Современное решение проблем бронхиальной астмы у детей».

№11 (62) Педиатрия, Фармакологические свойства лекарств,Регулирование лекарственных
средств
СОВРЕМЕННОЕ РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ
Н.А. Геппе
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Бронхиальная астма (БА) у детей - это хроническое заболевание, оказывающее влияние не только
на больного ребенка, но и на членов его семьи, общество. В основе БА у детей и взрослых лежат
сходные патофизиологические механизмы, однако с учетом динамики роста и развития детей
клиническая картина заболевания и подходы к лечению имеют свои особенности в различные
возрастные периоды. Специалисты, занимающие БА, отмечают ряд тенденций, касающихся этого
заболевания. С одной стороны, за последние 20 лет значительно возросла распространенность БА
среди детей, что связано с ростом аллергических заболеваний и улучшением диагностики. С
другой стороны, сохраняется недостаточная диагностика БА, особенно у детей первых лет жизни,
и, несмотря на все достижения, многие больные не удовлетворены результатами терапии и
ощущают недостаток элементарной помощи. Данные Центров по контролю за заболеваниями
США (US Centers for Disease Control) свидетельствуют о высокой частоте пропусков школьных
занятий детьми с БА. Установлено, что частота пропусков школьных занятий может являться
достоверным маркером тяжести заболевания и коррелировать с исходами лечения [1].
Последствиями БА могут стать ограничения в обучении и социализации, снижающие у детей
способность приобщения к нормальной активности. В конечном итоге, неполный,
субоптимальный контроль над заболеванием ведет к ограничениям в выборе профессии, отдыха,
развлечений в течение всей жизни пациента. Неконтролируемая БА у одного члена семьи
способна неблагоприятно сказываться на других ее членах, в т.ч. и в экономическом плане [2].
Все вышесказанное говорит вопрос о необходимости усиления взаимодействия между
пульмонологами, аллергологами, участковыми врачами, общественными организациями для
совершенствования помощи детям с БА.
Появление документа «Глобальная инициатива по бронхиальной астме» (Global Initiative for
Asthma - GINA) стало толчком для создания Национальных программ по лечению БА у детей в
различных странах мира. В России Национальная программа «Бронхиальная астма у детей.
Стратегия лечения и профилактика» была подготовлена специалистами, занятыми проблемами БА
в педиатрии [3]. В развитие этой программы были изданы методические материалы по
проведению эпидемиологических исследований, оценке качества жизни с учетом
международных рекомендаций, пособие по неотложной терапии у детей, образовательная
программа «Аллергия у детей» и ряд других документов. Эпидемиологические данные в
отношении как взрослых, так и детей свидетельствуют о неудовлетворительной диагностике БА и,
как следствие, о несвоевременном и недостаточном лечении.По результатам
эпидемиологических исследований, проведенных с использованием вопросника ISAAC
(International Study Asthma and Allergy in Children), в различных регионах России на учете состоят
только 50-60% детей с БА.
В 2002 г. подготовлено новое издание GINA [4]. Был создан исполнительный комитет, члены
которого подготовили отдельные разделы доклада, который обсуждался на заседании
Американского торакального общества и был разослан специалистам и медицинским обществам,
заинтересованным в терапии БА. Члены исполнительного комитета GINA пришли к выводу о том,
что клинические рекомендации должны базироваться на принципах доказательной медицины и
самых современных научных данных. Уровень доказательств был выбран в соответствии с
системой, предложенной NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institute). Категория А - это
доказательства, полученные в хорошо организованных рандомизированных контролируемых
клинических исследованиях (РКИ), репрезентативных для популяции, в отношении которой
даются рекомендации. В этом случае необходимо большое число РКИ и включенных в них
пациентов. К категория В относят доказательства, полученные в РКИ с ограниченным числом
участников или подгрупп, а также в результате мета-анализов РКИ. К уровню доказательности В
относят, в основном, выводы, сделанные на основании нескольких небольших по объему РКИ,
проведенных на контингентах больных, не вполне отражающих особенности популяции, в
отношении которой даются рекомендации, или когда результаты исследований отличаются
значительной вариабельностью. К категории С отнесены доказательства, полученные в
неконтролируемых или нерандомизированных исследованиях, являющихся, по сути,
клиническими наблюдениями. Категория D включает согласованные мнения, основанные на
клиническом опыте или знаниях. Доказательства такого уровня используются только в случаях,
когда положения некоторых руководств кажутся ценными, но клинические данные, на которых
они базируются, недостаточны для отнесения указанных положений к другим категориям.
На ранних этапах течения БА у детей это заболевание нередко диагностируется как вариант
бронхита [5], и, в результате, больные получают неадекватное и неэффективное лечение
антибиотиками и противокашлевыми средствами [6]. БА является настолько частой причиной
обструктивного синдрома, что крылатым стало выражение: «все, что свистит - астма, пока не
доказано обратное», хотя существует множество причин появления дистанционных свистящих
хрипов у детей.
В период обострения у больных могут обнаруживаться такие клинические симптомы (различной
степени выраженности), как диспноэ, затрудненное дыхание, дистанционные свистящие хрипы,
гиперинфляция, участие вспомогательной дыхательной мускулатуры. Спазм гладкой мускулатуры
бронхов, отек и гиперсекреция ведут к обструкции дыхательных путей. Комбинация
гиперинфляции и обструкции при обострении БА значительно увеличивает работу дыхания.
БА у детей сочетается с атопией, которую определяют, как гиперпродукцию IgE на эпитопы,
экспрессируемые на обычные окружающие аллергены (клещи, домашняя пыль, белки животных,
пыльца, грибы). Атопия охватывает от 30% до 50% популяции в развивающихся странах и часто
наблюдается в отсутствие заболеваний [7].
У большинства детей БА формируется в первые 6 лет жизни. Однако процессы сенсибилизации
могут начаться еще внутриутробно. Сенсибилизация и очевидный переход в воспаление с
обструкцией развиваются в раннем возрасте под воздействием многочисленных факторов,
включая табачный дым, вирусные респираторные инфекции (особенно РС-вирус), пищевые
продукты, антибиотики и т.д. [8]. Разрабатываемые сегодня вопросы первичной профилактики БА
касаются, прежде всего, пренатального и перинатального периодов. Большое количество
факторов увеличивает вероятность сенсибилизации плода к аллергенам и зависит от
гестационного возраста. Несмотря на многочисленные исследования в этой области пока не
разработаны меры, которые могут быть уверено рекомендованы для пренатального
предотвращения развития аллергии [9].
Настораживающими в отношении БА являются появление свистящего дыхания или кашля после
физической нагрузки, воздействие аллергенов или поллютантов; затяжное течение ОРВИ с
явлениями обструктивного бронхита. Дополнительным критерием диагностики может быть
положительный эффект противоастматического лечения.
Отдаленный прогноз БА остается одной из главных проблем детской пульмонологии. Часто
высказывается мнение, что детская БА исчезает у взрослых. Однако эпидемиологические данные
не столь оптимистичны [10,11]. По результатам ряда исследований, к пубертатному возрасту БА
исчезает у 30-50% детей (особенно мальчиков), но может вновь появиться у взрослых. Более того,
даже когда клинические симптомы отсутствуют, легочная функция часто остается измененной,
персистируют бронхиальная гиперреактивность и кашель. У детей с легкой БА вероятен хороший
прогноз, но при среднетяжелой и тяжелой БА сохраняется бронхиальная гиперреактивность
различной степени и существует риск продолжения заболевания в течение последующей
взрослой жизни.
В этой связи возникает вопрос о значимости своевременного назначения противоастматической
терапии и предпочтительности тех или иных лекарственных препаратов для детей с точки зрения
эффективности и безопасности. Рекомендации постоянно обновляются с учетом новых научных
данных, новых фармакологических форм, средств доставки, схем лечения. Чрезмерно
формализованные, недостаточно гибкие руководства и протоколы лечения не способны
эффективно работать в практической медицине, если не учитывают последние достижения
медицины и других наук, не адаптированы к местным условиям, существующим методам работы
и организации медицинской службы.
Ранняя диагностика БА и соответствующая терапия значительно уменьшают социальноэкономические последствия этого заболевания, улучшают качество жизни пациентов [12,13].
Лекарства продолжают оставаться главным компонентом терапии БА и затрат на лечение.
Решение вопроса о выборе медикаментозной терапии в современных программах основывается
на диагностике и мониторировании тяжести заболевания, так как именно этот фактор лежит в
основе ступенчатых программ лечения. Достоверность диагноза БА повышают данные о легочной
функции у детей старше 5 лет, особенно в отношении обратимости функциональных изменений.
Учитываются показатели спирографии, бронхиальной гиперреактивности (БГР), определяемой по
снижению ОФВ1 на 20% после провокации метахолином или гистамином (РС20), ежедневные
колебания пиковой скорости выдоха (ПСВ) более чем на 20%. Важное место занимают данные
бронхолитического теста с ростом, по крайней мере, на 12% ОФВ1 или ПСВ через 10-20 мин после
ингаляции бета2-агониста короткого действия, тест со стандартной 6-минутной физической
нагрузкой с 15% снижением ОФВ1 или 20% снижением ПСВ через 5-15 мин [3,14].
При оценке тяжести БА по GINA предлагается учитывать: во-первых, клинические признаки до
лечения; во-вторых, количество ежедневно применяемых медикаментов, требуемых для
оптимальной терапии. Этот подход является новым и чрезвычайно важным, так как
использование адекватной терапии позволяет добиваться стабильного состояния, т.е. контроля
над заболеванием. Несмотря на важную роль ПСВ для оценки тяжести БА, результаты этого теста
не всегда коррелируют с другими показателями легочной функции [15]. У детей ПСВ может быть
нормальной и при наличии бронхиальной обструкции, в результате, последняя может
недооцениваться. В идеале, показатели ПСВ необходимо мониторировать в течение 2, иногда 3
недель и сравнивать с лучшими данными больного.
Оценка тяжести основывается на комбинации симптомов, количестве бета2-агонистов,
используемых для лечения, и данных о легочной функции за предшествующий год. Такой тип
классификации важен, когда оценка состояния больного проводится до начала лечения, что,
однако, не всегда возможно из-за назначения большинству больных той или иной
профилактической терапии. Следует отметить, что в российской Национальной программе
выделены три степени тяжести БА - легкая, средней тяжести и тяжелая. Большинство
специалистов сходятся во мнении о целесообразности сближения отечественной и
международной классификаций тяжести. В соответствии с GINA выделяется интермиттирущая
легкая БА, при которой симптомы возникают менее 1 раза в неделю, обострения короткие,
ночные симптомы возникают не чаще 2 раз в месяц, ОФВ1 >80% должного уровня или ПСВ >80%
от лучших индивидуальных показателей. Вариабельность ПСВ или ОФВ1 в течение суток <20%
(таблица).
При персистирующей легкой БА симптомы отмечаются чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в
день; обострения могут влиять на активность и сон, ночные симптомы - более 2 раз в месяц; ОФВ1
>80% должного уровня или ПСВ >80% от лучших индивидуальных показателей, вариабельность
ПСВ или ОФВ1 - 20-30%.
Среднетяжелая БА протекает с ежедневными симптомами; обострения могут нарушать активность
и сон, ночные симптомы отмечаются чаще 1 раза в неделю; ОФВ1 60-80% должного уровня или
ПСВ 60-80% от лучших индивидуальных показателей, вариабельность ПСВ или ОФВ1 >30%.
При тяжелой БА симптомы возникают ежедневно; обострения, ночные симптомы - частые,
физическая активность ограничена; ОФВ1 <60% должного уровня или ПСВ <60% от лучших
индивидуальных показателей, вариабельность ПСВ или ОФВ1>30%.
В том случае, если больной уже получает терапию, в классификации тяжести учитываются
клинические признаки и соответствующая ступень терапии, т.е. ежедневный прием лекарств, на
фоне которых наблюдаются эти симптомы [16]. При этом больной с текущими симптомами легкой
персистирующей БА, несмотря на соответствующую поддерживающую терапию для этой ступени,
должен рассматриваться как страдающий среднетяжелой, персистирующей БА. Таким образом,
комбинация текущих симптомов и проводимой терапии дает возможность оценить тяжесть БА и
назначить соответствующее лечение.
Правильная оценка симптомов обеспечивает адекватность терапии, причем эффективное лечение
не только восстанавливает нормальный стиль жизни больного, но и улучшает экономическое
состояние его семьи.
Задачи лечения БА у детей включают достижение и сохранение контроля над клиническими
проявлениями заболевания, предотвращение обострений, поддержание легочной функции как
можно ближе к норме, обеспечение нормального уровня активности, исключение побочных
эффектов медикаментозной терапии, предотвращение связанной с БА смертности. Направления
терапии БА у детей предполагает также проведение образовательных программ, устранение или
контроль провоцирующих факторов, разработку индивидуальных планов длительного лечения, в
т.ч. обострений, обеспечение диспансерного наблюдения с мониторированием функции легких.
Ребенок попадает к врачу с уже сформированным хроническим заболеванием, и
медикаментозная терапия направлена на ослабление и предотвращение симптомов БА. На
сегодня четко выделены две группы препаратов: контролирующие, обладающие
противовоспалительными свойствами, и симптоматические бронхолитические средства
неотложной терапии. Контролирующие препараты назначаются регулярно, ежедневно, длительно
и предназначены для обеспечения контроля над персистирующей БА. К этим препаратам
относятся ингаляционные и системные кортикостероиды, кромогликат натрия, недокромил
натрия, медленно высвобождаемые теофиллины, длительно действующие ингаляционные и
оральные бета2-агонисты, антагонисты лейкотриенов [4]. В эту группу включаются и так
называемые «антиаллергические» средства - антигистаминные препараты 2 поколения.
Терапия подбирается на основе диагностики тяжести заболевания. Так, при интермиттирующей
БА с редкими обострениями (1 ступень) ежедневный прием медикаментов не требуется
большинству детей. Лечение обострений проводится в зависимости от тяжести. Возможно
профилактическое назначение терапии в сезоны обострений. Антигистаминные средства 2
поколения (фексофенадин, цетиризин, лоратадин, астемизол, эбастин, кетотифен) не являются
первичными в лечении БА, однако оказывают ингибирующий эффект на аллергические реакции и
могут положительно влиять на течение БА при конкурирующем аллергическом рините [4]. Так,
применение фексофенадина (таблетки 30 мг 2 раза в день с 6 лет, таблетки 120 и 180 мг,
назначаемые детям старше 12 лет) уменьшает проявления бронхиальной обструкции при БА и
аллергическом рините. Аналогичным образом действуют цетиризин и лоратадин, назначамые с 2
лет, а также дезлоратадин (с 12 лет) [17-19].
У больных с легкой персистирующей БА (2 ступень) противовоспалительные препараты
назначаются ежедневно до достижения и сохранения контроля над заболеванием. В GINA на
первый план ставятся ингаляционные кортикостероиды (ИКС - будесонид, флутиказон,
беклометазон), рассматриваемые как наиболее эффективные контролирующие препараты и
поэтому рекомендуемые на всех ступенях терапии (уровень доказательности А) [20].
Использоваться могут также кромоны (кромогликат натрия, недокромил натрия), антагонисты
лейкотриенов и медленно высвобождающиеся теофиллины [4, 11, 21, 22], в качестве
симптоматического лечения может рассматриваться применение препаратов сальбутамола. В
российском руководстве на первых ступенях терапии предпочтение отдается нестероидным
противовоспалительным средствам [3]. Эти препараты частично ингибируют вызываемое IgE
выделение медиаторов из тучных клеток и оказывают селективный супрессивный эффект на
другие клетки, участвующие в ранней и поздней фазах аллергического воспаления (макрофаги,
эозинофилы, моноциты), но по эффективности уступают ИКС (уровень доказательности В).
При среднетяжелой БА (3 ступень) предпочтение отдается регулярной терапии с использованием
комбинации ИКС и длительно действующих бета2-агонистов 2 раза в день (например, салметерол,
сальтос). Усиление терапии за счет добавления препарата из другого класса контролирующих
препаратов предпочтительнее, чем увеличение дозы ИКС (уровень доказательности А) [23].
Альтернативой могут стать комбинации с медленно высвобождаемыми теофиллинами и
антагонистами лейкотриенов, а также применение высоких доз ИКС [4].
Начальная терапия тяжелой БА (4 ступень) включает ИКС в высоких дозах в сочетании с
пролонгированными бета2-агонистами 2 раза в день. Также может быть использована
альтернативная терапия.
ИКС уменьшают число обострений БА у детей всех возрастных групп - в раннем и дошкольном
возрасте, у школьников. Однако у некоторых детей не удается достигнуть полного контроля за
заболеванием, что может быть связано с неадекватной доставкой препарата в дыхательные пути,
гетерогенностью индивидуального ответа на противоастматическое лечение, невыполнением
родителями рекомендаций врача в связи с кортикофобией, недостаточной дозой ИКС.
Используются эквивалентные дозы беклометазона пропионата, флутиказона, будесонида и других
ИКС. Будесонид и флутиказона пропионат вызывают у детей наименьшее число системных
побочных эффектов. В многочисленных исследованиях показана безопасность длительного
использования ИКС (средняя доза 450 мкг) на плотность костной ткани у детей (уровень
доказательности А). Системное влияние ИКС на костный метаболизм детей определяются редко и
только при использовании высоких доз - 800 мкг ежедневно (уровень доказательности А).
Единственный ИКС, который может использоваться через небулайзер, - суспензия будесонида позволяет доставлять препарат в форме респирабельных частиц, начиная с 6-месячного возраста.
Применение этой формы будесонида приводит к быстрому уменьшению бронхиальной
обструкции, снижает риск развития тяжелых обострений.
Длительно действующие бета2-агонисты обладают бронхолитическим эффектом, повышают
мукоцилиарный клиренс, снижают сосудистую проницаемость, влияют на выделение медиаторов
из тучных клеток и базофилов. При продолжительном использовании этих препаратов отмечается
слабое противовоспалительное действие, на фоне их применения воспаление в дыхательных
путях не усиливается [24]. Так как бета2-агонисты не оказывают существенного влияния на
персистирующее воспаление, их комбинируют с ИКС (уровень доказательности А).
У детей применяются салметерол (с 4 лет в дозе 50 мкг 2 раза в сутки) и формотерол (в
зависимости от формы после после 5 или 6 лет, 1-2 раза в сутки). Формотерол характеризуется
быстрым началом действия (3 минуты) и максимальным эффектом, развивающимся через 30-60
мин после ингаляции. У салметерола начало действия более медленное со значительным
нарастанием бронхолитического эффекта через 10-20 мин после ингаляции. Сохраняющееся
более 12 часов положительное действие формотерола на ОФВ1, наблюдаемое с первых дней
терапии, быстрое начало действия позволяют использовать этот препарат у детей как в период
обострения, так и для длительной контролирующей терапии БА при наличии ночных приступов,
перед физической нагрузкой. При легкой БА применение формотерола по необходимости
улучшает течение БА, по сравнению с симптоматическим применением бета2-агонистов,
характеризующихся быстрым, но коротким действием.
Фиксированная комбинация ИКС и пролонгированного бета2-агониста превосходит по
эффективности одновременное применение двух различных лекарств. У детей с 4 лет
используется комбинация флутиказона пропионата и салметерола и с 12 лет - комбинация
будесонида и формотерола.
Высокая эффективность и быстро достигаемые положительные результаты позволяют отдавать
предпочтение комбинированной терапии в качестве начальной при обострении БА. У
большинства детей с тяжелым/среднетяжелым течением БА использование фиксированной
комбинации флутиказона и салметерола, по данным многоцентрового исследования,
проведенного в 10 российских клиниках, позволяет достичь значительного клинического
улучшения без повышения дозы кортикостероидов.
Возможны комбинации ИКС с теофиллинами замедленного высвобождения в низких дозах
(уровень доказательности В). По данным различных исследований, они менее эффективны в
качестве дополнительной терапии, чем пролонгированные бета2-агонисты (уровень
доказательности А), но дешевле [25,26].
Как известно, у детей противоастматические препараты могут вводиться различными путями,
включая ингаляционный, энтеральный, парентеральный. Предпочтение отдается ингаляционному
пути введения, при котором препарат доставляется непосредственно в дыхательные пути и
быстро начинает действовать, а системные побочные эффекты отсутствуют или минимальны.
Некоторые препараты, не абсорбируемые из желудочно-кишечного тракта, могут доставляться
только ингаляционным путем, например, кромоны или ипратропия бромид. Проблемы с
использованием дозирующих аэрозольных ингаляторов возникают при тяжелых обострениях и в
раннем возрасте. В этом случае доставку лекарств улучшают спейсеры (уровень доказательности
А) [27]. Кроме того, использование спейсеров снижает системную биодоступность ИКС и риск их
системных побочных эффектов (уровень доказательности В) [28]. В соответствии с Монреальским
протоколом в настоящее время проводится замена фреоновых ингаляторов на
гидрофторалкановые. Шире стали применяться сухие порошкообразные ингаляторы (циклохалер,
мультидиск, турбухалер), ингаляторы активируемые дыханием (аэролайзер), небулайзеры для
ингаляции растворов и суспензий. Предпочтение небулайзерам в качестве средств доставки
бронхолитиков и ИКС отдается у маленьких детей со сниженной способностью к кооперации и у
детей всех возрастов при тяжелых обострениях БА.
Таким образом, при медикаментозной терапии БА применяется системный подход,
предусматривающий подбор дозы и частоты назначения лекарств в соответствии с тяжестью
заболевания. Если удовлетворительное состояние больного поддерживается в течение 3 месяцев,
то используется терапия, соответствующая предыдущей ступени. У детей такая тактика
обеспечивает подбор адекватной минимальной терапии. Астма-план ведения детей с БА
включает также различные немедикаментозные методы лечения, направленные на
восстановление нарушенных функций.