Сравнительная эффективность Панавира и Ацикловира в

Сравнительная
эффективность
Панавира
и
Ацикловира в комплексной терапии ревматоидного
артрита, осложненного герпетической инфекцией.
О.Н.Егорова, Р.М.Балабанова, Н.Е.Лопатина, А.К.Каптаева,
Т.П.Федина , Е.Г Сажина , Е.Л Насонов, Г.Н.Чувиров.*
ГУ Институт ревматологии
центр « Мед.Биоспектр».
РАМН ,* Научно-диагностический
Резюме: Ревматоидный
артрит (РА) нередко сопровождается
активацией коморбидной инфекции, в том числе вирусной, что особенно
актуально при длительном лечении цитостатическими препаратами.
Обследовано 90
пациентов РА с рецидивирующей герпесвирусной
инфекцией, получающих «базисную терапию». В 60,0 % случаев выявлены
высокие титры антивирусных антител IgG к цитомегаловирусу и в 48,8% к
вирусу Эпштейна-Барр.У 72 (80,0%) пациентов диагностирован синдром
интерферонодефицита.Проведенное
проспективное
рандомезированное
исследование позволило сформировать 3 группы : I группа получала панавир,
II группа–ацикловир, III–только «базисную» терапию.Включение
виростатиков способствовало достижению
более
выраженного
клинического эффекта, уменьшению рецидивов герпетической инфекции,
что позволяет рекомендовать эту группу препаратов для пациентов РА с
рецидивирующей герпесвирусной инфекцией.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, семейство Herpesviridae, панавир,
ацикловир.
В последние две декады прошлого столетия произошли
существенные изменения в тактике лечения РА. Согласно рекомендациям
EULAR агрессивную иммуносупрессивную терапию следует начинать как
можно раньше после установления диагноза, что позволяет не только
снизить иммунное воспаление , но и затормозить деструкцию в суставах,
а, следовательно, сохранить
трудоспособность
и качество
жизни
пациентов.
Наряду
с
«золотым
стандартом»
базисной
противовоспалительной ( БПВП ) терапии метотрексатом все шире
внедряются биологические антицитокиновые моноклональные антитела,
антитела к рецепторам иммунокомпетентных клеток и др. Однако,
использование новых эффективных иммуносупрессивных препаратов
1
повышает риск развития коморбидных или обострения хронических
инфекции , в том числе вирусных [1-3].
В литературе имеются публикации об активации вируса Эпштейна
– Барр ( ВЭБ) и цитомегаловируса ( ЦМВ) у больных РА, леченных
метотрексатом [1,4,5]. Авторы полагают, что иммунодефицитное состояние
(ИДС) может играть важную роль в развитии герпесвирусной инфекции
ассоциированной с лимфопролиферативными
нарушениями
при
ревматических и онкологических заболеваниях, у ВИЧ- инфицированных
больных и тд.[ 1,4-9]. При использовании ПЦР реакции для выявления
ЦМВ, ВЭБ , герпесвируса 6 типа (ВПГ 6) в мононуклеарах и сыворотке
больных РА , обнаруживают ЦМВ и ВЭБ в 56%, ВПГ 6 в 10 % случаев
против 33% и 0%
у
здоровых
лиц соответственно.Эти данные
свидетельствуют о предрасположенности больных РА к
инфекции
Herpesviridae и ее реактивации [5, 10,11] .
Диагноз герпесвирусной инфекции подтверждается с помощью
классического
вирусовыделения
на
чувствительных
клеточных
культурах,иммунофлюоресцентным
и
серологическим
методами,
проведением вульвокольпоцервикоскопии, использованием современных
молекулярно-биологических методов ( ПЦР,ЛЦР,дот-гибридизация).Многие
исследователи подчеркивают важную роль одновременного использования
нескольких методов диагностики. Однако отношение разных авторов к
конкретным методам и диагностическим алгоритмам неоднозначно [6,
9,12,13].
В настоящее время разработанный иммуноферментный (ИФА) метод
является наиболее доступным для практикующих врачей, с высокой
чувствительностью (85%), специфичностью (90%) и невысокой стоимостью,
позволяющий
определить
стадию заболевания по наличию
противовирусных антител. Диагностическое значение имеет выявление IgM
и/или трехкратное увеличение титров специфических IgG в парных
сыворотках крови. Рецидивирующий герпес обычно протекает на фоне
высоких показателей IgG , свидетельствующих о постоянной антигенной
стимуляции организма больного. Появление IgM является признаком
первичного инфицирования
или обострения латентно протекающей
инфекции 9,13,14.
При герпетической инфекции, как и при других хронических
заболеваниях с персистенцией вируса, развивается ИДС, обусловленное
недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее
неспособностью элиминировать вирус из организма. Сохраняющиеся в
течение всей жизни вируснейтрализующие антитела, хотя и препятствуют
распространению , но не предупреждают развитие рецидивов [9,12].
Спектр клинических проявлений
Herpesviridae зависит от
локализации патологического процесса и его распространенности,
состояния иммунной системы больного и антигенного типа вируса.
Клинические симптомы инфекции ( протекавшей ранее латентно ) могут
быть тяжелыми на фоне ИДС, с генерализацией и развитием осложнений,
2
которые нередко определяют течение и исход основного заболевания,
создают угрозу для жизни и здоровья пациента [9,12,15].
Лечение больных с герпесвирусной инфекцией направлено на снижение
тяжести текущих эпизодов обострения, удлинение межрецидивного периода,
предотвращение новых рецидивов заболевания,прекращение вирусовыделения
и распространение инфекции. По мнению ряда авторов, большую роль
играет в лечении герпесвирусной инфекции патогенетическая терапия,
назначенная по результатам выявленных изменений в иммунном статусе
больного и направленная на коррекцию дефектов иммунного ответа , так
как эпизодическое применение одного виростатика не защищает от
развития последующих рецидивов [ 15,16]. Для получения оптимального
терапевтического
противовирусного
эффекта
необходима
высокая
чувствительность вирусов к используемым виростатикам, так как вирусы
могут находиться в организме человека в трех основных формах:
внеклеточной, внутриклеточной и в составе иммунных комплексов.
Указанные состояния будут во многом определять чувствительность
вирусов к различным противовирусным препаратам [ 9,12,14].
Изложенные
выше
общие
принципы противовирусной терапии
предопределяют комплексный системный подход к лечению Herpesviridae ,
причем в случае хронического рецидивирующего характера инфекции
необходимым условием борьбы с этим заболеванием является проведение
комплексной противовирусной терапии. Длительность, интенсивность и
объем терапевтических вмешательств определяются клинической формой
заболевания и тяжестью его течения, а также периодом болезни, возрастом
больного, наличием осложнений и сопутствующей патологии [ 9,17].
В настоящее время для лечения вирусной инфекции используют :
 химиопрепараты
(этиотропные
средства),
действующие
непосредственно на вирусы ;
 иммуномодуляторы, корригирующие
нарушения
иммунитета,
возникающие вследствие вирусных инфекций;
 симптоматические средства, воздействующие на общие симптомы
вирусных заболеваний;
 патогенетические
средства, используемые
при
интоксикации,
обезвоживании, аллергических реакциях  9, 17,20 .
Одним из таких препаратов, претендующих на комбинированное
подавление репродукции вирусов, синтез нуклеиновых кислот и на стадию
выхода вирионов, является панавир
Панавир относится к фармакологической группе противовирусных
препаратов, активной
субстанцией препарата
является
растительный
биологически активный полисахарид,состоящий из глюкозы ( 38,5%),галактозы
( 14,5 %), рамнозы ( 9,0%), маннозы (2,5 %), ксилозы (1,5%), уроновых кислот
(3,5%).Препарат широко используется в комплексной терапии вирусных
инфекций [20].
Высокоэффективным
препаратом
среди
виростатиков является
3
ацикловир, в основе противовирусного действия которого лежит способность
блокировать синтез вирусной ДНК и защищать неинфицированные клетки,
который
широко
применяется
в
практике
инфекционистов,
дерматологов,гинекологов ,урологов и других специалистов [ 9,12,15-17,20].
Ревматические заболевания (РЗ) часто осложняются развитием или
обострением хронической вирусной инфекции и вопрос о включении
противовирусной терапии в комплексное лечение находится в стадии
обсуждения [ 14,18,19].
Так же остается малоизученным эффект антивирусных препаратов на
течение РА с коморбидной вирусной инфекцией.
В связи с вышеизложенным нами была поставлена цель : изучить
эффективность и переносимость виростатиков панавира и ацикловира в
комплексной
терапии
больных РА с сопутствующей
герпетической
инфекцией.
Исследование одобрено Ученым Советом и Этическим комитетом ГУ ИР
РАМН.
Материал и методы исследования.
В исследование были включены 90 больных с достоверным РА, у
которых в анамнезе были частые ОРЗ-подобные заболевания или при
поступлении имелись клинические признаки герпесвирусной инфекции. Все
пациенты обследованы на наличие специфических антивирусных антител
семейства Herpesviridae.Рандомизации подвергались лишь те, у которых
уровень титров антител IgG превышал норму в 3 раза, а также с
выявленными антителами IgМ.
Все пациенты за 6 мес. до включения и
во время исследования
принимали per os диклофенак в дозе 100-150 мг/с, метотрексат в дозе 7,5мг
еженедельно,а ¾ больных - метипред (по 5-10мг/с).Введение
глюкокортикоидных гормонов внутрисуставно, внутримышечно или в виде
пульс-терапии исключалось.
Критериями включения пациентов в исследование служили:
• Достоверность диагноза РА
• Больные в возрасте 16 -70 лет
• Титры антител IgG (превышающие норму в 3 раза)
и
IgМ
представителей
семейства
Herpesviridae,что
свидетельствует
о
напряженности антивирусного иммунитета.
• Письменное согласие больного на участие в исследовании.
Метод случайного распределения позволил сформировать 3 группы ( I,
II, III ) по 30 пациентов:
I группа - получила 2 курса панавира: внутривенно по 5,0мл -0,004% №
5 с повторным введением препарата через 2мес. Данная схема введения
использована на основании рекомендаций по применению панавира [ 20].
4
II группа - ацикловир 1,0 гр/сут per os по 7 дней ежемесячно .
III группа ( сравнения ) - только БПВП – метотрексат (МТ) 7,5мг/нед в
течение 6 месяцев.
В случаях присоединения коморбидной вирусно-бактериальной
инфекции МТ временно отменяли , с последующим возобновлением терапии
после купирования клинических проявлений.
Лечение виростатиками проводилось в течение 6 месяцев с
последующим 6 месячным динамическим наблюдением.
Обследование пациентов проводилось : до лечения, через 1 мес., 4
мес. и 6 мес. наблюдения ,которое включало:
1. клинико- иммунологическое исследование согласно алгоритму диагноза
РА (клинический анализ крови, острофазовые белки, белковые фракции,
креатинин, ревматоидный фактор (зав.лабор.клин.иммун.,проф.д.м.н.
Сперанский А.И.,зав.клиническ.биохим.лаб.,к.м.н. Кашникова Л.В., ГУ ИР
РАМН);
2.серологическое
обследование (определение
методом
ИФА титра
специфических анти-вирусных антител IgM и IgG ) и
3. определение показателей интерферонового
статуса ( сывороточный
интерферон, α – интерферон и γ – интерферон ) ( к.м.н. Чувиров Г.Н.,
Научно-диагностический центр «Медбиоспектр» ).
Клиническую эффективность терапии оценивали по :
1.влиянию на течение РА: длительности утренней скованности, числу
воспаленных и болезненных суставов, активности по DAS,ПВА;
2.частоте рецидивов вирусной инфекции в течение года наблюдения.
3.динамике уровня антивирусных антител к представителям семейства
Herpesviridae.
4. частоте и характеру нежелательных явлений, связанных с виростатиками
[ 21]
5. частоте развития ремиссий по DAS,ПВА.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась на
персональном компьютере с использованием программ Statistica 6.0.
Применялись методы описательной статистики, при сравнении групп
непараметрические
методы : U-критерий Манна-Уитни,точный метод
Фишера ( двусторонний вариант); при сравнении повторных изменений
использовался критерий Вилкоксона. Взаимосвязь признаков оценивалась
методом ранговой корреляции Спирмена. Достоверными считались
результаты при уровне значимости p<0,05.
Результаты исследования.
По данным анамнеза у 58,8 %
пациентов,принявших участие в
исследовании , приходилось временно отменять иммунодепрессанты и/или
снижать дозу кортикостероидов из-за частых рецидивов ОРЗ-подобных ,
герпетических и других коморбидных инфекций.
5
По основным показателям группы были сопоставимы. Большую
часть составили лица женского пола в возрасте от 31 до 69 лет с
длительностью болезни от 1 года до 5 лет с умеренной активностью ( II
ст.),серопозитивные по ревматоидному фактору с внесуставными
проявлениями болезни ( таблица 1).
Всем пациентам проводилось серологическое обследование, которое
выявило антивирусные антитела (IgM и/или IgG) в 60 % случаев к
цитомегаловирусу и в 49 % - к вирусу Эпштейна-Барр . У 42,2 % больных
выявлена комбинация антител к ЦМВ и ВЭБ ( таблица 2). Исследование
уровня антител к вирусам
в зависимости от проводимой терапии
выявило повышение титров антител к ЦМВ и ВЭБ у больных как на фоне
терапии иммунодепрессантами (ИД) (57,7%), так и кортикостероидами (КТ)
(40,3%) и существенно ниже - НПВП (27,1%) .
Параллельно
c
клинико-лабораторным
и
серологическим
исследованиями был
проведен
анализ показателей интерферонового
статуса у данной группы пациентов. У 72 ( 80,0%) больных диагностирован
синдром интерферонодефицита: резкое снижение индуцированной
продукции лейкоцитами α- и γ- ИФН ( у 69 и 72 больных , соответственно)
на фоне умеренного повышения сывороточного ИФН.
Таким образом, проведенные исследования подтвердили наличие
хронической коморбидной вирусной инфекции в исследуемой группе
больных РА, что позволило включить в комплексную терапию наряду с
«базисными» препаратами виростатики (панавир или ацикловир).
Обследование пациентов через месяц лечения показало позитивное
влияние на клинические проявления РА в основном лишь в І и ІІ группе
(таблица 3),что проявилось достоверным снижением выраженности боли
(р<0,04),длительности утренней скованности (р<0,02), числа воспаленных
(р<0,04) и болезненных суставов (Ігр - р<0,04 ; ІІгр - р<0,02). По индексу Δ
DAS 28 получен
удовлетворительный
эффект (Δ 1,7
и
Δ 1,8
соответственно в І и ІІ гр). За этот период времени терапия
метотрексатом не способствовала значимой динамике показателей.
Второй курс панавира (І гр.) и 4 курса ацикловира (ІІ гр.)
способствовали дальнейшему улучшению симптоматики ( табл. 4) :
выраженности
боли (р<0,05),длительности
утренней
скованности
(р<0,02),индекса Ричи (р<0,02). Δ DAS 28
сохранила значение для
удовлетворительного ответа на лечение, имея большую разницу
показателей, чем после первого месяца лечения. Следует отметить , что в
III группе в эти сроки тоже достигнут значений по DAS 28 результат (Δ
1,5 при исходном значении 5,2). Клиническое улучшение сопровождалось
снижением лабораторных показателей активности РА, Ц-реактивного
белка,ЦИК в первых двух группах ( табл. 3,4).
Представляет интерес динамика титров РФ, который до лечения в
разных группах был выявлен у всех больных (1/320-51,1/160-23 и 1/80-16).
После терапии панавиром: у 7 пациентов РФ не определялся , у 16
6
отмечено снижение уровней титров (1/160-7 и 1/80-9) и только у 7
больных этот показатель остался без изменения (1/320-2,1/160-5). На фоне
ацикловира РФ не определялся у 10 пациентов, снижен- 15 ( 1/320- 10,1/605) и без изменений- 5. Динамика титров РФ на фоне метотрексата была
позитивна у 12 пациентов.
Содержание гемоглобина, число тромбоцитов колебались в пределах
нормальных величин. Это касается и уровня печеночных трансаминаз,что
свидетельствует об отсутствии токсического эффекта панавира
и
ацикловира на функцию печени и кроветворных органов .
Результаты, полученные через 6 мес. свидетельствуют о стабильном
эффекте после второго курса терапии панавиром.
Терапия панавиром позволила улучшить в 2 и более раз показатели,
отражающие суставной статус, по сравнению с группой, находившейся на
лечении только «базисными» препаратами. При сравнении лабораторных
показателей у этой группы пациентов, до начала исследования и в конце
шестимесячного исследования, статистически достоверно снизился уровень
СОЭ (p=0,01), серомукоида (p=0,02), СРБ (p=0,04).Аналогичные результаты
получены и во II группе больных.
Таким образом , в целом динамика клинической симптоматики на
фоне комплексного лечения с включением виростатиков - панавиром и
ацикловиром показали схожую клиническую эффективность у больных РА,
которая проявилась уменьшением выраженности суставного статуса.
Однако следует отметить более яркий позитивный результат по числу
воспаленных и болезненных суставов, индексу Ричи в группе больных,
получавших ацикловир. Вовлечение новых суставов в воспалительный
процесс в I и II группах - не отмечено, тогда как в III группе
суставной статус мало отличался от исходных значений.
Как указывалось в табл. 2, методом
ИФА выявлен высокий
уровень титров антител IgM и в большей степени IgG к ЦМВ, ВЭБ и к
ВПГ 1-2типа.
Через месяц лечения виростатиками у 48,3%
больных было
зафиксировано исчезновение ( 16,6%) или снижение ( 31,6%) выработки
антител IgM и/или IgG к герпесвирусам.
У больных , получающих панавир, выявлено отсутствие выработки
IgM у 15 ( 50,0 %) пациентов и/или IgG у 4 ( 26,6%) и снижение у 11
( 73,3 %) больных ( рис. 2). Через 4 мес препарат способствовал снижению
уровней титров антител Herpesviridae у 14 (46,6 % ) и не отмечено
выработки антивирусных антител у 7 ( 23,3 %) больных .
На фоне приема ацикловира уровень антивирусных антител к ВЭБ и
ЦМВ снизился через месяц лечения у 13 ( 43,3 %) больных, причем у 5
(38,4 %) из них не выявлена выработка IgM и/или IgG . К 4 мес. терапии
у 25 (83,3 %) пациентов отмечена положительная серологическая
динамика к ЦМВ,ВЭБ и ВПГ 1 : отсутствие выработки антивирусных
антител – 11 ( 44,0 %) и снижение уровня титров – 14 ( 56,0%) больных.
В III группе, на фоне месячного приема метотрексата , существенных
7
изменений при серологическом обследовании не выявлено ( рис. 4). К 4
месяцу наблюдения у 11 (36,6%) пациентов зафиксировано увеличение
уровней титров антител IgM и IgG к Herpesviridae , и у 6 пациентов
( 20 %) впервые выявлены антитела IgG к ВПГ 1-2 (4) и к ЦМВ (1), а
так же IgM к ВПГ 2 (1).
Таким образом, у 88,3% больных на фоне виростатической терапии
снизились или исчезли антивирусные антитела (IgG,IgМ), что свидетельствует
о переходе инфекции в латентное состояние.
Большое значение в противовирусной защите организма придается
системе
интерферона, которая
определяет динамику вируснобактериальных инфекций (репликацию, рецидив и тд.).
Анализ показателей ИФН статуса до лечения у данной группы
больных
выявил: резкое
снижение
индуцированной
продукции
лейкоцитами α- (p= 0,01) и γ- ИФН (p= 0,02) на фоне умеренного
повышения сывороточного ИФН. Аналогичные результаты
были
получены и другими авторами [9,11-15]. В проведенных исследованиях
снижение продукции ИФН ассоциировалось с вирусной инфекцией, что
было отмечено и у наших больных. По нашему мнению, у данной группы
пациентов течение РА осложнялось рецидивами хронической инфекции,
что явилось основанием для проведения этиотропной и противовирусной
в сочетании с патогенетической терапии.
У больных, получающих виростатики ,произошло снижение уровня
сывороточного ИФН уже после первого курса лечения, позитивная
тенденция сохранялась после второго курса терапии, как панавиром , так и
ацикловиром. В третьей группе, получавшей метотрексат, позитивных
тенденций не отмечено. Повышение индукции α - и γ- ИФН также
отмечено нами только у пациентов I и II групп .
Положительная динамика ИФН статуса коррелировала со снижением
уровня титров противовирусных антител .
Таким образом, показатели системы ИФН подтвердили регресс
вирусной инфекции на фоне виростатиков у больных РА.
Переносимость
виростатиков была
хорошей, нежелательных
побочных реакций не отмечено, за исключением 5 (17%) пациентов, у
которых после двух/трех первых инъекций панавира развился herpes
labialis, но прошел к завершению первого курса терапии, что было
подтверждено клиническими проявлениями и выявлением специфических
анти-вирусных антител HSV1.
Во время второго курса терапии панавиром у трех пациентов
развилось обострение герпетической инфекции , в том числе у одной –
herpes zoster.
Рецидив вирусной инфекции
констатирован у 14 (46,6 %)
пациентов III группы по клиническим показателям (мигрирующая
эритематозная
сыпь,пузырьковая
сыпь,
лимфаденопатия,
миалгии,миокардит,головные боли, ринит, субфебрильная температура и
т.д.) , увеличению уровня антивирусных антител (ВЭБ- у 3, ЦМВ-4, ВПГ 1-2
8
- 3, ОРВи - 4 больных ) и отрицательной динамике показателей ИФН статуса, что потребовало временной отмены или снижения дозы
метотрексата у 11 больных.
На фоне приема ацикловира побочных реакций не было.
К концу исследования под наблюдением оставался 71 пациент , у
29 из которых достигнута медикаментозная клиническая ремиссия : 9 (30
%) I группы, 15 ( 50 %) во II и 5 ( 16,6 % ) в III. 19 пациентов выбыло
из динамического наблюдения по различным обстоятельствам.
За 6 мес. период наблюдения после завершения виростатической
терапии, рецидивы вирусной инфекции возникли у 31 больного ( 43,6
%), причем чаще всего у получавших только метотрексат (15), реже у
больных после 2 курсов панавира (10) и значительно реже после
курсовой терапии ацикловиром ( 6 ).
Эффективность терапии у
больных
РА с
сопутствующей
герпетической инфекцией характеризовался как хороший у 70 % больных
I группы, 86,6 % - II и только – 20 % - III группы. Умеренный эффект
отметили 26,6 % - I группы, 13,3 % - II и 50 % - III. Отсутствие эффекта
было у 3,3% в I группе ( 1 больной) и у 9 больных ( 30 %) III группы. Во
II группе отрицательной оценки терапии не получено.
Обсуждение.
Несмотря на фундаментальные открытия и достижения современной
медицины и микробиологии, с каждым годом статистика вирусных
заболеваний неуклонно ухудшается. Рост вирусных заболеваний – индикатор
глобального ухудшения иммунного статуса населения [9].
Первичное инфицирование вирусом является пусковым механизмом
начала формирования противогерпетического иммунитета. Его развитие
связано как с продукцией В-лимфоцитами антител ( IgM ,IgG) , так и с
взаимодействием Т- лимфоцитов с пораженными клетками [22].Важную роль
играет и состояние интерферонового статуса. Интерферон подавляет
внутриклеточную репликацию вирусов, при этом α- ИФН усиленно
продуцируется при первичном инфицировании, тогда как γ-ИФН – при
повторных рецидивах [ 9,12, 23].
Клинические проявления Herpesviridae зависят от иммунного статуса
организма. Но в 43 % случаев их пожизненная персистенция в организме
человека способствует изменению клеточного и гуморального иммунитета,
приводя
к
его функциональной
недостаточности
и
способствуя
формированию иммунодефицита [ 14,24].
Патогенез РА тесно связан с дисфункцией Т и В клеток, естественных
киллерных клеток, фагоцитоза, что, может способствовать
активации
инфекции, которая стоит на втором месте по частоте смертельных исходов
при РА [ 10,14,22].
При наличии
у больного РА скрытой латентно протекающей
вирусной инфекции под влиянием иммуносупрессии кортикостероидами и
9
БПВП, возможна провокация активации болезни , и затруднение выбора
тактики лечения [1- 7,9, 13 , 14, 18].
Полученные нами результаты свидетельствуют о том , что включение
противовирусных препаратов – Панавира или Ацикловира в комплексную
терапию
ревматоидного
артрита с
рецидивирующей герпетической
инфекцией,
способствует
потенциированию
противовоспалительного
действия БПВП, значительно снижая активность ревматоидного артрита.
Об эффекте виростатиков при включении их в комплексную терапию РА
мы уже сообщали ранее [13,25]. В литературе имеются данные о
положительном влиянии виростатиков на воспалительный процесс [26-28],
что полностью согласуется с нашими данными.
На сегодняшний день существует довольно большая группа людей (4050%) с ацикловир-резистентными штаммами вирусов, а также применение
этого препарата ограничено на вирусы ЦМВ и ВЭБ [9,12,17,20].Для этой
группы пациентов безусловно первым препаратом выбором является Панавир [20].
Таким образом, нарушения в иммунной и ИФН системах ,обусловленные
HV, сохраняются как в фазе рецидива , так и в фазе ремиссии , что
необходимо учитывать при лечении больных РЗ с герпетической
инфекцией [ 6,13,14,26,28 ].
Выводы:
1. Монотерапия МТХ за 6 мес период способствовала позитивной
клинической симптоматике у 20 % больных, комбинация его с
виростатиками повысила число ответчиков до 78,3%.
2. Обследование 90 больных РА выявило у них не только
клинические проявления герпесвирусной инфекции, но и повышение
титров антител к ЦМВ ( 60 %) и ВЭБ ( 49 %), причем у ¾ пациентов в
комбинации.
3. Применение противовирусных препаратов Панавир и Ацикловир
показали схожую клиническую эффективность у больных РА с коморбидной
герпесвирусной инфекцией.
4. На фоне терапии виростатиками выявлено снижение уровней титров
антивирусных антител ( IgG, IgМ ) у 88,3% больных. Тогда как на фоне МТ
у 20 % зафиксировано увеличение и/или впервые выявлены титры антител
IgM и IgG к ЦМВ и ВПГ 1-2 .
5. Позитивная динамика антивирусных антител к Herpesviridae и
показателей ИФН совпадала
с улучшением не только суставного
синдрома, но и лабораторной активности.
6.Полученные результаты позволяют обсуждать возможность назначения
курсовой противовирусной терапии больным РА с латентной вирусной
инфекцией.
10
Литература :
1. Kelaïdi C., Tulliez M., Lecoq-Lafon C. et al. Long-term remission of an EBVpositive B cell lymphoproliferative disorder associated with rheumatoid arthritis
under methotrexate with anti-CD20 monoclonal antibody (Rituximab)
monotherapy. Leukemia. ,2002, 16(10),2173-4
2. Torre-Cisneros J., Del Castillo M., Castón J.J. et al. Infliximab does not activate
replication of lymphotropic herpesviruses in patients with refractory rheumatoid
arthritis.Rheumatol. ,2005 ,44(9),1132-5
3. Curtis J.R., Patkar N., Xie A. et al . Risk of serious bacterial infections among
rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists.
Arthritis Rheum., 2007 ,56(4),1125-33
4. Balandraud N., Guis S., Meynard J.B. et al. Long-term treatment with
methotrexate or tumor necrosis factor alpha inhibitors does not increase epsteinbarr virus load in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. ,2007,
57(5),762-767
5. Belin V., Tebib J., Vignon E. Cytomegalovirus infection in a patient with
rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine., 2003, 70(4),303-306
6. Kojima M., Motoori N., Itoh H. et al. Disnribution of Epstein-Barr virus in
systemic
rheumatic
disease ( rheumatoid
arthritis, systemic
lupus
erythematosus, dermatomyositis) with associated lymphadenopathy:a study of 49
cases.Int.J.Surg.Pathol.,2005,13(3),273-8
7. Chim C S, Pang Y Y, Ooi G C. et al. EBV-associated synovial lymphoma in a
chronically inflamed joint in rheumatoid arthritis
receiving prolonged
methotrexate treatment. Haematologica. 2006,91(8 Suppl),ECR31
8. Balandraud N, Roudier J, Roudier C. What are the links between Epstein-Barr
virus, lymphoma and tumor necrosis factor antagonism in rheumatoid arthritis?
Semin Arthritis Rheum.2005,34(5 Suppl1),31-3
9. Исаков В.А.,Архипова Е.И.,Исаков Д.В.Герпесвирусные
инфекции
человека. С-Перт, 2006, 12-150
10.Alvarez-Lafuente R, Fernandez-Gutierrez B, de Miguel S et al. Potential
relationship between herpes viruses and rheumatoid arthritis: analysis with
quantitative real time polymerase chain reaction. Ann Rheum Dis.2005
,64(9),1357-9
11.Zaher SS, Sandinha T, Roberts F, et al. Herpes simplex keratitis misdiagnosed
as
rheumatoid arthritis-related peripheral
ulcerative keratitis. Cornea.
2005,24(8),1015-7.
12.Баринский И.Ф.,Бикбулатова Р.М.Герпесвирусные инфекции( диагностика
и лечение). М.,1990,77-81
13.Егорова О.Н.,Балабанова Р.М. Противовирсуная
терапия
при
ревматических заболеваниях.Фарматка,2007,6,90-94
14.David N Posnett and Dmitry Yarilin. Amplification of autoimmune disease
by infection. Art. Res. Ther,2005,7,74-84
15.Сомов Е.Е. Герпетические
и
эпидемические
вирусные
кератоконъюнктивиты. С.-Петербург,1996,48
11
16.Шабалин А.Р., Конопля Е.А., Конопля А.И. Влияние комплексной
терапии на показатели иммунного статуса и клинику урогенитального
герпеса.Вест.дерматол. и венерол., 2004,№2,48-50
17.Чувиров Г.Н., Маркова Т.П. Актуальные вопросы противовирусной
терапии. РМЖ,2002,10 (3),115 –118
18.Grootscholten
C,
Ligtenberg
G,
Hagen
EC
et
al.
Azathioprine/methylprednisolone versus cyclophosphamide in proliferative lupus
nephritis.A randomized controlled trial.Kidney Int. 2006 ,70(4),732-42
19.Wolfe F, Michaud K, Chakravarty EF. Rates and predictors of herpes zoster in
patients with rheumatoid arthritis and non-inflammatory musculoskeletal disorders.
Rheumatology (Oxford). 2006,45(11),1370-5
20.Сергиенко В.И. Противовирусные свойства препарата «Панавир».
М,2005,5-111
21.Beam T.R.,Gilbert D.N.,Kunin C.M.Европейское
руководство
по
клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств.
М.,1996,119-126
22.Robert S.Fujinami,Matthias G.von Herrath,Urs Christen,J.Lindsay Whitton.
Molecular mimicry,bystanderactivation,or viral persistence: infections and
autoimmune disease. Clinical Microb.Rev.2006,vol19,№1,80-94
23.Robert H.Dworkin,Robert W.Johnson,Judith Breuer, et al.Management of
Herpes Zoster. Clinical Ifect. Dis;2007,44,1-26
24.Mancuso R, Delbue S, Borghi E, Pagani E, Calvo MG, Caputo D, Granieri E,
Ferrante P. Increased prevalence of varicella zoster virus DNA in cerebrospinal
fluid
from
patients
with
multiple
sclerosis.
J Med Virol. 2007 ,79(2),192-9
25.Балабанова Р.М.,Сальникова
Т.С.,Сороцкая
В.Н. Первый
опыт
применения противовирусного препарата цимевена в комплексной
терапии ревматоидного артрита.Науч.-практ. Ревматология, 2001,№5,87-91.
26.Петров А. В., Дударь Л. В., Малый К. Д. Персистенция различных
инфекционных агентов в мононуклеарных лейкоцитах крови в дебюте
ревматоидного артрита. Тер. архив, 2004 , №5,78-81
27.Agarwal V, Singh R, Chauhan S. Remission of rheumatoid arthritis after acute
disseminated varicella-zoster infection. Clin Rheumatol. 2006 ,21,1-2
28.Izumikawa K., Morinaga Y., Kondo A. et al. Adult Still's disease associated
with cytomegalovirus infection. J Infect Chemother.,2007,13(2),114-117
Belin V., Tebib J., Vignon E.Cytomegalovirus infection in a patient with
rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine., 2003,70(4),303-306.
12
Таблица 1
Общая характеристика больных РА с коморбидной герпетической
инфекцией до начала противовирусной терапии ( n=90)
Признак
I группа
( n=30)
II группа
( n=30)
III группа
( n=30)
мужчины
женщины
Возраст, лет
М+m
Длительность болезни,
мес.
М+m
Активность:
1
2
3
Стадия:
1
2
3
4
Функциональная
недостаточность:
0
1
2
3
Ревматоидный фактор положителен
Внесуставные
проявления:
ревматоидные узлы
полинейропатия
кожный васкулит
анемия
субфебриллитет
асептические некрозы
костей
лимфаденопатия
3
27
2
28
3
27
39,4+9,7
41,6+10,1
40,8 +9,9
33,7± 18,7
32,6+19,1
34,1± 19,2
4
17
9
3
19
8
3
19
8
1
20
9
-
1
18
11
-
19
11
-
6
22
1
1
30
4
25
1
30
5
22
2
1
30
9
6
9
12
1
1
8
5
8
15
-
1
9
5
9
15
1
16
16
17
Пол:
13
Таблица 2
Частота выявления методом ИФА антител IgM и
IgG к семейству Herpesviridae, превышающих норму в 3 раза, у
больных РА до начала противовирусной терапии
( n=90).
Антитела
к Herpesviridae
I группа
( n=30)
n / %
II группа
( n=30)
n / %
III группа
( n=30)
n / %
ВЭБ
IgG к VCA
13
43,3
15
50,0
13
43,3
IgG к EA
7
23,3
8
26,6
8
26,6
VCA + EA
ЦМВ
IgM
4
13,3
5
16,6
5
16,6
8
26,6
7
23,3
8
26,6
19
63,3
20
66,6
18
60,0
IgM + IgG
ВПГ 1
IgM
5
16,6
5
16,6
6
20,0
3
10,0
3
10,0
4
13,3
IgG
8
26,6
10
33,3
8
26,6
IgM + IgG
ВПГ 2
IgM
1
3,3
2
6,6
1
3,3
1
3,3
2
6,6
-
-
IgG
4
13,3
4
13,3
3
10,0
IgM + IgG
Смешанная инфекция:
ВЭБ+ ЦМВ
ВЭБ+ ЦМВ+ ВПГ
1
3,3
1
3,3
-
-
12
5
40,0
16,6
15
6
50,0
20,0
11
5
36,6
16,6
IgG
14
Таблица 3.
Динамика клиническо-лаборатных показателей
через 1 мес терапии (n=90).
I группа ; n=30
Панавир + МТ
Покaзатель
II группа;n=30
Ацикловир + МТ
III групп;n=30
Метотрексат
До лечения
Через 1мес
До лечения
Через 1мес
До лечения
Через 1мес
Боль в покое по
ВАШ (см )
Боль в покое (балл)
3,4±1,7
3,1±1,4**
3,6±1,4
2,9±1,0**
3,5±1,6
3,4±1,4
1,6±1,0
1,0±0,9
1,5±1,0
0,9±0,9
1,7±1,02
1,5±1,0
Боль при движении
по ВАШ (см)
Боль при движении
(балл)
Утренняя
скованность (мин)
Число воспаленных
суставов
Число болезненных
суставов
Индекс Ричи
4,3±1,0
3,5±1,1
4,5±1,1
3,0±1,2
4,3±1,0
4,2±1,1
2,2±0,7
1,6±0,6
2,4±0,6
1,0±0,4
2,5±0,9
2,3±0,8
89±42,1
47±30,9*
85±39,8
42±32,9*
76±39,7
74±37,4
14,4±5,4
8,7±30,9**
15,3±6,1
9,1±3,7**
14,9±6,0
13,6±4,3
15,8±5,4
9,3±4,1**
16,0±6,9
8,8±4,0*
16,0±6,7
14,3±6,0
20,3±9,39
12,6±7,6**
22,3±10,7
14,3±7,6*
21,6±9,4
20,1±8,6
DAS 28
5,4±0,8
3,7±0,6
5,5±0,7
3,7±0,5
5,2±0,8
4,8±0,7
ПВА
70
40
75
40
65
60
СОЭ мм/ч
37,3±8,19
31,5±6,72
38,1±9,02
31,8±6,81
37,7±7,49
35,7±6,82
ЦИК ( ед)
220±84,17
180±37,16
232±76,20
190±40,18
220±85,07
190±38,21
р*< 0,02, p**< 0,04 ( между I и II определением внутри группы)
15
Таблица 4.
Динамика клиническо-лаборатных показателей
через 4 мес терапии (n=90).
I группа ; n=30
Панавир + МТ
Покaзатель
II группа;n=30
Ацикловир + МТ
III групп;n=30
Метотрексат
До лечения
Через 4 мес
До лечения
Через 4 мес
До лечения
Через 4мес
Боль в покое по
ВАШ (см )
Боль в покое (балл)
3,4±1,7
1,9±0,5**
3,6±1,4
1,0±0,6*
3,5±1,6
2,4±1,1
1,6±1,0
0,5±0,3
1,5±1,0
0,5±0,4
1,7±1,02
0,9±0,9
Боль при движении
по ВАШ (см)
Боль при движении
(балл)
Утренняя
скованность (мин)
Число воспаленных
суставов
Число болезненных
суставов
Индекс Ричи
4,3±1,0
2,3±0,6**
4,5±1,1
2,0±0,7*
4,3±1,0
3,0±1,0
2,2±0,7
1,0±0,7
2,4±0,6
0,8±0,4
2,5±0,9
1,6±0,6
89±42,1
30±17,6*
85±39,8
25±16,6*
76±39,7
39±25,2**
14,4±5,4
5,5±4,2**
15,3±6,1
4,0±2,6**
14,9±6,0
7,6±2,7**
15,8±5,4
6,8±2,7**
16,0±6,9
6,5±2,0**
16,0±6,7
8,1±3,4
20,3±9,39
7,6±3,4*
22,3±10,7
6,2±4,1*
21,6±9,4
13,2±5,2*
DAS 28
5,4±0,8
2,9±0,4
5,5±0,7
2,4±0,4
5,2±0,8
3,7±0,7
ПВА
70
20
75
20
65
40
СОЭ мм/ч
37,3±8,19
20,6±4,36*
38,1±9,02
20,2±6,74**
37,7±7,49
25,4±6,14
ЦИК ( ед)
220±84,17
130±29,04
232±76,20
130±29,16
220±85,07
140±31,41
P*< 0,02, p**<0,05 ( между I и II определением внутри группы)
16
Рисунок 1.
Динамика числа больных РА с выявленными антителами IgM и/или IgG к
Herpesviridae на фоне терапии ПАНАВИРОМ (n=30).
25
20
15
До лечения
Через 1 мес
10
Через 4 мес
5
0
EBV
CMV
HSV l
HSV ll
р<0,02* – через 1 мес., после первого курса Панавира
р<0,01**- через 4 мес , после второго курса Панавира
Рисунок 2.
Динамика числа больных РА с наличием антител IgM и IgG к
Herpesviridae на фоне терапии ацикловиром (n=30).
25
20
15
До лечения
Через 1 мес
10
Через 4 мес
5
0
EBV
CMV
HSV l
HSV ll
р<0,05* – через 1 мес. терапии Ацикловиром
р<0,01**- через 4 мес. терапии Ацикловиром
17
Рисунок 3.
Динамика числа больных РА с наличием антител IgM и IgG к
Herpesviridae на фоне терапии метотрексатом (n=30).
25
20
15
До лечения
Через 1 мес
10
Через 4 мес
5
0
EBV
CMV
HSV l
HSV ll
р*<0,2 – через 1 мес. метотрексатом.
р**<0,5- через 4 мес. метотрексатом.
18
19
20