клиническая эффективность молсидомина

Клиническая эффективность молсидомина
Князькова И.И., доктор медицинских наук, кафедра клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета
По данным Всемирной организации здравоохранения, сердечно-сосудистые заболевания
являются основной причиной смерти во всем мире [1]. По прогнозам, в 2030 г. смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в мире может составить от 22,7 по 25,2 млн. случаев [2]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) вносит и предполагается, будет вносить наибольший негативный вклад
в структуру смертности. Около 12% смертей от ИБС приходится на трудоспособный возраст. ИБС
может дебютировать остро - возникновением инфаркта миокарда или даже внезапной смерти, но
нередко она сразу переходит в хроническую форму. В таких случаях одним из ее основных проявлений является стенокардия напряжения. По данным Фремингемского исследования [3], стенокардия напряжения служит первым симптомом ИБС у мужчин в 40,7% случаев, у женщин - в 56,5%.
Продемонстрировано, что распространенность стенокардии увеличивается с возрастом среди обоих полов: у женщин с 5-7% в возрасте 45-64 лет до 10-12% в возрастной группе 65-84 лет и у мужчин с 4-7 % до 12-14% соответственно [4]. Причем, у женщин среднего возраста отмечена большая
распространенность стенокардии, чем у мужчин, что, предполагается связано с более частым выявлением функциональной ИБС, в частности, микрососудистой стенокардии (или, как ее еще
называют, коронарный синдром Х) у женщин [5]. Заболеваемость неосложненной стенокардией
ежегодно составляет среди мужчин западной популяции в возрасте 45-65 лет 1,0%, с незначительным увеличением у женщин в возрасте до 65 лет, с существенным ростом у мужчин и женщин в
возрастной группе 75-84 лет, где этот показатель достигает почти 4% [4,6].
В исследовании Кириленко Н.Н. [7] составлен медико-социальный портрет стационарного
больного со стабильной стенокардией. Это мужчина (60%) в возрасте 51-70 лет (70%) с III функциональным классом стенокардии (58%). Для него характерно наличие высокого уровня артериального давления (артериальная гипертензия в 82% случаев) и такие сопутствующие заболевания,
как сахарный диабет (19%), ожирение (9%). На основании контент-анализа историй болезней выявлено, что больные со стабильной стенокардией при стационарном лечении получали в среднем
по 6 лекарственных препаратов. В соответствии с утвержденным стандартом оказания медицинской помощи для лечения пациентов применялись антиагреганты (100%), органические нитраты
(79%), ингибиторы АПФ (75%), β-адреноблокаторы (70%), антагонисты кальция (23%), гиполипидемические препараты (13%) и антикоагулянты (9%).
В соответствии с современными рекомендациями [8] по ведению пациентов со стабильной
ИБС выделяют два основных направления лечения:
1. Мероприятия, направленные на улучшение прогноза.
2. Мероприятия, направленные на уменьшение частоты и выраженности приступов стенокардии и/или эпизодов ишемии, на улучшение качества жизни.
Походы к решению этих задач хорошо отработаны [9]:
- меры, направленные на коррекцию образа жизни;
- своевременное и соответствующее хирургическое лечение;
- назначение четырех групп препаратов, снижающих сердечно-сосудистую заболеваемость
и смертность (антиагреганты, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и βадреноблокаторы лицам, перенесшим инфаркт миокарда);
- адекватное назначение антиангинальных и противоишемических препаратов (βадреноблокаторы, ивабрадин, антагонисты кальция, нитраты, миокардиальные цитопротекторы и
др.).
Несмотря на обилие новых препаратов для лечения стабильной стенокардии, нитраты попрежнему используют широко, причем не только для купирования острых приступов стенокардии,
но и для профилактики их развития. Известно, что нитраты в составе комбинированной терапии
получают более половины пациентов с ИБС (например, в США – 61%) [10]. Столь высокая частота назначения данного класса препаратов может быть объяснена более тяжелым течением заболевания. Так, в исследовании ATP Survay [11] продемонстрировано, что более 5 приступов стено-
кардии в неделю переносят 63% пациентов со стенокардией, а доля тех, кто испытывает 10-20
приступов, составляет 25,14%. В знаменитом исследовании COURAGE [12], продемонстрировавшем, что качественно назначенная фармакотерапия при стенокардии (включая назначение нитратов) по позитивному влиянию на прогноз сопоставима с результатами чрескожного коронарного
вмешательства, в группе больных, получавших только медикаментозную терапию (n=1138), на
разных этапах лечения 57–72% пациентов принимали изосорбид-5-мононитрат, 43–52% - антагонисты кальция, 86-89% - β-адреноблокаторы.
Механизмы действия нитратов впервые были представлены в работе R.Fuchgott в 1980 г.
[13], в которой было показано, что вазодилатирующее действие ацетилхолина возможно лишь при
сохраненном эндотелии в присутствии продуцируемого последним собственно эндотелиального
релаксирующего фактора (endothelium derived relaxing factor) (EDRF), являющегося эндогенной
окисью азота. Установлено, что нитроглицерин подвергается денитрированию с высвобождением
свободного нитридного иона в гладкомышечных клетках и в других тканях под действием глутатион-S-трансферазы [14]. В результате ферментативных реакций из исходной молекулы высвобождается оксид азота, являющийся активным вазодилататором, который сам по себе может высвобождать оксид азота. Оксид азота активизирует гуанилатциклазу и повышает уровень цГМФ в
гладкой мускулатуре сосудистой стенки, а также в тромбоцитах, вследствие чего происходит расслабление гладкой мускулатуры и торможение агрегации тромбоцитов [15]. Таким образом реализуется сосудорасширяющее действие нитратов, направленное, в основном, на венозную систему.
Кроме того, наблюдается уменьшение венозного возврата крови к сердцу, ведущее к снижению
давления в желудочках сердца. Представленный гемодинамический эффект нитратов снижает потребность миокарда в кислороде и уменьшает ишемию миокарда [16]. Под действием нитратов
отмечается увеличение объемного и перераспределением артериального коронарного кровотока
посредством раскрытия трансмуральных артерий с активизацией ретроградного кровотока в субэндокардиальных слоях миокарда. Также нитраты способствуют повышению парциального давления кислорода в периинфарктной зоне и ограничению ее размеров. В результате наблюдается
улучшение контрактильности левого желудочка вследствие уменьшения зон дискинезий [17].
Кроме того, нитраты вызывают дилатацию коронарных артерий через конечный продукт метаболизма нитратов – оксид азота, который в норме обеспечивает дилатацию коронарных артерий, и
количество которого снижается при атеросклерозе. В связи с чем, терапия нитратами, обеспечивающая восполнение дефицита эндогенного эндотелиального релаксирующего фактора, в определенной степени может рассматриваться как заместительная [18]. Итак, нитраты устраняют ишемию миокарда и ее основное клиническое проявление – стенокардию, влияют на показатели качества жизни пациента. Установлено, что у пациентов со стабильной стенокардией регистрируется
низкий суммарный показатель качества жизни по всем оцениваемым критериям, величина которого имеет прямую зависимость от тяжести стенокардии [19]. В то же время на фоне антиангинальной терапии в стационаре суммарный показатель качества жизни достоверно увеличивается. Причем, прирост суммарного показателя качества жизни зависит от типа антиангинальной терапии.
Антиангинальная терапия органическими нитратами у больных со стабильной стенокардией оказывает существенное влияние на динамику всех составляющих интегрального показателя качества
жизни [19].
Молсидомин является антиангинальным средством из группы сиднониминов. В настоящее
время сиднонимины и нитраты нередко объединяют в группу донаторов оксида азота [14]. Молсидомин является пролекарством, в процессе метаболизма которого образуется оксид азота, что делает похожим антиангинальное действие препарата органическим нитратам. Препарат снижает
потребность миокарда в кислороде (почти на 1/3) [15]. Гемодинамические эффекты активного метаболита молсидомина SIN-1 близки к таковым у органических нитратов. В то же время в молекулярном механизме действия сиднониминов имеется немаловажное отличие от соответствующего
механизма действия нитратов, а именно - отсутствие вовлечения сульфгидрильных групп для активации цАМФ - гуанилатциклазного комплекса [20].
Продемонстрировано, что при приеме молсидомина внутрь отмечается уменьшение систолического и конечного диастолического давления в левом желудочке, ударного объема, системно-
го среднего артериального давления и периферического сосудистого сопротивления, а также умеренное повышение частоты сердечных сокращений и объемного коронарного кровотока [21].
Внутривенное или интракоронарное введение SIN-1 оказывает быстрый вазодилатирующий эффект, не сопровождающийся синдромом обкрадывания [22].
Клиническая эффективность молсидомина при ИБС была оценена в ряде клинических исследований. В проспективном многоцентровом рандомизированном исследовании ACCORD [23],
включавшем 700 больных, перенесших баллонную транслюминальную ангиопластику, изучалось
влияние сиднониминов на просвет коронарных артерий. Препаратом сравнения был дилтиазем.
Продемонстрировано достоверное снижение частоты рестенозов коронарных артерий в течение
полугодичного лечения молсидомином. В то же время в другом исследовании [24], проведенном у
166 пациентов с коронарной ангиопластикой, при одинаковом количестве рестенозов отмечено
снижение функционального класса стенокардии в группе принимавших молсидомин 8 мг/сут в
течение 6 мес по сравнению с группой плацебо. Экспериментально установлено, что локальное
введение молсидомина сразу после баллонной ангиопластики ингибирует гиперплазию интимы
коронарных артерий [25].
Наряду с вазодилатацией нитраты обладают антитромбоцитарной и антитромботической
активностью, проявляющейся в снижении агрегации тромбоцитов, их адгезии и дисперсии образующихся скоплений тромбоцитов, а также улучшают реологические свойства крови. Установлено, что SIN-1 способен ингибировать агрегацию тромбоцитов in vitro [26], при приеме внутрь [27]
и селективном внутрикоронарном введении [28]. Изучение эффектов молсидомина на механизмы
агрегации и адгезии тромбоцитов позволило установить, что их реализация осуществляется благодаря способности метаболита молсидомина SIN-1 проникать в тромбоциты и тормозить активность фосфолипазы на мембране клетки, а также препятствовать потоку кальция внутрь тромбоцита [28]. Кроме того, он способствует высвобождению простациклина, ингибирует образование
тромбоксана А2 и препятствует фиксации фибриногена на поверхности тромбоцитов [27]. Сравнение влияния молсидомина и изосорбида 5-мононитрата на агрегацию тромбоцитов в рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [29] у 11 здоровых показало,
что молсидомин через 30 и 60 мин в большей степени ингибировал агрегацию тромбоцитов
(р<0,01) в отличие от препарата сравнения и плацебо. Результатом такого комплексного действия
нитратов и молсидомина является увеличение порога возникновения ишемии миокарда. У больных стабильной стенокардией это проявляется в первую очередь увеличением переносимости физической нагрузки. Кроме того, предполагается, что фармакологически неактивный метаболит
молсидомина SIN-1C обладает иммуномодулирующими и метаболическими свойствами [30].
Главный принцип терапии нитратами - обеспечить максимальную терапевтическую эффективность и в максимальной степени снизить риск нежелательных и побочных эффектов. В первую
очередь необходимо предотвратить развитие привыкания к нитратам. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, проведенном Sütsch G. и соавт. [31], установлено, что назначение
сиднониминов на протяжении 7 сут позволяет предупредить развитие толерантности к терапии
нитроглицерином, по данным венозной окклюзионной плетизмографии, продемонстрировавшей
сохранение вазодилатирующих свойств и, таким образом, протективных свойств в отношении сосудистого эндотелия.
Таким образом, молсидомин является высокоэффективным и безопасным средством лечения стабильной стенокардии, что определяет перспективы для его применения в составе комбинированной терапии для более выраженного снижения частоты ангинозных приступов и повышения
качества жизни пациентов.
Литература
1 Материалы сайта http://www.who.int/
2 Mathers C.D., Loncar D. Projections of Globa Mortality and burden of disease from 2002 to
2030 // PLoS Med. – 2006.- Vol.3(11).- P.e442.
3 D’Agostino R.B., Russel M.W., Huse D.M. et al. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham Study // Am Heart J.- 2000.- Vol.139.-P. 272-281.
4 National Institutes of Health NH, Lung, and Blood Institute. Morbidity & Mortality: 2012 Chart
Book on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute; 2012.
5 Han SH, Bae JH, Holmes DR Jr. et al. Sex differences in atheroma burden and endothelial
function in patients with early coronary atherosclerosis // Eur Heart J.- 2008.- Vol.29.-P.1359-1369.
6 Hemingway H, McCallum A, Shipley M. et al. Incidence and prognostic implications of stable
angina pectoris among women and men // JAMA.- 2006.- Vol.295.-P.1404-1411
7 Кириленко Н.Н. Фармакоэкономическое обоснование оптимизации лекарственного обеспечения стационарных больных со стабильной стенокардией // Автореф. дис. канд.мед.н., Москва,
2013, 23 с.
8 Task Force Members. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of
Cardiology // www.escardio.org/guidelines
9 Глезер М.Г., Асташкин Е.И., Новикова М.В. Лечение стабильной стенокардии: современное состояние вопроса // Фарматека.- 2013.- №18.- С.31-37.
10 Pepine C.J. Angina pectoris in a contemporary population: characteristics and therapeutic implications. TIDES Investigators. Cardiovasc Drugs Ther. 1998 Oct; 12: Suppl 3: 211-6.
11 Eastaugh J.L., Calvert M.J., Freemantle N. Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients. Fam
Pract. 2005 Feb; 22 (1): 43-50.
12 Boden W.E., O'rourke R.A., Teo K.K. et al. Optimal medical therapy with or without PCI for
stable coronary disease. N Engl J Med. 2007 Apr 12; 356 (15): 1503–16.
13 Беловол А.Н., Князькова И.И. К вопросу о лечении стабильной стенокардии напряжения
// Здоров’я України.- 2012.- N.9.- С.22-23.
14 Ignarro L.J., Lippton H., Edwards J.C. et al. Mechanism of vascular smooth muscle relaxation
by organic nitrates, nitrites, nitroprusside and nitric oxide: evidence for the involvement of S-nitrosothiols
as active intermediates // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1981.-Vol.218.-P.739-749.
15 Метелица В.И., Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии. М.: Медицина, 1989;
252.
16 Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Ильина Е.В. Пероральные нитраты в лечении ишемической болезни сердца // Трудный пациент.- 2013.-№6.
17 Лазебник Л.Б., Терещенко С.Н., Кафедра пропедевтики внутренних болезней «Лечение
острого инфаркта миокарда различными лекарственными формами нитратов» 1994.
18 Чернова Е.В., Кучинская Н.Г. и др. Оценка антиангинальной и антиишемической эффективности изосорбид-5-мононитрата у больных резистентных к терапии изосорбида динитратом.
2000.
19 Якухная Е.В. Оценка эффективности антиангинальной терапии у больных стабильной
стенокардией // Автореф. канд.мед.н., Владивосток, 2009.
20 Воронков Л.Г., 2009
21 Arkonac B.M., Kersten J.R., Wynsen J.C. et al. Differential hemodynamic effects of the nitric
oxide donor pirsidomine in comparison to SIN–1, nitroprusside, and nitroglycerin //. Pharmacology.1996.- Vol. 52.-P.92-100.
22 Hug J., Hasenfuss G., Wollschläger H. et al. Coronary dilatation after intracoronary administration of SIN-1 and intravenous molsidomine administration // Med. Klin. (Munich).- 1994.- 89(Suppl. 2):
34–37.
23 Lablanche J.M., Grollier G., Lusson J.R. et al. Effect of the direct nitric oxide donors linsidomine and molsidomine on angiographic restenosis after coronary balloon angioplasty. The ACCORD
Study. Angioplastic Coronaire Corvasal Diltiazem // Circulation.- 1997.- Vol.95(1).-P. 83–89.
24 Wohrie J, Hoher M, Nusser T et al. No effect of highly dosed nitric oxide donor molsidomine
on the angiographic restenosis rate after percutaneous coronary angioplasty a randomized placebo controlled, double-blind 7eial. Can J Cardiol 2003; 19 (5): 495–500.
25 Harnek J., Zoucas E., de Sá V.P et al. Intimal Hyperplasia in Balloon Dilated Coronary Arteries is Reduced by Local Delivery of the NO Donor, SIN-1 Via a cGMP-Dependent Pathway // BMC Cardiovascular Disorders 2011, 11:30 doi:10.1186/1471-2261-11-30
26 Darius H. Role of nitrates for the therapy of coronary artery disease patients in the years beyond 2000 // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1999.- Vol.34(Suppl. 2).-P. S15–20.
27 Bult H., Bosmans J.M., Vrints C.J., Herman A.G. (1995) Isosorbidedinitrate and SIN-1 as dilators of human coronary arteries and platelet inhibitors. J. Cardiovasc. Pharmacol., 25(4): 572–578.
28 Ovize M., Lorgeril M., Cathignol D. et al. Inhibition of coronary artery thrombosis by SIN-1, a
donor of nitric oxide // J. Cardiovasc. Pharmacol.-1990.-v.16.-p.641-645.
29 Drummer C., Valta-Seufzer U., Karrenbrock B. et al. Comparison of anti-platelet properties of
molsidomine, isosorbide-5-mononitrate and placebo in healthy volunteers // Eur Heart J (1991) 12 (4):
541-549.
30 Rehse K., Schleifer K.J., Ciborski T., Bohn H. (1993) New NO-donors with antithrombotic and
vasodilating activities, II: 3-alkyl-N-nitroso-5-sydnone imines. Arch. Pharm. (Weinheim), 326(10): 791–
797.
31 Sütsch G., Kim J.H., Bracht Ch., Kiowski W. Lack of cross-tolerance to short-term linsidomine
in forearm resistance vessels and dorsal hand veins in subjects with nitroglycerin toleranceLack of crosstolerance to short-term linsidomine in forearm resistance vessels and dorsal hand veins in subjects with
nitroglycerin tolerance // Clinical Pharmacology & Therapeutics (1997) 62, 538–545