информацию для специалистов
реклама
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО «ИМАТИНИБ» Названия: международное непатентованное: иматиниба мезилат торговое название: «Иматиниб» Прочие противоопухолевые препараты, ингибиторы протеинкиназ; Код АТХ: L01ХE01 ЧАСТЬ 2 ДАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ AUC Сmax CEL CYP 450 СYP3А4. CYP2C9, CYP2C19 DFSP ELN FDA GIST HES MDS MPD PDGF SCF АЛТ АСТ БМО БСВ БЦО ВБП Площадь под фармакокинетической кривой Максимальная концентрация в плазме крови Хронический эозинофильный лейкоз Цитохром Р450; Изоферменты цитохрома Р450 Выбухающая дерматофибросаркома European LeukemiaNet Food and Drug Administration (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств США) Гастроинтестинальные стромальные опухоли Синдром гиперэозинофилии Миелодиспластический синдром Миелопролиферативные заболевания Фактор роста тромбоцитарный Фактор стволовых клеток Аланинаминотрансфераза Аспартатаминотрансфераза Большой молекулярный ответ Бессобытийная выживаемость Большой цитогенетический ответ (ПЦО+ЧЦО) Выживаемость без прогрессирования 1 ВГН ГО ЖКТ Верхняя граница нормы HYDROXYMETHYLGLUTARYL-COA REDUCTASE (NADPH), фермент, катализирущий лимитирующую раннюю стадию синтеза холестерина Гематологический ответ Желудочно-кишечный тракт ИРК Индивидуальная регистрационная карта ИТК КлКр МЗ РБ Ингибиторы тирозинкиназы клиренс креатинина Министерство здравоохранения Республики Беларусь Молекулярный ответ Международное непатентованное название Малый цитогенетический ответ Нижняя граница нормы Острый лимфобластный лейкоз Общая выживаемость Полная гематологическая ремиссия Полный гематологический ответ Полный цитогенетический ответ Синдром лизиса опухоли Системный мастоцитоз Стромальное злокачественное новообразование желудочно-кишечного тракта Фаза акселерации ХМЛ фракции выброса левого желудочка Хронический миелолейкоз Цитогенетический ответ Частичный цитогенетический ответ Электрокардиограмма ГМГ-КоА-редуктаза МО МНН МЦО НГН ОЛЛ ОВ ПГКР ПГО ПЦО СЛО СМ СОЖКТ ФА ХМЛ ФВ ЛЖ ХМЛ ЦО ЧЦО ЭКГ 1. СОДЕРЖАНИЕ 1. Содержание 2. Резюме 3. Введение 4. Клинические исследования 4.1. Фармакокинетика и метаболизм препарата у человека 4.2. Безопасность и эффективность 5. Пострегистрационный опыт применения иматиниба 2.РЕЗЮМЕ Описание: капсулы твердые желатиновые, номер 0, белого цвета. Состав: активное вещество: иматиниб – 100 мг (в виде иматиниба мезилата), 2 вспомогательные вещества: кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), желатин. Форма выпуска: капсулы 100 мг. Фармакотерапевтическая группа: Прочие противоопухолевые препараты, ингибиторы протеинкиназ. Код АТХ: L01ХE01. Фармакологическое действие Фармакодинамика Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) и при остром лимфобластном лейкозе. Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии. Кроме того, иматиниб является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), c-Kit, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами. Фармакокинетика После приема внутрь капсул препарата биодоступность составляет в среднем 98%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч. Метаболизируется в печени при участии фермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Основной циркулирующий метаболит у человека – производное N-деметилазированного пиперазина. Приблизительно 81% дозы элиминируется за 7 дней с фекалиями (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов. Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч. Клинические данные об эффективности препарата В международном рандомизированном исследовании IRIS (International Randomized Study of IFN versus STI571) проводилось сравнение эффективности α-интерферона в комбинации с малыми дозами цитозин-арабинозида (IFN-AraC) и иматиниба у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу впервые диагностированного ХМЛ. В исследовании участвовали 177 центров из 16 стран, результаты анализировались исследовательской международной группой IRIS. В исследование были включены 1106 пациентов, по 553 - в каждой группе. Иматиниб назначался по 400 мг в день, ИФ-α - по 5 млн. МЕ/м2 в день, Ара-С - по 20 мг/м2 в день в течение 10 дней каждого месяца. Большой и полный цитогенетический ответ в группе пациентов, получавших лечение иматинибом, составил 85% и 74% соответственно; в группе больных, которым проводилось лечение IFN-AraC, - 22% и 9% соответствен3 но (р<0,001). После периода наблюдения продолжительностью 7 лет использование иматиниба прекращено из-за развития нежелательных явлений у 5% больных, неэффективности - у 15% и в связи с другими причинами - у 20% больных. 6-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) составили 83, 93 и 88% соответственно. Все кривые демонстрировали тенденцию к образованию плато, начиная с 4-го года и далее. Исследование IRIS показало, что иматиниб превосходит по эффективности все когда-либо применявшиеся средства терапии ХМЛ и должен стать препаратом безусловного выбора с самого начала заболевания. Вместе с тем, результаты многоцентровых исследований IRIS и др. были получены на основании стандартизированного отбора больных в исследование по строгим критериям включения и исключения, тогда как в широкой клинической практике такие критерии не применяют. По данным исследований, проведенных в ведущих центрах Российской Федерации, показатели полного цитогенетического ответа (ПЦО) и др. были несколько ниже таковых, полученных в многоцентровых клинических исследованиях. 3.ВВЕДЕНИЕ В настоящее время иматиниб применяется по следующим показаниям: - для лечения взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом с фильдельфийской хромосомой (Рh+ ХМЛ); - для лечения взрослых и детей, страдающих Рh+ ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации, а также для лечения хронической фазы после неуспешной терапии интерфероном альфа; - для лечения взрослых пациентов, страдающих впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом с фильдельфийской хромосомой (Рh+ ОЛЛ) в составе химиотерапии; - для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Рh+ ОЛЛ (как монотерапия); - миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (MDS/MPD) у взрослых пациентов, связанные с активацией рецептора тромбоцитарного фактора роста; - системный мастоцитоз (СМ) с отсутствием D816V c-Kit мутаций или при отсутствии данных о мутационном статусе с-Kit у взрослых пациентов; - гиперэозинофильный синдром и/или хроничeская эозинофильная лейкемия (HES/CEL) у взрослых; - неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома (DFSP) у взрослых; - неоперабельные и/или метастатические стромальные опухоли желудочнокишечного тракта (GIST) у взрослых; - адъювантная терапия после резекции GIST у взрослых. 4 4 КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ 4.1 ФАРМАКОКИНЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ ПРЕПАРАТА У ЧЕЛОВЕКА Результаты исследования фармакокинетики и метаболизма иматиниба у человека освещены в ряде источников [1-10]. Всасывание После приема внутрь капсул препарата биодоступность составляет в среднем 98%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» составляет 40–60%. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC – на 7,4%) и замедление скорости всасывания (удлинение tmax на 1,5 ч) [1-4]. Распределение При клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами). Метаболизм Метаболизируется в печени при участии фермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Основной циркулирующий метаболит у человека – производное N-деметилазированного пиперазина, которое проявляет такую же активность, как и его предшественник. Значение AUC в плазме для этого метаболита составляет только 16% от AUC для иматиниба [1, 5, 6]. Выведение Приблизительно 81% дозы элиминируется за 7 дней с фекалиями (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов. Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы [1, 7, 8]. Фармакокинетика в особых группах Больные старческого возраста У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается на 12%, что клинически незначимо. Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг – 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента [1, 9]. Больные с поражением печени У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличивались по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. 5 Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола [1, 10]. ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА: 1. ИНСТРУКЦИЯ (информация для специалистов) по медицинскому применению лекарственного средства ИМАТИНИБ. 2012 г. 2. Peng В., Lloyd P., Schran H. Clinical pharmacokinetics of imatinib. // Clinical Pharmacokinetics. – 2005. – V. 44. – P. 879-894. 3. Reckmann A.II., Fischer T., Peng B., et al. Effect of food on STI571 Glivec pharmacokinetics and bioavailability. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 2001. - V. 20 (Part 1 of 2). - Abstract 1223. 4. Peng В., Dutreix C., Mehring G., et al. Absolute bioavailability of imatinib (Glivec) orally versus intravenous infusion.// Journal of Clinical Pharmacology. – 2004. – V. 44. – P. 158-162. 5. Ford J.M. STI571 (formerly CGP 57148 B) investigators brochure. Basel: Novartis Pharma AG. 2000. – V. 23. - P. 77. 6. Gschwind H.P., Pfaar U., Waldmeier F., et al. Metabolism and disposition of imatinib mesylate in healthy volunteers.// Drug Metabolism and Disposition. – 2005. – V. 33. – P. 1503 - 1512. 7. Peng В., Hayes M., Resta D., et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of imatinib in a phase I trial with chronic myeloid leukemia patients. // J. Clin. Oncol. – 2004. – V. 22, N 5. – P. 935 - 942. 8. Coutre P., Kreuzer K.A., et al. Pharmacokinetics and cellular uptake of imatinib and its main metabolite CGP74588. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. – 2004. – V. 53. – P. 313 - 323. 9. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Gleevec (Imatinib) safety and efficacy evaluation report. - East Hanover, NJ; - 2001. - P. 71. 10. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Gleevec product monograph. East Hanover, NJ. - 2009. Лекарственные взаимодействия Данные о лекарственных взаимодействиях иматиниба у человека приведены в источниках [1-9]. Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), а также с грейпфрутовым соком [1, 3]. У здоровых добровольцев было отмечено увеличение С mах на 26% и AUC на 40% при разовом одновременном применении 200 мг иматиниба и 400 мг кетоконазола, являющегося ингибитором CYP3A4. Клиренс иматиниба снизился на 29% [4]. Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, или препараты зверобоя (Hypericum perforatum)), мо6 жет привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме. Многократный предварительный прием 14 здоровыми добровольцами доз рифампицина (600 мг/сутки на протяжении 8 дней), и последующее назначение разовой дозы 400 мг иматиниба, увеличивает клиренс перорально принятого иматиниба в 3,8 раза (90% доверительный интервал - в 3,5 - 4,3 раза), что находит отражение в среднем уменьшении Смах на 54% от соответствующих величин без лечения рифампицином [5]. Для пациентов, которым показан рифампицин или другие индукторы СYР3А4, должны рассматриваться альтернативные терапевтические средства с меньшей способностью индуцировать ферменты. Иматиниб увеличивает Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно вследствие ингибирования CYP3A4 иматинибом [1, 6]. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин или пимозид). Иматиниб может повышать концентрацию в плазме других лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A4 (например, триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоАредуктазы) [1, 7]. В условиях in vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, которые влияют на активность CYP 3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки проявляет слабое ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Сmах и AUC метопролола приблизительно на 23%. Одновременное назначение иматиниба и субстратов CYP2D6, таких как метопролол, не приводит к возникновению факторов риска взаимодействия между препаратами, поэтому коррекции дозы не требуется. Необходимо учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с иматинибом. Иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола/ ацетаминофена [1, 9]. Описан случай летального исхода в связи с острой печеночной недостаточностью при одновременном применении иматиниба и парацетамола [9]. Иматиниб ингибирует активность CYP2C9 и CYP2C19, поэтому при сочетанном применении с варфарином наблюдается удлинение протромбинового времени [1, 8]. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину рекомендуется использовать низкомолекулярные производные гепарина. Во всех случаях, когда появляется необходимость принимать вместе с иматинибом какие-либо дополнительные препараты, необходимо прокон7 сультироваться с врачом [1]. Известно, что в фазах акселерации и бластного криза иматиниб может применяться не только в виде монотерапии, но и в сочетании с цитостатическими препаратами. При этом у иматиниба выявлен синергизм со следующими препаратами [2]: Препарат Цитарабин Карбоплатин Кортикостероиды Этопозид Идарубицин Интерферон-α Митоксантрон Винкристин Синергизм √ √ √ √ √ √ √ √ С препаратами Бусульфан, Даунорубицин, Доксорубицин, Флюдарабин у иматиниба отмечается аддитивный эффект, а с гидроксимочевиной и метотрексатом – антагонизм [2]. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА: ИНСТРУКЦИЯ (информация для специалистов) по медицинскому применению лекарственного средства ИМАТИНИБ. 2012 г. Алгоритм лечения хронического миелолейкоза у взрослых. Инструкция по применению. Утв. МЗ РБ от 23.03.2007 г. Per. № 153-1105. – Минск, 2007. Goodin S. Oral chemotherapeutic agents: understanding mechanisms of action and drug interactions. // Am. J. Health Syst. Pharm. – 2007. – V. 64. – P. 15 - 24. Dutreix C. et al. Pharmacokinetic interaction between ketoconazole and imatinib mesylate (Glivec) in healthy subjects. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. – 2004. – V. 54, N4. – P. 290 - 294. Bolton A.E., Peng B. et al. Effect of rifampicin on the pharmacokinetics of imatinib mesylate (Gleevec. STI571) in healthy subjects. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. – 2003. – V. 53, N 2. – P. 102 -106. O'Brien S.G., Meinhardt P. et al. Effects of imatinib mesylate (STI571, Glivec) on the pharmacokinetics of simvastatin, a cytochrome p450 3A4 substrate, in patients with chronic myeloid leukaemia. // Br. J. Cancer. – 2003. – V. 17, N 89 (10). – P. 1855-1859. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Gleevec product monograph. East Hanover, New Jersey. - 2004. 8 8. Gleevec (imatinib mesylate) US prescribing information. Novartis Pharmaceuticals Corporation. September, 2008. 9. Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. Gleevec product monograph. Dorval, QC; 22 February, 2006. 4.2 БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ИМАТИНИБА На развернутой стадии хронического миелолейкоза больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов. Иматиниб в целом переносится хорошо при длительном ежедневном приеме внутрь у пациентов с ХМЛ, в том числе у детей. У большинства пациентов возникали побочные эффекты, чаще от легких до умеренно выраженных. Отмена приема препарата по причине развития побочных реакций наблюдалась у менее 5% пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, были легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, которые были легко контролируемыми. Часто отмечались периферические отеки преимущественно периорбитальных областей или отеки нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками; у некоторых больных отеки проходили после снижения дозы иматиниба. Различные нежелательные явления, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как задержка жидкости. Для устранения вышеуказанных нежелательных явлений обычно временно прерывают терапию иматинибом и/или применяют диуретики. Нежелательные явления перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Определение частоты: очень часто (от 1/10), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/1000), очень редко (до 1/10000). Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – герпес простой, герпес опоясывающий, ринофарингит, пневмония, синусит, флегмона, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящего тракта, гастроэнтерит, сепсис; редко - микозы. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая ане9 мия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гипергликемия, гиперкальциемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия. Нарушения психики: часто - бессонница, нечасто - депрессия, снижение либидо, тревожность; редко - спутанность сознания. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, часто - головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, потеря сознания, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, кровоизлияние в мозг; редко – повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва. Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, усиление слезоотделения, конъюнктивальные геморрагии, конъюнктивит, сухость глаз, нечеткость зрения; нечасто - ощущение раздражения в глазах, боль в глазах, орбитальный отек, геморрагии в склеру, геморрагии в сетчатку, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, глаукома, папиллоэдема. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, звон в ушах, потеря слуха. Нарушения со стороны сердца: нечасто - пальпитация, тахикардия, застойная сердечная недостаточность, отек легких; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот. Нарушения со стороны сосудов: часто - ощущение притока крови, геморрагии; нечасто - гипертензия, гематомы, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, феномен Рейно. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - диспноэ, носовое кровотечение, кашель; нечасто плевральный выпот, фаринго-ларингеальная боль, фарингит; редко - плевральные боли, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто тошнота, диарея, рвота, диспепсия, абдоминальная боль; часто - метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, язвы ротовой полости, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, кишечная непроходимость, воспалительные процессы в кишечнике. Нарушения со стороны печени и желчевыводящей системы: часто - повышение уровня печеночных ферментов; нечасто - гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; редко - печеночная недостаточность, некроз печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальный отек, дерматит/экзема/высыпание; часто - зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувстви10 тельности; нечасто - пустулезная сыпь, повышенная потливость, уртикарии, экхимоз, повышенная склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезные высыпания; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром СтивенсаДжонсона, острое генерализованное экзантематозное пустулезное высыпание. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечный спазм и судороги, боль в мышцах и костях, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях, часто - припухлость суставов; нечасто - скованность в суставах и мышцах; редко - мышечная слабость, артрит. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, повышенная частота мочеиспусканий. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушение половой функции, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки. Прочие: очень часто - задержка жидкости и отек, утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, нечасто - боль в груди, недомогание, повышение креатинина в крови, повышение креатинфосфокиназы в крови, повышение лактатдегидрогеназы в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови; редко - повышение амилазы в крови [1]. В литературе приводятся следующие данные по побочным эффектам иматиниба, выявленные в клинических испытаниях [2-5]. Опубликованы результаты оценки побочных эффектов иматиниба в двух клинических исследований при ХМЛ: по I фазе, начатой в июне 1998 г. и законченной в мае 2000 г., и пилотного протокола по II фазе (апрель 1999-март 2000 гг.), специально проводившегося с участием больных ХМЛ с бластными кризами. Результаты этих исследований впервые опубликованы в 2001 г. [2, 3]. Клинические исследования по I фазе проведены в группе из 83 больных ХМЛ вне бластного криза (<15% бластных клеток в периферической крови и костном мозге, 55 мужчин и 34 женщины в возрасте от 19 до 76 лет), при медиане продолжительности заболевания 3,8 г. Суточные дозы препарата, дававшегося перорально, колебались в 14 подгруппах больных в широких пределах: от 25 до 1000 мг/сут. внутрь с продолжительностью лечения от 17 до 607 дней (в среднем - 310 дней). В этих исследованиях ввиду относительно малой токсичности препарата его макси11 мально переносимая доза не была установлена. При дозах до 500 мг/сут. зарегистрированные побочные эффекты, как правило, не превышали 1-2 степени и заключались в тошноте (43%), миалгиях (41%), отеках (39%), диарее (25%), головокружении (20%), кожных сыпях (19%), рвоте (18%), тромбоцитопении (16%), нейтропении (14%), артралгии (13%) [2]. Только 2% пациентов прекратили терапию вследствие развития побочных эффектов [2]. Таким образом, первая фаза клинических испытаний показала, что, в целом, иматиниб хорошо переносится [5]. При исследовании переносимости препарата в дозах от 25 до 1000 мг в день у больных ХМЛ и здоровых добровольцев его максимально переносимая доза не была достигнута, хотя в дозах 750 мг и выше иматиниб переносился хуже - чаще наблюдались эпизоды тошноты, рвоты, диареи. Наиболее частые проявления негематологической токсичности (тошнота, рвота, диарея, головные боли, мышечные судороги, отеки) возникают у 30-50% больных, но лишь у 1-2% - их выраженность превышает 1-2 степень по шкале ВОЗ [5]. Так как метаболизм иматиниба преимущественно осуществляется в печени, при нарушении ее функции возможно повышение концентрации препарата в крови. Кроме того, следует иметь в виду, что метаболизм иматиниба происходит с участием группы изоферментов CYP3A4/5, относящихся к системе цитохрома Р450. Некоторые лекарственные средства, по различным причинам применяемые одновременно с иматинибом, способны ингибировать изоферменты группы CYP3A4/5, что может приводить к замедлению его метаболизма и повышению концентрации в крови, с развитием побочных эффектов. К этой группе относятся эритромицин, циклоспорин, кетоконазол, метронидазол и многие другие. При применении иматиниба не следует употреблять парацетамол вследствие развития резких токсических эффектов. В результате первой фазы клинических испытаний иматиниба было установлено, что при дневной дозе 400 мг в хронической стадии ХМЛ и 600 мг - при бластном кризе достигается наилучшее соотношение эффективности и переносимости препарата. Эти дозы были рекомендованы для дальнейшего применения [5]. Не меньший интерес представляют результаты пилотного исследования по II фазе, проведенного в группе из 58 больных (35 мужчин и 23 женщин в возрасте от 24 до 76 лет, средний возраст - 48 лет) в состоянии бластного криза (в 66% случаев - миелобластного, в 17% - лимфоидного или также у 17% в виде острого Ph-хромосомного позитивного лимфобластного лейкоза). Предыдущая безуспешная терапия по поводу острого лейкоза проводилась у 42% больных с миелобластным типом криза и у 70% - с лимфобластным. Большинство больных (50 из 58) получали STI 571 (иматиниб) внутрь в дозе 400-500 мг/сут. (n=17) или 600-1000 мг/сут. (n=33). В последнем случае дозы 800-1000 мг/сут. разделялись на 2 приема. Дополнительно применялся 12 аллопуринол. Перерыв в лечении осуществлялся только при клеточности костного мозга менее 10% нормы до повышения абсолютного числа нейтрофилов >1000 в 1 мм3 (без модификации доз при тромбоцитопении). Продолжительность лечения колебалась в пределах 1-349 дней (в среднем 74 дня). Побочные эффекты оказались несколько более выраженными, чем в предыдущем исследовании, но не угрожающими жизни: нейтропения 3 и 4 степени - у 26 и 40%, тромбоцитопения 3 и 4 степени - у 36 и 33% больных соответственно без существенной зависимости от суточной дозы. Общая токсичность (1-4 степени), помимо гематологической, имела место в виде тошноты (55%), рвоты (41%), отеков (41%), миалгии (21%), диареи (17%), кожных сыпей (17%), головокружения (10%) и анорексии (10%) [3]. Опубликованы данные анализа качества жизни больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации на фоне терапии иматинибом [4]. Качество жизни (КЖ) больных через 6 мес терапии иматинибом: у 22 больных было выявлено “Хорошее КЖ”, у 23 - “Отличное КЖ”. Частота основных побочных эффектов на фоне терапии иматинибом Жалобы степени 1–2: В подгруппе «Хорошее КЖ» - у 22 пациентов (100,0%) В подгруппе «Отличное КЖ» - у 20 пациентов (90,9%) Жалобы степени 3–4 В подгруппе «Хорошее КЖ» - у 6 пациентов (27,3%) В подгруппе «Отличное КЖ» - у 4 пациентов (18,2%) Гепатотоксичность степени 1–2 В подгруппе «Хорошее КЖ» - у 11 пациентов (50,0%) В подгруппе «Отличное КЖ» - у 10 пациентов (45,5%) Гепатотоксичность степени 3–4 В подгруппе «Хорошее КЖ» - у 1 пациента (4,5%) В подгруппе «Отличное КЖ» - 0 (0,0%) Нефротоксичность степени 1–2 В подгруппе «Хорошее КЖ» - у 13 пациентов (13,6%) В подгруппе «Отличное КЖ» - у 1 пациента (4,3%) Нейтропения степени 4 В подгруппе «Хорошее КЖ» - у 7 пациентов (31,8%) В подгруппе «Отличное КЖ» - у 4 пациентов (18,2%) Побочные эффекты иматиниба при СОЖКТ существенно не отличались от токсичности препарата у больных лейкозами. Наиболее часто имели место кожная сыпь, периферические отеки, периорбитальные отеки, поносы, тошнота, рвота, конъюнктивит, анемия и тромбоцитопения. Тошнота, рвота, пе13 риферические отеки и кожная сыпь были дозолимитируюшими побочными эффектами при приеме 500 мг иматиниба 2 раза в день [6]. ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА: 1. ИНСТРУКЦИЯ (информация для специалистов) по медицинскому применению лекарственного средства ИМАТИНИБ. 2012 г. 2. Druker B., Talpaz M. et.al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. // New Engl J. Med. – 2001. - Vol.344, N14. - Р.1031-1037. 3. Druker B.J., Sawyers C.L., Kantarjian H., Resta D.J., Reese S.F., Ford J.M., Capdeville R., Talpaz M. Аctivity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine with the Philadelphia chromosome. // N. Engl. J. Med. - 2001 Apr 5. –V. 344, N 14. – P. 1038-1042. 4. Семочкин С.В., Лория С.С., Курова Е.С. и соавт. Анализ качества жизни больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации на фоне терапии гливеком. // Consilium medicum.- 2002. - Том 04. - N 2. 5. М.А. Волкова. Гливек – революция в терапии хронического миелолейкоза. //Фарматека.- 2003. - №14. – С.39-47. 6. Van Oosterom A.T. et al. Safety and efficacy of imatinib in metastatic gastrointestinal stromal tumors: a phase I study. Lancet. 2001; 358: 1421 – 1423. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИМАТИНИБА ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ При исследовании фармакодинамики иматиниба с использованием в качестве показателя активности снижение числа лейкоцитов была продемонстрирована строгая зависимость эффекта от дозы. При дозе более 400 мг в сутки к 28 дню приема препарата снижение количества лейкоцитов до уровня менее 10 x 10 9/л было достигнуто у всех больных [1, 2]. Первая фаза клинических испытаний. На первом этапе в клинические испытания иматиниба были включены только те больные, у которых в течение 12 месяцев терапии ИНФ-α либо не было получено гематологической ремиссии, либо она достигалась, но не было цитогенетического ответа, а также пациенты, у которых ИНФ- α пришлось отменить из-за непереносимости. Первая фаза клинических испытаний показала, что препарат высокоэффективен в дневной дозе более 300 мг: в хронической стадии заболевания полная гематологическая ремиссия была достигнута у 98% больных, получавших иматиниб по 300 мг или более в день, и лишь у 38% - при дозе менее 300 мг. При применении иматиниба в дозе 300 мг и более в день у 54% больных был получен цитогенетический ответ, в т.ч. у 31% - большой ЦО и у 13% - полный ЦО[1, 3]. 14 Иматиниб оказался эффективным и при бластном кризе - у 55% пациентов с миелоидным и у 70% - с лимфоидным бластным кризом или острым лимфобластным Ph-позитивным лейкозом число бластов в крови и костном мозге уменьшилось до 15% или ниже, а у 11% больных с миелоидным и у 20% - с лимфоидным бластным кризом была достигнута полная ремиссия [1, 4]. Вторая фаза клинических испытаний, в которой участвовали 28 центров из 6 стран, подтвердила высокую эффективность иматиниба, превосходящую эффективность всех лекарственных средств, ранее применявшихся для лечения ХМЛ. В исследование было включено 532 больных в хронической стадии заболевания, у которых терапия ИНФ- α в течение года оказалась неэффективной или была отменена из-за непереносимости, 235 - в стадии акселерации и 260 - с бластным кризом [1]. В хронической стадии ХМЛ полная гематологическая ремиссия была получена у 88% больных, большой цитогенетический ответ у - 49,4%, причем у 30% пациентов достигалась полная цитогенетическая ремиссия. В большинстве случаев эффект развивался очень быстро: гематологическая ремиссия у 70% больных была констатирована уже после 1-2 месяцев терапии, большой цитогенетический ответ - более чем у 50% пациентов уже в первые 3 месяца лечения. Следует подчеркнуть, что многие больные до лечения иматинибом длительно получали ИНФ- α в комбинации с химиотерапией - 64% лечились более 2, а 21% - более 5 лет. Опыт врачей РФ [1] подтверждает эффективность иматиниба даже после многих лет лечения ИНФ- α. Один из наблюдаемых [1] пациентов в течение почти 7 лет постоянно получал ИНФα по 6-9 млн. МЕ в день. Все эти годы у него сохранялась полная гематологическая ремиссия, но не было получено даже малого цитогенетического ответа. Через 3 месяца после начала терапии иматинибом был констатирован большой цитогенетический ответ, через 6 месяцев - полная цитогенетическая ремиссия, которая сохраняется уже более полутора лет. Больной продолжает ежедневно получать препарат, чувствует себя абсолютно здоровым, активно работает по специальности [1]. В стадии акселерации была оценена эффективность иматиниба в дозах 400 и 600 мг в день. Обе дозы оказались равно эффективными для достижения полной гематологической ремиссии (получена у 27,7% больных), но большой цитогенетический ответ и полная цитогенетическая ремиссия чаще достигались при применении дозы 600 мг: большой цитогенетический ответ имел место у 16% пациентов, получавших препарат в дозе 400 мг, и у 24% - 600 мг, полная цитогенетическая ремиссия наблюдалась у 9% и 17% больных соответственно [1]. В результате лечения иматинибом у 24% пациентов произошел возврат в хроническую стадию заболевания, а у 11,5% 15 полностью исчезли признаки ХМЛ - эффект, никогда не наблюдавшийся ранее в этой стадии болезни. К сожалению, у 22% больных в течение первых 5 месяцев наступил рецидив заболевания, у остальных 78% - достигнутый эффект сохранялся при медиане наблюдения 7,4 месяца. Ожидаемая расчетная выживаемость в течение года для больных в этой стадии после лечения иматинибом составила 80% для достигших полной гематологической ремиссии в первые 3 месяца лечения и 100% - для достигших полной цитогенетической ремиссии [1]. Результаты терапии бластного криза, безусловно, скромней, но представляются достаточно впечатляющими, по сравнению с практически полной неэффективностью других терапевтических средств в этой стадии болезни, особенно при миелоидном варианте бластного криза. У 26% больных был получен гематологический ответ, при этом у 4% - достигалась полная гематологическая ремиссия, а у 19% - возврат в хроническую стадию болезни. У 13,5% пациентов был получен большой цитогенетический ответ, а у 5% - полная цитогенетическая ремиссия. Эффект наступал очень быстро, в течение 1-2 месяцев, что чрезвычайно важно для этой стадии болезни, сопровождающейся тяжелыми клиническими симптомами. Ожидаемая расчетная выживаемость в течение года для больных, у которых в первые 3 месяца терапии был получен гематологический ответ, составляет 75% [5]. Ни один из ранее применявшихся препаратов не давал подобного эффекта [1]. Международное рандомизированное исследование по сравнению интерферона и STI571 (International Randomized Study of IFN versus STI571 — IRIS) выявило преимущества иматиниба в дозе 400 мг/сут по сравнению с ИФН-α и низкими дозами цитарабина (AraC) в виде улучшения гематологического, цитогенетического и молекулярного ответа, а также существенного повышения ВБП (выживаемость без наступления «последствий» - фазы акселерации и бластного криза) и общей выживаемости [6, 7, 8]. Последующие результаты подтвердили указанные преимущества [6, 9, 10]. Наиболее полным источником данных о значимости исходной терапии иматинибом у больных с ранней хронической фазой (РХФ) заболевания служит исследование IRIS, включая опубликованные отчеты [6, 11, 12] и ежегодные презентации на крупных международных конференциях. После периода наблюдения продолжительностью 7 лет использование иматиниба прекращено из-за развития нежелательных явлений у 5 % больных, неэффективности — у 15 % и в связи с другими причинами — у 20 % больных [6, 13] У 75 % пациентов полный цитогенетический ответ сохранялся до конца периода наблюдения – т.е. до 2008 г. [6, 13] 6-летняя бессобытийная выживаемость, продолжительность жизни до наступления «последствий» - фазы акселерации и бластного криза и общая выживаемость составили свыше 83%. Все кривые демонстрировали тенденцию к образованию плато, начиная с 4-го года и далее: частота событий ко16 лебалась в интервале 0,3–2,0% в год [6, 13]. Сходные с исследованием IRIS результаты получены в проспективном многоцентровом германском исследовании CML IV, в котором 5-летняя ОВ достигла 94%, а БСВ — 80% [6, 14]. В обсервационном одноцентровом одногрупповом исследовании, в котором участвовало 204 больных с с ранней хронической фазой заболевания, получавших иматиниб в дозе 400 мг/сут, частота полного гематологического ответа (ПГО) достигла 98%, частота ПЦО — 78%, а большого молекулярного ответа (БМО) — 50% [6, 15]. Медиана наблюдения составила 38 мес., при этом 74% больных продолжали получать иматиниб. Ожидаемые 5летняя ВБП и ОВ составляют 82% и 83% соответственно, а БСВ, включающая случаи отмены иматиниба из-за нежелательных явлений, — 63% [6, 15]. Еще в одном небольшом обсервационном популяционном исследовании ПЦО составил лишь 44 % на 1 год наблюдения [6, 16]. Во II фазе клинических испытаний иматиниба было показано следующее. Ответ на терапию иматинибом у больных (235 пациентов) зависел от стадии заболевания. У пациентов в фазе акселерации (181 пациент): у 34% достигнута полная гематологическая ремиссия, у 24% - большая цитогенетическая ремиссия; у 17% - полная цитогенетическая ремиссия [17]. Опубликованы результаты пилотного исследования по II фазе, проведенного в группе из 58 больных (35 мужчин и 23 женщин в возрасте от 24 до 76 лет, средний возраст - 48 лет) в состоянии бластного криза (в 66% случаев - миелобластного, в 17% - лимфоидного или также у 17% в виде острого Ph-хромосомного позитивного лимфобластного лейкоза). Предыдущая безуспешная терапия по поводу острого лейкоза проводилась у 42% больных с миелобластным типом криза и у 70% - с лимфобластным. Большинство больных (50 из 58) получали STI 571 (иматиниб) внутрь в дозе 400-500 мг/сут. (n=17) или 600-1000 мг/сут. (n=33). В последнем случае дозы 800-1000 мг/сут. разделялись на 2 приема. Дополнительно применялся аллопуринол. Перерыв в лечении осуществлялся только при клеточности костного мозга менее 10% нормы до повышения абсолютного числа нейтрофилов >1000 в 1 мм3 (без модификации доз при тромбоцитопении). Продолжительность лечения колебалась в пределах 1-349 дней (в среднем 74 дня) [4]. Общий ответ на лечение составил при миелобластном кризе - 55% (у 21 из 38 больных), в т.ч. в 19% (4/21) в виде полной гематологической ремиссии, при лимфобластном - 70% (14 из 20), в т.ч. у 4 из 14 (28,5%) - с полной ремиссией [4]. Снижение числа бластов на 50% и более отмечено у 46 из 58 (79%) больных, начало ответа наблюдалось уже через 1 неделю. Рецидивы возникли у 9 из 21 (43%) больных с миелобластным кризом через 42-194 (в среднем 17 - 84) дня; 7 больных при прослеживании в пределах от 101 до 349 дней оставались в ремиссии (5 больных были исключены из наблюдений). При лимфобластном кризе рецидивы возникли у 12 из 14 (86%) больных в сроки от 42 до 193 дней (медиана 58 дней) [4, 18]. неоперабельное и/или метастатическое стромальное злокачественное новообразование желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ) СОЖКТ – недавно выделенная группа опухолей ЖКТ мезенхимального происхождения. До недавнего времени СОЖКТ и лейомиосаркомы брюшной полости и забрюшинного пространства классифицировались вместе как лейомиосаркомы в связи с общими гистологическими характеристиками при световой микроскопии [19]. Вопросу изучения иматиниба при СОЖКТ посвящены публикации [1924]. Изучение иматиниба мезилата для лечения больных СОЖКТ в рамках клинического исследования было начато в июле 2000 г. Первая публикация об эффективности препарата при СОЖКТ появилась в апреле 2001 г. [19, 20]. На конференции Американского общества по клинической онкологии (ASCO) в мае 2001 г. в Сан-Франциско применению иматиниба при СОЖКТ была посвящена пленарная сессия. C.Blanke и соавт. [19, 21] сообщили о первых результатах лечения 35 больных СОЖКТ иматинибом в дозах 400 или 600 мг в сутки. В исследование включено 36 больных с хирургически неоперабельными или диссеминированными СОЖКТ; 23 больных ранее получали химиотерапию. Средний возраст пациентов составил 50 лет (от 25 до 79 лет). Общее состояние больных по шкале функциональной активности ВОЗ составляло в среднем 1 балл. У 19 (54%) больных была отмечена частичная регрессия опухоли (у части больных недостаточно времени для оценки эффекта), у 13 (37%) больных отмечена стабилизация процесса, и только у 11% больных отмечено прогрессирование болезни. Эффект лечения иматинибом достигался в короткие сроки - от 1 до 3 месяцев, и ни в одном наблюдении не зафиксировано прогрессирования на фоне продолжающейся терапии. Кроме того, у 89% больных, имевших симптомы болезни до начала терапии, отмечено клиническое улучшение. Дополнительное исследование - ПЭТ — выявило снижение метаболической активности опухоли на 50% и более у 89% от общего числа включенных больных [19, 21]. Данные, полученные C.Blanke и соавт., были подтверждены исследованием EORTC, начатым на один месяц позже первого. Результаты представлены A.Van Oosterom на конференции ASCO, а более поздние данные опубликованы в октябре 2001 г. в журнале «Lancet» [19, 22,23]. Иматиниб применяли у 40 больных СОЖКТ в различных дозовых режимах: 400 мг/сутки, а также –введение по 300, 400 мг и 500 мг 2 раза в сутки. Максимально переносимая доза составила 400 мг 2 раза в день. Эффективность препарата также 18 оказалась крайне высокой. По крайней мере у 25 (69%) из 36 больных СОЖКТ достигнута частичная регрессия опухоли, а у 24 (88%) из 27 пациентов, имевших жалобы на момент начала лечения, улучшилось общее состояние. Самые впечатляющие данные получены по длительности эффекта — 29 (80%) из 36 больных получали лечение иматинибом более 9 месяцев без прогрессирования болезни (среднее время наблюдения за больными 9 1 3 месяцев). Только у 11% больных отмечено прогрессирование при применении иматиниба. Обращает на себя внимание столь же быстрое наступление клинического улучшения (начиная с 1-й недели лечения) и быстрое достижение объективного эффекта [19]. В другом исследовании, проведенном в рамках II фазы, 147 пациентов в возрасте 1 8 - 8 2 лет c-Кit+ неоперабельными и/или метастатическими СОЖКТ были рандомизированы в две группы. Общая частота объективных эффектов составила 54%, стабилизации — 28%. Медиана выживаемости на момент публикации не была достигнута. Медиана продолжительности ремиссии также не достигнута при медиане наблюдения 24 недели после регистрации эффекта. Наиболее опасными осложнениями являлись интраабдоминальные или желудочно-кишечные кровотечения, отмеченные примерно у 5% пациентов. В этом исследовании еще раз была подтверждена безопасность иматиниба и терапевтическая эффективность доз 400 и 600 мг/сутки [24]. миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания у взрослых пациентов, связанные с активацией PDGFR Опыт изучения применения иматиниба для лечения данной группы заболеваний весьма ограничен. Во II фазе открытого мультицентрового клинического исследования изучалась эффективность иматиниба у пациентов с различными опасными для жизни заболеваниями, ассоциированными с тирозинкиназами Bcr-Abl, c-kit и PDGFR. В данном исследовании участвовали 4 больных с миелодиспластическими/ миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), принимавшие иматиниб в дозе 400 мг/сутки. У 3 больных в результате лечения был получен ПГО, еще у 1 - частичный гематологический ответ (ЧГО), причем у 3 из этих 4 больных была выявлена реаранжировка гена PDGFR. В других исследованиях участвовало 24 больных с MDS/MPD, из них 21 пациент принимал иматиниб в дозе 400 мг/сутки, а 3 — в меньшей дозе. У 11 больных в возрасте 2 -79 лет была выявлена реаранжировка гена PDGFR, у 9 из них в процессе терапии был достигнут ПГО, а у 1 ЧГО. В недавно опубликованных данных относительно 6 из 11 больных сообщалось, что у этих больных цитогенетическая ремиссия сохранялась на протяжении 32 - 38 месяцев. В той же публикации сообщалось о наблюдении за 12 больными с MDS/MPD с реаранжировкой гена PDGFR. Данная группа больных получала 19 иматиниб в среднем 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев). У 11 больных (92%) очень быстро был достигнут ПГО, гематологический и цитогенетический ответы сохранялись в среднем 49 месяцев (от 19 - до 60 месяцев) и 47 месяцев (от 25 - до 59 месяцев) соответственно. Общая выживаемость больных после постановки диагноза соответствовала 65 месяцам. У больных без генетической транслокации применение иматиниба, как правило, не приводило к клиническому улучшению [25]. системный мастоцитоз с отсутствием D816V, c-Кit мутаций или при отсутствии данных о мутационном статусе c-Кit у взрослых пациентов Мастоцитоз характеризуется аномальной пролиферацией мастоцитов (тучных клеток) в одном или нескольких органах. У большинства больных выявляется мутация в гене c-Кit, что приводит к нарушению функционирования соответствующего рецептора. Во II фазе клинических исследований оценивались эффективность и безопасность иматиниба мезилата при лечении больных с системным мастоцитозом. 14 больных в возрасте 43 - 73 лет, участвовавших в данном исследовании, принимали иматиниб перорально в дозе 400 мг/сутки в течение 3 - 6 месяцев. Оценивались следующие показатели: уровень сывороточной триптазы, мочевая экскреция Nметилгистамина, поражение кожи, число мастоцитов в костном мозге, увеличение печени и/или селезенки. У 11 больных с помощью ПЦР диагностики была выявлена D816В c-Кit мутация, еще у 1 экспрессировался FIPlLl-PDGFRa ген, у 2 не было выявлено мутаций в генах. У 10 больных уровень сывороточной триптазы снизился более чем на 20%, у всех больных уровень мочевой экскреции Nметилгистамина понизился в среднем на 61%, у 8 из 13 больных снизилось количество мастоцитов в костном мозге. Проявление кожных симптомов уменьшилось у 5 из 9 больных, выраженность гепатоспленомегалии уменьшилась у 3 из 6 больных. У всех больных было достигнуто улучшение по 2 и более показателям. У больного с FIPlLl-PDGFRa геном была достигнута полная ремиссия. Трое больных продолжили лечение иматинибом после окончания исследований, препарат переносился хорошо, гематологическая токсичность не наблюдалась. По результатам исследований иматиниба мезилат в дозе 400 мг/сутки был признан эффективным при лечении больных с системным мастоцитозом, в том числе при наличии D816В мутации [26]. 20 гиперэозинофильный синдром и/или хроническая эозинофильная лейкемия у взрослых Во II фазе открытого мультицентрового клинического исследования изучалась эффективность иматиниба у пациентов с различными опасными для жизни заболеваниями, ассоциированными с тирозинкиназами Всг-Аbl, сkit и PDGFR. В данном исследовании 14 больных с гиперэозинофильным синдромом и/или хронической эозинофильной лейкемией (HES/CEL) принимали иматиниб в дозах 100 - 1000 мг/сутки. В дальнейшем было опубликовано 35 отчетов о применении иматиниба ещё у 162 больных в дозах 75 — 800 мг/сутки. Цитогенетические аномалии были обнаружены у 117 из 176 человек (общее количество больных), из них у 61 был выявлен синтез киназ FIP1L1-PDGFRa. Возраст больных составлял 25 -72 года. В 3 отчетах сообщалось о том, что еще 4 больных оказались FIPlLl-PDGFRa-позитивными. У всех 65 больных, позитивных по киназе FIPlLl-PDGFRa, был получен ГГГО, сохранявшийся на протяжении 1 - 44 месяцев. По наиболее поздним данным, у 21 из этих 65 больных (32%) была достигнута полная молекулярная ремиссия, сохранявшаяся в среднем на протяжении 28 месяцев (13-67 месяцев). Кроме того, в отчетах сообщалось об улучшениях в симптоматике и функционировании следующих систем и органов: сердечно-сосудистой, нервной, кожи/подкожной клетчатки, дыхательной/грудной/средостенной, скелетномышечной/соединительнотканной систем и желудочно-кишечного тракта [25]. неоперабельные и/или метастатические дерматофибросаркомы бугорковые На протяжении 2004 - 2006 гг. проводилась II фаза мультицентровых клинических исследований иматиниба с участием 25 больных с впервые диагностированной или рецидивирующей бугорковой дерматофибросаркомой. Больные получали иматиниба мезилат в дозе 600 мг/сутки на протяжении 2 месяцев. Целью проводимых исследований было установить эффективность препарата при данной патологии (с помощью МРТ и УЗИ) и его переносимость. У 21 больного методом флюоресцентной гибридизации in situ был выявлен ген COL1A1-PDGFB. Клинический ответ на лечение был получен у 9 (36%) больных, в среднем размеры опухоли уменьшились на 20% [27]. ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА: 1. М.А. Волкова. Гливек – революция в терапии хронического миелолейкоза. //Фарматека.- 2003. - №14. – С.39-47. 2. Glivec (imatinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG 2001. 3. Druker B.J., Talpaz M., Resta D.J., et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. // N. 21 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Engl. J. Med. – 2001. – V. 344. – P. 1031. Druker B.J., Sawyers C.L., Kantarjian H., et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. // N. Engl. J. Med. – 2001 - V.344. – P. 1038-1042. Glivec. Clinical Monograph 2001, Novartis Pharma. Baccarani M., Cortes J., Pane F., et al. Хронический миелолейкоз: современное состояние проблемы и рекомендации European LeukemiaNet по ведению больных. / // J. Clin. Oncol. - 2009. – V. 27. – P. 6041-6051. O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R., et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. // N. Engl. J. Med. – 2003. – V. 348. – P.994-1004. Hughes T.P., Kaeda J., Brandford S., et al. Frequency of major molecular response to imatinib or interferon alpha plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. // N. Engl. J. Med. – 2003. – V. 349. – P.14231432. Roy L., Guilhot J., Krahnke T., et al. Survival advantage from imatinib compared with the combination interferon alfa plus cytarabine in chronicphase chronic myelogenous leukemia: Historical comparison between two phase 3 trials. // Blood. – 2006. – V. 108. – P. 1478-1484. Kantarjian H.M., Talpaz M., O’Brien S., et al Survival benefit with imatinib mesylate versus interferon alpha–based regimens in newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous leukemia.// Blood. – 2006. – V. 108. – P. 1835-1840. Druker B.J., Guilhot F., O’Brien S.G., et al. Fiveyear follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. // N. Engl. J. Med. – 2006. – V. 355. – P. 2408- 2417. Hochhaus A., O’Brien S.G., Guilhot F, et al. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. // Leukemia. – 2009. - V. 23. – P. 1054-1061. O’Brien S.G., Guilhot F., Goldman J., et al. International randomized study of interferon versus STI571 (IRIS) 7-year follow-up: Sustained survival, low rate of transformation and increased rate of major molecular response (MMR) in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib (IM). // Blood. – 2008. – V. 112, 76 (abstr 186). Hehlmann R., Saussele S., Lauseker M., et al. Randomized comparison of imatinib 400 mg vs. imatinib + IFN vs. imatinib + araC vs. imatinib after IFN vs. imatinib 800 mg: Optimized treatment and survival—Designed first interim analysis of the German CML Study IV. // Blood. – 2008. – V. 112:75 (abstr 184). De Lavallade H., Apperley J.F., Khorashad J., et al: Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis.// J. Clin. Oncol. – 2008. – V. 26. – 22 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. P. 3358-3363. Lucas C.M., Austin G.M., Knight K., et al: A population study of imatinib in chronic myeloid leukemia demonstrates lower efficacy than in clinical trials.// Leukemia. – 2008. – V. 22. – P.1963-1966. Talpaz M.. Silver R.T., Druker B.J. et al., Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study // Blood. - 2002. - Vol. 99. No. 6. – P. 1928-1937. Гершанович М.Л. STI 571 (гливек) – новые возможности патогенетической терапии хронического миелолейкоза. V Российская онкологическая конференция. http://www.rosoncoweb.ru/ library/congress/ru/05/14.php Мещеряков А. А. Гливек - патогенетическая терапия злокачественных новообразований. // Современная онкология. - 2002. - Том 4, N 1. - С. 911. Joensuu H., Roberts P.J., Sarlomo-Rikala M. et al. Effect of tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with metastatic gastrointestinal tumor// N. Engl. J. Med. – 2001. – V. 344. – P. 1052 - 1056. Blanke C.D.., von Mehren M.. et al. Evaluation of the safety and efficacy of an oral molecularly-targeted therapy, STI571, in patients with unresectable or metatstatic gastrointestinal tumors (GIST), an EORTC Phase I study. // Proceedings of the American Society of Clinical Oncology. – 2001. – V. 20: A-l, la. Van Oosterom A.T., Judson I. et al. STI571, an active drug in metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST), an EORTC Phase I study. // Proceedings of the American Society of Clinical Oncology. – 2001. – V. 20: A2, la. Van Oosterom A.T. et al. Safety and efficacy of imatinib in metastatic gastrointestinal stromal tumors: a phase I study. // Lancet. – 2001. – V. 358. – P. 1421 - 1423. Demetri G., von Mehren M., Blanke C. et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. // N. Engl. J. Med. – 2002. – V. 347. – P.472 - 480. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Gleevec product monograph. East Hanover, NJ; 2009. Droogendijk H.J., et al. Imatinib mesylate in the treatment of systemic mastocytosis: a phase II trial.// Cancer. – 2006. – V. 107, N 2. – P. 345-351. Kerob D.et al. Imatinib Mesylate as a Preoperative Therapy in Dermatofibrosarcoina: Results of a Multicenter Phase II Study on 25 Patients. // Clinical Cancer Research. – 2010. – V. 16, N 12. – P. 3288 – 3295. 23 5. ПОСТРЕГИСТРАЦИОННЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ИМАТИНИБА Причины резистентности к иматинибу Причины резистентности к иматинибу активно обсуждаются в последних обзорах [1-9]. Подтверждено, что на поздних стадиях ХМЛ резистентность часто связана с наличием точечных мутаций, в то время как при неудаче лечения иматинибом в хронической фазе эти мутации обнаруживаются менее чем у 50 % больных [1, 9, 10]. Хотя возникновение мутации обычно служит предвестником рецидива [1], мутации могут также встречаться у небольшого числа больных с ПЦО без последующего рецидива [1]. Ухудшение прогноза у пациентов с мутациями в P-петле остается спорным, в то время как доказано, что мутация T315I является маркером неудачи лечения при использовании всех доступных на сегодняшний день ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), влючая ИТК второго поколения [1]. При наличии резистентности пациента к иматинибу, в интересах пациента, необходимо изменить тактику терапии. В одном из российских исследований была проведена оценка частоты возникновения дополнительных хромосомных аберраций и их взаимосвязи с резистентностью к иматинибу. Материалом являлись результаты клинических и лабораторных исследований, проведенных у 116 больных Рhположительным и BCR-ABL-положительным хроническим миелолейкозом в фазе акселерации. Всем больным проводилась терапия ингибитором тирозинкиназы BCR-ABL иматинибом в дозе 600 мг/сут. Восстановление Phотрицательного гемопоэза отмечено у 36,2% больных (что ассоциируется с 93% 4-летней выживаемостью) против 30% в группе больных без цитогенетического ответа. Продемонстрированы различные подходы для преодоления резистентности к препарату (увеличение дозы иматиниба – по 400 мг 2 раза в сутки, т.е. 800 мг/сут; полихимиотерапия, комбинированная терапия) [11]. Первичная резистентность выявлена у 21 (18%) больных [11]. Вторичная резистентность. Потеря ПГКР (отсутствие ремиссии при 2-х контрольных обследованиях с интервалом 2 недели) на фоне продолжающейся терапии иматинибом в адекватной дозе (не менее 600 мг/сут), т.е. вторичная гематологическая резистентность, наблюдалась у 27 (28,4%) из 95 больных, у которых достигнута ПГКР. Медиана времени до прогрессии (потери гематологического ответа или развития бластного криза) составила 22 мес [11]. Таким образом, первичная (18 больных) + вторичная (27 больных) резистентность к иматинибу в данном исследовании составила 45 из 116 больных (38,8%). Первичную цитогенетическую резистентность к иматинибу тракту24 ют как отсутствие БЦО через 12 месяцев лечения [12]. ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА: 1. Baccarani M., Cortes J., Pane F., et al. Хронический миелолейкоз: современное состояние проблемы и рекомендации European LeukemiaNet по ведению больных. / // J. Clin. Oncol. - 2009. – V. 27. – P. 6041-6051. 2. Hehlmann R., Hochhaus A., Baccarani M., on behalf of the European LeukemiaNet: Chronic myeloid leukemia. // Lancet. – 2007. – V. 370. – P. 342-350. 3. Apperley J.F. Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia. //Lancet Oncol. – 2007. – V.8. – P.1018-1029. 4. Apperley J.F. Part II: Management of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. // Lancet Oncol. – 2007. – V. 8. – P.1116-1129. 5. Quintas-Cardama A., Cortes J. Molecular biology of BCR-ABL1–positive chronic myeloid leukemia. // Blood. – 2009. – V. 113. – P.1619-1630. 6. Kantarjian H.M., Talpaz M., Giles F., et al. New insights into the pathophysiology of chronic myeloid leukemia and imatinib resistance. // Ann. Intern. Med. – 2006. – V. 145. – P. 913-923. 7. O’Hare T., Eide C.A., Deininger M.W.N. Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. // Blood. – 2007. – V. 110. – P. 2242-2249. 8. Hochhaus A., Erben P., Ernst T., et al. Resistance to targeted therapy in chronic myelogenous leukemia. // Semin. Hematol. – 2007. – V. 44. – S.15-S.24 (suppl 1). 9. Soverini S., Colarossi S., Gnani A., et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphiapositive patients: By the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. // Clin. Cancer Res. – 2006. – V. 12. – P. 7374-7379. 10. Jabbour E., Kantarjian H., Jones D., et al. Frequency and clinical significance of BCR-ABL mutations in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate. // Leukemia. – 2006. – V. 20. - 1767-1773. 11. Круглов С.С., Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., и др. Резистентность при терапии гливеком у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации // Гематология и трансфузиология. - 2007.-N 2.-С.17-24. 12. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Цитогенетический и молекулярный ответ - ранние маркеры эффективности терапии гливеком больных Ph+ хроническим миелолейкозом // Фарматека. - 2004. - N 18.-С.48-54. выбор оптимального режима дозирования в пострегистрационных исследованиях Целью ряда одногрупповых исследований было выяснить, приводит ли к лучшим результатам начало лечения иматинибом в дозе более 400 мг/сут 25 или увеличение дозы во время терапии [1-6]. Проанализированные в последнее время результаты показали, что повышение дозы иматиниба более эффективно в случае цитогенетической, чем гематологической неудачи лечения [1, 5]. Данные одногруппового исследования, в котором начальная доза иматиниба составляла 600 мг/сут с эскалацией в случае субоптимального ответа до 800 мг/сут, показали, что на 12-м и 24-м месяцах частота ПЦО составила 88 и 90% соответственно, БМО — 47 и 73% соответственно [1, 7]. Также представлены предварительные результаты трех проспективных исследований, в которых изучались различные начальные дозы. Предварительные данные французской группы Spirit Study продемонстрировали пограничное преимущество иматиниба в дозе 600 мг по сравнению с 400 мг на 12-м месяце лечения: частота ПЦО при назначении 600 и 400 мг составила 65 и 57% соответственно, частота БМО была равна 52 и 40% соответственно [1, 8]. Исследование, в котором 476 больных были распределены в группы 400 и 800 мг иматиниба, выявило статистически значимое преимущество применения иматиниба в дозе 800 мг: отмечено повышение частоты БМО на момент 3 мес. (3 против 12% соответственно), 6 мес. (17 против 34%) и 9 мес. (33 против 45%). Однако на момент 12 мес. преимущество отсутствовало (40 против 46%) [1, 9]. В исследовании, проведенном ELN с участием 216 больных с высоким риском по индексу Sokal, не обнаружено статистически значимого преимущества от использования иматиниба в дозе 800 мг по сравнению с 400 мг при анализе частоты ПЦО и БМО на момент 12 мес. (ПЦО — 64 и 58 % соответственно, БМО — 40 и 33 % соответственно) [1, 10]. Период наблюдения в этом исследовании был слишком коротким, чтобы можно было установить корреляцию начальной дозы с выживаемостью. Увеличение дозы препарата с 400 мг/сут до 600-800 мг/сут рассматривается в качестве одного из возможных подходов, позволяющих преодолеть первичную цитогенетическую резистентность (отсутствие БЦО через 12 месяцев лечения). Повышение дозы иматиниба до 600 или 800 мг/сут позволяет улучшить результаты терапии у 25-40% больных в хронической фазе ХМЛ [11, 12]. Особого внимания заслуживает сообщение Kantarjian Н. и соавт. [11, 13] о возможности преодоления первичной резистентности при назначении иматиниба в дозе 800 мг/сут в качестве терапии первой линии. В хронической фазе ХМЛ при лечении иматинибом по 400 мг 2 раза в сутки (800 мг) удалось повысить частоту полных цитогенетических ответов до 90% и молекулярных ответов до 28% по сравнению с больными, получавшими стандартные дозы (400 мг) иматиниба (74 и 7%). Кроме того, авторы отметили, что в группе больных (114 человек), получавших лечение иматинибом по 800 мг/сут, ни в одном случае не было прогрессирования ХМЛ до фазы акселерации или бластного криза (медиана наблюдения 15 месяцев). Оцененная 226 летняя выживаемость составила 94 % [11]. В проспективном многоцентровом международном исследовании (фаза III), 227 пациентов с ранее леченым Ph+, BCR-ABL-позитивным ХМЛ были рандомизированы на 2 группы: в первую группу вошли лица, получавшие иматиниб в стандартной дозе (400 мг/сут), во вторую – получавшие иматиниб в высокой дозе (800 мг/сут 6 месяцев, затем 400 мг/сут в качестве поддерживающей терапии). Критериями включения были: пациенты в возрасте старше 18 лет, с ХМЛ в поздней хронической фазе, леченые не менее года, при этом большая цитогенетическая ремиссия не была достигнута. В сравнении со стандартной дозой, высокая доза иматиниба вела к более высоким уровням большого и полного цитогенетического ответа через 3 месяца (БЦО: 21% против 37%, P=0.01; ПЦО: 6% против 25%, P<0.001) и 6 месяцев (БЦО: 34% против 54%, P=0.009; ПЦО: 20% против 44%, P<0.001. Большой молекулярный ответ через 6 месяцев тоже был в пользу большей дозы иматиниба (11.8% против 30.4%; P=0.003). Однако через 12 месяцев БЦО (первичная конечная точка) был одинаковым (57% против 59%). Наряду с этим, применение иматиниба в более высокой дозе вело к большей частоте возникновения не-гематологической токсичности (3/4 степени). Кумулятивный уровень ПЦО был выше у пациентов без снижения дозы, получавших иматиниб в дозе 800 мг/сут (61%) чем у пациентов без снижения стандартной дозы 400 мг/сут (36%) (P=0.014) [14]. Л.Л. Высоцкой и соавт. (2008) была изучена эффективность лечения иматинибом у 106 больных хроническим миелолейкозом в различных фазах заболевания. Эффективность терапии оценивали по клиникогематологическим и цитогенетическим показателям каждые 6 мес. в течение 18-месячного периода лечения. Проведенная работа показала, что качество цитогенетического ответа связано с количеством принимаемого препарата. Несоблюдение режима лечения, долговременное получение препарата в дозе, меньше назначаемой (рекомендуемой), кумуляция дефицита дозы приводят к развитию резистентности, которую можно преодолеть путем повышения дозы препарата. У больных, резистентных к терапии иматинибом, в ранней хронической фазе после коррекции дозы к 12 мес. терапии достигнут большой цитогенетический ответ в 63,6% случаев. Вопрос об эскалации дозы препарата рассматривался авторами на основании клинико-гематологического и/или цитогенетического ответа. Отсутствие ПГО к 3 месяцам терапии, ЧЦО к 6 месяцам или ПЦО к 12 месяцам служило основанием для увеличения дозы до 600 или 800 мг/сут. При потере ПГО, ЧЦО и ПЦО в любое время также проводилась коррекция дозы от 400 до 600 мг/сут или от 600 до 800 г/сут [15]. ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА: 1. Baccarani M., Cortes J., Pane F., et al. Хронический миелолейкоз: совре27 менное состояние проблемы и рекомендации European LeukemiaNet по ведению больных. / // J. Clin. Oncol. - 2009. – V. 27. – P. 6041-6051. 2. Baccarani M., Saglio G., Goldman J., et al: Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: Recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. //Blood. - 2006– V. 108. – P. 1809-1820. 3. Kantarjian H.M., Larson R.A., Guilhot F., et al: Efficacy of imatinib dose escalation in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. // Cancer. – 2009. – V. 115. – P.551-560. 4. Castagnetti F., Palandri F., Amabile M., et al. Results of high-dose imatinib mesylate in intermediate Sokal risk chronic myeloid leukemia patients in early chronic phase: A phase II trial of the Gimema CML WP. // Blood. – 2009. – V. 113. – P. 3428-3434. 5. Jabbour E., Kantarjian H.M., Jones D., et al: Imatinib mesylate dose escalation is associated with durable response in patients with chronic myeloid leukemia after cytogenetic failure on standard-dose imatinib therapy. // Blood. – 2009. – V. 113. – P. 2154-2160. 6. Cortes J., Kantarjian H., Goldberg S., et al: High-dose imatinib in newly diagnosed chronicphase chronic myeloid leukemia: High rates of rapid cytogenetic and molecular responses. // J. Clin. Oncol. – 2008. doi:10.1200/JCO.2008.20.3869. 7. Hughes T., Branford S., While D.L., et al Impact of early dose intensity on cytogenetic and molecular responses in chronic-phase CML patients receiving 600mg/day of imatinib as initial therapy. // Blood. – 2008. – V. 112. – P.39653972. 8. Guilhot F., Mahon F.X., Guilhot J., et al. Randomized comparison of imatinib versus imatinib combination therapies in newly diagnosed chronic myeloid leukaemia (CML) patients in chronic phase (CP): First results of the phase III (SPIRIT) trial from the French CML Group (FI LMC). // Blood. – 2008. – V. 112, N 74 (abstr 183). 9. Cortes J., Baccarani M., Guilhot F., et al: A phase III, randomized, openlabel study of 400 mg versus 800 mg of imatinib mesylate (IM) in patients (pts) with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) using molecular endpoints: 1-year results of TOPS (Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity) study. // Blood. – 2008. – V. 112. – P.130-131 (abstr 325). 10.Baccarani M., Rosti G., Castagnetti F., et al: A comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the first-line treatment of patients with high risk, Philadelphia-positive, chronic myeloid leukaemia: An European LeukemiaNet Study. // Blood. – 2009. V. 113. P.4497-4504. 11.Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Цитогенетический и молекулярный ответ - ранние маркеры эффективности терапии гливеком больных Ph+ хроническим миелолейкозом // Фарматека. - 2004. - N 18.-С.48-54. 12.Kantarjian H.M., Talpaz M., O’Brien S., et al. Imatinib mesylate for Philadelphia chromosome-positive, chronic-phase myeloid leukemia after failure of in28 terferon-alpha: follow-up results. // Clin. Cancer. Res. - 2002. – V.8. – P. 21772187. 13.Kantarjian H., Talpaz M., O’Brien S., et al. High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia. //Blood. - 2004. – V. 103. – P.2873-2878. 14.Petzer A. L., Wolf D., Fong D., Lion T. et al. High-dose imatinib improves cytogenetic and molecular remissions in patients with pretreated Philadelphiapositive, BCR-ABL-positive chronic phase chronic myeloid leukemia: first results from the randomized CELSG phase III CML 11 “ISTAHIT” study. // Haematol. – 2010, June 1. - Vol. 95. - No. 6. – P. 908-913. 15.Высоцкая Л. Л., Трифонова Е. В. , Голенков А. К. Эффективность лечения хронического миелолейкоза гливеком в широкой клинической практике // Гематология и трансфузиология. - 2008. - Т. 53, № 6. - С. 17-22. иматиниб наиболее целесообразно применять у пациентов с ранней хронической фазой ХМЛ Максимальная результативность иматиниба с точки зрения выраженности подавления Ph+-клона клеток показана при назначении его в ранней хронической стадии заболевания [1-3]. Эффективность препарата преимущественно на ранних стадиях свидетельствует о том, что иматиниб целесообразно назначать в качестве терапии первой линии [4]. В настоящее время иматиниб является препаратом выбора для лечения пациентов с недавно диагностированным ХМЛ [4]. С учетом вышесказанного, при проведении III фазы клинических испытаний иматиниба в период 2000-2001 гг. исследования проводили только с участием пациентов с длительностью заболевания менее 6 мес (1106 больных) [4,5]. Исследования, в т. ч. проведенные в России, подтвердили тот факт, что длительность заболевания до начала лечения оказывает существенное влияние на результаты терапии иматинибом. Об этом свидетельствуют результаты многоцентрового исследования терапии иматинибом больных ХМЛ в хронической фазе: в данное кооперированное нерандомизированное исследование включено 338 больных ХМЛ в хронической фазе (в ранней — 64 пациента и в поздней хронической фазе — 274). При выделении подгрупп пациентов с длительностью ХМЛ до 6 мес. и более 6 мес. показана наиболее высокая эффективность иматиниба у пациентов первой подгруппы (до 6 месяцев) [3]. Это хорошо согласуется с данными о том, что у больных ХМЛ в поздней хронической фазе снижается вероятность достижения ПЦО и выше риск развития прогрессирования заболевания; терапия иматинибом еще менее эффективна в фазе акселерации и бластного криза [3]. ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА: 29 1. Cervantes F. On behalf of the IRIS study group. Durability of responses to imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML): 24month update from the IRIS Study.// Blood. - 2003. – V.102. – P. 181a. 2. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю.. Цитогенетический и молекулярный ответ - ранние маркеры эффективности терапии гливеком больных Ph+ хроническим миелолейкозом // Фарматека. - 2004. - N 18.-С.48-54. 3. Зарицкий А.Ю., Ломайа Э.Г., Виноградова О.Ю., Дружкова Г.А. и соавт. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе // Гематология и трансфузиология. - 2007. - N 2. - С.13-17. 4. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А., Зингерман Б.В и соавт. Эффективность терапии иматиниба мезилатом (гливеком) в хронической фазе миелолейкоза // Терапевтический архив. - 2003. - N 8. - С.62-67. 5. Larson R. On behalf of IRIS // Imatinib (STI571 Glivec) as initial therapy for patients with newly Ph+ chronic myeloid leukemia (CML): results of a randomized phase III study vs interferon+Ara-C in) // Blood.- 2002. - V. 100, N111. – P. 48. 30