Лактоза

Генетическая карта
здоровья
Пациент: 12
Дата рождения: 24.05.2008
Используемые термины
OR (odds ratio) – Отношение шансов. Определяется как шансы развития исхода при воздействии
фактора риска, деленные на шансы развития исхода без воздействия фактора риска. В данном
случае используется для оценки шансов развития того или иного клинического состояния в
зависимости от генотипа индивидуума. OR>1 соответствует увеличению риска развития
анализируемого исхода, OR<1 – снижению риска.
АЛЛЕЛЬ (от греч. allelon - друг друга, взаимно) - один из возможных вариантов гена. Все гены
соматических клеток, за исключением генов, расположенных в половых хромосомах, представлены
двумя аллелями, один из которых унаследован от отца, а другой – от матери. Здесь, в узком
смысле, используется для обозначения определенного варианта полиморфного гена.
ГЕН (греч. genos - род, рождение, происхождение) - материальный носитель наследственной
информации, представляющей из себя участок ДНК, несущий целостную информацию о строении
и особенностях синтеза одной молекулы белка.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ – здесь, участок гена для которого в популяции существует
более одного варианта нуклеотидной последовательности. Наиболее часто встречаются
однонуклеотидные полиморфизмы (SNP от single nucleotide polymorphism) – замена одного
нуклеотида на другой в конкретной точке генома.
ГЕНОТИП (греч. genos - род, рождение, происхождение + typos - отпечаток, образец, тип) - (здесь,
в узком смысле) генетическая информация, содержащаяся в паре родительских аллелей какоголибо гена у данного индивидуума.
ГЕТЕРОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГЕТЕРОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий
разные аллели одного гена.
Гиперергия (от греч. hyper — сверх, чрезмерно и ergon — действие), усиление реактивности
организма.
ГОМОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГОМОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий
одинаковые аллели одного гена.
МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ
БОЛЕЗНИ
(БОЛЕЗНИ
С
НАСЛЕДСТВЕННОЙ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ) — болезни, которые развиваются в результате взаимодействия
определённых генетических факторов и специфических воздействий факторов окружающей среды.
НУКЛЕОТИД - единичное звено молекулы ДНК. Существуют четыре типа нуклеотидов, сочетание
которых формирует нуклеотидную последовательность ДНК: А (аденин), G (гуанин), Т (тимин), C
(цитозин).
ФАКТОРЫ РИСКА - общее название факторов, не являющихся непосредственной причиной
определенной болезни, но увеличивающих вероятность ее возникновения. Подразделяются на
модифицируемые (поведенческие) и немодифицируемые (физиологические).
ФЕНОТИП (от греч. phainon - обнаруживающий, являющийся и typos - отпечаток) - обозначает всю
совокупность проявлений генотипа (общий облик организма), а в узком - отдельные признаки
(фены), контролируемые определёнными генами. Понятие фенотип распространяется на любые
признаки организма, начиная от первичных продуктов действия генов - молекул РНК и
полипептидов и кончая особенностями внешнего строения, физиологических процессов,
поведения и т.д. Фенотип формируется на основе взаимодействия генотипа и ряда факторов
внешней среды.
Формат представления результатов генетического тестирования
Генетическое тестирование проводится по т.н. «пакетам» - наборам
полиморфизмов, ассоциированных с определенной клинической ситуацией. Результаты
генетического тестирования пациента представлены в табличном виде.
В левом столбце указан анализируемый полиморфизм (вариабельный участок
гена), который обозначается следующим образом:
NR3C1: 1220 A>G (N363S), где
NR3C1 - международное обозначение гена
1220 A>G – обозначение нуклеотидной замены (т.е. замена аденина (A) на гуанин(G) в
1220 позиции от начала гена). Если в литературе встречается другое обозначение
данного полиморфизма (в данном случае по аминокислотной замене N363S, т.е. замена в
молекуле белка Аспарагина (N) на Серин (S) в 363 позиции), то оно приводится в скобках.
В графе «Генотип пациента» указан генотип пациента по данному полиморфизму,
выявленный в процессе молекулярно-генетического исследования. Генотип представлен
в виде двух аллелей, обозначаемых по нуклеотидному основанию, находящемуся в
данной позиции. Генотип AA в данном случае соответствует гомозиготному состоянию по
аллелю 1220A, т.е. генотип пациента 1220AA или просто AA. При этом аллель А (1220A)
соответствует фенотипу 363N. Это означает, что данный аллель кодирует белковую
молекулу с аспарагином в 363 позиции (363N). Таким образом, при гомозиготом генотипе
1220AA в организме будут синтезироваться только белковые молекулы 363N. Такой
фенотип обозначают как гомозигота 363NN.
В графе «особенности» знаком  отмечены варианты, которые связаны с теми
или иными фенотипическими особенностями. Полная информация об этих
полиморфизмах приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах».
В столбце «Комментарий» кратко представлены основные проявления, связанные
с данным вариантом генотипа, применительно к указанной проблеме. Полная
информация обо всех проявлениях данного полиморфизма при различных генотипах и
для разных групп пациентов приведена в разделе «сведения об обнаруженных
полиморфизмах».
Вниманию пациентов
Мы гарантируем конфиденциальность Ваших личных медицинских данных, включая
информацию, полученную в результате генетического тестирования. Обращаем Ваше
внимание, что предоставление юридической защиты в этой области является фактором
исключительной важности.
Просим учесть, что обнаруженные генетические особенности Вашего организма,
обозначенные как факторы риска, не означают наличия или отсутствия указанного
заболевания.
Персональный результат генетического исследования должен передаваться Вам
только после предварительных разъяснений и консультирования с врачом. Оценка
значимости генетических особенностей Вашего организма находится в исключительной
компетенции лечащего врача и может быть произведена только на основании всей
совокупности знаний о Вашем здоровье и образе жизни.
Только Ваш лечащий врач может ответить на вопрос: необходимы ли
дополнительные исследования (и, если да, то какие), необходимо ли изменение образа
жизни или лечение.
Итоговая таблица по результатам генетического тестирования
Оценка риска
Пакет исследований
Пониженный
Популяционный
Генетическая обусловленность силы
воспалительной реакции

Наследственная лактозная
непереносимость

Повышенный
Высокий
.
5
Медицинский отчет

Генетическая обусловленность силы воспалительной реакции
Комментарий
Генотип
Требует
внимания
IL6: -174 G>C (Интерлейкин 6)
G/C

Воспалительный ответ
сбалансирован
IL10: -1082 G>A (Интерлейкин 10)
G/A

Воспалительный ответ
сбалансирован
Полиморфизм
Склонность к Th-2 ответу
Ассоциация с быстрой
прогрессией
гломерулонефрита
Долгожительство
Заключение по результатам тестирования:
Воспалительный
ответ
сбалансирован.
Склонность
к
воспалительного ответа по Th-2 пути.
Имеется ассоциация с быстрой прогрессией гломерулонефрита.
При данном генотипе имеется ассоциация с долгожительством.

поляризации
Наследственная лактозная непереносимость
Комментарий
Генотип
Требует
внимания
MCM6: -13910 T>C (minichromosome
maintenance complex component 6)
C/T

Вариабельный уровень
лактазной активности
MCM6: -22018 T>C (minichromosome
maintenance complex component 6)
C/T

Лактозная непереносимость
встречается редко
Полиморфизм
Заключение по результатам тестирования:
Риск развития лактозной непереносимости (лактазной недостаточности) взрослого
типа повышен незначительно, при данном генотипе возможно чаще развивается
вторичная лактазная недостаточность.
Рекомендованные дополнительные исследования:
 Тест толерантности к молоку; элиминационная диета (диета без лактозы в
течение двух недель)
 Исследование кала на углеводы, молочную кислоту, рН
 Биохимический анализ микрофлоры кишечника
 Проба Бенедикта, тест всасывания D-ксилозы.
 Водородный дыхательный тест (определение концентрации водорода в
выдыхаемом воздухе до и после нагрузки лактозой)
6
Практические рекомендации:
 Лечение лактазной недостаточности основано на диетотерапии с ограничением
или полным исключением продуктов, содержащих лактозу: молоко, обычные
адаптированные и неадаптированные молочные смеси, ряженка, сметана,
молочные каши и пудинги, кефир, ацидофилин.
 Уменьшение или прекращение потребления молока и молочных продуктов
приводит к тому, что в организм поступает меньшее количество кальция.
Поэтому рекомендовано принимать кальциевые добавки.
 После верификации диагноза лактозной непереносимости взрослого типа,
препараты лактазы рекомендуется применять всегда, когда в рационе
оказываются продукты, богатые лактозой.
 Случается, что люди испытывают симптомы непереносимости лактозы после
употребления хлеба или завтраков быстрого приготовления, т.к. в некоторые
продукты лактоза добавляется в качестве подсластителя. Также лактоза может
содержаться в колбасах и сосисках, картофельных чипсах, маргарине и
некоторых лекарственных препаратах.
 «Молочный стол», традиционно назначаемый при ряде заболеваний органов
пищеварения, при наличии гиполактазии может существенно ухудшить
состояние пациента и затруднить лечение основного заболевания.
7
Научный отчет
Данные об обнаруженных полиморфизмах.
IL6
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является мультифункциональным цитокином, вовлеченным в
воспаление, костный метаболизм, репродукцию, развитие нервной ткани и гематопоэз.
Интерлейкин-6 продуцируется активированными моноцитами или макрофагами,
эндотелиальными клетками, фибробластами, активированными T-клетками [1], а также
рядом клеток, не являющихся иммуноцитами. Однако основное действие ИЛ-6 связано с
его участием в качестве кофактора при дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании
и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. Помимо
этого, ИЛ-6 способствует экспрессии рецептора ИЛ-2 на активированных иммуноцитах, а
также индуцирует производство ИЛ-2 Т-клетками. Этот цитокин стимулирует
пролиферацию Т-лимфоцитов и реакции гемопоэза [2].
В развитии ИБС и СД 2-го типа существенную роль играют воспалительные реакции.
Повышение в плазме уровня интерлeйкина-6 (IL-6) и ФНО-α – ключевых медиаторов
воспаления – связано с острым коронарным синдромом.
Полиморфизм: -174 G/C
Частота встречаемости обоих аллелей примерно одинаковая.
Показана ассоциация G-аллеля с высоким уровнем IL-6 в плазме [3] но низким
интерлейкиновым ответом ex vivo в ответ на введение LPS [4]. Таким образом, имеется
повышенный уровень готовности к развитию воспалительной реакции за счет
повышенного базального уровня IL-6, но в случае развития воспаления дополнительный
прирост уровня IL-6 низкий.
Клинические проявления

Остеоартрит.
Наличие G-аллеля увеличивает риск остеоартрита [5]

Септический шок
У пациентов с сепсисом шок развивается чаще при наличии C-аллеля [4].
IL10
Интерлейкин 10 (IL-10). Основной функцией является супрессия дифференцировки Th1-Тлимфоцитов и активированных макрофагов и поляризация иммунного ответа по Th2-пути.
Физиологически ограничивает и уменьшает воспаление, участвует в регуляции синтеза
IgE и апоптозе эозинофилов. Снижает продукцию IL-12, TNF, IFN-γ. Болезни, связанные с
возрастом, инициируются или ухудшаются при системном воспалении, наоборот,
генетические варианты, определяющие повышение продукции противовоспалительных
цитокинов, оказались ассоциированы с благоприятным старением [6].
8
Полиморфизм -1082 G>A
Затрагивает регион промотора и влияет на регуляцию уровней IL-10. Аденин (А) в точке 1082 региона промотора этого гена связан с низким, а гуанин (G) - с высоким уровнем
продукции IL-10 [7, 8]. Наиболее ярко эта закономерность проявляется у курильщиков [9].
Клинические проявления

Бронхиальная астма ассоциирована с G-аллелем. [10]
Дополнительные факторы риска
 Показано, что G-аллель ассоциирован с ухудщением функции легких у
курильщиков вне зависимости от астматического статуса [11]

Системный ювенильный артрит связан с A-аллелем

Болезнь Паркинсона
при наличии A-аллеля отмечается более раннее начало заболевания (в
среднем на 5 лет) [12]

G-аллель ассоциирован с болезнью Крона [13]

A-аллель (GA или AA
гломерулонефрита [14]

Долгожительство характерно для носителей -1082G/A, -819 C/C, -592 C/C
[6]
)
ассоциирован
с
быстрой
прогрессией
MCM6
Показано, что область гена MCM6 является энхансером промотора гена лактазы (LCT)
[15]. Врожденное снижение активности лактазы – гиполактазия – наследуется по
аутосомно-рецессивному механизму. Окончательный лактазный фенотип формируется в
широких возрастных пределах: от 5-6 лет у японцев [16] до 20-21 года у финнов [17].
Полиморфизм -13910 С>Т
Вариант полиморфизма С связан со снижением синтеза лактазы во взрослом состоянии,
а вариант Т – с сохранением у взрослых высокой лактазной активности [18].
У пациентов с гиполактазией при употреблении цельного молока или других продуктов,
содержащих лактозу, наблюдаются нарушения пищеварения: вздутие кишечника,
тошнота, расстройства стула, неспецифические абдоминальные симптомы.
Показано, что распространенность гиполактазии в различных европейских популяциях
соответствует частоте встречаемости генотипа -13910 С/С [19, 20].
Клинические проявления

Для гетерозигот лактозная недостаточность нехарактерна [21]

Женщины в постменопаузе, располагающие вариантом С, имеют больший
риск развития остеопороза и требуют назначения препаратов кальция.
9
Дополнительные исследования
 исследования кала на углеводы, молочную кислоту, рН
 провокационная проба с лактозой
Практические рекомендации:
 Лечение лактазной недостаточности основано на диетотерапии с
ограничением или полным исключением продуктов, содержащих лактозу:
материнское молоко, обычные адаптированные и неадаптированные
молочные смеси, ряженку, сметану, молочные каши и пудинги, кефир,
ацидофилин.
 Если выявлена лактазная недостаточность взрослого типа, препарат
лактазы рекомендуется применять всегда, когда в рационе оказываются
продукты, богатые лактозой.
 Случается, что люди испытывают симптомы непереносимости лактозы
после употребления хлеба или завтраков быстрого приготовления, т.к. в
некоторые продукты лактоза добавляется в качестве подсластителя!
 «Молочный стол», традиционно назначаемый при ряде заболеваний
органов пищеварения, при наличии гиплактазии может существенно
ухудшить состояние пациента и затруднить лечение основного
заболевания.
Полиморфизм -22018 T>C
Имеются данные, что, по крайней мере, для африканских популяций данный
полиморфизм сильнее ассоциирован с лактозной непереносимостью, чем -13910 С>Т
полиморфизм [22, 23].
У пациентов с гиполактазией при употреблении цельного молока или других продуктов,
содержащих лактозу, наблюдаются нарушения пищеварения: вздутие кишечника,
тошнота, расстройства стула, неспецифические абдоминальные симптомы.
Для европейских популяций ассоциация полиморфизма -22018 T>C с лактозной
непереносимостью мене жесткая, чем полиморфизма -13910 С>Т [20].
Клинические проявления

Гомозиготные носители варианта G/G не способны к усвоению лактозы, в
то время как носители варианта A легко усваивают лактозу и хорошо
переносят молочные продукты [21].
Дополнительные исследования

исследования кала на углеводы, молочную кислоту, рН

провокационная проба с лактозой
Практические рекомендации:

Лечение лактазной недостаточности основано на диетотерапии с
ограничением или полным исключением продуктов, содержащих лактозу:
материнское молоко, обычные адаптированные и неадаптированные
10
молочные смеси, ряженку, сметану, молочные каши и пудинги, кефир,
ацидофилин.

Если выявлена лактазная недостаточность взрослого типа, препарат
лактазы рекомендуется применять всегда, когда в рационе оказываются
продукты, богатые лактозой.

Случается, что люди испытывают симптомы непереносимости лактозы
после употребления хлеба или завтраков быстрого приготовления, т.к. в
некоторые продукты лактоза добавляется в качестве подсластителя!

«Молочный стол», традиционно назначаемый при ряде заболеваний
органов пищеварения, при наличии гиплактазии может существенно
ухудшить состояние пациента и затруднить лечение основного
заболевания.
11
Список цитируемой литературы
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Kishimoto, T., The biology of interleukin-6. Blood, 1989. 74(1): p. 1-10.
Kita, M., et al., Induction of cytokines in human peripheral blood mononuclear
cells by mycoplasmas. Microbiol Immunol, 1992. 36(5): p. 507-16.
Mysliwska, J., et al., The -174GG interleukin-6 genotype is protective from
retinopathy and nephropathy in juvenile onset type 1 diabetes mellitus. Pediatr
Res, 2009. 66(3): p. 341-5.
Tischendorf, J.J., et al., The interleukin-6 (IL6)-174 G/C promoter genotype is
associated with the presence of septic shock and the ex vivo secretion of IL6. Int
J Immunogenet, 2007. 34(6): p. 413-8.
Kamarainen, O.P., et al., Common interleukin-6 promoter variants associate with
the more severe forms of distal interphalangeal osteoarthritis. Arthritis Res Ther,
2008. 10(1): p. R21.
Naumova, E., et al., Immunological markers contributing to successful aging in
Bulgarians. Exp Gerontol, 2004. 39(4): p. 637-44.
Treszl, A., et al., Genetic variants of TNF-[FC12]a, IL-1beta, IL-4 receptor
[FC12]a-chain, IL-6 and IL-10 genes are not risk factors for sepsis in low-birthweight infants. Biol Neonate, 2003. 83(4): p. 241-5.
Schaaf, B.M., et al., Pneumococcal septic shock is associated with the
interleukin-10-1082 gene promoter polymorphism. Am J Respir Crit Care Med,
2003. 168(4): p. 476-80.
Moscovis, S.M., et al., Interleukin-10 and sudden infant death syndrome. FEMS
Immunol Med Microbiol, 2004. 42(1): p. 130-8.
Zedan, M., et al., Gene polymorphisms of tumor necrosis factor alpha-308 and
interleukin-10-1082 among asthmatic Egyptian children. Allergy Asthma Proc,
2008. 29(3): p. 268-73.
Karjalainen, J., et al., Interleukin-10 gene promoter region polymorphism is
associated with eosinophil count and circulating immunoglobulin E in adult
asthma. Clin Exp Allergy, 2003. 33(1): p. 78-83.
Hakansson, A., et al., Investigation of genes coding for inflammatory components
in Parkinson's disease. Mov Disord, 2005. 20(5): p. 569-73.
Fernandez, L., et al., Interleukin-10 polymorphisms in Spanish patients with IBD.
Inflamm Bowel Dis, 2005. 11(8): p. 739-43.
Bantis, C., et al., Association of interleukin-10 gene G-1082A polymorphism with
the progression of primary glomerulonephritis. Kidney Int, 2004. 66(1): p. 288-94.
Olds, L.C. and E. Sibley, Lactase persistence DNA variant enhances lactase
promoter activity in vitro: functional role as a cis regulatory element. Hum Mol
Genet, 2003. 12(18): p. 2333-40.
Nose, O., et al., Breath hydrogen test for detecting lactose malabsorption in
infants and children. Prevalence of lactose malabsorption in Japanese children
and adults. Arch Dis Child, 1979. 54(6): p. 436-40.
Sahi, T. and K. Launiala, Manifestation and occurrence of selective adult-type
lactose malabsorption in Finnish teenagers. A follow-up study. Am J Dig Dis,
1978. 23(8): p. 699-704.
Bersaglieri, T., et al., Genetic signatures of strong recent positive selection at the
lactase gene. Am J Hum Genet, 2004. 74(6): p. 1111-20.
Боринская, С.А., et al., Молекулярная диагностика и распространенность
первичной гиполактазии в популяциях России и сопредельных стран, in
Молекулярная биология. 2006. p. 1-6.
12
20.
21.
22.
23.
Enattah, N.S., et al., Identification of a variant associated with adult-type
hypolactasia. Nat Genet, 2002. 30(2): p. 233-7.
Jarvela, I., S. Torniainen, and K.L. Kolho, Molecular genetics of human lactase
deficiencies. Ann Med, 2009. 41(8): p. 568-75.
Tishkoff, S.A., et al., Convergent adaptation of human lactase persistence in
Africa and Europe. Nat Genet, 2007. 39(1): p. 31-40.
Mulcare, C.A., et al., The T allele of a single-nucleotide polymorphism 13.9 kb
upstream of the lactase gene (LCT) (C-13.9kbT) does not predict or cause the
lactase-persistence phenotype in Africans. Am J Hum Genet, 2004. 74(6): p.
1102-10.
13