Автореферат диссертации на соискание ученой степени
реклама
На правах рукописи ГУМЕНЕЦКИЙ Дмитрий Васильевич ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ МЫШЕЧНОИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ ЕГО РЕЦИДИВОВ 14.00.40 - урология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2009 2 Работа выполнена на кафедре урологии и андрологии ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в Муниципальном учреждении здравоохранения Челябинской городской клинической больнице №6. Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Николай Иванович Тарасов Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, Матвеев Всеволод Борисович доктор медицинских наук, профессор, Борисов Владимир Викторович Ведущее учреждение: ГОУ ДПО «Российская государственная медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Защита диссертации состоится “ ” 2009 г. в _____ час на заседании Диссертационного совета Д 208.056.01 при ФГУ «Научно-исследовательский институт урологии» Росмедтехнологий. (105425, Москва, ул. 3я Парковая, д. 51). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ исследовательского института урологии Росмедтехнологий. Автореферат разослан “ ” 2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Т.С.Перепанова Научно- 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Рак мочевого пузыря (РМП) составляет около 4% всех злокачественных новообразований и занимает 2 место по частоте после рака простаты среди онкоурологических заболеваний [Н.А.Лопаткин, 2003]. Ежегодно в мире регистрируется до 200 тыс. новых случаев рака мочевого пузыря и за последние 10 лет прирост таких больных в России составил 58,6% [О.И. Аполихин, 2007]. Хирургическое лечение мышечно-инвазивных форм рака мочевого пузыря и диагностика рецидивов остаются сложными и актуальными проблемами современной урологии. Пятилетняя выживаемость больных с этой формой рака при стадии Т2 составляет 42-63%, Т3а- 35-53%, Т3b – 21-32,5%, Т4 – от 0 до 28% [Н.А. Лопаткин, 2003; Б.П. Матвеев, 2003; И.В.Чернышев, 2004]. После оперативного лечения весьма высока частота рецидивов, достигающая 22-67,5% при Т2а-Т3а [О.Б.Карякин,1996; И.В.Чернышев, 2004]. Радикальная тактика лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря заключается в выполнении органоуносящей операции – цистэктомии [Н.А.Лопаткин 2003, Б.П.Матвеев 2003, Mickisch G. 2005]. Но радикальность лечения сопровождается травматичностью, снижением качества жизни, инвалидизацией больных. Число ранних послеоперационных осложнений составляет 10-28%, послеоперационная летальность 2-3% [Gschwend J.E., 2000; Stein J.P., 2001]. Все это определяет повышение интереса к органосохраняющему лечению при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. Вместе с тем, возможности разных комбинаций органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря изучены недостаточно. Мало публикаций об эффективности трансуретральной резекции в сочетании с вапоризацией, адьювантной лучевой или химиотерапией. До сих пор вызывают разногласия критерии отбора к органосохраняющим операциям, недостаточно разработаны 4 вопросы прогнозирования рецидивов, метастазирования и выживаемости при различных вариантах органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Контроль за эффективностью лечения и диагностикой рецидивов после органосохраняющих операций осуществляется с помощью цистоскопии, которая, являясь инвазивным методом, может сопровождаться осложнениями, а широкое внедрение магнитно-резонансной томографии и флюоресцентной цистоскопии сдерживается недостаточной оснащенностью ими учреждений практического здравоохранения [Н.А.Лопаткин, 2003; А.Г.Мартов, 2008]. Опубликованы отдельные работы по использованию лабораторных методов контроля за эффективностью лечения рака мочевого пузыря с помощью различных опухолевых маркеров [А.С. Переверзев, С.Б. Петров, 2002; Б.П. Матвеев, 2003; Martin G. Fridrich 2002; Moon Y.C. 2005; Mohammad A.Z., 2005]. Маркеры рака мочевого пузыря имеют более высокую чувствительность и низкую специфичность, чем цитологическое исследование мочи [Б.П. Матвеев, 2003; Miyanaga H. 2003; Hong Y.M., 2008]. Однако, исследований, посвященных изучению чувствительности маркеров при выявлении рецидивов мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после органосохраняющего лечения, в научной литературе мало. Неудовлетворенность результатами радикальных пособий при мышечноинвазивном раке мочевого пузыря, социальная дезадаптация после цистэктомии, делают актуальным изучение комбинаций различных методов органосохраняющего лечения, а также поиск эффективных, доступных и неинвазивных методов контроля за течением заболевания. Цель исследования: совершенствование методов лечения мышечно- инвазивного рака мочевого пузыря со стадией Т2а-Т2bNxMo и изучение эффективности неинвазивного метода контроля за заболеванием после органосохраняющего лечения. 5 Задачи исследования: 1. На основании результатов 3-х и 5-летней выживаемости, анализа осложнений оценить эффективность органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря Т2а-Т2bNxMo включающего ТУР опухоли. 2. На основании результатов 3-х и 5-летней выживаемости, длительности безрецидивного периода, изучить эффективность органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря Т2аТ2bNxMo, включающего ТУР с вапоризацией. 3. На основании результатов 3-х и 5-летней выживаемости, длительности безрецидивного периода, изучить эффективность органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря Т2аТ2bNxMo в комбинации: ТУР с адьювантной лучевой терапией . 4. Провести сравнительный анализ результатов вышеперечисленных видов лечения, определить факторы прогноза, в зависимости от клинических вариантов рака (стадия заболевания, степень клеточной анаплазии, мультицентричность роста, топография опухоли). 5. Изучить диагностическую ценность опухолевого маркера UBC (Urinary Bladder Cancer antigen) в диагностике инвазивных и поверхностных рецидивов мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря на основании оценки его чувствительности и специфичности. Научная новизна исследований Показана эффективность комбинированного лечения мышечно- инвазивного рака мочевого пузыря со стадией Т2а-Т2bNxMo, включающего ТУР и адьювантную лучевую терапию. Комбинированное лечение имеет преимущества перед ТУР и ТУР вапоризацией по результатам трех- (84,4%) и пятилетней (44,5%) выживаемости, длительности безрецидивного периода ( 37,8%). 6 Установлено, что достоверными факторами положительного прогноза по выживаемости больных с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря являются стадия Т2а, степень клеточной анаплазии G1-G2, экзофитный рост опухоли, комбинация ТУР с лучевой терапией. В исследовании доказана высокая чувствительность (84%) и специфичность (92,8%) мочевого маркера UBC (Urinary Bladder Cancer antigen) при выявлении рецидивов рака мочевого пузыря в сравнении с аналогичными показателями цитологического исследования осадка мочи (48,0%) и цистоскопии (100%) в мониторинге за заболеванием после органосохраняющих операций. Практическая значимость. Применение трансуретральной резекции с вапоризацией для органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в стадии, не превышающей Т2а-2bNxMo, у пациентов с противопоказаниями к цистэктомии, позволяет добиваться результатов 3-х и 5-ти летней выживаемости, сравнимой с результатами комбинированного лечения, при меньшем количестве осложнений. Комбинированное лечение, включающее трансуретральную резекцию и адьювантную лучевую терапию в режиме традиционного фракционирования, способствует достоверному улучшению результатов 3-х и 5-ти летней выживаемости и увеличению безрецидивного интервала в стадии Т2аТ3аNxMo при G1-G2. Применение опухолевого маркера UBC (Urinary Bladder Cancer antigen), как неинвазивного лабораторного метода, для диагностики инвазивных и поверхностных рецидивов рака мочевого пузыря позволяет повысить эффективность мониторинга органосохраняющих операций. за течением заболевания после 7 Положения выносимые на защиту 1. Трансуретральная резекция с вапоризацией (ТУР вапоризация) - является эффективной малоинвазивной операцией при органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в стадии не превышающей Т2a-T2bNxMo при G1-G2. 2. Комбинированное лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, включающее ТУР и адьювантную лучевую терапию в режиме традиционного фракционирования, способствует достоверному улучшению результатов 3-х и 5-летней выживаемости и увеличению безрецидивного интервала в стадии Т2-Т3аNxMo при G1-G2. 3. При органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, лабораторный тест UBC II – ELISA ( Urinary Bladder Cancer antigen) является высоко чувствительным и специфичным в диагностике поверхностных и инвазивных рецидивов его после органосохраняющих операций. Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на конференции Челябинского регионального отделения Российского общества урологов (2007); межрегиональной научно-практической конференции урологов Урала (2007); I-ом Российском конгрессе по эндоурологии (2008); заседании общества урологов г.Челябинска (2008); межкафедральной конференции кафедр урологии и андрологии ГОУ ДПО Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования Росздрава, курса урологии ГОУ ВПО Челябинской медицинской академии Росздрава, врачей урологических отделений Челябинских городских больниц №5, №6, №3, Дорожной клинической больницы №1 Южно-Уральской железной дороги 13 марта 2009 года; на заседании научно-координационного совета ФГУ Научно-исследовательский иститут урологии Росмедтехнологий РФ 10 сентября 2009 года. 8 Внедрение результатов диссертации в практику Трансуретральная резекция с электровапоризацией, как хирургический эндоскопический метод лечения рака мочевого пузыря, используется в городских клинических больницах №6, №3 г.Челябинска. Определение опухолевого маркера лаборатории и UBC внедрено урологического в отделения работу ГКБ иммунологической №6 г. Челябинска, медицинских центров «Уральский НИИ репродуктивной медицины» и «ДНК клиника». Связь с планом научных исследований Диссертация выполнена исследовательских работ в ГОУ соответствии ДПО с Уральской планом научно- государственной медицинской академии дополнительного образования Росздрава (номер государственной регистрации 0120.0808868). Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 в рецензируемых журналах. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста. Иллюстративный материал представлен 22 таблицами, 19 рисунками и микрофотографиями. Работа состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 71 отечественных и 88 иностранных источников. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Основу настоящей работы составили клинические наблюдения за пациентами, которым производилось хирургическое органосохраняющее лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря методами трансуретральной резекции, трансуретральной резекции с вапоризацией в Челябинской городской клинической больнице 9 №6 и комбинированное лечение, включающее ТУР и адьювантную лучевую терапию в Челябинском областном онкологическом диспансере в период с 2000 по 2008 год включительно. Для определения стадии болезни, согласно категориям ТNМ (5-ое издание ТNМ, 1997 год), обязательным являлось выполнение цистоскопии с биопсией, пальцевого ректального исследования под наркозом, УЗИ, рентгенографии компьютерной диагностики. органов грудной томографии С 2006 клетки, малого года таза, мониторинг экскреторной урографии, радионуклидных за течением методов заболевания дополнительно осуществляли с использованием мочевого маркера рака мочевого пузыря – Urinary Bladder Cancer antigen (UBC). Морфологические исследования проводились в лаборатории ГКБ №6 и Челябинском областном патологоанатомическом бюро. Всего в настоящее исследование включено 134 больных раком мочевого пузыря со стадией заболевания Т2а-T3аNxMo, с впервые установленным диагнозом мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, либо рецидивом поверхностного рака мочевого пузыря Т1 с прогрессией по стадии Т. Среди них 112 (83,6%) мужчин, 22 (16,4%) женщины. Средний возраст больных составил 65,7 лет. Сопутствующие и интеркуррентные заболевания диагностированы у 86 (64,2%) пациентов. Для изучения клинических хирургических методов лечения результатов органосохраняющих мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря все больные разделены на 3 группы. Первую группу (n=43) составили больные с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря T2aT3aNxMo, которым произведены ТУР опухоли мочевого пузыря. Во вторую группу (n=46) вошли пациенты с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря Т2а-3aNхMо, которым произведена ТУР вапоризация. Третью группу (n=45) составили пациенты с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря и стадией Т2а-3аNхMо, которым проведено комбинированное лечение в обьеме ТУР + адьювантная лучевая терапия в режиме традиционного или 10 динамического фракционирования с СОД 60-64 Гр. Особенности роста опухоли в группах больных отражены в таб.1. Таблица 1. Особенности опухолевого роста в сравниваемых группах больных Количество больных Новообразования 1-я группа 2-я группа Всего 3-я группа (ТУР) (ТУР вап-ция (ТУР+ЛТ) n=43 n=46 n=45 134 Абс. % Абс. % Абс. % Абс. Первичные 36 83,7 33 74,4 27 60,0 96 Рецидивные 7 16,3 13 25,6 18 40,0 38 Одиночные 28 65,1 26 56,5 16 35,6 70 Множественные 15 34,9 20 43,5 29 64,4 64 Менее 2 см 4 9,3 7 15,0 -- -- 11 От 2 до 5 см 32 74,4 34 73,9 31 56,0 97 Более 5 см 7 16,3 5 11,1 14 44,0 26 экзофитный 30 69,8 34 73,9 22 48,9 86 инфильтративный 13 30,2 12 26,1 23 51,1 48 ворсинчатый 28 65,1 32 69,6 28 62,2 88 солидный 15 34,9 14 30,4 17 37,8 46 -подвижная стенка 18 41,9 26 56,5 30 66,7 74 -шейка МП, 25 58,1 20 43,5 15 33,3 60 Характер роста: Тип опухоли: устьемочеточника Из представленных данных видно, что в 1-й анализируемой группе (n=43), первичная опухоль выявлена у 36 (83,7%) больных, у 28 (65,1%) пациентов был только один опухолевый узел. Размеры опухолевых узлов не 11 превышали 5см у 36 (83,7%) пациентов. Во 2-й группе, первичная опухоль имела место в 33 (74,4%) случаях, одиночные опухолевые узлы обнаружены у 26 (56,5%) больных, опухоль менее 5 см была выявлена в 41 (88,9%) случае. В 3-й группе пациентов одиночная опухоль выявлена после комбинированного лечения, у 16 (35,6%) больных, большинство опухолевых узлов были до 5 см и располагались на подвижных стенках мочевого пузыря. Таким образом, сопоставимы по количеству все больных исследуемые группы были с первичными, одиночными опухолевыми узлами размером до 5 см, со стадией Т2а-2в, высоко- и умеренной степенью дифференцировки опухоли. Во всех случаях, после проведения органосохраняющих операций, морфологическим исследованием установлен переходно-клеточный рак мочевого пузыря. Высоко- и умеренно-дифференцированные опухоли (G1G2) были у 41 (30,6%) и 68 (50,7%) больных соответственно, у остальных больных новообразования состояли из низко- и недифференцированных клеток: G3 в 17 (12,7%) и G4 в 8 (6,0%) наблюдениях. Характеристика методов лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря Показаниями к органосохраняющему хирургическому лечению методом ТУР и ТУР вапоризации у большинства больных с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря были: наличие солитарного опухолевого узла небольших размеров, ограниченного стенкой мочевого пузыря, высокая степень дифференцировки, противопоказания для проведения радикальной операции - цистэктомии, в связи с возрастом, наличием интеркуррентных заболеваний и Трансуретральная отказа пациентов резекция от проводилась органоуносящей последовательно: операции. сначала резецировалась экзофитная часть образования, затем удалялось основание опухоли с глубжележащей мышцей. Такой подход минимизировал коагуляционные повреждения биопсийного материала, упрощал работу 12 морфологов, оценивающих инвазию опухоли в мышечные слои стенки мочевого пузыря. Для повышения эффективности оперативного пособия на стадии Т2а и Т2b с 2000 года использовали технику трансуретральной резекции с вапоризацией, которую применяли после получения достаточного количества материала для морфологического исследования. Все операции выполнялись с использованием оборудования фирмы «Кarl Storz» (Германия), включающего вапоризирующие петли и электроды, под перидуральной анестезией или комбинированным наркозом. Патоморфологическое исследование резецированных фрагментов, подвергнутых вапоризации на различных мощностных режимах позволило определить глубину повреждения в зависимости от мощности тока. Т1 Т2 ааа Т2 Т3а вв а Зона выпаривания ткани (3,0 -4,0 мм) Мышца МП Зона альтерации (3,0 – 6,0мм) Рис.1 Глубина повреждения при электровапоризации. На рисунке 1 показана глубина повреждения ткани. Величина зоны выпаривания при электровапоризации зависит от мощности воздействия вапортрода и составляет от 3 до 4 мм [П.А.Сысоев, 2001]. Так, при мощности воздействия 240-260Вт под удаляемой в результате выпаривания тканью (34мм) образуется зона альтерации глубиной до 3-4 мм, мощность 280-300 Вт 13 вызывает повреждение ткани глубиной до 8 мм и более. Однако такой повреждающий эффект вапоризации способствует повышению эффективности операции при лечении мышечно-инвазивного рака со стадией Т2а-Т2b, что было показано в исследовании некоторыми клиникоморфологическими примерами. Ложе опухоли, независимо от размеров экзофитной части, всегда подвергали электровапоризации на всю толщину мышечного слоя, а для максимального воздействия на опухоль, расширяли зону вапоризации до 1,5- 2 см от края образования. В послеоперационном периоде всем больным на 5 - 7 дней назначали инъекции антибактериальных препаратов широкого спектра действия с последующим переводом на пероральный прием уросептиков до 7 - 20 дней. Уретральный катетер удаляли на 2 - 3 сутки, что зависело от величины раневого дефекта и проведения сочетанной операции на предстательной железе. Комбинированное лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Лучевая терапия как самостоятельный вид лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря нами не применялась. У 45 пациентов наблюдавшихся с 2000 по 2008 гг. в Челябинском областном онкологическом диспансере и получавших курс дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в режиме СОД 6064 Гр, лучевая терапия проводилась в адьювантном режиме после ТУР. Облучение начинали через 2-4 недели после ТУР, нами применялись следующие схемы ДЛТ: Вариант №1: СПЛИТ-курс ДЛТ в режиме динамического фракционирования: I этап: облучение мочевого пузыря и паравезикальной клетчатки до СОД=38 Гр в динамическом режиме, перерыв 10-14 дней, II этап: облучение мочевого пузыря или опухоли мочевого пузыря с разовой дозой 2,0Гр до суммарной дозы 20Гр. Общая СОД=60Гр. 14 Вариант №2: Непрерывный курс ДЛТ в режиме традиционного фракционирования: Облучение мочевого пузыря и паравезикальной клетчатки до СОД= 46Гр, локальное облучение мочевого пузыря или опухоли мочевого пузыря до СОД=14-16Гр. Общая СОД=60-62Гр. Диагностика рецидивов мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с применением мочевого маркера UBC (Urinary Bladder Cancer antigen). С 2006 года, для контроля за заболеванием и диагностики рецидивов рака мочевого пузыря, наряду с цитологией мочи и цистоскопией с биопсией, применялся иммуноферментный метод количественного определения мочевого маркера рака мочевого пузыря UBC II- ELISA, производства фирмы IDL (Швеция). UBC II является чувствительным индикатором пролиферации опухолевых клеток в мочевом пузыре и может быть использован для оценки прогноза, мониторинга и контроля за заболеванием. Краткое описание и принцип метода: Данный тест представляет собой 3-часовую методику, специально разработанную для обнаружения в моче антигенов уротелиальных опухолей. Стандарты, контроли и образцы одновременно инкубируются с моноклональными антителами к антигенам UBC II, находящимися в ячейках микропланшета, и с антителами, коньюгированными с пероксидазой хрена. В ходе инкубации иммобилизованные в ячейках и коньюгированные с пероксидазой антитела связываются с антигеном UBC с формированием сэндвича. Ячейки промываются и вносится раствор субстрата. Интенсивность развившейся окраски прямо пропорциональна содержанию аналита в стандарте/ образце/ контроле. Диапазон нормальных показателей UBC от 0 до 15 мкг/л, 95% здорового населения имеет значение UBC антигена до 12 мкг/л. Было проведено 142 исследования у 79 пациентов. Из них, у 38 больных с морфологически подтвержденным инвазивным рецидивом рака мочевого пузыря, перенесших трансуретральную резекцию, и у 41 пациента с 15 поверхностным рецидивом рака мочевого пузыря после аналогичных операций. Исследование на опухолевый маркер проводили дважды, с интервалом 3 месяца, после контрольного обследования, включавшего КТ, УЗИ, цистоскопию с биопсией, цитологию мочи. Статистическая обработка результатов В представленной работе, статистическая обработка данных выполнена с помощью электронных таблиц “Ехсеl” и стандартного пакета “Statistica 6.0”(Stat.Soft.Inc.,USА). Показатели общей выживаемости были рассчитаны из реальных данных о длительности жизни каждого больного на момент завершения исследования. При вычислении общей и скорректированной выживаемости использовалась методика Каплан-Мейера. Для изучения влияния на выживаемость факторов прогноза использовался однофакторный анализ (Iog-гаnk test) и множественный регрессионный анализ (Сох). При сравнительном анализе различия считались достоверными при р < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ Эффективность органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря комбинированного в группах лечения после ТУР, проводили, ТУР оценивая вапоризации и длительность безрецидивного периода, общую 3-х и 5-летнюю выживаемость больных. Срок наблюдения за пациентами после органосохраняющего лечения составил от 12 до 72 месяцев. Рецидивы мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в первый год наблюдения, после органосохраняющего лечения, отмечены в 1-й группе после трансуретральной резекции мочевого пузыря – у 27(62,8%) больных, во 2-й и 3-й группах – у 4(13,1%) и 10(22.2%) соответственно. Частота инвазивных рецидивов после органосохраняющего лечения выявленных в 1-й год наблюдения составила: в 1-й группе 11 (40,8%), во 2-й группе – нет, в 3-й группе – 7 (15,6%), поверхностных в 1-й - 16(59,2%), во 2-й - 4(100%), в 3-й - 3(30,0%). Лучшие показатели 3-х и 5- 16 ти летней выживаемости получены в 3-й группе после комбинированного лечения ТУР с лучевой терапией. Таблица 2 Выживаемость пациентов в зависимости от вида проводимого лечения. Группы 1-я группа 2 группа (ТУР 3 группа Больных (ТУР) вапоризация) (ТУР + ЛТ) n=43 n=46 n=45 абс. % абс % абс % 18 41,9 32 69,5 38 84,4 12 27,9 19 41,3 20 44,5 Общая 3-х летняя Выживаемость Общая 5-летняя выживаемость Из таблицы видно, что в 3-й группе больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, которым выполнялось комбинированное лечение, продолжительность жизни была выше, чем в 1-й группе почти в 2 раза, показатели 3-х и 5-летней выживаемости были 84,4% соответственно. 3-х летняя выживаемость и 44,5% пациентов после комбинированного лечения была также выше, чем после применения ТУР вапоризации, а пятилетняя выживаемость во 2-й и 3-й группах были сопоставимы - 41,3% и 44,5% соответственно. Эти различия в выживаемости между тремя группами были статистически значимыми: 2[2]= 12,07; Р=0,0024. Анализ попарных различий с использованием лог-рангового критерия показал, что эти различия были обусловлены различиями между группами 1 и 2 (лог-ранговый критерий = 3,21, Р=0,0013) с одной стороны, и различиями между группами 1 и 3 (логранговый критерий = 2,02, Р=0,0432) с другой стороны, а также тенденцией к различиям между группами 2 и 3 (лог-ранговый критерий = 1,71, Р=0,0881). Максимальные различия в выживаемости пациентов отмечались для 1-й группы (ТУР) и 3-й группы (ТУР + ЛТ). 17 1 - группа после ТУР 2 - группа после ТУР-вапоризации 3 - группа после ТУР+ЛТ Рис. 2 Выживаемость в группах после органосохраняющего лечения В проведенном нами исследовании выполнен анализ влияния различных факторов прогноза: местного распространения опухоли, ее локализации, размеров опухолевого узла, множественности узлов, характера роста опухоли (экзофитный или инфильтрирующий), степени анаплазии опухоли, нарушения функции почек при инвазии или сдавлении опухолью устья мочеточника,на выживаемость больных после органосохраняющего лечения. С этой целью объединены все три группы пациентов. Для оценки влияния способов лечения с учетом факторов прогноза были использованы регрессионные модели пропорциональных рисков (интенсивностей) Кокса. При построении моделей факторы, имеющие более двух градаций, анализировались либо совместно, либо разбивались на альтернативные индикаторные переменные, позволяющие детализировать вклад отдельных составляющих фактора, что отражено в таблице 3. 18 Таблица 3. Оценка значимости предикторов выживаемости в модели пропорциональных рисков Кокса для больных всех групп. Параметр ± стандартная ошибка Предиктор ТУР против ТУР с вапоризацией ТУР против ТУР +ЛТ ТУР +ЛТ против ТУР с вапоризацией Стадия (T3 против T2) Размер (<1, 1-3, >3) Гистологическая дифференцировка опухоли(G1-2 и G3-4) Множественность опухоли Рост (инфильтративный против экзофитного) Отношение рисков (е) Р 2,9130 0,0033 1,526 ± 0,3885 2,6920 0,0059 0,526 ± 0,3885 1,6920 0,1759 -0,088 ± 0,4716 0,091 ± 0,2729 0,9157 1,0957 0,8518 0,7376 -0,922 + 0,3283 0,401 0,0322 1,2960 0,3825 1,7666 0,0466 1,069 ± 0,3645 0,259 ± 0,2969 0,569 ± 0,2860 Из таблицы видно, что трансуретральная резекция (ТУР) по сравнению с ТУР с вапоризацией и комбинированным лечением имела более плохой прогноз, эти различия статистически значимы (р=0,0033; р=0,0059). Установлены статистически значимые различия влияния роста опухоли: при инфильтративном росте опухоли прогноз в 1,6 раз хуже (р=0,0466), степени анаплазии опухоли: при высокодифференцированных опухолях прогноз лучше в 1,8 раз ( р=0,0322). Обнаружены тенденция влияния нарушения функции почек на результаты лечения: при гидронефрозе и операциях на почке прогноз хуже в 0,47 раз (р= 0,0732). Влияние остальных факторов прогноза (размеров опухолевого узла, стадии заболевания, мультифокальности поражения) на выживаемость не было статистически значимым в нашем исследовании. 19 Во 2-й и 3-й группе результаты нашего исследования были несколько лучше литературных данных. Это объясняется критериями отбора на органосохраняющую операцию и применением дополнительных методов воздействия на мышечно-инвазивную опухоль мочевого пузыря - электровапоризации и лучевой терапии. Таким образом, сравнительный анализ результатов органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, полученных в проведенном нами исследовании показал, что ТУР мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, проводимая без дополнительного воздействия на опухоль и стенку мочевого пузыря, является условно-радикальной операцией и применение ТУР как монометода должно быть резко ограничено. ТУР вапоризация в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря продемонстрировала лучший прогноз по выживаемости и более длительный безрецидивный период чем ТУР при меньшем количестве осложнений. Комбинированное лечение с применением ТУР и лучевой терапии позволило добиться лучших результатов 3-летней выживаемости (84,4%), чем в группах после эндохирургических операций. 5-летняя выживаемость во 2-й группе и 3-й группе сопоставимы (41,3% против 44,5%), также как и безрецидивный интервал ( 34,6% против 37,8%). Количество осложнений было больше в 3-й группе, но эти различия между группами были статистически не достоверны (р>0,05). Резюмируя можно сказать что, комбинированное лечение и ТУР вапоризация были одинаково эффективными при органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Показанием к их применению в каждом конкретном случае является распространенность опухолевого процесса (стадия Т), тип роста и степень анаплазии опухоли. Диагностика рецидивов мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после органосохраняющих эндоскопических операций с применением мочевого маркера UBC 20 Во всех группах, непосредственные результаты лечения оценивались каждые 3 месяца после его окончания, для диагностики рецидивов, наряду с цитологическим применялся исследованием иммуноферментный мочи метод и цистоскопией количественного с биопсией, определения мочевого маркера рака мочевого пузыря UBC II—ELISA. Было проведено 142 исследования мочи на антиген UBC у 79 пациентов, из них с подтвержденным морфологически инвазивным рецидивом у 38 больных и у 41 пациента с поверхностным рецидивом рака мочевого пузыря, перенесших ТУР или ТУР вапоризацию. Таблица 4. Чувствительность и специфичность основных методов исследования в группе пациентов с инвазивным рецидивом рака мочевого пузыря после ТУР и ТУР вапоризации опухоли. Чувствительность Специфичность (истинно(истинноЗначимость Метод положительные отрицательные различий диагностики случаи / случаи / в тесте РМП положительные отрицательные Макнимара случаи) случаи) 1-2: P=0,063 UBC 84,0% 92,8% (21 / 25) (7 / 7) 2-3: P<0,001 Цистоскопия 100% 100% (25 / 25) (7 / 7) и биопсия 1-3: P<0,001 Цитология 48,0% 100% (12 / 25) (7 / 7) мочи Примечание: жирным выделены статистически значимые различия. Из таблицы видно, что чувствительность UBC теста в группе больных с инвазивным рецидивом рака мочевого пузыря превышала чувствительность цитологического исследования почти в 2 раза (84,0% против 48,0%),(р>0,05). специфичность всех трех методов диагностики в исследуемой группе была 92,8 - 100%. Колебания показателей UBC при контрольных исследованиях были от 2,3 мкг/л до 293 мкг/л (среднее 58,67+0,01). Для определения достоверности результатов опухолевого маркера UBC при выявлении 21 рецидивов мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря был использован метод построения характеристических кривых (ROC-кривых) Уилкоксона . На графике показано, что максимальные чувствительностью и специфичностью наблюдались равном 16,2. Эта точка соответствует различия между при значении UBC чувствительности 76,32% и специфичности 89,55% и близка к принятому диагностическому порогу UBC (15,0 мкг/л), причем отличается от него в сторону увеличения чувствительности. Таким образом, пороговое значение UBC = 15 мкг/л заданное тест-системой было близко к оптимальному (рис.3) Рис. 3 Характеристическая кривая и площадь под ней для метода UBC в диагностике инвазивных рецидивов РМП среди пациентов перенесших ТУР и ТУР вапоризацию опухоли. Результаты обследования группы больных с поверхностными рецидивами мышечно-инвазивого рака мочевого пузыря после органосохраняющих операций показан в таблице 5. 22 Таблица 5. Чувствительность и специфичность основных методов обследования пациентов с поверхностными рецидивами рака мочевого пузыря (n=41). Метод диагностики РМП UBC Цистоскопия и биопсия Цитология мочи Чувствительность (%) истинноположительные случаи / положительные случаи 61,5 % 8 / 13 92,3% 12 / 13 15,4% 2 / 13 Специфичность (%) истинноотрицательные случаи / отрицательные случаи 96,4% 27 / 28 100% 26/26 100% 28 / 28 Значимость различий в тесте Макнимара 1-2: P=0,375 2-3: P=0,016 1-3: P=0,002 Примечание: жирным выделены статистически значимые величины Чувствительность теста UBC при поверхностных рецидивах рака мочевого пузыря была в 4 раза выше чувствительности цитологического исследования мочи (61,5% против 15,4%),(р>0,05), в то время как цитология мочи имела более высокую специфичность (100% против 96,4%). Чувствительность и специфичность цистоскопии была 92,3% и 100% соответственно. У больных с поверхностными рецидивами больших колебаний мочевого маркера UBC не наблюдалось, от 1,2 мкг/л до 44,8 мкг/л, (среднее 9,65+0,01). Сравнение групп пациентов с поверхностными и инвазивными рецидивами рака мочевого пузыря отдельно по чувствительности теста UBC, не выявило статистически значимых различий G[1]=2,297; Р=0,226. Также не выявлено статистически значимых различий при сравнении групп больных с инвазивными и поверхностными рецидивами рака мочевого пузыря по специфичности UBC теста G[1]=0,454; Р=1,000. 23 Тем не менее, для количественных признаков, в частности UBC, такое сравнение не является оптимальным и лучше использовать сравнение площадей под характеристическими ROC-кривыми. Рис. 4 Характеристические кривые и площади под ними для метода UBC в группах пациентов: 1) с поверхностным рецидивом 2) с инвазивным рецидивом рака мочевого пузыря. Как показано на рис. 4, площадь (А wilcoxon=0,9429+0,0400) под ROC кривой в группе с инвазивными рецидивами больше, чем площадь под ROC-кривой (А wilcoxon=0,7706+0,0853) с поверхностными рецидивами рака мочевого пузыря. Таким образом, диагностическая точность теста UBC оказалась достоверно выше мочевого пузыря. в группе с инвазивными рецидивами рака 24 В проведенном нами исследовании, маркер UBC показал хорошие результаты чувствительности и специфичности при выявлении инвазивных (84,0%) и поверхностных(61,5%) рецидивов, что не уступало основным методам диагностики и мониторинга мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и превышало возможности цитологического исследования мочи почти в 2-4 раза. Различия в чувствительности методов были статистически значимыми. На основании полученных нами результатов даны практические рекомендации для проведения органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Изученные способы и схемы лечения могут быть использованы в клинической практике, что позволяет улучшить качество оказываемой помощи больным мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. ВЫВОДЫ 1. При лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у пациентов со стадией Т2а-Т2bNхMо трансуретральная резекция не позволяет добиваться результатов 3-х и 5-летней выживаемости, сравнимых с комбинированным лечением и цистэктомией, и должна применяться только в комбинации с лучевой или химиотерапией. 2. При лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в стадии не превышающей Т2а-2bNхMо ТУР вапоризация является достоверно более эффективной органосохраняющей операцией чем ТУР, и позволяет повысить общую 3-летнюю выживаемость с 41,9% до 69,5%, а пятилетнюю с 27,9% до 41,3% соответственно. 3. ТУР в комбинации с лучевой терапией при органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря со стадией Т2аТ2bNхMо, позволяет повысить общую 3-х и 5-летнюю выживаемость до 84,4% и 44,5% соответственно, а также позволяет добиться 3летней безрецидивной выживаемости 37,8%. 25 4. При мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря в стадии Т2NхMо предикторами хорошего прогноза достоверно являются: ТУР вапоризация, комбинация ТУР с лучевой терапией, глубина инвазии опухоли Т2а, опухоль высокой и умеренной степени дифференцировки. экзофитный рост опухоли. 5. Чувствительность (61,5 - 84,0%) опухолевого маркера UBC (Urinary Bladder Cancer antigen) достоверно выше чувствительности (15,4 48,0%) цитологического исследования осадка мочи при выявлении поверхностных и инвазивных рецидивов мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после органосохраняющих операций. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в стадии, не превышающей Т2а-2bNхMо G1-G2 у больных с противопоказаниями к цистэктомии предпочтительнее применять ТУР вапоризацию, как более эффективную операцию чем ТУР. 2. У пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря и стадией не превышающей Т2а-Т2bNхMоG1-2 после органосохраняющих операций, для снижения рецидивирования и улучшения выживаемости рекомендована адьювантная лучевая терапия в режиме традиционного фракционирования СОД до 60-64 Гр. 3. Для повышения эффективности мониторинга за течением мышечноинвазивного рака мочевого пузыря и неинвазивной диагностики рецидивов заболевания после эндоскопических операций рекомендуется использовать новый уриногенный маркер UBC. СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Гуменецкий Д.В. Результаты применения трансуретральных методов лечения рака мочевого пузыря/ Академический журнал Западной 26 Сибири, №5// Материалы юбилейной конференции , г.Тюмень, 7-8 декабря 2006.- С.67 2. Гуменецкий Д.В. ТУР вапоризация в лечении рака мочевого пузыря/ «Новые технологии в здравоохранении» Сборник научных статей, посвященных 80-летию Управления здравоохранения г.Челябинска.Челябинск, 2007.- С.-236-237 3. Гуменецкий Д.В. Сравнительная оценка результатов ТУР и ТУРвапоризации в лечении инвазивного рака мочевого пузыря / Актуальные проблемы урологии и андрологии // Материалы межрегиональной научно-практической конференции урологов Урала, г.Челябинск, 2007,С.36-38 4. Н.И.Тарасов, Д.В.Гуменецкий. Отдаленные результаты применения ТУР вапоризации с внутрипузырной химиотерапией цисплатином в лечении инвазивного рака мочевого пузыря//Первый Российский Конгресс по эндоурологии/ Материалы Конгресса.-Москва,2008.-С.103. 5. Гуменецкий Д.В. Результаты применения трансуретральной резекции и ТУР вапоризации при органосохраняющем лечении инвазивного рака мочевого пузыря/Уральский Медицинский Журнал,2008, №5(45) С.70-74 6. Гуменецкий Д.В. Чувствительность и специфичность мочевого маркера UBC при выявлении рецидивов рака мочевого пузыря после органосохраняющего лечения. /Пленум правления РОУ// Сборник материалов пленума, г.Н.Новгород, сентябрь 2009,С.315 7. Д.В.Гуменецкий. ТУР вапоризация с внутрипузырной химиотерапией цисплатином в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря на стадии Т2а-Т2bNoMo./Пленум правления РОУ// Сборник материалов пленума, г.Н.Новгород, сентябрь 2009,С.316 8. Н.И.Тарасов, Д.В.Гуменецкий. Применение мочевого маркера UBC в диагностике рецидивов рака мочевого пузыря после ТУР /Уральский Медицинский Журнал, 2009, №5 27