УДК 615.356: 577.161: 612.015.061 ВВЕДЕНИЕ
реклама
УДК 615.356: 577.161: 612.015.061 КАРОТИНОИДЫ: СТРУКТУРА, МЕТАБОЛИЗМ, БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ Л.А. Примова, канд. биол. наук; И.Ю. Высоцкий, доц. Сумский государственный университет ВВЕДЕНИЕ Интенсивное изучение природных тетратерпенов – каротиноидов, открытых еще в 1837 году Берцелиусом, началось во второй половине ХХ века. Были синтезированы основные типы пигментов, разработаны методы их выделения и идентификации, изучен метаболизм и некоторые биологические функции, однако до настоящего времени роль каротиноидов остается до конца не выясненной [1,2,3,4]. В последние десятилетия, в связи с изменением интенсивности жизни, структуры питания человека, индустриализацией животноводства, необходимостью существования, в ряде случаев в среде, загрязненной химическими и радиоактивными веществами, возросла потребность в каротиноидах, как антиоксидантах, антимутагенах, антиканцерогенах и радиопротекторах [5,6,7,8]. Однако удовлетворить потребности человека и животных в названных микрониутриентах только лишь за счет природных витаминных ресурсов невозможно. Во многих странах ведутся поиск альтернативных источников каротиноидов среди дрожжей, бактерий, грибов, разработка технологий промышленного их культивирования, а также изучение влияния каротиноидов различного происхождения на метаболические процессы в организме [9,10,11,12]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Цель настоящего обзора состоит в кратком суммировании наиболее значительных достижений в исследовании структуры, метаболизма, биосинтеза, биологических функций и изучении альтернативных источников каротиноидов. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Структура и синтез каротиноидов. Особенностью структуры каротиноидов является наличие С40 скелета с большим числом сопряженных двойных связей, от количества которых зависит их окраска - от бесцветной (фитоин и фитофлюин) до желто-оранжевой, красной или фиолетовой. В структуре многих каротиноидов на одном или обоих концах С40 скелета имеются циклические остатки [13]. При циклизации у обоих концов образуются -каротин, -каротин, -каротин [2] (рис.1). Изменения в структуре циклических остатков при неизменном С40 скелете приводят к образованию разнообразных каротинов. -каротин Рисунок 1 - Циклические каротиноиды [2] В отличие от «чистых» углеводородов-каротинов (С40Н56) в структуре ксантофиллов (С40Н56О2) присутствуют гидрокси-, метокси-, эпокси-, карбокси-, кето- и оксогруппы, соединенные с исходной молекулой каротина [1]. Кроме разнообразных иононовых остатков, каротиноиды могут иметь пятичленные и ароматические концевые группы, одно из циклогексановых колец может быть раскрыто (7--каротин) или утеряна часть одного из концов молекулы (апокаротиноиды). К каротиноидам также относятся соединения, скелет которых содержит менее сорока атомов углерода - витамины А1, А2, азафрин (С27), -цитраурин (С30), биксин (С24), кроцетин (С20) и др. [13]. Молекулы каротиноидов легко изомеризуются, переходя из транс- в цисформу, но наиболее устойчивой является полностью транс-конфигурация. Цисизомеризация изменяет не только физико-химические свойства, но и биологическую активность каротиноидов. Наличие в молекуле большого количества сопряженных двойных связей обусловливает их электронно-донорные и электронно-акцепторные свойства и способность поглощать, за счет хромофорной группы, УФ-излучение [14,15]. Синтез каротиноидов происходит в хлоропластах высших растений, в клетках некоторых водорослей [16], фототрофных бактерий [17], у отдельных видов нефотосинтезирующих бактерий, низших грибов, дрожжей и актиномицетов [1,18,19]. Субстратом для их образования служит ацетил-КоА - предшественник мевалоновой кислоты (С6), которая превращается в изопентенилпирофосфат (С5) [18,20,21]. В результате ступенчатой полимеризации последнего образуются: геранилпирофосфат (С 10) → фарнезилпирофосфат (С15) → геранил-геранилпирофосфат (С20) - исходный дитерпен, димеризация которого приводит к синтезу тетратерпена фитоина [22,23]. При ступенчатой десатурации фитоина, на свету, в присутствии О 2 и НАДФ+ образуются: фитофлуин → ξ-каротин → нейроспорин → полностью трансликопин [24,25]. Окисление фитоина регулируется по принципу отрицательной обратной связи ликопином, -, - и -каротином через скоростьлимитирующий фермент фитоиндесатуразу [26]. Путем протонной атаки двойной связи в С1, в анаэробных условиях, из ликопина синтезируются циклические каротиноиды [25]. Один раз образовавшись, кольца практически не подвергаются взаимопревращению [1]. Десатурация и циклизация, приводящие к образованию - и -каротинов, происходят с участием ферментов, локализованных во фракции интегральных мембран хлоропластов. Ксантофиллы синтезируются путем присоединения ОН-группы по С3- и эпоксигруппы по С5-, С6- двойной связи в -кольце с участием ферментов виолоксантинового цикла – дезэпоксидазы и эпоксидазы [19,22]. Деградация каротиноидов в клетках растений происходит под действием света или с участием ферментов липооксидаз [1]. Биологическая роль каротиноидов. В клетках растений каротиноиды локализованы в пластидах в виде глобул, кристаллов, белково-каротиноидных комплексов, входящих в структуру мембран [2,27]. Как вспомогательные пигменты фотосинтеза, каротиноиды являются компонентами фотосистем I и II [28]. Бетакаротин защищает реакционные центры фотосистем от фотоокисления, а ксантофиллы (лютеин, виолоксантин, неоксантин) выполняют светособирающую функцию [29,30]. Способность каротиноидов выполнять роль светофильтров связана с наличием в их структуре хромофорной группы с 9-11 сопряженными двойными связями. Уменьшение количества связей (менее 7) приводит к потере пигментами способности переводить электроны из возбужденного в основное состояние. Возможно, каротиноиды также служат одним из каналов транспортировки электронов в окислительно-восстановительных реакциях фотосинтеза, чем компенсируют отсутствие окисленной формы хлорофилла у сине-зеленых водорослей [31]. В нефотосинтезирующих тканях и органах растений каротиноиды выполняют не связанные с фотосинтезом функции: стабилизируют клеточные мембраны, образуя нестойкие пероксиды, предотвращают цепные реакции окисления, регулируют транспортную и биосинтетическую функции мембран, участвуют в процессах фототропизма, фототаксиса, размножения как у растений, так и у микроорганизмов [32,13,33,34]. Интенсивное освещение, низкая или высокая температура и стимулируют образование каротиноидов в клетках, что, по-видимому, является одним из способов адаптации растений к стрессу [16,35,36,37,38]. Животные, очевидно, могут лишь пассивно накапливать каротиноиды в тканях и не способны синтезировать их de novo [39,40]. Степень усвоения пигментов, их концентрация и разнообразие имеют видовые и половые различия [41,42,43,44]. До настоящего времени наиболее изучена провитаминная функция некоторых каротиноидов, способных трансформироваться в витамин А в кишечнике и печени животных [45,46,47]. Из всех известных каротиноидов только 10% проявляют провитаминную активность, которая убывает в ряду: -каротин - 100%, криптоксантин - 57%, -каротин - 53%, -каротин - 27%, торулин - 9%, торулародин - 3% [22,42,46]. Наиболее выраженная активность характерна для транс-трансформы любого изомера, у -, - и -каротинов она связана с наличием в их молекулах -иононовых циклов [48]. При катаболизме β-каротина по диоксигеназному (1) пути с участием кислорода происходит расщепление молекулы по 15-15’-двойной связи и образование двух молекул ретиналя [46,49] (рис.2). Ретиналь Апокаротиновые кислоты Апокаротинали НАДФНН Каротиндиоксигеназа Аскорбат + НАДФ+ Ксантофиллы Каротиндиоксигеназа (2) -Каротин -Каротин-15,15’-диоксигеназа (1) Fe2+, О2 (+) (+) (-) Са2+, Mg2+, Co2+, Mn2+, F- глутатион, Цис, сфингомиелин, Sе, Zn, В12, желчные кислоты, вит. Е, Т3,Т4 НАД+ (+) Ретинальоксидаза ретинилдегидрогеназа НАД+ НАДНН НАДНН ретинальдегидроредуктаза НАД+ Рисунок 2 - Схема катаболизма -каротина в организме животных Трансформацию каротина по этому пути катализирует тиоловый фермент -каротин-15,15’диоксигеназа (КФ,1.13.11.21), активность которого зависит от соотношения SH-/S-S-групп и снижается в присутствии окислителей, липогидропероксидов, свободнорадикальных интермедиатов и др. продуктов ПОЛ [46,48,50]. Энзим абсолютно специфичен к молекулярному кислороду и неспецифичен к детергентам – липидам и желчным кислотам. Желчные кислоты способствуют диспергированию каротина и препятствуют его окислению в кишечном содержимом. Активный центр -каротин-15,15’-диоксигеназы обладает специфичностью к незамещенному -иононовому кольцу, поэтому субстратами энзима могут быть также каротиноиды с укороченной цепью, ксантофиллы, имеющие одно незамещенное -иононовое кольцо [13]. Возможна также постепенная деградация (2) -каротина путем окисления терминального циклического конца до середины молекулы (рис.2). Окисление каротина по периферическим двойным связям с участием НАДФН-зависимой каротиндиоксигеназы (β-каротин-11,12-диоксигеназы) подобен микросомальному окислению, но отличается большей специфичностью и локализацией [51]. По этому пути из каротина образуются апокаротинали, а впоследствии - ретиналь и апокаротиновые кислоты [49]. Бета-каротин-15,15’диоксигеназа и каротиндиоксигеназа различаются не только продуктами реакции, но и субстратной специфичностью, кофакторами, локализацией в клетке, оптимумом рН, действием ингибиторов. Бетакаротин-11,12’-диоксигеназа локализована преимущественно в ядерной фракции клеток слизистой кишечника, в меньшей мере - в микросомальной и митохондриальной фракциях и полностью отсутствует в цитозольной фракции, а -каротин-15,15’-диоксигеназа сосредоточена в цитозольной фракции [52]. Окисление ксантофиллов (кантаксантина, астаксантина, изозеаксантина) происходит преимущественно 11,12’-диоксигеназами по периферическим двойным связям с образованием апо-каротиналей и соответствующих апокаротиновых кислот. Апокаротиноиды обладают биологической активностью витамина А, биологически более активны, чем β-каротин, кроме того, частично превращаются в ретинол и ретиналь [48,53] (рис.2). Центральное место в метаболизме каротина в печени и кишечнике занимает ретиналь, который восстанавливается до ретинола с участием НАД-зависимой ретинальдегидроредуктазы, относительно специфичной к восстановлению коротко- и среднецепочечных алифатических альдегидов. Предполагают, что в микросомах клеток 12-перстной кишки существует координированная индукция ретиналь-редуктазы и β-каротин-15,15’-диоксигеназы [54]. Ретиналь может всасываться и в неизменном виде, превращаясь в ретинол под действием названного фермента в других органах и тканях [52,55]. В кишечнике и печени активна ретинилдегидрогеназа, катализирующая образование из ретинола ретиналя, но реакция сдвинута в сторону ретинола. Из клеток слизистой оболочки тонкого кишечника выделена ретинальоксидаза, окисляющая ретиналь в ретиноевую кислоту [46]. Основная масса ретиноевой кислоты, в отличие от ретинола и ретиналя, всасывается не через лимфатические пути, а через воротную вену и выводится с желчью в виде глюкуронидов [49]. Система биотрансформации -каротина отсутствует в первые дни после рождения и появляется у животных в месячном возрасте. Эффективность превращения провитамина в витамин А у разных видов колеблется в пределах 4:1, 10:1 и зависит от количественного и качественного составов белков и липидов в рационе, наличия антиоксидантов, продуктов окисления карбоновых кислот, нитратов, нитритов, физиологического состояния организма [56,57,58]. Антиоксиданты (витамин С, α-токоферол) повышают биодоступность каротина, предотвращая окислительную деструкцию его изопреноидной цепи [41,59]. В присутствии витамина Е может происходить свободнорадикальное окисление каротина, спровоцированное фенольными радикалами, образующимися при окислении α- токоферола [60]. Существуют противоречивые данные о способности каротина всасываться в присутствии витамина А. По мнению ряда авторов, витамин А ингибирует превращение и всасывание каротина в кишечнике, что свидетельствует о более эффективном функционировании систем освобождения и переноса витамина А в сравнении с системой биотрансформации [53]. В исследованиях последних лет установлено частичное совпадение метаболических путей витамина А, -каротина и этанола. Длительное использование витамина А и каротина на фоне потребления алкоголя снижает конверсию провитамина в ретиналь и усиливает гепатотоксический эффект последнего [51]. Каротиноиды могут всасываться в кишечнике без биотрансформации. Включаясь в состав липопротеинов, они транспортируются в жировую ткань, печень, надпочечники, яичники и другие органы, выполняя там совершенно самостоятельные функции [32,61,62]. Являясь специфическими адаптогенами, они обеспечивают защиту и повышение общей резистентности организма при действии разнообразных стрессоров [33,61]. В настоящее время установлены профилактическое и защитное действия -каротина в отношении заболеваний, сопровождающихся окислительным стрессом (катаракта, хронические инфекции, воспаления, рак, сердечно-сосудистая патология и др.) [63,64]. Антиоксидантные свойства многих каротиноидов, и прежде всего -каротина [8,65,66,67], обусловливают их радиопротекторное [6,68,69], антимутагенное [70,71], иммуномодулирующее [72], антиинфекционное, антиканцерогенное действия [73,74,75]. Антиоксидантная активность -каротина связана с его способностью блокировать образование синглетного кислорода - О'2, поглощая энергию возбужденного электрона без каких-либо химических превращений, возвращая О'2 в основное (триплетное) состояние без повреждения окружающих биологических систем [76,77,78]. Кроме -каротина, способностью «гасить» синглетный кислород обладают также ликопин, астаксантин, -, -каротин, зеаксантин, резерватол и другие каротиноиды [79,80]. Являясь компонентами неферментативной антиоксидантной системы, они защищают клеточные структуры от воздействия активных форм кислорода, не только «гася» синглетный кислород, но также нейтрализуя перекисные радикалы и обрывая цепные реакции свободнорадикального окисления ненасыщенных карбоновых кислот [62,65,81,82,83], препятствуя перекисному окислению липидных компонентов клеточных мембран [84,85,86]. Некоторые исследователи считают, что антиоксидантные свойства -каротина превосходят таковые токоферола, триптофана, глутатиона, витамина А [59,71,87,88], т.к. он замедляет разрушение антиоксидантов свободными радикалами [23,89]. Совместное использование -каротина, α-токоферола, витамина С оказывает более сильное антиоксидантное действие, чем каждое вещество в отдельности [59,90]. Радиопротекторные свойства каротиноидов обусловлены их способностью препятствовать повреждению тканей путем стабилизации клеточных мембран, структуры ДНК и энергетического статуса клеток, нарушающихся при воздействии Х- и γ-излучения [7,68,86,91]. Защитное действие каротиноидов, поверхностно связанных с мембранными структурами, состоит в возможности миграции кванта энергии по системе сопряженных двойных связей или присоединении радикалов, образующихся в результате облучения [61,69]. Значительный интерес в этом аспекте представляет -каротин, который используется для профилактики отдаленных последствий радиации [92]. Установлены защитный и терапевтический эффекты -каротина при остром воздействии ионизирующего излучения и его способность влиять на липидный состав ядер тимуса и печени крыс при длительном введении в рацион. Использование -каротина позволяет скорректировать изменения обмена липидов и поведенческие реакции, нарушающиеся под воздействием малых доз ионизирующего излучения [33,86]. По мнению многих авторов, даже небольшую алиментарную недостаточность -каротина, не ведущую к каким-либо клиническим проявлениям гиповитаминоза, следует рассматривать как фактор, повышающий чувствительность организма к радиации и увеличивающий канцерогенный риск [5,77,93]. В последние годы в развитых странах увеличилось потребление продуктов и витаминных добавок, богатых каротиноидами, с целью уменьшения риска радиационного и спонтанного канцерогенеза [94,95]. Известно, что в отличие от ретинола, -каротин обладает крайне низкой токсичностью. Однако в исследованиях на животных и группах добровольцев было установлено, что в относительно низких концентрациях, сравнимых с потреблением пищи, богатой каротиноидами, -каротин и ликопин предотвращают окислительное повреждение ДНК и клеточных мембран, но чрезмерное потребление каротинсодержащих продуктов может привести к развитию каротинемической псевдожелтухи, а антиоксидантный эффект трансформироваться в прооксидантный [60,96,97,98,99]. Антиканцерогенные свойства каротиноидов были выявлены в экспериментах на моделях животных с индуцированным канцерогенезом [73,95,100]. Установлено, что -каротин и ретиноевая кислота тормозят индуцированный канцерогенез, влияя на антиоксидантную систему защиты и обезвреживания ксенобиотиков в печени, повышая содержание цитохрома Р-450, активность глутатионпероксидазы и глутатион-S-трансферазы, но эффективность ретиноевой кислоты ниже, чем -каротина в той же дозе, кроме того, последний дает более стабильный протекторный эффект [100,101,102]. Бета-каротин участвует в превращении нитритных ионов, предотвращая возникновение нитрозаминов, известных своими канцерогенными свойствами [103]. Канцеропротекторное действие каротиноидов реализуется через несколько молекулярных механизмов. Обладая нуклеофильными свойствами, они связывают электрофильные дериваты, предотвращая повреждение молекулы ДНК и возникновение мутаций под действием физических и химических агентов, обезвреживают свободные радикалы, стимулируют образование межклеточных каналов, регулируют активность трансдукторов, модулируя клеточные сигналы, тормозят злокачественную трансформацию клеток [76,91,96,104]. Бета-каротин в настоящее время рассматривается как эффективный канцеропротектор при раке молочной железы, шейки матки, желудка, прямой кишки и пищевода, действующий на стадиях инициации и промоции [105,106]. Проведенные в последние годы исследования протекторного действия каротина в отношении некоторых форм рака кожи не выявили существенной разницы между людьми, получавшими добавки провитамина и группами плацебо [107]. Отмечено также возрастание риска развития рака при приеме высоких доз каротиноидов на фоне хронической интоксикации алкоголем и табачным дымом [79,96,108]. Механизм опасного влияния высоких доз -каротина на организм курильщиков связан с неустойчивостью его молекулы в условиях повышенной продукции свободных радикалов и снижения уровня антиоксидантов (α-токоферола, аскорбата), стабилизирующих неокисленный каротин. Изменение метаболизма каротина и увеличение образования его окисленных метаболитов снижают экспрессию гена β-RAR, выполняющего функцию супрессора, и ускоряют опухолевую трансформацию клеток [97]. Кроме того, избыток -каротина потенцирует действие гепатотропных ядов, а в сочетании с этанолом вызывает гепатотоксический эффект [51]. Только рациональная комбинация антиоксидантов может оказывать антипролиферативный эффект и предупреждать злокачественную трансформацию. Антиканцерогенный эффект -каротина связан с его антимутагенными свойствами и в значительной степени со способностью стимулировать Т-клеточный иммунитет и индукцию антителообразующих клеток селезенки [72,80,109]. Один из механизмов антиканцерогенного действия -каротина реализуется через его взаимодействие с макромолекулами, включая клеточные мамбраны и ядерные структуры, второй - обусловлен его иммуностимулирующим и супрессирующим действиями [71]. Бета-каротин активирует макрофаги, которые начинают выделять цитотоксический фактор, поражающий злокачественные клетки, тем самым препятствуя росту и прогрессии уже образовавшихся опухолевых клеток [5,32,53]. Вероятно, одной из функций каротиноидов в клетках животных является адаптация организма к гипоксии. При низком парциальном давлении кислорода наблюдаются повышение концентрации каротиноидов в клетках и снижение их в составе -липопротеиновых комплексов плазмы крови, возможно, за счет перемещения из крови в клетки тканей. Предполагают, что каротиноиды, миоглобин и окислительные ферменты (флавопротеины, гемопротеины) образуют специфическую систему окисления. В этой системе каротиноиды и миоглобин функционируют как внутриклеточное депо кислорода, а окислительные ферменты образуют систему терминального окисления, в которой конечным акцептором электронов является либо оксигенированный каротиноид, либо кислород из внутренних депо. За счет этой системы осуществляется энергообеспечение клетки в условиях дефицита кислорода в тканях [31]. Часть ненасыщенных двойных связей в структуре каротиноидов используется для создания внутриклеточного депо кислорода (или запасов органического акцептора электронов). В условиях гипоксии, происходит изъятие ранее депонированного кислорода. Очевидно, накопление каротиноидов в клетках с возрастом, а также у молодых животных в условиях гипоксии, может быть результатом адаптации клеток к уменьшению скорости поступления кислорода. Возможно, именно с этим связано значительное накопление каротиноидов в тканях у больных при сахарном диабете, атеросклерозе, ишемической болезни сердца [13,53]. В то же время наблюдается снижение концентрации α- и β-каротиноидов, ликопина в плазме крови (в составе ЛПНП) при атеросклерозе, возможно, за счет их избирательного окисления активными соединениями азота [110,111]. В отличие от α-токоферола, данные об антисклеротическом действии каротиноидов немногочисленны и противоречивы. Известно, что ретиноиды способны снижать уровень холестерола и других липидов в сыворотке крови человека и животных, но этот механизм до конца не выяснен. Установлен гипохолестеринемический эффект препаратов каротина, но при этом наблюдается накопление холестерола в стенке аорты и печени животных, что может быть связано с повышением количества модифицированных ЛПНП [112]. Отмечены случаи увеличения частоты сердечных приступов у больных с сердечно-сосудистой патологией на фоне диеты, богатой каротиноидами [113]. Снижение уровня каротиноидов в крови отмечено при хронических гемолитических анемиях, гемохроматозе, сахарном диабете, ВИЧ-инфекциях, при которых усилены продукция прооксидантов и некробиотические процессы [79]. К настоящему времени установлено влияние -каротина на функцию воспроизводства у человека и животных [13,114]. Наблюдается корреляция между полом и составом каротиноидов в гонадах. Пигменты интенсивно аккумулирует яичник, желтое тело беременности, в семенниках концентрация их несколько ниже [77]. Накопление каротиноидов в гонадах обусловлено синтезом прогестерона и других стероидов, который предусматривает активные перекисные процессы, а каротиноиды призваны защитить яйцеклетку от активного действия перекисей [79, 115]. Некоторая часть каротиноидов яичников соединена с белками, тогда как каротиноиды семенников находятся в свободном виде. Яйцеклетки содержат пигменты, количественно и качественно не отличающиеся от каротиноидов женских гонад. Сперматозоиды не имеют каротиноидов или содержат только их следы. Астаксантин, -каротин, лютеин вызывают положительный хемотаксис у сперматозоидов. Существует мнение, что каротиноиды влияют скорее на процессы оплодотворения, а не развитие эмбриона [1,13,114]. Однако вопрос о механизме этого влияния до конца не разрешен. Полагают, что именно способность каротиноидов к депонированию кислорода определяет их влияние на процессы воспроизводства [116]. Вместе с тем повышение уровня каротиноидов (-каротина, ликопина) в крови беременных женщин снижает вероятность патологий внутриутробного развития, а в грудном молоке кормящих матерей - риск развития желудочно-кишечных и легочных инфекций у новорожденных [117]. Источники каротиноидов. Традиционными источниками каротиноидов для человека и животных являются вегетативные органы, плоды, семена растений и продукты животного происхождения. Однако они не могут в полной мере обеспечить потребностей медицины, пищевой промышленности, сельского хозяйства в каротине [118]. В последние годы найдены перспективные продуценты каротина среди водорослей [11,119], грибов, дрожжей [18,120,121], бактерий [12,122] и разработаны технологии их промышленного культивирования [9,123]. В настоящее время предложены для практического использования высокопродуктивные штаммы каротинсинтезирующих дрожжей Rhodosporidium diobova-tum, установлено влияние различных факторов на процессы каротиногенеза [121,124]. Другим перспективным продуцентом каротиноидов могут быть микроводоросли рода Danuliella, способные накапливать в клетках от 57 до 69% лютеина, 20% -каротина, 11-24% ксантофиллов виолоксантинового цикла [14,16]. Водоросль Danuliella salina, пигменты которой, по некоторым данным, на 90% состоят из -каротина, используется как его источник, а также для обогащения рационов животных каротином [9,125]. Spirulina platensis, культивируемая на специальных минеральных средах, содержит до 1700 мг/кг каротиноидов и также используется в качестве источника каротина при приготовлении кормовых добавок для животных и птицы в США, Германии, Японии [119,126,127]. Во многих странах налажено производство синтетического -каротина, который используется в медицине, ветеринарии, пищевой, фармацевтической промышленности и в животноводстве [57,93,118]. Наиболее перспективным источником каротина является мукоровый гриб Blakeslea trispora (кл.Phycomycetos). B Украине были получены высокоактивные, стабильные и технологичные штаммы гриба на основе природных штаммов с низкой активностью β-каротина. Комбинированное воздействие на продуцента физических, химических мутагенов, использование методов генной инженерии, привело к изменению вторичного метаболизма у гриба и увеличению выхода каротина до 8-9 г на 1 кг сухой биомассы [123]. В настоящее время созданы штаммы, различающиеся качественным и количественным составом каротиноидов, разработана технология получения кристаллического -каротина на основе биомассы этого гриба, проводятся работы по повышению активности β-каротина и разрабатываются селекционные подходы для получения перспективных каротиноидов у Bl.trispora [9,101,123]. Технология производства каротина на основе биомассы гриба Bl.trispora не зависит от географических, климатических и сезонных условий, позволяет получать высококачественные продукты для медицинской, пищевой промышленности, а также каротинсодержащие препараты для нужд животноводства и птицеводства, содержащие каротин в концентрациях, значительно превосходящих количество его в любых природных источниках [128]. Особенностью данного продуцента является его способность синтезировать до 99,8% транс--каротина, сопутствующими пигментами являются -каротин, ликопин, -каротин, -каротин, фитофлюин и фитоин [121]. Содержание каротиноидов в сухом мицелии гриба в зависимости от генетических свойств штамма и условий его культивирования может колебаться от 0 до 100 г/кг [9]. Препараты каротина, полученные по этой технологии, исследовались на различных видах животных [129,130,131,132]. Было установлено, что они не уступают по биологической активности каротину, получаемому из моркови и другого растительного сырья, а по ростовой активности - витамину А [133,134,135]. Сравнительные исследования А-витаминной активности микробиологического и химически чистого каротина показали, что первый обладает более высокой ростовой активностью, чем химически чистый, использующийся в той же дозе [125,136]. В настоящее время разработаны рекомендации по использованию различных каротинсодержащих препаратов с профилактической целью, а также в качестве биологически активных добавок, влияющих на А-витаминный статус организма, функцию воспроизводства у животных [53,115,134,137]. Изучение влияния биотехнологических препаратов каротина, созданных на основе биомассы гриба Bl.trispora, на физиологические и биохимические показатели организма не выявило негативного воздействия каротина из препаратов на рост, развитие, биологические функции организма, продолжительность жизни и продуктивность животных [132,135,138,139,140]. ВЫВОДЫ Проведенный анализ литературы показал, что в результате изучения каротиноидов была определена их структура, особенности метаболизма, выявлена провитаминная активность, а также установлена совершенно самостоятельная значимая роль в клетках растений, животных и человека. Исследования в области биохимии, фармакологии, молекулярной биологии позволили раскрыть многостороннее влияние как самого β-каротина, так и других каротиноидов на обменные процессы в организме. Открытие расщепления каротина не только по центральным, но и по периферическим двойным связям выявило новые биологически активные производные – кето-, окси-каротинали, апокаротиновые кислоты, обладающие высокой провитаминной, ростовой активностью. Изучение биологических свойств, метаболизма, механизмов действия каротиналей требует дальнейших исследований. Полученные в последние годы данные свидетельствуют о целесообразности использования β-каротина с лечебно-профилактической целью при радиационных поражениях, предопухолевых состояниях, снижении иммунитета, сердечно-сосудистых и некоторых гинекологических заболеваниях, патологиях, связанных с внутриклеточной гипоксией. Применение высоких доз β-каротина на фоне хронической интоксикации алкоголем и табачным дымом увеличивает риск развития злокачественных заболеваний. С учетом последствий чрезмерной техногенной нагрузки на здоровье людей, применение антиоксидантов и радиопротекторов является жизненно необходимым для каждого человека. При полноценном пищевом рационе ежедневное потребление β-каротина не превышает 11,5 мг, что в 5-6 раз ниже профилактической дозы. Удовлетворить потребность в каротине только за счет потребления фруктов и овощей невозможно, т.к. биодоступность пигмента из них невысока. Использование препаратов β-каротина из природных источников, таких, как водоросли рода Danuliella, мукоровый гриб Blakeslea trispora, в виде напитков, масляных растворов, суспензий позволит восполнить недостаток этого витамина в ежедневном рационе. Дальнейшие исследования природных каротиноидов, их метаболитов, продуцентов каротина позволят углубить наши знания об этих биологически активных веществах и решить задачи их практического использования. SUMMARY In review one can find summarized data about carotenoids structure, metabolism, biosynthesis and biological functions in the plants and animals cells, presented in publications of last 20 years. The article contains data about study alternative sources of carotenoids, such as mucoraceae fungus Blakeslea trispora (Phycomycetos). СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. Гудвин Т. Сравнительная биохимия каротиноидов. - М.: Иностранная литература, 1954.-393с. Goodwin T.W. Chemistry and Biochemistry of plant pigments/Ed.T.W.Goodwin.N.-Y.:Acad.Press, 1976. -V.1. – Р . 230-241. Lyan Bernard, Azais-Braesco Veronique, Cardinault Nicolas, Tyssandier Viviane, Borel Patrick, Alexandre-Gouabau Marie-Cecile, Grolier Pascal. Simple method for clinical determination of 13 carotenoids in human plasma using an isocratic high-performance liquid chromatographic method // Chromatgr.B. - 2001.-751, № 2. - Р.297-303. Su Qing, Rowley Kevin G., O΄Dea Kerin. Stability of individual carotenoids, retinol and tocopherols in human plasma during exposure to light and after extraction //Chromatgr.B. -1999. -729, № 1-2. -Р. 191-198. Букин Ю.В. Витамины и -каротин в профилактике злокачественных образований //Вопр. питания. -1993. - №4. - С. 9-12. Виленчик М.М., Гикашвили Т.И., Кузин А.М. Радиозащитное действие каротинсодержащих препаратов: исследование каротина на белых крысах //Радиобилогия. -1988. -28, №4. - С. 542-544. Weisberg A.B., Corvese D.J. Effect of vitamin E and beta-carotene on DNA-strand breakage induced by tobaco // Exp.clin.can.res.- 1997. – 16, № 1. - Р.11-14. Zamora Rosario, Hidalgo Francisco J., Tappel Al. L. Comparative antioxidant effectiveness of dietary -carotene, vitamin E, selenium and coenzyme Q-10 in rat erythrocytes and plasma // J. Nutr. -1991. -121, № 1. - Р.50-56. Стенько А.С., Мартиновський В.П., Кунщикова Є.А., Кунщикова І.С. Мікроорганізми – продуценти β-каротину природного походження // Міжнародна конф. “Використання каротиноїдів мікробного походження в агропромисловому комплексі” (Суми, 24 жовтня 2002 р.): Тез.доп. - Суми, 2002. - С.19-21. Avalos J., Schrott E.L. Photoinduction of carotenoid biosynthesis in Gibberella fujikuroi //FEMS Microbiol. Lett. -1990. -66, №1-3. - Р. 295-298. Palermo J.A., Gros E. G., Seldes A.M. Carotinoids from three red algae of the Corallinaceae //Phytochemistry. -1991. -30, №9. -Р. 29832986. Zurdo J., Lozano R.M., Fernandez-Cabrera C., Ramirez J.M. Dimeric carotenoid interaction in the light-harvesting antenna of purple phototrophic bacteria // Biochem. J.-1991. - 274, №3. - Р. 881-884. Карнаухов В.Н. Биологические функции каротиноидов.-М.: Наука, 1988.-239 с. Кричковская Л.В. Химия, биохимия и технология биологически активных каротинсодержащих средств на основе растительных масел и жиров. – Харьков. – 1997. Майрановский В.Г., Енговатов А.А., Иоффе И.Т., Маринова Р.И., Самохвалов Г.И. Реакции гомогенного и гетерогенного переноса электронов с участием каротиноидов // II Всесоюзн. конф. “Обмен и функции витамина А и каротина в организме человека и животных, их практическое использование” (Черновцы, 15-18 cент. 1976 г.): Тез. докл. - Черновцы, 1976. - С. 102-103. Комаристая В.П., Божков А.И. Индукция накопления β-каротина и нейтральных липидов в клетках микроводорослей двух видов рода Dunaliella Teod. // Міжнародна конф. “Використання каротиноїдів мікробного походження в агропромисловому комплексі” (Суми, 2-4 жовтня 2002 р.): Тез.доп. - Суми, 2002. -С.10-12. Takashi S., Furihata K., Ishidsu J., Shimada K. Carotenoid sulphates from the aerobic photosynthetic bacterium, Erythrobacter logus// Phytochemistry. -1991. -30, №10. -Р.3411-3415. Катасонова Т.В., Людникова Т.А., Пасешниченко В.А. Биосинтез терпеноидов в бесклеточных экстрактах некоторых штаммов Neurospora crassa //Биохимия.-1993. -Т.58, №6. - С. 891-895. Britton George. Biothynthesis of chloroplast carotenoids in higher plants and green algae // Physiol. plant. - 1989. - 76, №3. – Pt 2. – Р.26. Harrison D.M. The biosynthesis of triterpenoids, steroids and carotenoids //Natur.Prod.Rept. - 1988. -5, №4. -Р. 387- 415. Salgado L.M., Avalos J., Bejarano E.R., Cerda-Olmedo E. Correlation between in vivo and in vitro carotenogenesis in Phycomyces// Phytochemistry. -1991. -30, №8.- Р.2587-2591. Chamovitz D., Pecker I., Sandmann G., Hirchberg I. Molecular analysis of carotenoid biosynthesis: [Pap.] Keystone Symp. Mol. and Cell Biol., Apr.3-6, 1992 /J.Cell.Biochem. - 1992. –Suppl. 16 F. - Р. 230. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. Palozza P., Krinsky N.I. The ingibition of radical-initiated peroxidation of microsomal lipids by both -tocofe-rol and -carotene //Free Rad. Biol. Med.-1991.-11.-Р.407-414. Гончарова Н.В., Птицын Г.А., Корнющенко Г.А., Пакшина Е.В. Образование АТФ, выделение кислорода и превращение каротиноидов при освещении хлоропластов короткими вспышками света. Новая гипотеза выделения молекулярного кислорода //Биохимия.- 1993. -Т.58, №1. - С.70-80. Beyer P., Kleinig H. Dehydrogenation and cyclization reactions in carotene biosynthesis. //Biol. Role Plant Lipids: Proc. 8th Int.Symp., Budapest, July 25-28, 1988. -Budapest, 1989. - Р. 287-292. Sandmann G., Kowalczuk S. In vitro carotenogenesis and characterization of the phytoene desaturase reaction in Anacystis // Biochem. and Biophys.Res.Commun.-1989. -163, №2. - Р. 916-921. Lozano R.M., Manzano I., Gomez R., Ramirez J.M. Changes in the native carotinoid of bacterial pigment-protein complexes//Biochem.et biophys.acta.Bioenerg. -1989.-976, №2-3. - Р.196-202. Brody S.S., Lemoin Y. Distribution of chlorophylls, carotenoids and their isomers in the complexes of photosystem II // Physiol. plant. 1989. -76, №3, Pt. 2.-Р.104. Damm I., Steinmetz D., Grimme L.Horst. Multiple functions of -carotene in photosystems I / Physiol.plant. - 1989. - 76, №3, Pt.2. -Р. 85. Demming-Adams B. Carotenoids and photoprotection in plants: A role for the xanthophill zeaxantin // Biochem. et Biophys. Acta Bioenergy. - 1990. - V.1020, №4754. - Р.1106. Малахова Е.И., Ременников В.Г. Фотоиндуцированное поглощение кислорода липосомами, содержащими каротиноиды пурпурной бактерии Ectothriorhodospira halophila // Биохимия.- 1993.-T.58, №7.-С.1024-1026. Абронина И.Ф., Романаускайте Р.Ю., Андрейчук Т.Н. и др. Стимуляция -каротином реакций клеточного иммунитета у мышей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1993. - №9. - C.295-298. Коломийцева И.К., Потехина Н.И., Семенова Т.П., Медвинская Н.И., Попов В.И., Вакулова Л.А. Влияние хронического воздействия γ-излучения и β-каротина на уровень липидов пресинаптических мембран коры головного мозга крыс // Бюллетень эксп.биол. и мед.- 2000. – Т. 129, № 6. - С.629-632. Шалыгин В.В., Максимов Г.В., Чохарадзе Т.А. Каротиноиды возбудимых мембран при генерировании потенциалов действия и в состоянии покоя / Биофизика. -1994. -Т.39, №1. - С. 63-67. Михальський М.Ф., Ткачов В.І., Григорюк І.П., Ніколайчук В.І. Зміни пігментного комплексу і відбиваючих властивостей в листках сортів озимої пшениці, індуковані полімерними формами цитокініну та ауксину в умовах посухи // Наук. вісник Ужгородського державного університету. Серія. Біологія. -2000. -№7. – С. 65-69. Ширшикова Г.Н., Ладыгин В.Г. Пигментный состав и стрессоустойчивость растений при генетическом изменении состава каротиноидов //Фотосинтез и фотонотехнол.: Докл. и сообщ. Междунар. конф. (Пущино, 16-23 июня 1991 г.): Тез. докл. Пущино, 1991. - С. 93. Guillot-Salomon T.B.J., Ben-Reis L., Alpha M.J., Cantrel C., Dubaca J.P. Heat stress and changes of lipid and carotenoid composition in spinach, a temperate plant, and jojoba, a desert plant // Plant Physiol. and Biochem. - 1991. -29, № 6. - Р.667-679. Jung S., Kim J.S., Cho K.Y., Kang B.G. Changes in the pools of carotenoids and protochlorophyll(ide) in etiolated cucumber (Cucumis sativus) cotyledons treated with norflurazon and KC 6361 // Fhotosynthetica.- 1999. – 36, № 3. - Р.361-373. Проскуряков С.Я., Рябченко Н.И., Якушина Л.М., Иванник В.П., Синькова Р.В., Конев В.В., Попов Г.А., Рябченко В.И., Грошева И.П. Распределение -каротина в организме крыс при его внутрибрюшинном введении в виде водорастворимой и масляной форм // Вопр. мед. хим. -1992. -38, №6. - С. 47-49. Petit H., Sance S., Negre-Sadargues G., Castillo R., Trilles J.P. Ontogeny of carotenoid metabolism in the prawn Penaeus japonicus Bate (1888) (Crustacea Penaeidea). A qualitative approach // Compar. Biochem. and Physiol. B. -1991. -99, №3. - Р.667-671. Шелепова В.М., Шашкин П.Н., Шашкина М.Я., Скурихина В.Н., Двинская Л.М. К вопросу о биологической доступности каротина // Вопр. мед. химии. -1992. -Т.38, №6. – С. 25-27. Katsuyama M., Matsuno T. Carotenoid and vitamin A, and metabolism of carotinoids, -carotene, canstaxanthin, astaxanthin, zeaxantin, lutein and tunaxanthin in Tilapia nilotica //Comp.Biochem. and Physiol.B. -1988. -90, №1. - Р. 131-139. Lakshman M.R., Asher K.A., Attlesey M.G., Satchithan-andam S., Mychkowsky I., Coutlakis P.J. Absorption, storage and distribution of -carotene in normal and -carotene fed rats: roles of parenchymal and stellate cells //J.Lipid Res. -1989. -30, №10. - Р.1545-1550. Schwarz W., Stahl W., Sundquist A.R., Sies H. Distribution of lycopene and -carotene in human tissues: [Vortr.] Hersttag.Ges.Biol.Chem., Rostock 24-26. Sept., 1992 // Hoppe-Seyler.-1992.-373, №9. -Р. 821-822. Беляев И.К., Зарайский А.В., Лемберг В.К., Колманова С.В. Некоторые параметры метаболизма -каротина в организме крыс // Вопр. мед. химии. -1992. -38, №6. – С. 42-44. Душейко А.А. Витамин А. Обмен и функции. - К.: Наукова думка, 1989.-287 с. Wang Xiang-Dong, Krinsky Norman I., Marini Robert P., Tang Guangwen, Yu Jing, Hurley Richard, Fox James G., Russell Robert M. Intestinal uptake and lymphatic absorption of -carotene in ferrets: a model for human -carotene metabolism //Amer. J. Physiol. -1992. 263, №4, Pt.1.- Р.G480-G486. Ершов Ю.В., Дмитровский А.А., Быховский В.Я. О характере взаимодействия -каротин-15-15' диоксигеназы из тонкого кишечника кролика с ликопином, 15,15'-дегидро--каротином, лютеином и астаксантином //Биохимия. -1993. -Т.58, №5. - С.733739. Дмитровский А.А.Пути превращения -каротина в витамин А в организме и его регуляция //Докл.ВАСХНИЛ.-1987. - № 96. - С. 22-25. Гесслер Н.Н., Гомбоева С.Б., Шумаев К.Б., Быховский В.Я., Ланкин В.З. Свободнорадикальное окисление липидов подавляет ферментативную конверсию β-каротина в витамин А // Бюллетень эксп.биол. и мед.2001. – Т. 131, № 5. С.532-535. Leo M.A., Lieber C.S. Alcohol, vitamin A, and beta-carotene: Adverse interactions, including hepatotoxicity and carcinogenicity // Amer. J. of Clinical Nutrition.1999. – 69, № 6. - Р.1071-1085. Hupert J., Mobarhan S., Layden T. J., Papa V.M., Lucchesi D.J. In vitro formation of retinoic acid from retinal in rat liver // Biochem. and Cell Biol.-1992. -69, №8. Р.509-514. Вальдман А.Р., Сурай П.Ф., Ионов И.А., Сахацкий Н.И. Витамины в питании животных.-Харьков: РИП Оригинал, 1993. - 423 с. Tajima S., Goda T., Takase S. Coordinated induction of β-carotene cleavage enzyme and retinal reductase in the duodenum of the developing chicks // Comp. Biochem. and Physiol. B. Biochem. and Mol. Biol. - 2001. – 128, № 3. - Р.425-434. Krinsky N.I., Mathews-Roth M.M., Welankiwar S., Sehgal P.K., Lausen N.C.G., Russett M. The metabolism of -carotene and the presence of other carotenoids in rats and monkeys //J. Nutr. -1990. -120, №1.-Р. 81-87. 56. 57. 59. 60. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. Гомбоева С.Б., Шумаев К.Б., Гесслер Н.Н., Ланкин В.В. Механизм окисления β-каротина и полиеновых жирных кислот.Доклад РАН, 2001.Т.377, №3.С. 402-405. Сергеев А.В., Вакулова Л.А., Шашкина М.Я., Жидкова Т.А. Медико-биологические аспекты каротиноидов // Вопр. мед. химии.1992.-Т.38, N6.-С.8-11.Soprano D.R., Blaner W.S. Plasma retinol-binding protein // The retinoids: Biolоgi, Chemistry and Medicine.New York: Raven Press. -1994. -P. 257-279. Козаченко А.И., Гуревич С.М., Наглер Л.Г. Влияние аскорбата и α-токоферола на устойчивость β-каротина к окислению // Бюллетень эксп.биол. и мед.- 2000. – Т. 130, № 7. - С.59-62. Коновалова Г.Г., Тихазе А.К., Ланкин В.З. Антиоксидантная активность парафармацевтиков, включающих природные ингибиторы свободнорадикальных процессов // Бюллетень эксп.биол. и мед. - 2000. – Т. 130, № 7. - С.56-58.Сухомлинов Б.Ф., Старикович Л.С., Дацюк Н.М. Структурно-функцiональнi властивостi та енергетичний обмiн еритроцитiв щурiв при дiї малих доз радiацiї та -каротину // Зб. Механiзм бiологiчної дiї iонiзуючої радiацiї та екстремальних факторiв. - Львiв: Свiточ. - Вiсник Львiвського унту, 1992. - №22. - С. 3-10. Baker Daniel L., Krol Ed S., Jacobsen Neil, Liebler Daniel C. Reactions of β-carotene with cigarette smoke oxidants. Identification of carotenoid oxidation products and evaluation of the prooxidant/antioxidant effect // Chem. Res. Toxicol. -1999. - 12, № 6. - Р. 535-543. Меерсон Ф.З., Кулакова А.В., Салтыкова В.А. Антимутагенный эффект адаптации к стрессу //Бюлл. экспер. биол. и медицины.1993.-№9.-С.292-295. Smith W.A., Gupta R.C. Determining efficacy of cancer chemopreventive agents using a cell-free system concomitant with DNA adduction // Mutat. Res. - 1999. – 425, № 1. - Р.143-152. Gazzani G., Daglia M., Papetti A., Gregotti C. In vitro and ex vivo antioxidant components of Cichorium intybus //J.Pharmaceut and Biomed. Anal.-2000.-23, № 1.-Р.127-133. Grievink L., Van Der Zee S.C., Hoek G., Boezen H. M., Vant Veer P., Brunekreef B. Modulation of the acute respiratory effects of winter air pollution by serum and dietary antioxidants: A panel study // European Respiratory J. - 1999. – 13, № 6. - Р.1439-1446. Lim B.P., Nagao A., Terao J., Tanaka K., Suzuki T., Takama Kozo. Antioxidant activity of xanthophylls on perxyl radical-mediated phospholipid peroxidation //Biocheem. et bio-phys.acta.Lipids and Lipid Metab.-1992.-1126, №2.-Р.178-184. Ладыгин В.Г., Ширшикова Г.Н. Зависимость устойчивости клеток водорослей к действию УФ-излучения от состава каротиноидов // Альгология. -1991. 1, №3. С.35-41. Лемберг В.Н., Рогачева С.А., Лузанов Б.Н. Влияние обогащения рациона мышей синтетическим -каротином на выживаемость при -облучении //Радиобиология.-1990. -Т. 30, №5. - С. 524-527. Хабибулина В.М., Коростелев С.А., Дризе О.Б., Шлянкевич М.А. Исследование антимутагенной активности -каротина // Бюллетень экспер. биологии и медицины. -1995. -№9. - С. 276-278. Шлянкевич М.А., Дризе О.Б., Хабибулина В.М. Антимутагенные свойства препаратов, содержащих -каротин //Вопр. мед. химии. -1992. -Т.38, № 227. -С. 23-25. Буюклинская О.В., Коростелев С.А., Потапова А.А., Сергеев С.А., Утешев Б.С. Влияние -каротина на продукцию интерлейкина2 и митогениндуцированную пролиферацию Т-лимфоцитов / Экспериментальные и клинические исследования канцеропротекторного и иммуномодулирующего действия -каротина и других каротиноидов (Материалы рабочего совещания 17-18 сентября 1991 г., Москва) // Вопросы мед.химии. - 1992. -38, №6. – С. 29-31. Шеренешева Н.И., Финько В.Е. Модифицирующий эффект каротиноидов на канцерогенез преджелудка у крыс, индуцированный N-метил-N-нитро-N-нитрозогуанидином // Вопр. мед. химии. -1992. -Т.38, №227. -С. 21-22. Gerster H. Anticancerogenic effect of common carotenoids //Internat.J.Vit.Nutr.Res.-1993. -63. - Р. 93-121. Omenn G.S. Chemoprevention of lung cancer: the rise and demise of beta-carotene // Annu. Rev. Public. Health. - 1998 . - Vol.19. - P. 73-99. Arriagaalba M., Riverasanchez R., Parracervantes G., Barromoreno F., Florespaz R., Garciajimenez E. Antimutagenesis of beta carotine to mutation induced by quinolone on Salmonella typhimurium // Arch. Med. Res. -2000. - 31, № 2. - Р.156-161. Aruoma O. I. Antioxidant actions of plant foods: use of oxidative DNA damage as a tool for studying antioxidant efficacy // Free Radic. Res. - 1999. – 30, № 6. - Р.419-427. Osada Mayuko, Ogura Yuhko, Yasui Hiroyuki, Sakurai Hiromu Ivovolvement of singlet oxygen in cytochrome P-450-dependent substrate oxidations //Biochtm. and Biophys. Res. Commun.-1999. - 263, № 2.-Р.392-397. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии.– Санкт-Петербург: Элби-СПб., 2000. Ласкова И.Л., Утешев Б.С., Афанасьев В.А., Фармакологическая коррекция антиоксидантного статуса и иммунологической реактивности организма при воздушном и имерсионном охлаждении организма // Экспер. и клин. фармакология. - 1999. – Т. 62, № 3. - С.44-47. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи совр. биологии. 1993. - Т.113, № 4. - С.442-455. Leibovitz B., Hu M.-L., Tappel A.L. Dietary supple-ments of vitamin E, -carotene, coenzyme Q10 and selenium protect tissues against lipid peroxidation in rat tissue slices //J. Nutr. -1990. - 120, №1. - Р. 97-104. Mobarchan S., Bowen P., Anderson B. Effects of -carotene eletion on -carotene absorption, lipid peroxydation, and neutrophil superoxide formation in young men // Nutr. Cancer. -1990. -14. -Р. 195-206. Калитка В.В., Донченко Г.В. Антиоксидантна система i перекисне окислення лiпiдiв у курчат за постнатального онтогенезу //Укр. бiох. журн. -1995. Т. 67, №26. С. 80-85. Кения М.В., Лукаш А.И., Гуськов Е.П. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе //Успехи совр. биологии. -1993. -Т.113. -№4. - С. 456-470. Потехина Н.И., Коломийцева И.К., Жарикова А.Д. Влияние -каротина на липиды цитоплазматических мембран клеток крыс при хроническом -облучении // Бюллетень эксперим. биол. и медицины. - 1993. -№10. - С. 370-374. Ионов И.А. Сравнительная характеристика действия природных антиоксидантов и сантохина на перекисное окисление липидов мяса птицы // Проблеми зооінженерії та ветеринарної медицини. -1997. - Вип.2 (26). -С. 102-104. Hiramoto K., Tomiyama S., Kikugawa K. Effective inhibition by beta-carotene of cellular DNA breaking induced by peroxynitrous acid. // Free Radic Res Drug Saf. - 1999. – 30, № 1. - Р.21-27. Rock C.L., Fada R.D., Jacob A.R., Bowen E.P. Update on the biological characteristies of the antioxidant micronutrients: vitamin C, vitamin E and the carotenoids // Journal of the Amer. Association. -1996. - №96. - P. 693-702. Zhang Peng, Omaye Stanley T. β-carotene and protein oxidation: Effects of ascorbic acid and α-tocopherol // Toxicology.- 2000. – 146, № 1. - Р.37-47. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100. 101. 102. 103. 104. 105. 106. 108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116. 117. 118. 119. 120. 121. 122. 123. 124. 125. Cooke M.S., Evans M.D., Mistry N., Lunce J. Role of dietary antioxidants in the prevention of in vivo oxidative DNA damage // Nutr. Res. Rev. 2002. – 15, № 1. Р.19-41. Wright G.S., Gruidl M.E. Early detection and prevention of lung cancer //Curr.Opin. in Oncol. -2000. -12, № 2. -Р.143-148. Сергеев А.В., Сыркин А.Б., Шленкевич М.А. Разработка средств активной профилактики рака на основе витаминных препаратов и лечебно-профилактических продуктов // Вопр. мед. химии. - 1992. -Т.38, №6. - С.5-7. Власова И.А, Казанцева С.В., Адриановский В.И., Еремин О.Н. Профилактика нарушений иммунного статуса рабочих огневого рафинирования меди при приеме β-каротина // Гигиена и сан. -2002. - № 2. - С.28-32. Umegaki K., Takeuchi N., Ikegami S., Ichikawa T. Effect of beta-carotene on spontaneous and X-ray-induced chromosomal damage in bone marrow cells of mice // Nutr. Cancer.- 1994. – 22, № 3. - Р.277-284. Collins A.R. Oxidative DNA damage, antioxidants, and cancer // Bioessays.- 1999. – 21, № 3. - Р.238-246. Lowe G.M., Booth L.A., Young A.J., Bilton R.F. Lycopene and beta-carotene protect against oxidative damage in HT29 cells at low concentrations but rapidly lose this capacity at higher doses // Free Radic Res.- 1999. – 30, № 2. - Р.141-151. Maxwell S. R. Antioxidant vitamin supplements: update of their potential benefits and possible risks // Drug Saf. - 1999. – 21. - Р.253266. Nagai K., Hosaka H., Kubo S., Nakabayashi T., Amagasaki Y., Nakamura N. Vitamin A toxicity secondary to excessive intake of yellowgreen vegetables, liver and laver // J.Hepatology.- 1999.– 31, № 1. - Р. 142-148. Bishayee A., Sarkar A., Chatterjee M. Further evidence for chemoprevenive potential of beta-carotene against experimental carcinogenesis – diethylnitrosamine-initiated and phenobarbital-promoted hepatocarcinogenesis is prevented more effectively by beta-carotene then by retinoic acid // Nutr. and Cancer.- 2000. – 37, № 1. - Р.89-98. Jewell C., O'brien N.M. Effect of dietary supplementation with carotenoids on xenobiotic metabolizing enzymes in the liver, lung, kidney and small intestine of the rat // British J. of Nutrition.- 1999. – 81, № 3. - Р.235-242. Kessova I.G., Leo M.A., Lieber C.S. Effect of β-carotene on hepatic cytochrome P450 in ethanol fed. rats // Alcohol. Clin. and Exp. Res. 2001. – 25, № 9. - Р.1368-1372. Kikugana K., Hiramoto K., Tomiyama S., Asano I. Β-carotene effectively scavenges toxic nitrogen oxides: nitrogen dioxide and heroxyni frons acid // FEBS tett.1997. – 404, № 2-3. - Р.175-178. De Flora S., Bagnasco M., Vainio H. Modulation of genotoxic and related effects by carotenoids and vitamin A in experimental models: mechanistic issues // Mutagenesis.- 1999. – 14, № 2. - Р.153-172. Kikendall J. W., Phillips R.W., Luk G.D., Willis S.M., Murphy J.R.et al. beta-Carotene inhibits rectal mucosal ornithine decarboxylase activity in colon cancer patients // Cancer Res. - 1993. – 53.- Р.3723-3725. Som S., Chatterjee M., Banerjee M.R. -Carotene Inhibition Of 7,12-Dimethylbenz(a)anthracene-Induced Transformation Of Murine Mammary Cells In Vitro // Carcinogenesis.- 1984. – 5, № 7. - Р.937-940. Green A., Williams G., Neale R., Hart V., Russell A. et al. Daily sunscreen application and beta carotene supplementation in prevention of basal-cell and squamous-cell carcinomas of the skin: randomized controlled trial // Lancet. 1999. – 354. - Р.723-729. Wang X.D., Liu C., Bronson R.T., Smith D.E., Krinsky N.I., Russell R.M. Retinoid signaling and activator protein-1 expression in ferrets given beta-carotene supplements and exposed to tobacco smoke // J. National Cancer Inst.- 1999. – 91, № 1. - Р. 60-66. Прокопенко Н.Г., Лазарева Г.А., Бровкина И.Л. Иммуномодулирующее и антиоксидантное действие β-каротина, эссенциале при острой кровопотере // Пат.физиол. и эксп.терапия. - 2000. – № 1. - С.12. Jialal I., Norkus E.P., Cristol L., Grundy S.M. -carotene inhibits the oxidative modification of low-density lipoprotein // Biochim. et biophys. acta. Lipids and lipid Metab. -1991. -1086, №1. - Р.134-138. Kontush Anatol., Weber Wilfried, Beisiegel Ulrike. α- and β-carotenes in low density lipoprotein are the preferred target for nitric oxideinduced oxidation // Atherosclerosis.- 2000. – 148, № 1. - Р.87-93. Живодер О.В., Киндя В.И. Содержание холестерина в сыворотке крови, печени, стенке аорты цыплят при использовании масляных экстрактов, полученных из каротинсодержащей биомассы Blakeslea trispora //Міжнародна конф. “Використання каротиноїдів мікробного походження в агропромисловому комплексі” (Суми, 2-4 жовтня 2002 р.): Тези доп. - Суми, 2002. - С.4952. Kuller Lewis H. A time to stop prescribing antioxidant vitamins to prevent and treat heart disease //Arteriosclerosis, Thrombosis and Vasc. Biol. - 2001. - 21, № 8. - Р.1253. Бабичев В.Н., Ельцева Т.В. Витамины и их роль в функционировании репродуктивной системы //Проблемы эндокринологии. 1993. -39, №2. - С.51-55. Живодер О.В., Киндя В.И. Половые различия уровня перекисного окисления липидов гепатоцитов мысных цыплят и его коррекция каротинлипидным комплексом Blakeslea trispora // Міжнародна конф. “Використання каротиноїдів мікробного походження в агропромисловому комплексі” (Суми, 2-4 жовтня 2002 р.): Тез.доп. - Суми, 2002. - С.53-56. Каравашенко В.Ф., Жук Р.К., Притуленко О.В. и др. Накопление в яйцах кур каротиноидов, витаминов Е и А в зависимости от их добавок в комбикорма // VІІ конференция Балтийских стран по птицеводству.- Вильнюс, 1998. - С. 50-51. Haftel L.T., Berkovich Z., Zaiger G., Reifen R. The response of milk beta-carotene and lycopene to carrots and fresh tomato-paste supplementation // J. Perinat. Med.- 2001. – 29, № 1. - Р.76. Штайгер Г. Применение -каротина в пищевой промышленности //Вопросы питания. -1994. -№1-2. - С. 44-45. Байковская И., Околелова Т., Криворучко Л., Соловьев А., Лямин М., Чернова Н. Спирулина - биологически активная добавка //Птицеводство. –1993. -№6.- С.5-6. Залашко М.В., Королева И.Д., Андреевская В.Д. Синтез липидов и каротиноидов клетками Rhodotorula glutinis в присутствии ингибиторов окислительного фосфорилирования и гликолиза //Микробиология. -1988. -57, №4. - С.693-695. Квасников Е.И., Щелокова И.Ф. Дрожжи. Биология. Пути использования. - К.: Наукова думка, 1991. - 328 с. Schwerzmann R.U., Bachofen R. Carotenoid profiles in pigment-protein complexes of Rhodospirillinn rubrum// Plant and Cell Physiol. 1989. - 30, №4. - Р. 497-504. Санникова В.М., Погуляка В.Д., Санников Ф.П., Тюпа Г.Г. Разработка питательной среды для выращивания гриба – продуцента каротина //Биотехнология. - 1989. -5, №1. - С. 58-60. Yon Leong Won, Kim Li Hyeon, Yoo Young Le. Optimization of carotenoid biosynthesis by controlling sucrase concentration //Biotechnol.Lett. -1990. -12, №12. -Р. 905-910. Bitterman N., Melamed Y., Ben-Amotz A. beta-Carotene and CNS Oxygen Toxicity in Rats // Journal of Applied Physiology . - 1994. – 76, № 3. - Р.1073-1076. 126. Ларичева Е., Архипов А., Нечаева С., Шаповалов Д. Препарат из сине-зеленых водорослей // Птицеводство. -1995. - №6. - С. 1718. 127. Сочкан И., Шаларь В., Рудик В. Корм из микроводорослей // Птицеводство.-1992. - №6. -С. 12-14. 128. Кудинова С.П., Кравченко В.В., Казарян Р.В., Кунщикова И.С. Кинетика накопления -каротина в процессе ферментации культуры Blakeslea trispora //Биотехнология. -1992. - №4. - С. 3. 129. Артюх Г.I., Паєнок С.М., Гусак Я.С., Андрійчук П.Є., Веремієнко О.Ю. Використання мікробіологічного -каротину, одержаного на напівсинтетичному поживному середовищі, яке містить неорганічні амонійні солі, в раціонах свиней // І Республіканська наукова конференція “Біотехнологічні дослідження та перспективи їх розвитку: Тези доп.- Львів, 1990. - С.72. 130. Кіндя В.І. Вплив різних за походженням біотехнологічних препаратів на розміри шкурок норок стандартного типу // Вісник Сумського державного аграрного університету. –1999. - Вип.3.- С.36-40. 131. Микробиологический каротин в питании животных и птицы / Под ред. А.И. Свеженцова– Днепропетровск: АРТ-ПРЕСС, 2002.- 160 с. 132. Федючка М.І. Вплив кормового препарату мікробного каротину на організм телят молочного віку в умовах полісся України // Науковий вісник Львівської державної академії ветеринарної медицини.-Львів,1999.-Вип.3. - Ч.1. -С.179-181. 133. Кіндя В.І., Мартиновський В.П., Царенко О.М., Чіванов В.Д. Біологічно активні речовини – продукти мікробіологічного синтезу. Характеристика, шляхи переробки та використання в птахівництві // Економіка та екологія виробництва продукції птахівництва на основі прогресивних технологій.Суми: Козацький вал, 1999. С. 180-185. 134. Пивняк И.Г. Биологически активные вещества микробиологического синтеза в рационах с/х животных: Сб. Оптимизация кормления с/х животных / Под ред. В.Л.Владимирова. - М.: Агропромиздат, 1991.- С.23-28. 135. Фисинин В.И., Околелова Т.М., Егоров И.А., Лобин Н.В. К вопросу об использовании продуктов микробиологического синтеза в птицеводстве: В сб. Совершенствование кормления с.-х. птицы. - М.: Колос, 1982.-С.140-147. 136. Садомов Н., Хохлова И. Препарат каротина // Птицеводство.-1993. - №5. - С.19-21. 137. Ужако П.В., Прімова Л.О., Кіндя В.І., Будник С.М. Біохімічні аспекти використання біотехнологічних препаратів каротину // VII Український біохімічний з,їзд (3-6 вересня,1997 р.): Тези доп. - Київ,1997. - Ч. 3. - С. 153-154. 138. Прімова Л.О. А-вітамінний статус організму курчат при використанні біотехнологічних препаратів каротину // Вісник Сумського державного аграрного університету. –1999.- Вип.3. - С.79-84. 139. Прімова Л.О., Мартиновський В.П., Кіндя В.І. Амінотрансферазна активність у тканинах курей, вирощених з використанням біотехнологічних продуктів глибинної ферментації мікроскопічного гриба Blakeslea trispora // Науковий вісник Львівської державної академії ветеринарної медицини. -Львів, 1999. -Вип. 3. - Ч.1. - С.85-86. 140. Прімова Л.О., Ужако П.В. Вплив біотехнологічних препаратів каротину на вміст вітаміну А, -каротину та вітаміну С у деяких органах та сироватці крові курчат // Биоконверсия органических отходов и охрана окружающей среды. Международный конгресс по биоконверсии органических отходов. - Киев, 1996.- С.87.
