширным (во всей ЦНС) изменениям, что создает свои трудности. 5.4.1. Глутаминовая и аспарагиновая кислоты Глутаминовая кислота (глутамат) – это главный возбуждающий медиатор ЦНС. Будучи заменимой пищевой аминокислотой, она широко распространена в самых разных белках, и ее суточное потребление составляет не менее 5-10 г. Однако глутаминовая кислота пищевого происхождения в норме очень плохо проникает через гемато-энцефалический барьер, что предохраняет от серьезных сбоев в деятельности мозга. Практически весь необходимый ЦНС глутамат синтезируется прямо в нервной ткани. Данное вещество является также промежуточной стадией в процессах внутриклеточного обмена аминокислот. Поэтому нервные клетки содержат довольно много глутаминовой кислоты, лишь небольшая часть которой выполняет собственно медиаторные функции. Синтез такого глутамата происходит прямо в пресинаптических окончаниях; основной предшественник – аминокислота глутамин. Выделяясь в синаптическую щель, медиатор действует на соответствующие рецепторы. Разнообразие рецепторов к глутаминовой кислоте чрезвычайно велико. В настоящее время выделяют три типа ионотропных и до восьми типов метаботропных рецепторов. Последние менее распространены и менее изучены. Их эффекты могут реализоваться как путем подавления активности аценилатциклазы, так и через усиление образования диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Ионотропные рецепторы к глутаминовой кислоте получили свои названия по специфическим агонистам: NMDA-рецепторы (агонист N-метил-D-аспартат), АМРАрецепторы (агонист альфа-амино-гидрокси-метил-изоксанол-пропионовая кислота) и каинатные (агонист каиновая кислота). Наибольшее внимание уделяется в настоящее время первому из них. NMDA-рецепторы широко распространены в ЦНС: от спинного мозга до коры больших полушарий. Наивысшая их плотность обнаружена в гиппокампе. NMDA-рецептор (рис. 13) характеризуется целым рядом структурных и функциональных особенностей, и, видимо, имеется большое число модификаций NMDA-рецептора, отличающихся иногда своими свойствами (например, чувствительностью к иону Mg2+). В структуре рецепторного белка выделяют, во-первых, участок связывания агонистов (NMDA) 2 и конкурентных антагонистов – то есть собственно активный центр рецептора; во-вторых, область ионного канала с участками связывания ионов Mg2+ и особых канальных блокаторов; в-третьих, несколько областей, присоединяющих дополнительные веществарегуляторы, из которых наиболее известна аминокислота глицин. Функция глицина состоит в усилении ответов NMDA-рецептора. Происходит это при весьма низких концентрациях аминокислоты – меньших, чем необходимо для проявления собственных медиаторных свойств глицина. Сам по себе глицин постсинаптических потенциалов не вызывает. Однако при полном отсутствии глицина их не вызывает и глутамат. Ионный канал NMDA-рецептора проходим для ионов Na+, K+, Ca2+ (в этом его сходство с никотиновым рецептором). На уровне потенциала покоя через него могут осуществлять движение, прежде всего, ионы натрия и кальция. Однако их токи оказываются выключены, если канал заблокирован ионом Mg2+ (что обычно и наблюдается в некоторое время не работавшем синапсе). Магниевый блок снимается, если мембрана деполяризуется до -30-50 мВ. Такая деполяризация в реальных условиях происходит при срабатывании других (не-NMDA) рецепторов к глутаминовой кислоте. Возврат "магниевых пробок" может занимать значительное время (часы), и в течение всего этого периода синапс будет сохранять повышенную активность. Данное явление получило название долговременной потенциации. Оно является основным механизмом одного из типов кратковременной памяти. Канальные блокаторы (кетамин, дизоцилпин – синоним МК-801, и др.) перекрывают канал NMDAрецептора и прерывают идущие через него ионные токи. При этом в одних случаях наблюдается прочное установление "пробки", и соответствующий препарат оказывается устойчиво связан с внутренней поверхностью канала. В других случаях блокада оказывается потенциал-зависимой, и молекулы препарата ведут себя подобно ионам Mg2+, покидая канал при деполяризации мембраны. Последний вариант оказался весьма перспективным с точки зрения клинического применения. Вход через канал NMDA-рецепторов ионов Nа+ и Са2+ означает, что в итоге возникнет не только ВПСП, но и ряд метаболических изменений в цитоплазме постсинаптического нейрона, т.к. ионы кальция способны регулировать деятельность многих внутриклеточных ферментов, в том числе связанных с синтезом других вторичных посредников. Избыточная активация этого механизма таит в себе определенную опасность. Если каналы NMDA-рецепторов открыты слишком долгое время, в клетку войдет очень много Са2+. В результате произойдет активация очень большого количества внутриклеточных ферментов, и взрывообразный рост интенсивности обмена веществ может привести к повреждению и даже гибели нейрона. Подобный эффект определяется как нейротоксическое действие глутамата. С ним приходится считаться при самых разных видах перевозбуждения нервной системы. Поскольку глутамат как медиатор ЦНС распространен очень широко, эффекты его агонистов и антагонистов захватывают многие системы мозга, то есть очень генерализованы. Типичным последствием введения агонистов является заметная активация ЦНС – вплоть до развития судорог. Особенно известна в этом смысле каиновая кислота – токсин одной из водорослей Японского моря, вызывающий в больших дозах дегенерацию глутаматергических нейронов. Антагонисты глутаминовой кислоты в норме оказывают тормозящее действие на различные стороны работы мозга. Они же нередко способны весьма избирательно снижать патологическую активность ЦНС. Препараты этой группы эффективны при эпилепсии, паркинсонизме, болевых синдромах, бессоннице, повешенной тревожности, некоторых видах депрессии, после травм и даже при болезни Альцгеймера. Однако конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов пока не нашли клинического применения в силу слишком большой генерализованности изменений. Наиболее перспективной группой оказались 3 блокаторы ионных каналов, причем, как уже упоминалось, не связывающиеся с каналом слишком прочно (например, амантадин, будипин, мемантин). Внедрение этих препаратов во врачебную практику в настоящее время только начинается. По-видимому, они особенно эффективны в ситуациях избыточной активности NMDA-рецепторов, которые возникают как результат недостаточно прочного удержания "магниевых пробок". В этих же целях пытаются использовать блокаторы места связывания глицина с NMDA-рецептором (ликостинел и др.). Еще одно соединение, уже получившее практическое применение, называется ламотриджин. Механизм его тормозящего глутаматергическую систему действия заключается в снижении выделения медиатора в синаптическую щель. Ламотриджин является перспективным для лечения эпилепсии препаратом, особенно при использовании в сочетании с агонистами ГАМК. Наконец, особой категорией веществ, связанных с деятельностью NMDA-рецепторов, являются "прочные" блокаторы их ионных каналов. Наиболее известен среди них кетамин (синоним – калипсол). В клинике он используется как препарат, оказывающий мощное анальгезирующее (уменьшающее боль) действие, а также вызывающий быстрый наркоз. Побочным эффектом кетамина является появление галлюцинаций. Галлюцинаторное действие значительно более выражено у второго препарата данной группы – фенциклидина. Он исходно также использовался для обезболивания, но затем перестал применяться, сохранив "значение" как наркотик-галлюциноген. Инактивация глутаминовой кислоты осуществляется в основном путем захвата глиальными клетками (астроцитами). Далее происходит ее превращение в различные аминокислоты, в частности, аспарагиновую и гамма-аминомасляную. Аспарагиновая кислота (аспартат) также может выполнять в ЦНС функции возбуждающего медиатора. По своей химической формуле она очень близка к глутаминовой и действует на те же рецепторы. Эта кислота похожа на глутаминовую и действует на те же рецепторы. Встречается этот медиатор относительно редко. Так, в спинном мозгу аспартат содержится в возбуждающих интернейронах, регулирующих различные врожденные рефлексы. Много аспартата в нижней оливе – особом ядре на вентральной (передней) поверхности продолговатого мозга. Именно он является медиатором лазающих волокон, направляющихся из нижней оливы к мозжечку. Входя в кору мозжечка лазающие волокна образуют синапсы на клетках Пуркинье. Срабатывание таких синапсов воздействует на системы вторичных посредников и вызывает различные метаболические изменения. В результате на длительное время (несколько часов) снижается эффективность синапсов между параллельными волокнами и дендритами клеток Пуркинье. Это явление названо долговременной депрессией. Оно играет важную роль в процессах моторного обучения. При повреждении нижней оливы выработка новых двигательных навыков резко затрудняется. 5.4.2. ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) ГАМК является непищевой аминокислотой. Это значит, что она не входит в состав белков и полностью синтезируется в нашем организме. ГАМК присутствует в нервной системе в большом количестве. Дело в том, что она, как и глутаминовая кислота, играет важную роль в процессах внутриклеточного обмена веществ (прежде всего, в ферментативном разложении глюкозы). И лишь небольшая часть ГАМК выполняет функции медиатора. В этом случае она легко образуется из глутаминовой кислоты прямо в пресинаптических окончаниях. Далее происходит перенос ГАМК в везикулы и выброс в синаптическую щель. ГАМК очень широко распространена в ЦНС – не менее широко, чем глутаминовая кислота. В основном она является медиатором относительно мелких нейронов, осуществляющих тормозную регуляцию проведения сигналов. Иными словами, передачу информации от одной нервной структуры к другой осуществляют, прежде всего, 4 глутаматергические нейроны (релейные, тип Гольджи I). Функции же возвратного, латерального и прочего торможения реализуются преимущественно за счет деятельности ГАМК-ергических клеток. Однако, в некоторых зонах ЦНС встречаются и крупные релейные нейроны, использующие ГАМК в качестве медиатора. Таковыми являются, например, клетки Пуркинье (кора мозжечка) и клетки бледного шара, играющие чрезвычайно важную роль в двигательных центрах головного мозга. Выделяясь в синаптическую щель, ГАМК действует на соответствующие рецепторы. Выделяют два их типа – ГАМКА и ГАМКВ. Первый является постсинаптическим, ионотропным и содержит Cl--каналы; второй – как пост-, так и пресинаптическим, метаботропным и влияет на К+-каналы. Более исследованы ГАМКА-рецепторы, агонисты которых нашли широкое применение в клинической практике. Антагонисты ГАМК Арецепторов бикукулин и пикротоксин являются сильными ядами и вызывают судороги. При этом бикукулин является конкурентным антагонистом и связывается с местом присоединения к рецептору самой ГАМК. Пикротоксин – неконкурентный антагонист и блокирует хлорный ионный канал. Структура ГАМКА-рецептора весьма сложна. Кроме активного центра, присоединяющего собственно медиатор, он сдержит места связывания целого ряда других веществ. Наиболее известными в их ряду являются барбитураты и бензодиазепины, увеличивающие время открывания Cl--каналов. В результате наблюдаются агонистические по отношению к ГАМК эффекты. Это обусловило широкое использование бензодиазепинов и барбитуратов в клинике как успокоительных (транквилизаторы) и противоэпилептических препаратов, снотворных, средств для наркоза. Нередко все эти эффекты способно вызвать одно и тоже вещество по мере увеличения дозы. Барбитураты действуют во всех отделах мозга, вызывая генерализованное торможение. Поэтому они более предпочтительны как средства для наркоза (гексенал), а также для использования при тяжелых формах эпилепсии (фенобарбитал, бензонал). Барбитуратыснотворные (барбитал, нембутал) в настоящее время находят все меньшее применение, поскольку вызываемый ими сон отличается от естественного (уменьшается выраженность парадоксальной стадии). После сна может наблюдаться сильная заторможенность, нарушение скорости реакции и координации движений. Длительное применение барбитуратов вызывает зависимость. При этом синдром отмены проявляется в виде бессонницы, беспокойства, а в тяжелых случаях – бреда и судорог. Прием барбитуратов совместно с алкоголем усиливает их действие. В результате возможна передозировка, приводящая к остановке дыхания. Перечисленные недостатки барбитуратов вызвали поиск более тонко действующих агонистов ГАМК. В результате в начале 50-х годов появились бензодиазепины, действующие в основном на конечный мозг. Используясь как снотворные препараты (нитразепам) они увеличивают глубину и продолжительность сна. Однако, избыточное их количество, как и в случае барбитуратов, может легко привести к дневной заторможенности. Особенно это важно для людей, чья работа связана с повышенным уровнем внимания и необходимостью быстрого реагирования. Как противосудорожные препараты бензодиазепины применяются при относительно более легких формах эпилепсии, по сравнению с барбитуратами. В таких случаях важно не только снизить вероятность припадков, но и сохранить ЦНС в работоспособном состоянии. Следовательно, оптимальным вариантом является не генерализованное торможение мозга, а избирательное снижение активности нейронов эпилептического очага. Эпилептический очаг представляет собой постоянно возбужденную область ЦНС. Причины этого возбуждения могут быть самыми разными: последствия травмы и/или кровоизлияния в мозг, повышенное внутричерепное давление, локальная гибель или 5 недоразвитие тормозных интернейронов и т.п. Периодически "вырываясь" из эпилептического очага, нервное возбуждение может широко распространяться по мозгу, вызывая судорожный припадок. К тяжелым последствиям эпилепсии относят и так называемые "эпилептические сумерки" –помрачение сознания с наплывом зрительных и слуховых галлюцинаций, бредом. Двигательная активность при этом сохраняется, и под влиянием болезненных переживаний возможны агрессивные действия. У многих больных возникают периодические изменения настроения (дисфории) - состояния беспокойства, злобности, придирчивости или, наоборот, оживления и веселости. Сумеречные состояния и дисфории рассматриваются как замещающие эпилептический припадок явления, позволяющие "разрядиться" скопившемуся патологическому возбуждению. В последнее время особенно эффективным для облегчения состояния эпилептических больных считается совместное введение агонистов ГАМК (в первую очередь, бензодиазепинов) и антагонистов глутаминовой кислоты (ламотриджина и др.). В этом случае состояние нервной системы корректируется сразу с двух сторон - за счет усиления тормозных и ослабления возбуждающих процессов. Такой подход позволяет свести к минимуму побочные эффекты. Это чрезвычайно важно для сохранения нормального работоспособного состояния мозга пациентов с легкими формами эпилепсии. Термин "транквилизаторы" происходит от латинского tranquillo – успокаивать. Основным их эффектом является уменьшение эмоциональной напряженности, тревоги и страха. В современной литературе для препаратов этой же группы используется термин "анксиолитики" (от английского anxiety – тревожность). Транквилизаторы могут также применяться в качестве противосудорожных препаратов; на их фоне облегчается сон и усиливается действие снотворных препаратов и анальгетиков. Наиболее известными анксиолитиками-бензодиазепинами являются элениум (синонимы – либриум, хлозепид), реланиум (диазепам, седуксен, сибазон, валиум), тазепам (нозепам). Более мягким по сравнению с ними действием характеризуется мезапам (нобриум), что позволяет назначать его пожилым людям, детям, а также в качестве дневного транквилизатора, минимально угнетающего основные функции ЦНС. Механизм действия бензодиазепинов на ГАМКА-рецептор прояснился относительно недавно. Оказалось, что препараты этой группы связываются с активным центром, "настроенным" на особые пептиды – эндозепины (длиной 6 и более аминокислот). Эндозепины являются блокаторами ГАМКА-рецепторов (подавляют открывание Cl--канала) и вызывают возбуждение, страх, проконфликтное поведение. Бензодиазепины, в свою очередь, функционируют как антагонисты эндозепинов и тем самым увеличивают торможение в ЦНС. Несколько слов о ГАМКВ-рецепторах. Благодаря открыванию К+-каналов они способны вызывать не только тормозные постсинаптические потенциалы, но и гиперполяризацию пресинаптических окончаний. Последняя снижает кальциевый ток и выброс медиаторов ("пресинаптическое торможение"). За счет этого механизма ГАМКВ-рецепторы модулируют, например, высвобождение моноаминов, причем особенно значимо в лобной коре. Клиническое применение получил агонист ГАМКВ-рецепторов баклофен, входящий в группу противосудорожных препаратов. Инактивация ГАМК происходит в основном путем обратного всасывания в пресинаптическое окончание и последующего превращения в глутаминовую кислоту. Реакцию эту осуществляет особый фермент ГАМК-трансфераза. Его блокаторами являются соли вальпроевой кислоты, которые оказывают транквилизирующее и противосудорожное действие. Вальпроаты особенно полезны при малых формах эпилепсии. Вызываемые ими побочные депрессантные изменения, как правило, минимальны. Наконец, сама ГАМК. Понятно, что при нанесении на нервную ткань она вызывает 6 тормозные эффекты. Однако, через гемато-энцефалический барьер эта аминокислота проходит плохо (примерно на 1/10), а проникая в мозг вызывает, главным образом, метаболические изменения. Тем не менее ГАМК в "чистом виде" (препарат аминалон) используется в клинике при различных патологиях мозга: после инсультов и травм, при возрастных изменениях, сосудистых заболеваниях, умственной отсталости и т.п.. Для ГАМК характерно мягкое психостимулирующее действие, реализуемое за счет, прежде всего, улучшения работы тормозных интернейронов. Аминалон относится к еще одной группе психотропных препаратов – ноотропам. Термин "ноотропы" был введен в 70-е годы для обозначения веществ, оказывающих стимулирующее действие на обучение и память, повышающих устойчивость нервной системы к неблагоприятным воздействиям, восстанавливающих нарушенные высшие функции мозга. Классическим представителем ноотропов является пирацетам (ноотропил), мягко активирующий различные нейромедиаторные системы за счет, прежде всего, улучшения метаболических процессов в нервных клетках. 5.4.3. Глицин Глицин - заменимая пищевая аминокислота. Одновременно он является тормозным медиатором, хотя и значительно менее распространенным, чем ГАМК. Большая часть глицинергических клеток выполняет так называемое возвратное торможение. Его назначение - предохранение мотонейронов от перевозбуждения. Оно осуществляется следующим образом (рис. 14). Коллатераль от аксона мотонейрона образует возбуждающий синапс на интернейроне, который называется клеткой Реншоу (по имени исследователя, открывшего возвратное торможение). Аксон же клетки Реншоу направляется назад к мотонейрону и образует на нем тормозные синапсы. При слабом возбуждении мотонейрона, сопровождаемом одиночными ПД, бегущими по его аксону, возбуждение клетки Реншоу недостаточно для генерации ею нервного импульса. Однако когда возбуждение мотонейрона нарастает, частота ПД, проводимых по его аксону увеличивается. Это приводит к суммации ВПСП на клетке Реншоу и генерации ею серии импульсов, которые в конечном итоге притормаживают мотонейрон. Глицин выполняет свою медиаторную функцию в интернейронах вентральных рогов серого вещества спинного мозга, а также двигательных ядер черепных нервов (особенно подъязычного и тройничного). Некоторое количество глицинергических нейронов обнаруживается также в промежуточном мозгу и ретикулярных ядрах продолговатого мозга. Известен только один тип глицинового рецептора. Рецептор этот ионотропный и содержит Cl--канал. Специфическим блокатором канала является стрихнин – алкалоид тропического дерева чилибуха. В больших дозах стрихнин приводит к перевозбуждению мотонейронов, сильнейшим судорогам и удушью. В малых дозах (до 0,01 г) его применяют как тонизирующее средство при быстрой утомляемости, гипотонии, мышечной атонии, параличах. Глицин в чистом виде назначают как успокаивающий (седативный) препарат, уменьшающий возбуждение в стволе головного мозга. Глицин ослабляет также проявления абстинентного синдрома – депрессию, повышенную раздражительность, нарушения сна и двигательные нарушения (мелкие подергивания, тремор). Это позволяет применять его для лечения больных хроническим алкоголизмом. 5.5. Нейропептиды Пептиды – вещества, состоящие из цепочек аминокислот. Оказалось, что ряд пептидов также является медиаторами нервной системы, за что они и получили название 7 нейропептиды. Первым из них было открыто вещество Р (от "powder" – порошок), выделенное из сухого порошка спинного мозга. Этот пептид состоит из 11 аминокислот и относится к группе тахикининов. Вещество Р вырабатывается нейронами спинномозговых ганглиев, связанными с рецепцией боли. Далее этот пептид транспортируется по центральным отросткам этих нейронов (аксонам) в задние рога спинного мозга, где работает как истинный медиатор, передающий болевой сигнал на вставочные нейроны. Но кроме того вещество Р переносится и в чувствительные нервные окончания в коже, где оно выполняет гормоноподобную функцию, вызывая воспалительный процесс. Это происходит следующим образом. Поврежденные клетки выделяют химические вещества, возбуждающие чувствительные нервные окончания, что приводит к ПД, и болевая чувствительность проводится в ЦНС. Параллельно с этим нервные окончания выделяют вещество Р, которое влияет на окружающие клетки и капилляры, вызывая их расширение, что приводит к разогреву и отеку тканей. Клетки кожи в ответ на воздействие вещества Р выделяют ряд веществ, в частности тканевых гормонов простагландинов, что ведет к возбуждению нервных окончаний, которые снова выделяют вещество Р. Возникает замкнутый круг, и даже микротравмы иногда вызывают такой каскад реакций, результатом которого бывает самоподдерживающаяся боль. В некоторых случаях такой генез бывает у головной и зубной боли. Блокаторы выделения простагландинов (вернее, фермента, отвечающего за их синтез) – ненаркотические анальгетики, например, анальгин и аспирин. Вырабатывается вещество Р и некоторыми интернейронами ЦНС. В таком случае оно содержится в пресинаптических окончаниях совместно с другими медиаторами (например, ГАМК, серотонином). Наиболее изученной группой пептидных медиаторов являются опиоидные пептиды. Их название происходит от опиума – вещества, выделенного из мака и обладающего анальгетическим и эйфорическим действием. Под действием опиума по мере увеличения дозы наблюдается обезболивание, успокоение и засыпание. Основное действующее начало опиума – морфин. Обезболивающие эффекты морфина осуществляются через задние рога спинного мозга, эйфорические влияния (безмятежность, отрешенность) – через гипоталамус, где расположен центр положительных эмоций. Засыпание связано с общим торможением стволовых структур. Сверхбольшие дозы морфина могут вызвать остановку дыхания. В 70-е годы были найдены рецепторы к морфину – опиоидные рецепторы. Затем в течение нескольких лет шел поиск присоединяющихся к ним эндогенных медиаторов. В итоге оказалось, что последние весьма многочисленны и являются веществами пептидной природы (опиоидные пептиды). В настоящее время среди них выделяют в зависимости от первичной структуры эндоморфины (4 аминокислоты), энкефалины (5 аминокислот), эндорфины (10 и более аминокислот), динорфины (8 и более аминокислот). Показано, что опиоидные пептиды влияют по крайней мере на три типа рецепторов (мю-, дельта- и каппа-), причем морфин является агонистом лишь первого из них. Наиболее избирательными по отношению к мю-рецепторам являются эндоморфины; по отношению к дельта-рецепторам – энкефалины; по отношению к каппа-рецепторам – динорфины. Синтез медиаторов-пептидов значительно более сложен по сравнению с медиаторами других групп и происходит в теле нейрона на рибосомах. Основной механизм действия опиоидов в ЦНС – пресинаптическое торможение выделения медиаторов (рис. 15). В этом случае пресинаптическое окончание с, например, энкефалинами, образует синапс на пресинаптическом окончании, передающем болевые импульсы (с веществом Р в качестве медиатора). Именно на этом пресинапсе и находятся опиоидные рецепторы. Соединяясь с ними, энкефалины способны ослабить работу 8 основного (передающего боль) синапса двумя путями. Во-первых, они понижают активность аденилатциклазы и, следовательно, синтез цАМФ; во-вторых, действуя на фосфолипазу, способствуют открыванию хемочувствительных К+-каналов. В результате активность Са2+каналов снижается, поскольку зависит и от количества цАМФ, и от потенциала на мембране. Количество входящего кальция падает, это уменьшает выброс везикул с веществом Р, и передача боли ослабляется. Морфин и сходные с ним соединения являются, по сути, агонистами опиоидных рецепторов. Эти вещества вызывают очень сильное пресинаптическое торможение и могут привести к полному обезболиванию. Однако, анальгетический эффект носит временный характер, поскольку проводящий боль нейрон быстро “нарабатывает” дополнительное количество аденилатциклазы. И в этом, собственно, и состоит механизм привыкания к морфину, когда для достижения эффекта нужно вводить все большее количество препарата (рис. 16). При попытке отказа от морфина в фоне (когда опиоид уже не действует) количество цАМФ может оказаться гораздо выше нормы. Это приведет к более интенсивной передаче болевых и прочих сигналов. В таком случае можно говорить о возникновении зависимости, которая проявляется в абстинентном синдроме (глубокая депрессия, боли). Чтобы снять синдром, нужно вновь ввести морфин и т.д. по замкнутому кругу. Важно, что для опиоидов подобная зависимость вырабатывается очень быстро – после 3-5 применений (в дофаминергической и ГАМК-ергических системах – после десятков и сотен применений). Тем не менее, в клинике опиоиды остаются самыми мощными из известных анальгетиков и незаменимы для снятия наиболее тяжелой боли (травмы, злокачественные опухоли и т.п.). При этом наряду с морфином используется кодеин – еще один опиоид, содержащийся в маке. Он обладает более слабым анальгетическим и эйфорическим действием и входит в состав таблеток "Пенталгин" и "Седалгин". Кроме того, кодеин избирательно тормозит активность кашлевого центра и применяется как противокашлевый препарат. Разработано также значительное количество синтетических аналогов морфина. Некоторые из них сравнимы с прототипом по активности (метадон), некоторые – слабее (пентазоцин; вызывает меньшее привыкание) или сильнее (фентанил; используется для анестезии). Все эти вещества относятся к группе наркотических анальгетиков. Их не следует путать с ненаркотическим анальгетиками, которые действуют не на ЦНС, а на возбудимость болевого рецептора (анальгин, аспирин и др.). Используется в клинике и антагонист опиоидных рецепторов налоксон. Его применяют при передозировке наркотических анальгетиков и приеме сверхдоз морфина и героина. Разнообразие пептидов как медиаторов и модуляторов деятельности нервной системы чрезвычайно велико. Но далеко не для всех из них к настоящему времени найдены в ЦНС специфические рецепторы, и далеко не все они присутствуют в нервной ткани в значимом количестве. Дело в том, что многие нейропептиды являются фрагментами пептидных гормонов и гормонов-белков, выполняющих специфические функции в периферических органах. Кроме того многие нейропептиды вырабатываются нервными клетками в дополнение к основным медиаторам и, накапливаясь в везикулах, выбрасываются из пресинаптического окончания. В этом случае они обычно вызывают не открывание ионных каналов, а медленные метаболические изменения в постсинаптической клетке (что, собственно, и подразумевает термин "модуляторы деятельности нервной системы"). Приведем несколько примеров. Холецистокинин является стимулятором сокращений желчного пузыря; его короткий участок вызывает тревожность и страх. Вазопрессин управляет деятельностью почек; его фрагменты активируют процессы запоминания. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) регулирует деятельность коры надпочечников; его короткие участки стимулируют внимание и классифицируются как ноотропы. 9 6. Факторы роста нервов Мы рассмотрели много классов соединений, играющих важнейшую роль в деятельности мозга: ионные каналы, молекулярные насосы, рецепторы, медиаторы, вторичные посредники. Однако существует еще одна группа веществ, важных для ЦНС – это факторы роста нервов (ФРН). ФРН являются белками и состоят из более чем 100 аминокислот. Наиболее известен из них ФРН, выделенный впервые из слюнной железы мыши. Факторы роста могут и должны синтезировать все ткани, к которым в ходе эмбриогенеза направляются нервные отростки, т.е. аксоны мотонейронов, аксоны клеток вегетативной нервной системы, отростки клеток сенсорных ганглиев и т.п. Функцией ФРН является обеспечение выживания нервной клетки на ранних стадиях развития эмбриона и, частично, у взрослого организма. Они также направляют прорастание отростков нервных клеток и установление контактов с органом-мишенью на поздних стадиях развития эмбриона и при травмах. Иными словами, ФРН являются своеобразными указателями, привлекающими растущие отростки. При этом каждая периферическая ткань, видимо, секретирует свой ФРН, а соответствующая группа нейронов ЦНС врожденно настроена на этот фактор. Выделяясь клетками-мишенями, ФРН захватывается нервными отростками и переносится в сому. В результате он попадает в ядро нейрона, воздействует на ДНК и регулирует синтез ферментов, что обеспечивает рост, развитие и выживание нервной клетки. Такой механизм действия можно классифицировать как гормоноподобный. Сходным образом влияют на работу клеток, например, гормон щитовидной железы тироксин и гормон гипофиза соматотропин. В качестве примера работы ФРН рассмотрим процесс прорастания аксона мотонейрона и образование нервно-мышечного синапса. Когда контакт еще не установлен, никотиновые рецепторы к ацетилхолину равномерно распределены по всей мембране мышечного волокна. Конус роста аксона направляется к мышечной клетке, которая выделяет много ФРН. На конусе роста уже сформированы все механизмы (Са2+-каналы и пр.), которые включают выброс ацетилхолина при возбуждении мотонейрона. При установлении контакта аксона и мышечной клетки образуется синапс. Ацетилхолин начинает активировать мышечное волокно, и никотиновые рецепторы собираются на постсинаптическую мембрану. В результате концентрация рецепторов на постсинаптической мембране оказывается в 1000 раз больше, чем на остальной мембране. Мышечное волокно, получившее возможность сокращаться, резко уменьшает синтез ФРН. Фактор роста теперь выделяется только в зоне синапса, что ограничивает число формируемых на волокне нервно-мышечных контактов. В итоге первый проросший аксон "монополизирует" весь ФРН, а остальные волокна дегенерируют. Более того, примерно половина мотонейронов эмбриона вообще не успевает сформировать ни одного контакта с мышечными клетками и погибает. В итоге одно мышечное волокно управляется одним аксоном, хотя один аксон благодаря своим коллатералям может иннервировать сразу много волокон. Интересно, что если электрически раздражать эмбриональное мышечное волокно, то ФРН тоже прекращает выделяться, и нервно-мышечный синапс вообще не образуется. Если, напротив, денервировать волокно (перерезка аксона, необратимые блокаторы никотиновых рецепторов), то синтез ФРН опять увеличивается, и к волокну начинают прорастать другие аксоны. То же происходит и при травмах периферических нервов. 7. Алкоголь, кофе и каннабиноиды 10 В предыдущих разделах часто упоминались вещества, оказывающие наркотическое или сходное с наркотическим действие на ЦНС. Однако, некоторые из них оказались вне сферы нашего внимания. Имеется в виду, во-первых, алкоголь (этиловый спирт). В больших дозах он снижает активность нервной системы, оказывая депрессантное действие и вызывая засыпание (в сверхдозах – остановку дыхания). Однако небольшие дозы алкоголя активируют выброс дофамина и норадреналина. При этом может наблюдаться временная активация работы мозга. Хроническое пьянство приводит к постоянной активации катехоламинергических систем и компенсаторному снижению выброса соответствующих медиаторов, а также усилению их обратного захвата. При отказе от алкоголя эти изменения могут вызвать развитие абстинентного синдрома. Скорость формирования зависимости очень индивидуальна и связана с особенностями усвоения (метаболизации) этилового спирта в организме. Если фермент, превращающий этиловый спирт в ацетальдегид (алкогольдегидрогеназа), плохо представлен, системы норадреналина и дофамина истощаются сильнее, и алкоголизм развивается быстрее. От скорости дальнейшего распада ацетальдегида (весьма ядовитого для организма вещества) зависит выраженность похмельного синдрома. Кофеин как фармакологический препарат относят к группе психомоторных стимуляторов. У большинства людей он повышает умственную и физическую работоспособность, уменьшает усталость и сонливость, усиливает сердечную деятельность. Кофеин является блокатором особых пуриновых рецепторов (пурины – это в первую очередь аденозин, а также АМФ, АДФ и АТФ). Пуриновые рецепторы подразделяются на несколько типов, из которых особую значимость имеют А1-рецепторы. Последние являются в основном пресинаптическими и метаботропными; они подавляют аденилатциклазу, что приводит к падению выброса медиаторов. Физиологическая роль пуриновой системы связана с реакцией на АМФ, образующуюся в ходе длительной интенсивной нагрузки мозга. При этом АМФ (как продукт распада АТФ) тормозит деятельность синапсов, работая как "защитник" ЦНС в экстремальных ситуациях. Блокаторы А1-рецепторов могут активировать многие медиаторные системы и весь мозг. Веществами с таким механизмом действия являются кофеин, теофилин и теобромин, содержащиеся в кофе, чае, какао, шоколаде, орехах кола (и напитках "кола"). Характерно, что при постоянном введении в организм кофеина происходит нарастание количества пуриновых рецепторов. В результате отказ от кофе способен вызвать значительное снижение активности аденилатциклазы. Это, в свою очередь, может привести к развитию утомления, депрессии, сонливости. Кофеин в сочетании с анальгетиками входит в состав таких препаратов как аскофен и цитрамон. Кратко охарактеризуем также производные конопли – марихуану и гашиш. Их действующим началом являются каннабиноиды, вызывающие, прежде всего, состояние расслабленности и умеренной эйфории. Оно описывается также как ощущение "понимания себя, согласия с природой и всем миром". Раскрепощается воображение ("гонка мыслей"), изменяется восприятие времени ("несколько минут тянутся словно несколько часов"), возникают расстройства двигательной координации, повышается чувствительность к запахам, прикосновениям и т.п. Могут наблюдаться, впрочем, и отрицательные эмоции и, как следствие употребления наркотика, головная боль, тошнота, подозрительность и параноидальные мысли. Механизм действия каннабиноиды включает влияния на ацетилхолинергичекую и серотонинергическую системы. Однако, в мозгу обнаружены и специфические рецепторы к каннабинноидам, по-видимому, связанные с центром положительных эмоций гипоталамуса и в настоящее время интенсивно исследуемые. Зависимость от производных конопли носит в основном психологический характер. Серьезную опасность они представляют как, прежде 11 всего, "первые наркотики", от которых происходит переход к чему-либо более сильнодействующему. 8. Сводная классификация психотропных препаратов Кратко перечислим группы психотропных препаратов, используемые в клинике. Описание конкретных соединений занимает значительное место в предыдущих разделах. Здесь же представлена обобщенная характеристика 8-ми основных семейств. 1. Нейролептики. Препараты для лечения тяжелых заболеваний ЦНС – психозов (антипсихотические препараты). В этом случае важно понизить уровень активации в мозге. Наиболее эффективный путь – блокада дофаминовых рецепторов (галоперидол). 2. Транквилизаторы. Успокаивающее действие при тревожности, страхе, психическом напряжении. Механизм действия состоит не в выключении активации, а в усилении торможения (агонисты рецепторов к ГАМК – бензодиазепины). 3. Антидепрессанты. При депрессиях в ЦНС снижается активность моноаминенергических систем. Существует 2 основных пути ее повышения: использование блокаторов МАО и блокаторов обратного захвата моноаминов. 4. Ноотропные препараты. Вызывают активацию интегративных функций мозга (мышление, память, обучение, устойчивость к стрессам). В основе эффекта – оптимизация обмена веществ в нервной клетке: активация синтеза белка, улучшение состояния мембран, улучшение энергетического обмена. 5. Психомоторные стимуляторы. Вызывают кратковременный подъем физической и умственной активности. Действуют через пуриновые рецепторы (кофеин) или усиливают выброс норадреналина и/или дофамина (фенамины). 6. Наркотические анальгетики. Вещества, родственные морфину. Ослабляют проведение боли в спинном и головном мозге. Легко приводят к развитию привыкания и зависимости. 7. Противосудорожные препараты. Судороги возникают при патологическом возбуждении ЦНС как результат несбалансированной активности глутаматергической и ГАМК-ергической систем. Противосудорожные препараты либо ослабляют первую, либо (чаще) усиливают вторую. 8. Средства для лечения паркинсонизма. Паркинсонизм, как правило, связан с нарушениями в базальных ганглиях (избыточная активность ацетилхолинергических интернейронов) и черной субстанции (гибель дофаминергических нейронов). Лечение предшественник дофамина L-ДОФА, блокаторы рецепторов к ацетилхолину. 9. Физиология нейроглии Помимо нейронов к нервной ткани относятся и клетки нейроглии – глиоциты. Они были открыты в XIX в. немецким цитологом Р.Вирховым, который рассматривал их, как клетки, соединяющие нейроны (греч. glia – клей), т.к. они заполняют внутренние пространства между нейронами. В дальнейшем было выявлено, что глиальные клетки – очень обширная группа элементов нервной ткани, отличающихся своими строением, происхождением и выполняемыми функциями. Согласно полученным в результате многочисленных исследований фактам стало понятно, что нейроглию нельзя рассматривать только как трофическую или опорную ткань мозга. Глиальные клетки принимают участие и в специфических нервных процессах, активно влияя на функционирование нейронов. Клетки нейроглии имеют ряд общих черт строения с нейронами. Так, в цитоплазме глиоцитов найден тигроид (вещество Ниссля), глиальные клетки, как и нейроны, имеют отростки. Но глиальные клетки обладают и рядом принципиальных отличий от нервных. 12 Глиоциты значительно меньше по размеру, чем нейроны (в 3-4 раза), и их в 5-10 раз больше, чем нервных клеток. Отростки глиальных клеток не дифференцированы ни по строению, ни по функциям. Глиальные клетки сохраняют способность к делению в течение всей жизни организма. Благодаря этой особенности именно они являются основой образования опухолей – глиом в нервной системе. Увеличение массы мозга после рождения также идет в первую очередь за счет деления и развития клеток нейроглии. Как и нейроны, глиальные клетки обладают мембранным потенциалом, но в отличие от нейронов глиоциты не способны к импульсной активности, т.е. их мембранный потенциал относительно стабилен. Правда, он может медленно изменяться при снижении или повышении нейронной активности. Такие колебания мембранного потенциала клеток нейроглии связаны с изменениями химического состава межклеточной среды. Выделяют несколько типов глиальных клеток. Основные из них – это астроциты, олигодендроциты, эпендимоциты и микроглия (рис. 17). Первые три разновидности клеток развиваются в эмбриогенезе из нейроэктодермы, микроглия – из мезенхимы. К глиоцитам относят также клетки, находящиеся в периферической нервной системе – шванновские клетки (леммоциты) и клетки-сателлиты в нервных ганглиях. Эпендимная глия. Эпендимоциты образуют эпендиму, которая выстилает полости нервной системы (спинномозговой канал, желудочки головного мозга, мозговой водопровод). Как правило, эпендимоциты имеют кубическую или цилиндрическую форму и расположены в один слой. На ранних стадиях развития у них есть реснички, обращенные в мозговые полости. Они способствуют проталкиванию цереброспинальной жидкости (ликвора). Позже реснички исчезают, сохраняясь лишь в некоторых участках, например в водопроводе. Клетки эпендимы активно регулируют обмен веществ между ликвором и мозгом, а также между ликвором и кровью. Например, эпендимоциты, находящиеся в области сосудистых сплетений, покрывают выпячивания мягкой мозговой оболочки. Эти клетки принимают участие в фильтрации веществ из кровеносных капилляров в ликвор. Некоторые эпендимные клетки на базальной стороне имеют длинные цитоплазматические отростки, глубоко вдающиеся в ткань мозга. У эпендимоцитов в III желудочке (полости промежуточного мозга) такие отростки, заканчиваются пластинчатым расширением на кровеносных капиллярах гипофиза. В этом случае эпендимоциты участвуют в транспорте веществ из ликвора в кровеносную сеть гипофиза. Астроцитарная глия. Астроциты расположены во всех отделах нервной системы. Это самые крупные и самые многочисленные из всех глиальных клеток. Имеется две разновидности астроцитов – волокнистые (фиброзные) и протоплазматические. Волокнистые астроциты имеют длинные прямые неветвящиеся отростки. Эти клетки расположены главным образом в белом веществе между волокнами. У протоплазматических астроцитов много коротких сильно ветвящихся отростков, и они в основном лежат в сером веществе. Функции астроцитов весьма разнообразны. Фактически астроциты являются в нервной системе соединительной тканью, заполняя пространство между телами нейронов и их волокнами и выполняя таким образом опорную и изолирующую функции. Во время эмбрионального развития именно вдоль отростков 13 астроцитов осуществляется движение нейронов. Астроциты также образуют рубец при разрушении нервной ткани. Астроциты активно участвуют в метаболизме нервной системы. Они регулируют водносолевой обмен, особенно водный, являясь своеобразной губкой, поглощающей избыточную воду и также быстро ее отдающей. При оттоке воды из нервной системы объем астроцитов резко уменьшается. Явления отека мозга часто связаны с изменением структуры этих клеток. Астроциты могут также регулировать концентрацию ионов в межклеточной жидкости. Например, при быстром выделении туда ионов К+ при генерации потенциала действия, часть калия поглощается астроцитарной глией. Участвуют астроциты и в метаболизме нейромедиаторов, которые они могут захватывать из синаптической щели. Таким образом этот вид нейроглии участвует в поддержании постоянства межклеточной среды мозга. Еще одна функция астроцитов – барьерная. Они принимают участие в работе гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) – барьера между кровью (греч. haimatos кровь) и мозгом. ГЭБ – сложная анатомическая, физиологическая и биохимическая система, от которой зависит, какие вещества и с какой скоростью проникают в нервную систему из крови. Существование в нервной системе специальной системы защиты связано с тем, что нейроны гораздо чувствительнее к воздействию на них ряда соединений, а если нейрон погибает, то его уже не может заменить новая клетка. ГЭБ возникает в первую очередь благодаря особенностям стенок капилляров, проницаемость которых в нервной системе гораздо меньше, чем в других частях организма. Кроме того между капиллярами и нейронами находится слой астроцитов, которые образуют специальные отростки – ножки, обхватывающие наподобие манжеты кровеносный капилляр. Таким образом астроциты могут задерживать часть вредных веществ, пытающихся проникнуть из крови в мозг. Благодаря ГЭБ проницаемость химических веществ из крови в нервную ткань очень ограничена. ГЭБ не пропускает к нейронам целый ряд веществ. В первую очередь это различные токсины (яды, вырабатываемые микроорганизмами, растениями и животными) и отходы обмена веществ. Но ГЭБ не пропускает и некоторые вещества, поступающие с пищей, если они могут оказывать вредное влияние на нервную систему. ГЭБ может не пропустить к нейронам также лекарства, поэтому фармакологи при разработке новых препаратов обращают специальное внимание на создание молекул, которые могли бы проходить через ГЭБ. Нарушения в работе ГЭБ может привести к различным заболеваниям. Например, при повышении температуры нарушаются контакты между глиальными ножками и кровеносным сосудом, что создает большую вероятность проникновения инфекционных агентов при заболеваниях с высокой температурой. Олигодендроглия. Олигодендроциты гораздо мельче, чем астроциты. Их отростки немногочисленны. Эти клетки находят и в сером, и в белом веществе, являясь спутниками нейронов и нервных волокон. Как и астроциты олигодендроциты выполняют трофическую функцию, т.к. ряд веществ поступает к нейронам через них. Предполагается, что олигодендроциты участвуют в регенерации нервных волокон. Но у олигодендроглии есть и специфическая функция: при помощи этих клеток образуются оболочки вокруг нервных волокон. В безмиелиновых волокнах цепочки олигодендроцитов расположены вдоль всего волокна. Отдельные клетки обхватывают небольшие участки волокна, изолируя его таким образом от других волокон. Это способствует тому, что нервный импульс проводится по каждому волокну изолированно и не влияет на процессы, происходящие в соседних волокнах. При образовании миелиновой оболочки вокруг волокон, расположенных в ЦНС олигодендроцит также исходно обхватывает участок нервного волокна (рис. 18). После этого образуется вырост в виде язычка, который закручивается вокруг волокна, образуя слои 14 миелина (цитоплазма при этом выдавливается из «язычка»). Таким образом, слои миелина представляют собой цитоплазматическую мембрану и по своему химическому составу являются липопротеидами, т.е. соединением липидов (жироподобных веществ) и белков. В периферической нервной системе аналогами олигодендроцитов являются шванновские клетки, которые также образуют оболочки (как миелиновые, так и безмиелиновые) вокруг волокон. Микроглия. Микроглиоциты – самые мелкие из глиальных клеток. Основная их функция – защитная. Они являются фагоцитами нервной системы, за что их называют глиальными макрофагами. Количество этих клеток очень варьирует в зависимости от функционального состояния. При различных экзо- и эндогенных вредных влияниях (травма, воспаление и т.п.) они резко увеличиваются в размерах, начинают делиться и устремляются в очаг поражения, где устраняют чужеродные вредные клетки и разного рода тканевые остатки путем фагоцитоза. Клетки микроглии играют важную роль в развитии поражений нервной системы при СПИДе. Вместе с клетками крови они разносят вирус иммунодефицита по ЦНС. Список литературы Основная Физиология человека. Под ред. Р.Шмидта и Г.Тевса. М., Мир, 1996. Т. 1, 2. Ф.Хухо. Нейрохимия. М. Мир, 1990. В.В.Шульговский. Физиология центральной нервной системы. Изд. МГУ, 1997. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. М., Медицина, 1998. Дополнительная А.Д.Ноздрачев и др. Общий курс физиологии человека и животных. М.: Высшая школа, 1991. В двух томах. Нейрохимия. Под ред. И.П.Ашмарина и П.В.Стукалова. М., 1996. Д.А.Соломзес, В.Чебурсон, Г.Соколовский. Наркотики и общество. М., ООО «Иллойн», 1998. В.В.Шульговский. Основы нейрофизиологии. М., Аспект-пресс, 2000.