Антибиотикассоциированная диарея у детей

Педіатрія, акушерство, гінекологія, №3, 2010р.
ЛЕЧЕБНАЯ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛАЦИДОФИЛА У ДЕТЕЙ С
АНТИБИОТИКАССОЦИИРОВАННОЙ ДИАРЕЕЙ, ВЫЗВАННОЙ
CLOSTRIDIUM DIFFICILE
В.Г. Майданник, Н.В. Хайтович, Л.Н. Боярская, А.С. Сенаторова,
Н.Н. Каладзе, О.З. Гнатейко, Е.И. Юлиш
Резюме.
В
рамках
открытого
контролированного
исследования
Лацидофила
лечении
в
и
по
многоцентрового
изучению
рандомизированного
эффективности
профилактике
и
возникновения
безопасности
у
детей
антибиотикассоциированной диареи (ААД), вызванной С. difficile проведенного в 6
клинических
центрах
Украины,
исследовано
244
ребенка.
Выявлено,
что
распространенность носительства С. difficile в Украине - 12,3%, с наибольшей частотой
(14-22%) у детей первых лет жизни. После курса антибиотикотерапии носительство С.
difficile повышается на 18,2 %. ААД развивается у 36% носителей токсинов С. difficile и у
14,2% детей группы сравнения (P<0,001). Частота возникновения ААД – 15,5%, чаще (1636,8%) при применении комбинации кларитромицин+амоксициллин, пероральных
цефалоспоринов ІІІ поколения и цефтриаксона.
Пробиотик Лацидофил при приеме в течение 3 недель в рекомендованных дозах
снижает в 1,5 раза риск развития ААД, в 2 раза длительность диареи и астенического
синдрома, в 8 раз - токсиконосительство токсинов С. difficile, в 10 раз - риск носительства
С. difficile после курса антибиотикотерапии.
Эрадикационное действие Лацидофила отмечено у 84,5% детей с носительством
токсинов А и В С. difficile. Не отмечено побочных реакций при назначении Лацидофила.
MEDICAL AND PREVENTIVE EFFICIENCY AND SAFETY OF LACIDOFIL
FOR CHILDREN WITH ANTIBIOTIC-ASSOCIATED DIARRHEA (AAD)
CAUSED BY С. DIFFICILE
V.G.Maydannik, N.V.Khaytovich, L.N.Boyarskaya, A.S.Senatorova, N.N.Kaladze,
O.Z.Gnateyko, E.I.Yulish
Summary. Within the frames of the open multicenter randomized controlled research on
studying the efficiency and safety of Lacidofil in treatment and prevention of antibiotic-
associated diarrhea (AAD) for children, caused by С. difficile conducted in 6 clinical centres of
Ukraine, 244 children have been examined. It has been discovered that the carriage prevalence of
С. difficile in Ukraine is at average at 12.3%, with the highest frequency (14-22%) defined for
babies. After a course of antibiotic therapy the carriage of С. difficile increases to 18.2%. AAD is
developed for 36% of С. difficile toxins carriers and for 14.2% of children within the group
compared (P <0,001). The frequency of AAD occurrence is 15.5%, more frequent (16-36.8%) –
while combining ‘clarithromycin + amoxicillin’, peroral cephalosporins of III generation and
ceftriaxone.
While being taken during 3 weeks in recommended doses probiotic Lacidofil reduces the
risk of AAD development 1,5 times, the duration of a diarrhea and asthenic syndrome – 2 times,
the carriage of С. difficile toxins – 8 times, the risk of С. difficile carriage after a course of
antibiotic therapy – 10 times.
An eradicating effect of Lacidofil has been recorded for 84.5% of children with carriage
of A and B toxins of С. difficile. No side effects while assigning Lacidofil has been recorded.
Антибиотикоассоциированная
диарея
(ААД)
(синонимы
«нозокомиальный колит», «антибиотикоассоциированный колит») - это
острое
воспаление
слизистой
кишечника,
вызванное
применением
антибиотиков широкого спектра действия и включает случаи появления
жидкого стула в период после начала антибактериальной терапии и вплоть до
4-недельного срока после отмены антибиотика (в тех случаях, когда
исключены другие причины ее развития). Ряд авторов считает, что ААД
возникает у большинства больных
спустя 72 ч после назначения
антибиотиков или в пределах 2 месяцев после прекращения лечения [1].
Выделяют идиопатическую ААД и ААД, обусловленную С. difficile
(табл. 1). ААД, связанная с С. difficile (А04.7) – это острое заболевание
кишечника, которое возникает как осложнение антибактериальной терапии и
обусловлено С. difficile.
Согласно результатам ретроспективного анализа обследования на
наличие токсинов С. difficile у 52772 детей в возрасте до 18 лет, лечившихся в
22
детских
госпиталях
в
США
в
течение
2001-2006
гг.
было
идентифицировано 4895 больных с наличием С. difficile-ассоциированных
заболеваний. За период наблюдения ежегодная частота С. difficileассоциированных заболеваний у детей возросла с 2,6 до 4,0 случаев на 1000
госпитализаций (на 53%; Р=0,04) и с 4,4 до 6,5 случаев на 10 000 пациентодней (на 47%; Р=0,06). Средний возраст больных детей с С. difficileассоциированными заболеваниями составил 4 года. При этом среди больных
было 26% детей первого года жизни. Большинство детей (67%) имели
различные хронические заболевания [2].
Таблица 1
Сравнительная характеристика идиопатической
антибиотикоассоциированной диареи и диареи, связанной с инфекцией С.
difficile [3]
Характеристика
ААД, связанная с С.
Идиопатическая ААД
difficile
Наиболее частые
Клиндамицин,
Амоксициллин/клавуланат,
«виновные»
цефалоспорины,
цефиксим, цефоперазон
антибиотики
ампициллин
Вероятность развития
Слабая
Сильная
Диарея часто
Обычно ведет к
персистирует
разрешению диареи
Лейкоциты в кале
Выявляются у 50–80%
Не выявляются
Колоноскопия
Признаки колита у 50%
Патологии нет
Компьютерная
Признаки колита у 50%
Патологии нет
в зависимости от дозы
антибиотика
Отмена препарата
томография
больных
Осложнения
Токсическая
мегаколон,
гипоальбуминемия,
Крайне редко
дегидратация
Эпидемиология
Внутрибольничные
Спорадические случаи
эпидемические
вспышки, хроническое
носительство
Лечение
Ванкомицин или
Отмена препарата,
метронидазол,
антидиарейные средства,
пробиотики
пробиотики
С. difficile – строго анаэробная, спорообразующая, грамположительная
бацилла. Видовое название «difficile» («трудный») подчеркивает трудности
выделения данного микроорганизма культуральным методом. Вегетативные
формы С. difficile обладают способностью продуцировать экзотоксины, среди
которых идентифицированы повреждающие кишечную стенку энтеротоксин
(токсин А) и цитотоксин (токсин В). ААД вызывают только токсигенные
штаммы С. difficile.
Триггерным фактором диареи, обусловленной инфекцией С. difficile в
подавляющем большинстве случаев служат антибиотики, прежде всего
линкомицин
и
клиндамицин.
По
данным
Центра по
контролю
и
предупреждению заболеваний США (CDC, 2008), 68% больных с С. difficileассоциированными заболеваниями получали антибиотики в течение 3
месяцев, предшествующих возникновению заболевания, в том числе 16%
больных получали клиндамицин, 35% – фторхинолоны, 45% – другие
антибиотики (цефалоспорины, тетрациклин, макролиды и др.).
Изменение
микробной
популяции
кишечника
под
действием
антибиотиков приводит к снижению колонизационной резистентности,
изменению содержания аминокислот и нарушению метаболизма углеводов и
Это в свою очередь, значительно повышает чувствительность кишечника к
различным
микроорганизмам,
которые
устойчивы
к
действию
повреждающего фактора. К ним, в частности, относится С. difficile.
Начинается прогрессирующее размножение возбудителя.
Токсин А повышает секрецию жидкости в просвет кишечника и
способствует
развитию
диареи,
стимулируя
гуанилатциклазу
[4,5].
Параллельно с усилением секреции жидкости наблюдаются деэпителизация
ворсинок и значительное увеличение проницаемости сосудов, в результате
чего
возрастает
осмотическое
давление
в
просвете
кишечника.
Высвобождаемые фагоцитирующими клетками лизосомальные ферменты,
как и ферменты, выделяющиеся при разрушении эпителиоцитов, усиливают
повреждение клеток.
Токсин В проявляет свойства цитотоксина и оказывает повреждающее
действие на колоноциты и мезенхимальные клетки. Это сопровождается
дезагрегацией актина и нарушением межклеточных контактов. Более высокая
токсичность токсина В связана в значительной степени с более низкой
плотностью рецепторов к токсину А на поверхности клеток, чем с более
высокой токсичностью самого токсина В [5,6,7] (рис.1).
Подавление анаэробной флоры толстой кишки также вызывает
нарушение
дегидроксилирования
желчных
кислот
(холевой
и
дезоксихолевой), что дополнительно усиливает диарейный синдром за счет
развития секреторной диареи [8].
Рис. 1. Схема проникновения токсинов С. difficile [5].
Известно, что С. difficile–ассоциированная диарея у детей часто
характеризуется
клиническими
симптомами
нетяжелого
энтероколита и обычно протекает без лихорадки и
колита
или
интоксикации.
Заболевание начинается вскоре после начала применения антибиотика (в
62% случаев) или через некоторое время после окончания лечения (чаще
всего через 2 –3 недели). Чаще всего протекает относительно легко, не
сопровождается выраженной дегидратацией. В большинстве случаев диарея
прекращается после отмены антибиотика и, как правило, не требует
специфической терапии. В клинической картине возможно появление болей
в животе, но чаще болезненность со стороны кишечника выявляется лишь
при его пальпации. Отмечается легкое или умеренное учащение дефекации,
как
правило,
не
приводящее
к
выраженным
водно-электролитным
нарушениям.
Несмотря
на
недавние
достигнутые
успехи
в
профилактике
клостридиальных инфекций, их до сих пор остается ряд проблем.
Метронидазол и ванкомицин обычно применяются для терапии C. difficile-
инфекции. Однако, существует потенциально высокий риск формирования
резистентности микроорганизмов к антибиотикам, и этот риск увеличивается
необходимостью длительного лечения антибиотиками. Антибиотики также
вызывают побочные эффекты, в том числе серьезные аллергические реакции.
К тому же, ни одна из применяемых схем этиотропной терапии не
гарантирует полную санацию кишечника от спор клостридий, в связи, с чем
довольно часто регистрируются рецидивы болезни, в том числе и
множественные, а лечение таких пациентов представляет ещё большую
сложность.
В
настоящее
время
большое
внимание
уделяется
изучению
эффективности различных препаратов класса пробиотиков, в состав которых
входят представители основной микрофлоры кишечника. Пробиотики
назначаются
с
целью
предотвращение
повреждений
кишечника,
нейтрализация токсинов.
К современным пробиотикам эксперты FAO/WHO (2002) предъявляют
ряд требований: быть непатогенным и нетоксичным; благоприятно влиять на
макроорганизм; состоять из живых клеток; выживать в кишечнике; сохранять
стабильность состава и жизнеспособность флоры в течение всего срока
хранения; иметь генетический паспорт; быть хорошо идентифицированым;
обладать антагонизмом к патогенам и условным патогенам; не угнетать
нормальную флору человека; быть безопасными и обладать генетической
стабильностью.
Нами
проведено
открытое
многоцентровое
рандомизированное
контролированное исследование по изучению эффективности и безопасности
Лацидофила в лечении и профилактике возникновения ААД, вызванной С.
difficile.
Были поставлены следующие задачи:
• выявить частоту появления, этиологию, клинические особенности
активных и субклинических форм осложнений антибиотикотерапии у
детей Украины;
• установить частоту возникновения ААД у детей, носителей токсинов
клостридий;
• оценить клиническую лечебную и профилактическую эффективность
препарата
Лацидофил
на
фоне
антибактериальной
терапии
в
зависимости от носительства С. difficile.
Исследование проводилось на базе Национального медицинского
университета имени А.А. Богомольца; Запорожского государственного
медицинского университета, Львовского национального медицинского
университета имени Данилы Галицкого,
Харьковского национального
медицинского университета, Крымского государственного медицинского
университета
имени
С.С.
Георгиевского,
Донецкого
национального
медицинского университета имени М.Горького.
Показаниями для отбора детей в группу наблюдения были дети с
острой
и
обострением
хронической
патологии
дыхательной,
мочевыделительной или пищеварительной систем, которые по показаниям
получали
антибиотики
из
групп
аминогликозидов,
цефалоспоринов,
макролидов в течение не менее 7 дней.
Критерии исключения: участие в любом другом клиническом
исследовании в данный момент или в течение последних 4 недель;
отсутствие согласия родителей или детей в возрасте старше 6 лет; острый
гастроэнтерит или ацетонемический синдром, обострение хронического
гастродуоденита,
первичный
реакция,
язвенной
иммунодефицит,
проводилась
болезни
синдром
или
хронического
мальабсорбции,
антибактериальная
терапия
или
панкреатита,
аллергическая
назначались
пробиотики в последние 15 дней до исследования.
Препарат дозировался согласно инструкции: детям 0-12 месяцев по 1
капсуле в день, детям от 1 года до 3 лет по 1 капсуле 2 раза в день, детям от 3
до 12 лет по 1 капсуле 2-3 раза в день, детям старше 12 лет - по 1-2 капсуле 3
раза в день; принимался во время еды, запивая небольшим количеством
воды. Детям до 3 лет содержимое капсулы смешивали с водой или
предварительно охлажденной пищей. Лацидофил назначался на 14-21
последовательных дней с дня начала антибиотикотерапии.
Оценивались типичные для ААД симптомы (ААДТС - обильный
водянистый стул, боль в животе, плеск в животе, метеоризм, рвота) по
пятибалльной шкале (0 – отсутствует, 1 - легко выражен, 2 - умеренно
выражен, 3 - сильно выражен, 4 - очень сильно выражен). Максимальный
суммарный балл – 20 баллов.
По четырехбальной шкале (0 - отсутствует 1 - легко выражен, 2 умеренно выражен, 3 - сильно выражен) оценивались общие симптомы
заболевания (субфебрилитет, адинамия, потеря аппетита, утомляемость.
Кроме общеклинического исследования определяли в кале токсины
А+Б С. difficile методом ELISA до и через 3 недели после начала терапии.
Также оценивали удовлетворенность пациента результатами лечения
при помощи интегральной шкалы IMPSS (Integrative Medicine Patient
Satisfaction Scale) за такими критериями: всецело удовлетворен (3 балла),
удовлетворен (2 балла), отношусь нейтрально (1 балл), не удовлетворен (0
баллов), крайне не удовлетворен (-1 балл) и оценку врачом результатов
лечения при помощи интегральной шкалы IMOS (Integrative Medicine
Outcome Scale) за такими критериями: полное выздоровление (3 балла),
знначительное улучшение (2 балла), от незначительного до умеренного
улучшения (1 балл), без изменений (0 баллов), ухудшение (-1 балл).
При первичном скрининговом исследовании родители пациента и дети
старше
6лет
заполняли
информированное
согласие
на
участие
в
исследовании. На основании этого в исследование включены 244 ребенка,
Среди них 11 (4,5%) детей первого месяца жизни, 52 (21,3%) ребенка в
возрасте от одного месяца до 1 года, 64 (26,2%) ребенка в возрасте 1-3 лет, 31
(12,7%) ребенок в возрасте 3-6 лет, 48 (19,7%) детей в возрасте 7-12 лет и 38
(15,6%) детей в возрасте 13-17 лет (табл. 2), среди которых 54,9% (n=134)
мальчиков и 45,1% (n=110) девочек.
Все дети случайным образом были распределены на 2 группы. I –
основную
–
группу
составили
117
детей,
которые
на
фоне
антибиотикотерапии получали исследуемый препарат Лацидофил, II –
группу сравнения – 127 детей, которые получали базисную терапию без
пробиотического препарата.
Второе контрольное обследование проводится на день 72 день, третье
– на 15-22 день, при необходимости проводилось четвертое контрольное
обследование на 302 день.
Таблица 2
Характеристика обследованных больных
Возрастная Девочки
Мальчики
Диагнозы
Всего
5
Гипербилирубинемии, ГБН,
11
группа
Новорожд.
6
ГРВІ
1 мес -1
22
30
год
ОРВИ, Пневмония,
52
Обструктивный бронхит,
1-3 года
33
31
ИМП, пиелонефрит
64
3-6 лет
18
13
ОРВИ, Пневмония,
31
Обструктивный бронхит,
ИМП, пиелонефрит,
неязвенная диспепсия
7-12 лет
29
19
ИМП, пиелонефрит,
48
неязвенная диспепсия,
хронический гастродуоденит
13-17 лет
26
12
ОРВИ, гайморит, ИМП,
пиелонефрит, хронический
гастродуоденит, язвенная
болезнь
38
Всего
134
110
244
Согласно рис. 2, до лечения токсиконосительство токсинов А и В С.
difficile выявлялось у 30 детей (12,3%). При этом, наиболее часто
носительство регистрировалось среди детей первого года жизни (22,7%),
затем с возрастом уменьшалось до 14% у детей в возрасте от 1 до 3 лет, 8,3%
у детей в возрасте 3-6 лет, 9,5% у 7-12-летних и 7,4% - у детей старше 13 лет.
При этом не выявлено каких-либо особенностей анамнеза заболевания и
анамнеза жизни, клинической или лабораторной картины, которая бы
отличала бы детей с токсиконосительством от детей с отрицательным
значением теста на токсины А и В С. difficile.
25
20
15
10
5
0
До 1 мес
1 мес - 1 год
1-3 года
3-6 лет
7-12 лет
13-17 лет
Рис.2. Частота токсиконосительства токсинов А и В С. difficile у детей
Украины
ААД на фоне приема антибиотика отмечена у 15,5% детей, причем
среди детей, носителей токсинов А и В С. difficile – в 3 раза чаще, чем у детей
группы сравнения (соответственно у 36% и 12,4%, P<0,05).
Наиболее часто ААД отмечена у детей, принимавших комбинацию
кларитромицин+амоксициллин (у 8% основной группы и 36,8% контрольной,
P<0,05), цефодокс или цефикс (25,8%), цефтриаксон или сульбактомакс
(23,3%); несколько реже при прийме других антибиотков цефалоспоринового
(цефуроксим, цефутил, цефотоксим, цефтазидим, цефазолин, цефлекс,
лексин), пенициллинового ряда (амоксиклав, амоксициллин), макролидов
(макропен, сумамед, ровамицин, кларитромицин) – у 2,6% детей основной и
8,7% - контрольной групп.
У детей основной группы при втором визите к врачу был достоверно
(P<0,05) ниже ААДТС по отношению к больным контрольной группы (13,0±1,3) балла против (17,6±1,3) балла; при третьем визите - (3,2±0,7)
баллов против (7,8±1,0) балла. К четвертому визиту у детей основной группы
клинические проявления не отмечались (рис.3).
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
2 визит
3 визит
Контроль
4 визит
Основная
Рис. 3. Динамика ААДТС у больных основной и контрольной групп
Длительность диареи у детей основной группы в среднем в 2 раза была
короче
-
(2,9±0,5)
продолжительными
дней
были
против
(5,9±0,6)
проявления
дней,
P<0,05
интоксикационного
и
менее
синдрома
вследствие ААД.
Токсиконосительство токсинов А и В С. difficile у детей основной
группы через 3 недели терапии уменьшилась в 6,5 раз (с 16,2% до 2,5%), т.е.
эрадикация составила 84,2%. У детей контрольной группы наоборот на 18,2%
увеличилось носительство токсинов А и В С. difficile (табл. 3).
Удовлетворенность результатами терапии у детей основной группы
была достоверно (P<0,001) выше, так значение IMPSS у детей основной
группы на 10% превышало значение у детей контрольной группы (2,55±0,52
против 2,24±0,55), тогда как показатель IMOS существенно не отличался.
Таблица 3
Токсиконосительство токсинов А и В С. difficile до и после терапии
Токсиконосительство
1 визит
3 визит
Группы
Основная
Контрольная
Да
19 (16,2%)
11 (8,7%)
Нет
98
116
Да
3 (2,5%)
13 (10,2%)
Нет
114
114
Таким образом, распространенность носительства С. difficile в Украине
- 12,3%, с наибольшей частотой – у детей первых лет жизни. После курса
антибиотикотерапии носительство С. difficile повышается на 18,2 %. ААД
развивается у 36% носителей токсинов С. difficile и у 14,2% детей группы
сравнения (P<0,001). Частота возникновения ААД – 15,5%, чаще (16-36,8%)
при применении комбинации кларитромицин+амоксициллин, пероральных
цефалоспоринов ІІІ поколения и цефтриаксона.
Пробиотик Лацидофил снижает в 1,5 раза риск развития ААД, в 2 раза
длительность
диареи
и
астенического
синдрома,
в
8
раз
-
токсиконосительство токсинов С. difficile, в 10 раз - риск носительства С.
difficile после курса антибиотикотерапии.
Эрадикационное
действие
Лацидофила
носительством токсинов А и В С. difficile
отмечено
у
84,5%
с
Литература
1.
Barbut F, Meynard JL, Managing antibiotic associated diarrhoea BMJ
2002;324:1345-1346
2.
Kim J, Smathers SA, Prasad P, Leckerman KH, Coffin S, Zaoutis T.
Epidemiological features of С. difficile-associated disease among inpatients at
children's hospitals in the United States, 2001-2006. Pediatrics. 2008
Dec;122(6):1266-70.
3.
Шульпекова Ю.О. Антибиотикоассоциированная діарея. Русский
Медицинский Журнал. 2007; 15 (6):1-6.
4.
Bartlett JG. Narrative review: the new epidemic of С. difficile-
associated enteric disease. Ann Intern Med. 2006 Nov 21;145(10):758-64.
5.
Jank T., Giesemann T., Aktories K. Rho-glucosylating С. difficile
toxins A and B: new insights into structure and function. Glycobiology. 2007; 17(
4): 15R–22R.
6.
Voth D.E., Ballard J.D. С. difficile toxins: mechanism of action and
role in disease. Clin Microbiol Rev. 2005. 18:247–263.
7.
Keel MK, Songer JG. The comparative pathology of С. difficile-
associated disease. Vet Pathol. 2006 May;43(3):225-40.
8.
Маев
И.В.,
Антибиотикоассоциированная
(Гастроентерология)
2007;
Самсонов
А.А.,
диарея.
09
medicum.com/media/gastro/07_01/45.shtml
Голубев
Consilium
(1):
Н.Н.
medicum
http://old.consilium-