Литература - Medsovet.info

Гипертромбоцитоз при целиакии: клиническое наблюдение и обзор литературы.
В.Г.Потапенко[1,4], О.Б.Щукина[1,3], А.В.Климович[1], Д.Р.Смирнов[1], С.Л.Воробьев[2],
И.А.Лисуков[1,4], Н.В.Медведева[1]
Городская клиническая больница №31, Санкт-Петербург;
Санкт-Петербургский клинический комплекс ФГУ "Национальный медико-хирургический
Центр им. Н.И. Пирогова"
3
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова
4
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П.
Павлова
1
2
Реферат
Реактивный тромбоцитоз является неспецифическим ответом организма на
инфекционные, аутоиммунные, неопластические и иные процессы. Традиционно
считается, что увеличение количества тромбоцитов более 2000х109/л характерно только
для миелопролиферативного процесса. В статье приведено описание реактивного
гипертромбоцитоза более 3000х109/л, у пациента с морфологическими и серологическими
признаками целиакии. В результате применения безглютеновой диеты достигнуто
снижение и стабилизация количества тромбоцитов на уровне 500х109\л.
Ключевые слова: тромбоцитоз, целиакия, эссенциальная тромбоцитемия
Hyperthrombocytosis in a patient with celiac disease. Case report and literature review.
V.G.Potapenko[1,4], O.B.Schukina[1,3], A.V.Klimovich[1], D.R.Smirnov[1], S.L.Vorobyov[2],
I.A.Lisukov[1,4], N.V.Medvedeva[1]
City Clinical Hospital №31, Saint-Petersburg;
Saint-Petersburg Clinical Complex «Pirogov National Medical & Surgical Center»;
3
North-West Saint Petersburg State Medical University after I.I.Mechnikov
4
Pavlov State Medical University of St. Petersburg
1
2
Summary
Secondary thrombocytosis is a nonspecific reaction to infectious, autoimmune, neoplastic
and other conditions. Platelets’ count elevation over 2000x109/l is usually considered to be the
sign of myeloproliferative disoder. Present case report demonstrates the patient with
hyperthrombocytosis over 3000x109/l with morphologically and serologically documented celiac
disease. Initiating of the gluten-free diet resulted in significantly decreasing platelets’ number to 500x109/l.
Key words: thrombocytosis, celiac disease, essential thrombocytaemia
контакты: potapenko.vsevolod@mail.ru
Введение
Тромбоцитоз – повышение количества тромбоцитов периферической крови более
400х109\л.
Реактивный тромбоцитоз может быть неспецифическим проявлением
хронических и острых патологических состояний (табл.1), в частности, некоторых
заболеваний крови[1,3,22-23].
1
Таблица 1. Причины реактивного тромбоцитоза.
ОСТРЫЕ
Острая кровопотеря
ПРОЦЕССЫ
Восстановление числа тромбоцитов после тромбоцитопении
Инфекционное или асептическое воспаление
Реакция на физическую нагрузку
ХРОНИЧЕСКИЕ
ПРОЦЕССЫ
Реакции на различные экзогенные токсические вещества
Сидеропенический синдром
Гемолитическая анемия
Аспления
Онкологический процесс
Диффузные заболевания соединительной ткани
Хронические воспалительные или инфекционные
легких, кишечника других органов.
заболевания
Эссенциальная тромбоцитемия – миелопролиферативное заболевание, развивающееся
преимущественно у людей зрелого возраста,
характеризующееся выраженным
тромбоцитозом и высоким риском тромботических и геморрагических осложнений.
Течение неосложненной эссенциальной тромбоцитемии обычно бессимптомное при
средней продолжительности жизни больных около 10 лет. Поддержание количества
тромбоцитов на безопасном уровне достигается, как правило, применением
цитостатической терапии. Для лечения молодых пациентов в ряде случаев применяется
аллогенная трансплантация костного мозга. Наиболее часто используемые критерии
диагноза эссенциальной тромбоцитемии приведены в табл. 2[3], однако соблюдение ряда
из них в определенной степени зависит от субъективных факторов, а именно: от уровня
квалификации морфолога и настороженности клинициста.
Таблица 2. Критерии диагноза эссенциальной тромбоцитемии
ВОЗ 2002
БКСГ 2010
Необходимо выявление всех четырех
Необходимо выявление А1-А3 или
признаков
А1+А3-А5 признаков
А1: Число тромбоцитов ≥450х109/л.
А1:
Стойкое
увеличение
числа
9
тромбоцитов >450х10 /л.
А2: Избыток крупных мегакариоцитов А2:
Наличие
приобретенной
зрелой морфологии без явных признаков патогенетической мутации (JAK2 или
усиления гранулопоэза или эритропоэза*.
MPL).
А3: Отсутствие диагностических критериев А3:
Отсутствие
другого
ИП, ХМЛ, МДС, ПМФ.
миелопролиферативного заболевания ИП, ХМЛ, МДС, ПМФ.
А4:Обнаружение JAK2V617F или другого А4: Отсутствие причины для реактивного
маркера клональности или отсутствие тромбоцитоза и нормальные запасы
очевидной
причины
реактивного железа.
тромбоцитоза.
А5:
Увеличение
количества
мегакариоцитов
с
преобладанием
крупных форм с сегментированными
ядрами и обильной
цитоплазмой по
данным цито- и гистологического
исследования костного мозга.
2
* Ретикулиновый фиброз, обнаруженный при гистологическом исследовании костного
мозга, исключает ЭТ.
ВОЗ – всемирная организация здравоохранения; БКСГ – британский комитет по
стандартизации в гематологии; ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия; ИП – истинная
полицитемия; ХМЛ – хронический миелолейкоз; МДС – миелодиспластический синдром;
ПМФ – первичный миелофиброз
Пациенты с тромбоцитозом попадают в поле зрения гематолога, когда очевидных
причин изменений в анализе крови не выявлено. Cкрытое течение провоцирующего
заболевания и/или выраженное повышение количества тромбоцитов могут привести к
ошибочной постановке диагноза миелопролиферативного заболевания и к выбору
ошибочной терапевтической тактики.
Одной из причин реактивного тромбоцитоза может быть хроническое заболевание
кишечника – целиакия. Целиакия (глютеновая энтеропатия) – наследственное
заболевание, характеризующееся аутоиммунным повреждением поверхностного эпителия
и ворсин тонкого кишечника вследствие непереносимости глютена. Заболевание обычно
выявляют у детей, но с развитием методов лабораторной диагностики все чаще в поле
зрения гастроэнтерологов попадают пациенты всех возрастов. По некоторым данным [57], до 1% людей могут в тех или иных проявлениях болеть целиакией, однако в связи с
отсутствием настороженности клиницистов и достаточных диагностических
возможностей заболевание часто остается нераспознанным.
При наличии мальабсорбции, диареи, потери веса выявить целиакию достаточно
просто. Такая форма заболевания называется типичной. Для атипичной формы
характерны скрытые клинические проявления без явных признаков нарушения
всасывания и расстройства стула. Встречается и бессимптомное течение заболевания. Для
постановки диагноза используют серологические тесты, направленные на обнаружение в
крови антител против одного из составляющих глютена – глиадина, а также антител
против аутоантигенов: трансглютаминазы эндомизия, ретикулина [2,8,6]. «Золотым
стандартом» диагностики является обнаружение атрофии ворсин слизистой оболочки
тонкой кишки с помощью гистологического исследования.
Гематологические изменения являются вторичными и не входят в критерии
диагностики целиакии, хотя встречаются достаточно часто[3,9,12-15]. Описанные в
литературе варианты изменения картины крови приведены в табл 3[2].
Таблица 3. Гематологические проявления целиакии.
Проявления
Комментарии
Анемия
Чаще железодефицитная, но может быть следствием
дефицита других элементов, в том числе сочетанного.
Тромбоцитоз
Вероятно, вторичен по отношению к дефициту железа,
гипоспленизму, воспалению.
Лейкопения/
Могут быть аутоиммунными или вторичными при
Нейтропения нарушении
всасывания
витаминов
(фолатов,
цианкобаломина) или меди.
Тельца Жолли, Гейнца, Возможны вследствие гипоспленизма.
эхиноциты
IgA дефицит
Повышается риск аллергических реакций.
Лимфома
Повышается риск развития кишечных Т-клеточных
лимфом.
Тромботические
Причины неясны. Возможны на фоне повышения
осложнения
гомоцистеина или других прокоагулянтов.
Коагулопатия
Нарушается всасывание витамина К.
часто
редко
3
Тромбоцитопения
Может быть ассоциирована с другими аутоиммунными
осложнениями, дефицитом витаминов.
До 60% случаев целиакии сопровождается тромбоцитозом. После начала соблюдения
безглютеновой диеты количество тромбоцитов быстро снижается [2].
Клиническое наблюдение.
В июне 2010 года двадцатилетний мужчина обратился к гастроэнтерологу с
жалобами на умеренные боли в животе и недомогание. Было выполнено эндоскопическое
исследование желудочно-кишечного тракта (фиброгастроскопия, фиброколоноскопия с
биопсией терминального отдела подвздошной кишки), исключены воспалительные
заболевания кишечника и диагностирован хронический гастродуоденит. В течение девяти
недель пациент получал терапию блокаторами протонной помпы, но значимого
улучшения самочувствия не наступило. При дообследовании
был обнаружен
9
9
тромбоцитоз с колебаниями от 750х10 /л до 1300х10 /л, для выяснения причин которого
пациент был направлен к гематологу.
При обследовании данные в пользу хронического инфекционного, аутоиммунного
процесса, злокачественного новообразования, нарушения обмена железа отсутствовали.
Тесты на наличие маркеров клональности (JAK2, MPL) были отрицательны, тем не менее,
с учетом картины костного мозга, была заподозрена эссенциальная тромбоцитемия.
В период обследования в связи с жалобой на редкие (1 день в месяц) эпизоды
послабления стула (кашицеобразный 2-3 раза в сутки) был определён уровень фекального
кальпротектина и обнаружено превышение нормальных значений в 8 раз (407 мкг/г при
норме ≤ 50 мкг/г). Выполненная гидроМРТ тонкой кишки показала утолщение и
нечеткость складок слизистой оболочки.
Клинико-лабораторная
картина
(эпизодическая
дисфункция
кишечника,
повышение содержания фекального кальпротектина, макроскопические изменения в
тощей кишке) была расценена как проявление болезни Крона [4]. Гастроэнтерологом
рекомендован прием месалазина и буденофалька. Наряду с этими препаратами, в связи с
высоким риском тромботических осложнений на фоне тромбоцитоза пациент продолжал
принимать ацетилсалициловую кислоту (100 мг/сут однократно). В течение двенадцати
недель улучшение не наступило, тромбоцитоз нарастал вплоть до 3000х109/л, что вновь
заставило предполагать наличие у пациента миелопролиферативного процесса. С целью
уточнения характера патологического процесса в тощей кишке и гистологической
верификации диагноза была выполнена энтероскопия с прицельной биопсией слизистой
двенадцатиперстной кишки. В качестве подготовки к исследованию, для снижения уровня
тромбоцитов и уменьшения риска геморрагических осложнений процедуры пациенту с
гипертромбоцитозом был проведен курс терапии гидроксикарбамидом в дозе 1500 мг/сут
14 дней, уровень тромбоцитов снизился до 900х109\л. По результатам гистологического
исследования биоптатов двенадцатиперстной кишки была заподозрена целиакия.
Серологически были обнаружены иммуноглобулины класса A к эндомизию (превышение
верхней границы нормы в 7 раз), к альфа-глиадину (превышение верхней границы нормы
в 8 раз), к тканевой трансглутаминазе (превышение верхней границы нормы в 25 раз), к
ретикулину (превышение верхней границы нормы в 4 раза); иммуноглобулины класса G к
тканевой трансглутаминазе (в норме отсутствуют), к ретикулину (превышение верхней
границы нормы в 3 раза), что в сочетании с данными гистологического исследования
полностью подтвердило диагноз целиакии.
Начатое лечение оказалось эффективным: на фоне отмены дезаггрегантов,
гидроксимочевины и соблюдения безглютеновой диеты с мая 2011 года отмечается
улучшение общего самочувствия, купирование диарейного и болевого синдромов, стойкое
снижение количества тромбоцитов до среднего уровня 500х109/л.
4
Гистологическая картина
Гистологическое исследование в данном случае было проведено на материале
повторных биопсий костного мозга и слизистой оболочки тонкой кишки.
При первичном исследовании трепанобиоптата костного мозга полученные данные
трактовались как картина хронического миелопролиферативного заболевания: отмечалось
и диффузное, и кластерное расположение мегакариоцитов с характерными
морфологическими чертами ядер и цитоплазмы (фото 1-2).
Фото 1. Костный мозг, х 200. Крупные, плотные скопления мегакариоцитов в
непосредственной близости к трабекулам. Клетки характеризуются большим размером,
выраженной цитоплазмой, ядрами с избыточной дольчатостью. Окраска гематоксилинэозин по Романовскому-Гимзе в модификации Криволапова Ю.А.
5
Фото 2. Костный мозг, х 400. Неправильные мегакариоциты средних и крупных размеров,
располагающиеся в скоплениях. Мегакариоциты, полиморфные по размеру, с
“неправильной” дольчатостью ядер, цитоплазма выражена, “зрелая”. Окраска
гематоксилин-эозин по Романовскому-Гимзе в модификации Криволапова Ю.А.
При исследовании биопсийного материала терминального отдела подвздошной
кишки, выполненного при первом эндоскопическом обследовании, признаки
воспалительных заболеваний кишечника, в том числе болезни Крона, отсутствовали (фото
3). Прицельно взятый материал в месте видимых на гидро-МРТ изменений из зоны
предполагаемого поражения проксимальных отделов тонкой кишки позволил выявить
признаки, типичные для целиакии: инфильтрацию CD3+ лимфоцитами и атрофию ворсин
(фото 4-7).
6
Фото 3. Подвздошная кишка, х 50. Соотношение ворсинка/крипта нормальное (4-5:1).
Окраска гематоксилин-эозин.
7
Фото 4. Двенадцатиперстная кишка, х 100. Выраженная атрофия ворсин, гиперплазия
эпителия крипт, усиление плотности клеточной реакции в пределах собственной
пластинки. Красная стрелка – атрофичная ворсина, синяя стрелка – крипта. Соотношение
ворсина/крипта приблизительно 1:1, в то время как в норме 3-4:1. Окраска по
Романовскому-Гимзе.
Фото 5. Двенадцатиперстная кишка, х 200. Значимое увеличение количества
внутриэпителиальных лимфоцитов, атрофия ворсин по March IIIC. Стрелка указывает на
поверхностный эпителий, инфильтрированный лимфоцитами. Окраска по РомановскомуГимзе.
8
Фото 6. Двенадцатиперстная кишка, х 400. Увеличение количества внутриэпителиальных
лимфоцитов более 40 на 100 эпителиальных клеток, атрофия ворсин по March IIIC.
Стрелка указывает на скопления лимфоидных клеток в поверхностном эпителии. Окраска
по Романовскому-Гимзе.
9
Фото 7. Двенадцатиперстная кишка, х 200. Увеличение количества внутриэпителиальных
лимфоцитов более 40 на 100 эпителиальных клеток (иммуногистохимическая реакция с
CD3).
Таким образом, морфологические признаки, трактовавшиеся в пользу
эссенциальной тромбоцитемии, обнаруженные при гистологическом
исследовании
костного мозга, оказались реактивными, а повторные биопсии кишечника позволили
поставить точный диагноз – целиакия.
Обсуждение
Гистологическое исследование трепанобиоптатов костного мозга является методом,
позволяющим проводить дифференциальную диагностику в группе хронических
миелопролиферативных заболеваний, вторичных реактивных изменений кроветворной
ткани, а также помогает проводить мониторинг ответа на противоопухолевую терапию и
оценку прогноза. Очень важным при подозрении на наличие миелопролиферативного
процесса является оценка клеточности биоптата, стадирование миелофиброза (если
таковой имеется), выявление характерных изменений со стороны различных ростков
кроветворения и, особенно, мегакариоцитарного ростка, в котором оцениваются характер
расположения мегакариоцитов относительно костных трабекул и друг друга (рассеянное
или в скоплениях), зрелость их ядер и цитоплазмы, плотность хроматина.
В группе хронических миелопролиферативных заболеваний возможно как
рассеянное, так и групповое (кластерное) расположение мегакариоцитов в лакунах, при
этом
эссенциальной
тромбоцитемии
присуще
равномерное
распределение
мегакариоцитов. Клетки крупные, гигантские, цитоплазма чаще зрелая, а ядра отличаются
избыточной дольчатостью, что придает им сходство с рогами оленя (staghorn-like). Как
правило, существенная реакция эритроидного и миелоидного роста и значимый
ретикулярный фиброз отсутствуют [24-27].
Гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки
является необходимым методом в диагностике хронических заболеваний кишечника, в
10
том числе целиакии. Морфологически целиакия характеризуется клеточноопосредованным воспалением в виде внутриэпителиального лимфоцитоза, плазматизации
собственной пластинки слизистой, усиленного апотоза энтероцитов, гиперплазии, а затем
атрофии эпителия. Исходом является сегментарная и тотальная атрофия слизистой
оболочки тонкой кишки.
Внутриэпитеальные лимфоциты слизистой тонкой кишки представлены
гетерогенной популяцией Т-лимфоцитов. У здоровых людей большей частью это
CD3+CD8+ T-лимфоциты, имеющие TCR–αβ+ рецепторы, в то время как CD4+ популяция
незначительна. В противоположность, у пациентов с нелеченной целиакией увеличено
количество CD3+CD8- клеток, экспрессирующих TCR-γδ+ рецепторы [28].
Наиболее важными критериями микроскопической диагностики целиакии является
оценка степени атрофии собственной пластинки по системе March с подсчетом
количества внутриэпителиальных лимфоцитов на 100 энтероцитов (табл 4)[29,31-32].
Таблица 4. Модифицированная система по March (2010).
Степень
Соотношение внутриэпителиальных
лимфоцитов к лимфоцитам поверхностного
эпителия
0
< 30-40
I
>40
Изменения
крипт
Ворсинки
норма
норма
Норма
Норма
II
IIIA
>40
>40
гиперплазия
гиперплазия
IIIB
>40
гиперплазия
IIIC
>40
гиперплазия
Норма
Легкая
атрофия
Выраженная
атрофия
Отсутствуют
IV
>40
атрофия
Отсутствуют
Тромбоцитоз в периферической крови является обычным проявлением целиакии,
хотя чаще он вторичен по отношению к дефициту железа на фоне мальабсорбции.
Описаний пациентов с выраженым тромбоцитозом и нормальным обменом железа (как в
представленном клиническом наблюдении) очень мало.
Прогностическое значение повышения уровня тромбоцитов при целиакии в
настоящее время не определено, хотя в некоторых публикациях показана прямая
зависимость между количеством тромбоцитов и активностью болезни [10-11]. В
исследовании Dupond в 1993 году
при наблюдении группы из 23 больных с
тромбоцитозом на фоне целиакии, протекавшей без признаков нарушения обмена железа
и системной воспалительной реакции, высказано предположение о большей
предрасположенности пациентов к аутоиммунным осложнениям [10].
Для целиакии повышение фекального кальпротектина не характерно, в то же
время повышение уровня кальпротектина в кале как воспалительного маркера
повреждения тонкого кишечника широко описано на фоне приема нестероидных
противовоспалительных средств [17-21]. В описываемом наблюдении высокий уровень
фекального кальпротектина очевидно явился следствием приема ацетилсалициловой
кислоты, которую пациент получал для профилактики тромботических осложнений. При
повторном исследовании на фоне отмены дезаггрегантов уровень кальпротектина
нормализовался (41 мкг/г).
Выводы
11
Реактивный тромбоцитоз может быть единственным проявлением глютеновой
непереносимости (целиакии), в том числе и протекающей без отчетливых клинических
проявлений.
Несмотря на устоявшееся мнение, что реактивный тромбоцитоз не превышает
уровня 2000х109/л, наше наблюдение показывает, что уровень тромбоцитов варьирует в
широких пределах и способен достигать очень высоких значений. Реактивный
гипертромбоцитоз может способствовать ошибочному суждению о наличии у пациента
гемобластоза, однако, как следует из представленного клинического наблюдения, степень
увеличения числа тромбоцитов не имеет решающего значения при постановке диагноза и
не влияет на темп и глубину достижения лечебного эффекта.
Благодарности
Мы выражаем глубокую признательность коллективам лабораторий патологической
анатомии Санкт-Петербургской городской клинической больницы №31, СанктПетербургского клинического комплекса ФГУ "Национальный медико-хирургический
Центр им. Н.И. Пирогова", Российского научного центра радиологии и хирургических
технологий и лично Леенман Е.Е.
Литература:
1.Schafer А. Thrombocytosis. N Engl J Med. 2004;350:1211-1219.
2. Halfdanarson ТR.et al. Hematologic manifestations of celiac disease. Blood. 2007;109:412421
3. Beer PA. How I treat essential thrombocythemia. Blood. 2011;117(5):1472-1482
4. Stange E F. et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of
Crohn’s disease: definitions and diagnosis. Gut. 2006;55(Suppl I):i1–i15.
5. Rubio-Tapia А, Murray J. Celiac Disease. Curr Opin Gastroenterol. 2010; 26(2): 116–122.
6. Elson C. et al. NIH Consensus Development Conference on Celiac Disease. NIH Consens
State Sci Statements. 2004;28-30;21(1):1-23. [Pubmed: 17308551]
7. Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, et al. Prevalence of celiac disease in at-risk and not-at-risk
groups in the United States: a large multicenter study. Arch Intern Med. 2003;163:286-292.
8. Moore JK, West SR, Robins G. Advances in celiac disease. Curr Opin
Gastroenterol. 2011;27(2):112-8. [Abstract]
9. Voigt W. et al. Severe thrombocytosis and anemia associated with celiac disease in a young
female patient: a case report. Journal of Medical Case Reports 2008, 2:96.
10. Dupond JL, de Wazières B, Flausse-Parrot F, Fest T, Morin G, Closs F, Vuitton D.
Thrombocytosis of celiac disease in adults: a diagnostic and prognostic marker? Presse
Med. 1993;2;22(29):1344-6. [Abstract]
11. Nelson EW, Ertan A, Brooks FP, Cerda JJ. Thrombocytosis in patients with celiac sprue.
Gastroenterology. 1976;70(6):1042-4. [Abstract]
12.Green PH. The many faces of celiac disease: clinical presentation of celiac disease in the
adult population. Gastroenterology. 2005;128(4 Suppl 1):S74-8.
13. Carroccio A, Giannitrapani L, Di Prima L, Iannitto E, Montalto G, Notarbartolo A.
Extreme thrombocytosis as a sign of coeliac disease in the elderly: case report. Eur J
Gastroenterol Hepatol. 2002;14(8):897-900.
14. Croese J, Harris O, Bain B. Coeliac disease. Haematological features, and delay in
diagnosis. Med J Aust. 1979;2(7):335-8. [Abstract]
15. Fasano A. Celiac Disease - How to Handle a Clinical Chameleon. N Engl J Med. 2003;
348(25):2568-2570.
12
16. Bottaro G, Cataldo F, Rotolo N, Spina M, Corazza GR. The clinical pattern of
subclinical/silent celiac disease: an analysis on 1026 consecutive cases. Am J Gastroenterol.
1999; 94:691-696.
17. Carroccio A.et al Diagnostic Accuracy of Fecal Calprotectin Assay in Distinguishing
Organic Causes of Chronic Diarrhea from Irritable Bowel Syndrome: A Prospective Study in
Adults and Children. Clin. Chem. 2003; 49: 861 - 867.
18. Tibble J A, Sigthorsson G, Foster R, Scott D, Fagerhol M K, Roseth A, Bjarnason I. High
prevalence of NSAID enteropathy as shown by a simple faecal test. Gut. 1999;45:362–366
19. Tachecí I, Kopácová M, Rejchrt S, Bures J. Non-steroidal anti-inflammatory drug induced
injury to the small intestine. Acta Medica (Hradec Kralove). 2010;53(1):3-11.
20. Higuchi K, Umegaki E, Watanabe T, Yoda Y, Morita E, Murano M, Tokioka S, Arakawa T.
Present status and strategy of NSAIDs-induced small bowel injury. J Gastroenterol.
2009;44(9):879-88. [Abstract]
21. Smecuol E, Pinto Sanchez MI, Suarez A et al. Low-dose aspirin affects the small bowel
mucosa: results of a pilot study with a multidimensional assessment. Clin Gastroenterol Hepatol.
2009;7(5):524-9. [Abstract]
22. Vannucchi A.Thrombocytosis and Thrombosis. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program. 2007:363-370
23. Harrison CN, Bareford D, Butt N, Campbell P, Conneally E, et al. Guideline for
investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis. Br J
Haematol. 2010;149(3):352-75.
24. H.M. Kvasnicka. BM Histopathology in the Diagnosis of the Early Stage of MPD. Best Pract
Res Clin Haematol. 2006;19(3):413-37
25. Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F et al. European consensus on grading bone marrow
fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica 2005; 90: 1128-1132.
26. Thiele J, Kvasnicka HM. Clinicopathological criteria for differential diagnosis of
thrombocythemias in various myeloproliferative disorders. Semin Thromb Hemost. 2006; 32:
219-230.
27. Thiele J, Kvasnicka HM, Vardiman J. Bone marrow histopathology in the diagnosis of
chronic myeloproliferative disorders: A forgotten pearl. Best Pract Res Clin Haematol. 2006;
19: 413-437.
28. Fenoglio-Preiser CM, Noffsinger AY, Stemmermann GN, Lantz PE, Isaacson PG.
Gastrointestinal Pathology: An Atlas and Text. Gastrointestinal pathology: an atlas and text. 3rd
Edn, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008, 12 – 84
29. Brown I, Mino-Kenudson M, Deshpande V, Lauwers YG. Intraepithelial Lymphocytosis in
Architecturally Preserved Proximal Small Intestinal Mucosa An Increasing Diagnostic Problem
With a Wide Differential Diagnosis. Arch Pathol Lab Med. 2006; 130
30. Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a
standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999;11:1185–1194.
31. Verress B, Franzen L, Bodin L, Borch K. Duodenal intraepithelial lymphocyte-count
revisited. Scand J Gastroenterol. 2004;138–144.
32. Hayat M, Cairns A, Dixon MF, O’Mahony S. Quantitation of intraepithelial lymphocytes in
human duodenum: what is normal? J Clin Pathol. 2002;55:393–395
13