948 Более 40 лет единственным препаратом для лечения диссеминированного колоректального рака

948
Бесова Н.С.
Более 40 лет единственным препаратом для лечения диссеминированного колоректального рака
оставался 5–фторурацил (5–ФУ). В целях повышения эффективности и снижения токсичности изучались
различные режимы его введения. Мета–анализ 6 рандомизированных исследований (1219 больных)
показал достоверное увеличение эффективности и снижение токсичности инфузионного введения 5–
фторурацила по сравнению со струйным (табл. 1).
По данным последнего мета–анализа 19 рандомизированных исследований (3300 больных), включение в
режим лейковорина (ЛВ) позволило достоверно повысить лечебную активность 5–ФУ с 11% до 21%
(p<0,0001), незначительно, но с тенденцией к статистической достоверности улучшить выживаемость
больных [2]. Улучшение эффективности лечения сопровождалось увеличением токсичности III–IV степени
(диареи, стоматита, миелодепрессии) как при струйном, так и при инфузионном введении 5–ФУ/ЛВ по
сравнению с одним 5–ФУ [3].
С учетом более высокой активности 5–ФУ/ЛВ долгие годы оставался единственным стандартом лечения
колоректального рака. В США традиционно использовались режимы струйного введения. В Европе
отдавалось предпочтение инфузионному введению препаратов – как более эффективному и менее
токсичному [4].
Наибольшее распространение получили следующие режимы:
– режим клиники Mayo: ЛВ 20 мг/м2 в/в струйно, затем 5–ФУ 425 мг/м2 в 1, 2, 3, 4, 5 дни каждые 4 недели;
– режим Roswell Park: ЛВ 500 мг/м2х2 ч + 5–ФУ 500–600 мг/м2 в/в струйно через 1 ч после начала инфузии
ЛВ – 1 раз в неделю х6 недель, каждые 8 недель;
– Скандинавский режим: 5–ФУ 500–600 мг/м2 в/в струйно + через 30–40 ми – ЛВ 60 мг/м2 в/в струйно в 1, 2
дни, каждые 2 недели;
– режим de Gramont: ЛВ 200 мг/м2х2 ч, затем 5–ФУ 400 мг/м2 в/в струйно + 600 мг/м2х22 ч в 1, 2 дни
каждые 2 недели;
– режим AIO (Arbeitsgemeinschaft Internische Oncologie): ЛВ 500 мг/м2х2 часа + 5–ФУ 2600–2000 мг/м2 х 24 ч
1 раз в неделю х6 недель, каждые 8 недель;
– режим Ardalan: еженедельное введение ЛВ 500 мг/м2 с одновременным введением 5–ФУ 2600 мг/м2
путем 24–часовой инфузии;
– режим Lokich: длительная постоянная инфузия 5–ФУ по 300 мг/м2/сутки в течение 10 и более недель.
Эффективность 5–ФУ/ЛВ варьирует в пределах 14–33% при медиане выживаемости около 12 месяцев.
Анализ результатов лечения 2500 больных, получавших в 1 линии 5–ФУ, позволил выделить 4 клинико–
биологических фактора прогноза эффективности химиотерапии: общее состояние (функциональный
статус) больного, количество лейкоцитов, число пораженных органов, уровень щелочной фосфатазы. При
функциональном статусе пациента 2 и более (шкала ECOG), количестве лейкоцитов более 10000/мл,
наличии более 1 пораженного метастазами органа и уровне щелочной фосфатазы более 300 Ед/л
медиана выживаемости составила 6,1 месяца, при функциональном статусе 0–1, количестве лейкоцитов
менее 10000/мл, поражении более 1 органа и уровне щелочной фосфатазы менее 300 ед/л – 15,0 месяцев,
в группе промежуточного риска – 10,7 месяца. [5].
Безраздельное господство 5–ФУ закончилось на рубеже XX–XXI веков с выходом в клиническую практику
ряда противоопухолевых препаратов с иным механизмом действия, что кардинально изменило
возможности химиотерапии колоректального рака и судьбу больных. Наиболее значимыми из них
являются Кампто (CAMPTO, CPT–11, Irinotecan), оксалиплатин (Oxaliplatin), капецитабин (Сapecitabine), а
также препараты таргетной терапии: бевацизумаб (Bevacizumab) – моноклональное антитело,
блокирующее фактор роста эндотелия сосудов, и цетуксимаб (C–225, Cetuximab), моноклональное
антитело, блокирующее рецепторы эпидермального фактора роста.
Изучение Кампто, ингибитора топоизомеразы I, активным метаболитом которого является SN–38, во 2
линии лечения после 5–ФУ/ЛВ показало, что он обеспечивает достоверное улучшение выживаемости
больных по сравнению с адекватной симптоматической терапией (АСТ) или инфузионным введением 5–
ФУ±ЛВ (табл. 2). Качество жизни пацентов при этом не страдало (в сравнении с 5–ФУ±ЛВ, p=0,12) или
улучшалось (в сравнении с АСТ, p=0,009).
По данным отделения химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина (рук. профессор Горбунова В.А.)
эффективность Кампто в дозе 350 мг/м2 в 1 линии химиотерапии составила 17,4%, во 2 линии – 11,8% при
медиане выживаемости (для всей группы) – 10 месяцев и 1–летней выживаемости 27%. Использование
еженедельного режима введения Кампто во 2 линии химиотерапии позволило получить эффект у 15,8%
больных при медиане выживаемости 12 месяцев, 1 год прожили 25% пациентов [10].
Типичными побочными эффектами Кампто являются: нейтропения, ранний холинергический синдром,
купирующийся атропином, и отсроченная диарея, развивающаяся на 3–6 сутки после введения препарата.
При отсроченной диарее рекомендован лоперамид – 4 мг после первого эпизода жидкого стула и далее
непрерывно по 2 мг каждые 2 часа на протяжении диареи, а также в течение 12 часов после последнего
эпизода жидкого стула. Общая продолжительность непрерывного приема лоперамида не должна
превышать 48 часов. При неэффективности лоперамида рекомендуется использование октреатида.
Некупируемая диарея является показанием для госпитализации больного и проведения коррегирующей
терапии. Еженедельный режим введения Кампто чаще сопровождается развитием отсроченной диареи
при снижении частоты развития холинергического синдрома.
Изучение Кампто в комбинации с 5–ФУ/ЛВ в качестве 1 линии химиотерапии колоректального рака (табл.
3) вывело препарат на позиции лидера. Полученные результаты доказали, что комбинация Кампто с 5–
ФУ/ЛВ достоверно повышает непосредственный эффект лечения, увеличивает время до
прогрессирования и статистически значимо улучшает выживаемость больных по сравнению с 5–ФУ/ЛВ.
Как следует из представленных в таблице 4 данных, лечение Кампто чаще осложнялось диареей и
рвотой, мукозиты гораздо чаще развивались при лечении по схеме клиники Mayo. Что касается
нейтропении, то за исключением режима de Gramont процент ее достаточно высок при всех режимах
лечения. Наиболее токсичной в этом отношении оказалась схема Mayo, при лечении которой наблюдался
и самый высокий процент фебрильных нейтропений. Прекращение химиотерапии из–за токсичности не
превысило 12%, смерть в результате лечения до 1%. Из двух режимов с Кампто наименьшая токсичность
отмечена при режиме FOLFIRI: Кампто + 5–ФУ/ЛВ в режиме de Gramont.
На основании результатов исследований Saltz и Douillard Кампто в комбинации со струйным или
инфузионным введением 5–ФУ/ЛВ был принят в качестве стандарта 1 линии химиотерапии
колоректального рака в США и Европе.
Оксалиплатин – производное платины 3 поколения, блокирующее синтез ДНК. В предклинических
исследованиях выявлен синергизм противоопухолевой активности оксалиплатина с 5–ФУ, проявляющийся
и на клеточных линиях, резистентных к 5–ФУ, а также с Кампто, ингибиторами тимидилат синтетазы и
другими цитостатиками.
По первоначальным данным оксалиплатин при самостоятельном применении оказался эффективным во
2 линии линии лечения у 10% больных при медиане выживаемости 8,2–9 месяцев [14].
Согласно результатам 2 небольших исследований в рамках II фазы эффективность оксалиплатина в дозе
130 мг/м2 при введении каждые 3 недели в 1 линии химиотерапии составила 24 и 20%, при медиане
времени до прогрессирования 7,2 и 6,0 месяцев и медиане выживаемости 13,2 и 14,5 месяца [15,16]
Предклинические данные послужили основанием для активного изучения оксалиплатина в комбинции с 5–
ФУ/ЛВ. По предварительным данным Rothenberg [17], режим FOLFOX4 во 2 линии лечения после
комбинации IFL позволяет добиться достоверно большей эффективности и времени до прогрессирования
процесса (9,9%, 4,6 мес.) по сравнению с монотерапией оксалиплатином (1,3%, 1,6 мес.) или 5–ФУ/ЛВ в
режиме de Gramont (0%, 2,7 мес.). Химиотерапия в режиме FOLFOX4 оказывала и более частый
симптоматический эффект.
Согласно результатам рандомизированных исследований III фазы (табл. 5) комбинация оксалиплатина с
5–ФУ/ЛВ в первой линии химиотерапии более чем в 2 раза повышает непосредственную эффективность
лечения и достоверно увеличивает время до прогрессирования болезни по сравнению с 5–ФУ/ЛВ, без
достоверного влияния на выживаемость. На основании этих данных, а также результатов исследования
Rothenberg оксалиплатин был рекомендован в качестве терапии 2 линии после режимов IFL или FOLFIRI.
Дальнейшие научные исследования несколько по–иному расставили акценты первой линии химиотерапии
колоректального рака (табл. 6).
Goldberg [21] (табл. 6,7), сравнивая эффективность и переносимость 3 комбинаций: FOLFOX4, IFL и IROX,
показал несомненное преимущество FOLFOX4, что сразу же вывело оксалиплатин в сочетании с
инфузионным введением 5–ФУ/ЛВ в 1 линию лечения. По сравнению с IFL режим FOLFOX4 не только
обеспечивал достоверный выигрыш в частоте объективного эффекта и выживаемости, но и обладал
достоверно меньшей токсичностью. Режим IROX также был более токсичным и менее эффективным, чем
FOLFOX4, кроме того, использование в первой линии и Кампто, и оксалиплатина существенно
ограничивало возможности 2 линии лечения. Недостатком данного исследования явилась
неравноценность химиотерапии 2 линии: Кампто после FOLFOX4 получили 60% больных, оксалиплатин
после IFL – только 24%. По мнению ряда авторов, данная ситуация могла повлиять на отдаленные
результаты лечения. Это замечание было учтено Goldberg [23] при проведении следующего исследования
по сравнению FOLFOX4 и IFL в редуцированных дозах (R–IFL). Редукция доз препаратов по сравнению с
классическим IFL позволила значительно снизить токсичность режима без ущерба его эффективности,
которая по–прежнему уступала активности FOLFOX4.
По предварительным данным отделения химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН эффективность
режима R–IFL составила 24,5% при умеренной токсичности [24].
Дозолимитирующим видом токсичности для оксалиплатина явилась обратимая кумулятивная
нейротоксичность, достигающая III степени у 50% больных при суммарной дозе >1020 мг/м2. В настоящее
время с целью ее снижения de Gramont предложена концепция OPTIMOX : 6 циклов FOLFOX7
(оксалиплатин 130 мг/м2 в 1 день, ЛВ 400 мг/м2 в 1 день, 5–ФУ 2400 мг/м2 х 46 часов/каждые 2 недели),
затем 12 циклов 5–ФУ/ЛВ в аналогичном режиме с последующей реиндукцией FOLFOX7. При равной
эффективности с классическим режимом FOLFOX4 частоту тяжелой нейротоксичности удалось снизить с
19 до 13% [25].
В качестве нейромодуляторов изучаются также глюконат кальция + сульфат магния, карбамазепин,
венлафаксин и др.
Таким образом, Goldberg было доказано, что комбинация Кампто со струйным введением 5–ФУ/ЛВ
обладает достоверно меньшей эффективностью по сравнению с комбинацией оксалиплатина и
инфузионного режима введения 5–ФУ/ЛВ. Следует заметить, что это согласуется с ранее приведенными
данными о более высокой активности инфузионных режимов введения 5–ФУ по сравнению со струйными.
Выбору первой линии лечения с использованием 2 лучших схем химиотерапии и определению их
оптимальной последовательности посвящено исследование Tournigand [22]. Путем рандомизации
больные были разделены на 2 группы: в первой проводили химиотерапию FOLFIRI, при прогрессировании
– во 2 линии FOLFOX6. Больным второй группы лечение начинали в режиме FOLFOX6, при
прогрессировании – FOLFIRI. Полученные результаты показали равную эффективность режимов в первой
линии химиотерапии. Во второй линии лечения режим FOLFOX6 позволил добиться объективного
эффекта у 15% больных при медиане времени до прогрессирования 4,5 месяца, режим FOLFIRI – у 4%
при медиане времени до прогрессирования 2,5 месяца. Низкая эффективность режима FOLFIRI во 2
линии (не повлиявшая на общую выживаемость) позволила авторам предположить, что 5–ФУ не является
обязательным компонентом 2 линии после FOLFOX и возможна монотерапия Кампто. Было выявлено 2
достоверных прогностических фактора, влияющих на эффективность 1 линии: хороший функциональный
статус больного (p=0,001) и локализация метастазов только в печени (p=0,004). Резекцию печени удалось
выполнить 9% больным, получавшим FOLFIRI, и 22% больных, получавшим FOLFOX6 (p=0,02).
Наиболее впечатляющим результатом данного исследования явилась медиана общей выживаемости
больных, превышающая 20 месяцев в обеих группах, что ранее не удавалось достичь ни в одном
исследовании.
Оба режима рекомендуются в качестве стандарта 1 линии химиотерапии диссеминированного
колоректального рака.
Дальнейший прогресс в лечении данного злокачественного заболевания во многом связывают с
препаратами таргетной терапии.
Предклинические данные об активности цетуксимаба при раке толстой кишки с гиперэкспрессией
рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и о потенцировании противоопухолевой активности
Кампто в настоящее время подтверждены в клинических исследованиях (табл. 8).
Эффективность цетуксимаба при резистентности к Кампто составила 8,8–12%, комбинация его с Кампто
(в дозе и режиме, на которых наступило прогрессирование процесса), по данным Cunningham [29],
позволила достоверно повысить эффективность лечения и улучшить время до прогрессирования
болезни. Важно, что >60% больных ранее получили все возможные стандартные режимы химиотерапии;
более 80% пациентов – исследовательские режимы, как минимум, в 3 линии.
Результаты исследования послужили основанием для утверждения комбинации цетуксимаба и Кампто в
качестве 2–3 линии лечения колоректального рака.
Первые результаты изучения цетуксимаба в комбинации со стандартными режимами химиотерапии в 1
линии лечения свидетельствуют о высокой эффективности и перспективности дальнейших исследований
(табл. 9).
Цетуксимаб в целом хорошо переносится, не повышает токсичность цитостатиков. Наиболее частым
побочным эффектом является угреподобная сыпь, степень выраженности которой коррелирует с
эффективностью лечения.
Согласно предклиническим данным, комбинация бевацизумаба с цитостатиками, приводит в повышению
противоопухолевой активности последних [34,35]. Механизм данного явления до конца не ясен,
предполагают, что низкие дозы бевацизумаба «нормализуют» васкуляризацию опухоли, снижают
внутриопухолевое давление и обеспечивают лучшую доставку цитотоксичесих агентов к опухоли [36].
Тестирование двух доз бевацизумаба + 5–ФУ/ЛВ в режиме Raswll Park в сравнении с 5–ФУ/ЛВ показало,
что комбинация бевацизумаба в дозе 5 мг/кг с 5–ФУ/ЛВ приводит к достоверному улучшению
эффективности и медианы времени до прогрессирования по сравнению с 5–ФУ/ЛВ. Медиана общей
выживаемости была одинаковой (табл. 10). Сочетание бевацизумаба с режимом IFL привело к
достоверному повышению и объективного эффекта, и времени до прогрессирования, и медианы
выживаемости, и 1–летней выживаемости больных в сравнении со стандартным режимом IFL в 1 линии
лечения. Из ряда побочных явлений, отмеченных в ходе I/II фазы клиничесских испытаний бевацизумаба,
таких как кровотечения, тромбозы, протеинурия, гипертензия, только гипертензия наблюдалась чаще у
больных, получавших IFL + бевацизумаб, по сравнению с группой IFL.
Эти данные побудили FDA разрешить бевацизумаб в комбинации с 5–ФУ/ЛВ или IFL в 1 линии лечения
диссеминированного колоректального рака.
Согласно предварительным данным комбинация бевацизумаба с режимом FOLFOX4 во 2 линии лечения
после IFL (табл. 11) достоверно улучшает медиану времени до прогрессирования и выживаемость
больных по сравнению с монотерапией бевацизумабом или режимом FOLFOX4.
Чрезвычайно интересны результаты исследования BOND2, представленные Salts [40]. Изучали
комбинацию бевацизумаб + цетуксимаб ± Кампто при резистентном к иринотекану колоректальном раке
(табл. 11). Как и в исследовании BOND (табл. 8), в программу включали больных при наличии
прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии иринотеканом. Пациентам одной группы
продолжалось лечение Кампто в том же режиме, который применялся до прогрессирования процесса, но
в комбинации с бевацизумабом и цетуксимабом. Больные второй группы получали лечение бевацизумаб
+ цетуксимаб. Полученные данные свидетельствуют о том, что во второй линии бевацизумаб в
комбинации как с цетуксимабом (23% и 6,9 мес.), так и с цетуксимабом и Кампто (38% и 8,5 мес.)
достоверно повышает объективный эффект и медиану времени до прогрессирования при сравнении с
результатами исследования BOND (10,8% и 1,5 мес. и 22,9% и 4,1 мес., соответственно).
Капецитабин – таблетированный фторпиримидин, метаболизирующийся в 5–ФУ посредством тимидин
фосфорилазы, концентрация которой значительно выше в опухолевых клетках, чем в нормальных тканях.
В двух крупных рандомизированных исследованиях было показано, что эффективность капецитабина в
первой линии терапии колоректального рака не уступает режиму Mayo при меньшей
гастроинтестинальной и миелотоксичности (табл. 12).
Высокая эффективность, низкая, обратимая и управляемая токсичность, удобная лекарственная форма
стимулировали активное изучение капецитабина в комбинированных режимах как с оксалиплатином, так
и с Кампто.
Эффективность комбинации капецитабина с оксалиплатином по результатам II фазы (табл. 13)
составляет 37–55% при медиане времени до прогрессирования болезни 5,9–10,5 месяцев. Согласно
результатам наиболее крупного исследования Cassidy [46] медиана выживаемости больных достигает
19,5 месяцев.
Данные клинических исследований свидетельствуют о высокой активности Кампто в комбинации с
капецитабином (табл. 14). Изучаются 2 варианта данной комбинации.
Режим XELIRI: Кампто в дозе 225–250 мг/м2 в 1 день трехнедельного цикла + капецитабин по 1000 мг/м2 х
2 р./сут. с 1–14 или во 2–15 дни трехнедельного цикла.
Режим CAPIRI: еженедельное введение Кампто по 100–125 мг/м2 в 1 и 8 дни трехнедельного цикла +
капецитабин по 1000 мг/м2 х 2 р./сут. в 1–14 или 2–15 дни или Кампто по 70–80 мг/м2 в 1, 8, 15, 22, 29, 35
дни + капецитабин в том же режиме.
По данным Borner [56], режим CAPIRI более токсичен, чем XELIRI. Дальнейшие исследования должны
определить оптимальную комбинацию этих препаратов.
В настоящее время комбинации Кампто или оксалиплатина еще рано рекомендовать, как стандарт 1
линии химиотерапии колоректального рака: необходимо получение данных рандомизированных
исследований III фазы, доказывающих равную эффективность и сравнимую токсичность данных режимов
и общепринятых стандартных комбинаций, включающих инфузионное введение 5–ФУ/ЛВ.
При изолированном метастатическом поражении печени обязательным компонентом лечения является
хирургический. Резекции печени при одиночных метастазах колоректального рака в печень позволили
увеличить пятилетнюю выживаемость больных до 23–39%. Создание новых эффективных схем
химиотерапии сделало возможным выполнение радикальных резекций печени при исходно
неоперабельном ее поражении, что кардинально повлияло на продолжительность жизни больных.
Ретроспективный анализ данных за 1988–1996 гг., проведенный Adam [63], показал, что из 872 человек,
имевших изолированное поражение печени, оперативное лечение удалось выполнить только 171 (19,6%).
Остальным 701 проводилась химиотерапия FOLFOX, позволившая в дальнейшем выполнить резекцию
печени 95 из них (14%). Отдаленные результаты лечения при первично операбельном процессе и
выполнении резекции печени после эффективной химиотерапии практически не различались: 3–летняя
выживаемость составила 50 и 50%, 5–летняя – 39 и 34% соответственно.
Проведение цикловой химиотерапии по схеме FOLFOX позволило Giacchetti выполнить резекцию печени
77 из 151 больного (51%) при первично неоперабельных метастазах в печень, при этом 58 – была
выполнена радикальная резекция. 5–летняя выживаемость в группе оперированных больных составила
50%, 7–летняя – 30%, медиана выживаемости – 48 месяцев [64].
В настоящее время проводится интенсивное изучение Кампто, оксалиплатина и их комбинации в
качестве индукционной химиотерапии при первично неоперабельном метастатическом поражении печени
(табл. 15).
Таким образом, последние годы характеризуются революционным прорывом в химиотерапии
диссеминированного колоректального рака. Разработка новых режимов лекарственной терапии
позволила значительно повысить эффективность лечения и практически в 2 раза увеличить
продолжительность жизни больных. Показано, что применение в процессе лечения Кампто,
оксалиплатина и 5–ФУ/ЛВ достоверно коррелирует с выживаемостью [65].
На современном этапе развития химиотерапии предлагается следующий алгоритм лечения
диссеминированного колоректального рака для больных с функциональным статусом 0–2 по шкале ECOG:
I. При отсутствии адъювантной химиотерапии или после адъювантной химиотерапия фторпиримидинами:
1 линия: FOLFIRI или FOLFOX
+ Бевацизумаб + Бевацизумаб
µµ
2 линия: FOLFOX FOLFIRI
или монотерапия
Кампто
µµ
3 линия: Цетуксимаб Цетуксимаб
+ Кампто + Кампто
II. Послеадъювантная химиотерапия FOLFOX:
1 линия: FOLFIRI + Бевацизумаб
2 линия: FOLFOX или Цетуксимаб
+ Кампто
µµ
3 линия: Цетуксимаб FOLFOX
+ Кампто
Больным с функциональным статусом по шкале ECOG > 2 может быть рекомендована симптоматическая
терапия.
Литература
1. Meta–analysis Group In Cancer. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus
administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998; 16:301–308.
2. Thirion P, Michiels S, Pignon JP, et al. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced
colorectal cancer: an update meta–analysis. The Meta–analysis Group in Cancer. J Clin Oncol 2004;22:3766–3775.
3. Kohne CH, Wils J, Lorens M, et al. Randomized phase III study of high–dose fluorouracil given as a weekly 24–
hour infusion with or without leucovorin versus bolus fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer:
European Organization of Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study 40952. J Clin Oncol
2003;21:3721–3728.
4. De Gramont A, Bosset JF, Milan C, et al. Randomized trial comparing monthly low–dose leucovorin and
fluorouracil bolus with bimonthly high–dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced
colorectal cancer: a French intergroup study. J Clin Oncol 1997;15:808–815.
5. Kohne CH, Cunningham D, Di CF, et al. Clinical determinants of survival in patients with 5–fluorouracil–based
treatment for metastatic colorectal cancer: Results of a multivariate analysis of 3825 patients. Ann Oncol.
2002;13:308–317.
6. Yuste AL, Aparicio J, Segura A, et al. Analysis of clinical prognostic factors for survival and time to Progression
in patients with metastatic colorectal cancer treated with 5–fluorouracil–based chemotherapy. Clin Colorectal
Cancer. 2003;2:231–234.
7. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, et al. Randomised trial of Irinotecan plus supportive care versus
supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatatic colorectal cancer. Lancet
1998;352:1413–1418.
8. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta, et al. Randomised trial of Irinotecan versus fluorouracil dy continuous
infusion after fluorouracil failure for patients with metastatatic colorectal cancer. Lancet 1998;352:1407–1412.
9. Fuchs CS, Moore MR, Harker G, et al. Phase III comparison irinotecan dosing regimens in second–line therapy
of metastatatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003; 21:801–814.
10. V. Gorbounova, E.Reutova, N.Besova, et al. Clinical efficacy of CPT–11 in patients with advanced colorectal
cancer. 9 Int Congress on Anti–cancer Treatment, SOMPS. Paris. 1999:p272.
11. Zaltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer.
Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000;343:905–914.
12. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil
alone as first–line treatment of metastatic colorectal cancer: a multicentre randomized trial. Lancet 2000;355:1041–
1047.
13. Kohne C, Van Cutsem E, Wils J, et al. Irinotecan improves the activity of the AIO regimen in metastatic
colorectal cancer: results of EORTC GI Group Study 40986. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22–254a.
14. Machover D, Diaz–Rubio E, de Gramont A, et al. Two consecutive phase II studies of Oxaliplatin (L–OHP) for
treatment of patients with advanced colorectal carcinoma who resistant to previous treatment with
fluoropyrimidines. Ann Oncol 1996; 7: 95–98.
15. Becouarn Y, Ychou M, Ducreux M, et al. Phsae II trial of oxaliplatin as first–line chemotherapy in metastatic
colorectal cancer patients. J Clin Oncol 1998;16:2739–44. ]
16. Diaz–Rubio E, Sastre J, Zaniboni A, et al. Oxaliplatin as a singl agent in previously untreated colorectal
carcinoma patients: A phase II multicentric trial. Ann Oncol 1998;9:105–108.
17. Rothenberg ML, Oza AM, Bigelow RH, et al. Superiority of oxaliplatin and fluorouracil–leucovorin compared
with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil–leucovorin:
interim results of a phase III trial. J Clin Oncol 2003; 21:2059–2069.
18. De Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or whithout oxaliplatin as first line
treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938–2947.
19. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to
chronomodulated fluorouracil–leucovorin as first line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol
2000;18: 136–147.
20. Grothey A, Dschler B, Kroening H, et al. Phase III study of bolus 5– fluorouracil (5–FU) /folinic acid (FA) (Mayo)
vs weekly high–dose 24h 5–FU infusion/FA+oxaliplatin (OXA) (FUFOX) in advanced colorectal cancer (ACRC).
Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:156
21. Goldberg RM, Sargent DJ, Vincent JM,et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin,
irinotecan, and oxaliplatin combonations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin
Oncol 2004; 22:23–30.
22. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or reverse sequence in advanced
colorectal cancer: a randomized GERGOR study. J Clin Oncol 2004; 22:229–237.
23. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. N9741:FOLFOX (oxaliplatin(Oxal)/5–fluoroeracil (5–FU)/leucovorin
(LV) or reduce dose R–IFL (CPT–11+5–FU/LV) in advanced colorectal cancer (CRC): final efficacy data from
intergroup study. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:abstr. 3621.
24. Gorbounova V, Besova N, Orel N et al. The efficacy and toxicity of Irinitecan+5–FU+Leucovorin (IFL) as first–
line chemotherapy in advanced colorectal cancer in standard and sequential regimens. Interim results. Ann Oncol
2004; 15(suppl 3):iii82, abstr 308P.
25. de Gramont A, Cervantes A, Andre T, et al. OPTIMOX study: FOLFOX7/LV5FU compared to FOLFOX4 in
patients with advanced colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:251, abstr 3525.
26. Saltz L, Meropol NJ, Loehrer PJ, et al. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer
that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 2004:22:1201–1208.
27. Lenz H–J, Mayer RJ, Gold PJ, et al. Activity of cetuximab in patients with colorectal cancer, refractory to both
irinotecan and oxaliplatin. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:abstr 3510.
28. Saltz L, Rubin M, Hochster H, et al. Cetuximab (IMC–C225) plus irinotecan (CPT–11) is active in CPT–11
refractory colorectal cancer (CRC) that expresses the epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin
Oncol 2001;20:abstr 7.
29. Cunningham C, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and Cetuximab plus Irinotecan in
Irinotecan–refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337–345.
30. Rosenberg AH, Loehrer PJ, Needle MN, et al. Erbitux (IMC–C225) plus weekly irinotecan (CPT–11),
fluorouracil (5FU), and leucovorin (LV) in colorectal cancer (CRC) that expresses the epidermal growth factor
receptor (EGFr). Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:135a, abstr 536.
31. Folprecht G, Sch?ffski P, Lutz MP, et al. Cetuximab/irinotecan/ high dose 5– fluorouracil / leucovorin( HD
5FU/LV) in the first–line therapy of metastatic colorectal cancer (CRC). ASCO Gastrointestinal cancer Symposium
2004;abstr.283.
32. Rouger P, Raoul J–L, Van Laethem J–L, et al. Cetuximab +FOLFIRI as first–line treatment for metastatic
colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:248, abstr 3513.
33. Diaz–Rubio E, Tabernero J, Van Cutsem E, et al. Cetuximab in combination with oxaliplatin/5–fluorouracil (5–
FU)/folinic acid (FA) (FOLFOX–4) in the first–line treatment of patients with epidermal growth factor receptor
(EGFR) expressing metastatic colorectal cancer: An international phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol
2005;23N16S:254s, abstr 3535.
34. Hu L, Hofman J, Zaloudek C, et al. Vascular endothelial growth factor immunoneutralization plus paclitaxel
markedly reduces tumor burden and ascites in athymic mouse model of ovarian cancer. Am J Pathol
2002;161:1917–1924.
35. Sweeney CJ, Miller KD, Sissons SE, et al. The antiangiogenic property of docetaxel is synergistic with
recombinant humanized monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor or 2–methoxyestradiol but
antagonized by endothelial growth factors. Cancer Res 2001;61:3369–3372.
36. Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science
2005;307:58–62.
37. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II trial comparing bevacizumab plus fluorouracil
(FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60–65.
38. Kabbinavar F, Schulz J, McCleod M, et al. Bevacizumab (Avastin), a monoclonal antibody to vascular
endothelial growth factor, prolongs progression free survival in first–line colorectal cancer (CRC) in subjects who
are not suitable candidates for first–line CPT–11. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23:249, abstr 3516.
39. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for
metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350:2335–2342.
40. Saltz LB, Lenz H–J, Hochster H, et al. Randomized phase II trial of cetuximab / bevacizumab /irinotecan (CBI)
in irinotecan–refractory colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23N16S:248s, abstr 3508.
41. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. High–dose bevacizumab improves servival when combined with
FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: resulrs from the Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) study E3200. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23N16S:1s, abstr 2.
42. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus
leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol
2001;19:4097–4106.
43. Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus
leucovorin as first–line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase
III study. J Clin Oncol 2001;19:2282–2292.
44. Scheithauer W, Kornek GV, Radrer M, et al. Randomized multicenter phase II trial of two different schedules
of capecitabine plus oxaliplatin as first–line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:1307–
1312.
45. Borner MM, Dietrich D, Stupp R, et al. Phase II study of capecitabine and oxaliplatin in first– and second–line
treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2002;20:1759–1766.
46. CassidyJ, Tabernero J, Twelves C, et al. Capecitabine plus oxaliplatin first–line therapy for patients with
metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22:2084–2091.
47. Shields AF, Zaluppski MM, Marshall JL, et al. Treatment of advanced colorectal carcinoma with oxaliplatin and
capecitabine. Cancer 2004;100:531–537.
48. Grothey A, Jordan K, Kellner O, et al. Capecitabine plus irinotecan (CAPIRI) vs capecitabine plus oxaliplatin
(CAPOX) as first–line therapy of advanced colorectal cancer (ACRC): updated results of a randomized phase II
trial. Eur J Cancer 2003;1(suppl 5):S90, abstr. 295.
49. Sastre J, Massuti J, Tabernero M, et al. Preliminary results of a randomized phase III trial of the TTD Group
comparing capecitabine and oxaliplatin (CapeOx) vs. oxaliplatin and 5–fluorouracil in continuous infusion (5–FU CI)
as first line treatment in advanced or metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23N16S: abstr
3524.
50. Arkenau H–T, Schmoll H, Kubicka S, et al. Infusional 5– fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin (FUFOX) versus
capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) as first line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): results of the
safety and efficacy analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23N16S: abstr 3507.
51. Patt YZ, Liebmann J, Diamandidis D, et al. Capecitabine (X) plus irinotecan (XELIRI) as first–line treatment for
metastatic colorectal cancer (MCRC): Final safety findings from a phase II trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23:
271,abstr 3602.
52. Bajetta E, Di Bartolomeo M, Mariani L, et al. Randomized multicenter phase II trial of two different schedules
of irinotecan combined with capecitabine as first–line treatment in metastatic colorectal cancer. Cancer 2004;
100:279–187.
53. Bang S–M, Cho EK, Oh JH, et al. Phase II study of irinotecan and capecitabine in first–line treatment of
advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2002; 13(suppl 5):79, abstr. 286P.
54. Munoz A, Salut A, Escudero P, et al. Irinotecan (CPT–11) and capecitabine as first–line treatment of locally
advanced or metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 317,abstr 1271.
55. Punt CJ, Nortier JWR, Ten Bokkel Huinink WW, et al. Combination of irinotecan and capecitabine as first–line
treatment of advanced colorectal cancer (ACC): results of a phase II multicenter trial. Eur J Cancer 2003; (suppl
5):S85, abstr. 277.
56. Borner MM, Dietrich D, Popescu R, et al. A randomized phase II trial of capecitabine (CAP) and two different
schedules of irinotecan (IRI) in first–line treatment of metastatic colorectal cancer (MCC). Proc Am Soc Clin Oncol
2003; 22: 266,abstr 1068.
57. Burris H, Kalman L, Bertoli L, et al. Continuous flat–dose capecitabine plus weekly irinotecan: an alternative
first–line treatment for metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc Am Soc Clin Oncol GI Cancer Symposium, San
Francisco 2004; 154,abstr 229.
58. Tewes M, Schleucher N, Achterrath W, et al. Capecitabine and irinotecan as first–line chemotherapy in
patients with metastatic colorectal cancer: results of an extended phase I study. Ann Oncol 2003;14:1442–1448.
59. Kim T, Kang WK, Park JO, et al. A phase II study of irinotecan plus capecitabine as first–line chemotherapy in
advanced colorectal cancer: Korea cancer study group. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 318,abstr 1278.
60. Gold P, Godfrey T, Dhami M, et al. Capecitabine and irinotecan as first–line therapy for patients with metastatic
colorectal cancer (MCRC): phase II study preliminary results. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:288,abstr 1158.
61. Anderson N, Lokich J, Kalman L, et al. Preliminary data on weekly irinotecan (CPT) with continuous
capecitabine (X) in metastatic colorectal cancer (MCRC) patients (pts). Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23:
308,abstr 3755.
62. Gruenberg T. Combined modality treatment of liver metastases of colorectal cancer: Does it improve the
results of surgery? Summary book of 7th World Congress on GI Cancer 2005, p.127.
63. Adam R, Avisar E, Ariche A, et al. Five–year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for
nonresectable colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2001;8:247–353.
64. Giacchetti S, Itzhaki M, Gruia G, et al. Long–term survival of patients with unresectable colorectal cancer liver
metastases following infusional chemotherapy with 5–fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and surgery. Ann Oncol
1999;10:663–669.
65. Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with
availability of fluorouracil–leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatmrnt. J Clin Oncol
2004;22:1209–1214.