Рак мочевого пузыря
реклама
В.Б. Матвеев, д.м.н., профессор, Волкова М.И., к.м.н., н.с., отделение урологическое РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ В структуре онкологических заболеваний населения России рак мочевого пузыря занимает 8-е место среди мужчин и 18 среди женщин. Отмечается сохранение тенденции к постоянному увеличению числа заболевших. С 1993 по 2003 гг. абсолютный прирост заболеваемости раком мочевого пузыря составил 25. Заболеваемость раком мочевого пузыря увиличилась с 10,7 до 11,9 у мужчин, и с 1,5 до 1,7/100 тыс. населения у женщин. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ Этиология рака мочевого пузыря неизвестна. Однако выявлен ряд факторов, способствующих развитию данного заболевания. Достоверно чаще рак мочевого пузыря поражает мужчин. Наиболее характерно развитие опухоли в возрасте старше 60 лет. Доказано значительное увеличение риска появления рака мочевого пузыря у лиц, длительное время контактирующих со вторичными ароматическими аминами, полициклическими ароматическими углеводородами. Установлено, что курильщики болеют раком мочевого пузыря в 2-3 раза чаще, чем некурящие. Шистосоматоз приводит к значительному увеличению заболеваемости раком мочевого пузыря. Кроме того, ряд авторов отмечает корреляцию между вероятностью заболеть раком мочевого пузыря и наличием инфекционных заболеваний мочевыводящих путей, а также уростаза. Установлено, что применение фенацетин-содержащих анальгетиков и циклофосфамида приводят к возрастанию риска возникновения опухоли. Отмечено увеличение заболеваемости раком мочевого пузыря в популяции, подвергнутой воздействию ионизирующего облучения. Риск развития данного новообразования снижен у лиц, использующих при приготовлении пищи растительные масла и маргарин, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты, а также потребляющих большое количество бетакаротина, калия, витамина С. Рак мочевого пузыря является генетически детерминированным процессом, связанным с цепью хромосомных изменений. Однако в настоящее время не выявлено высокоспецифичных мутаций, вызывающих развитие именно данного вида опухоли. В канцерогенезе рака мочевого пузыря важную роль играет делеция участка короткого плеча 17-й хромосомы (р11-13), включающего ген опухолевой супрессии р53. Описана также амплификация c-erbВ-2 онкогена. МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ Для рака мочевого пузыря характерно лимфогенное метастазирование. Поражение регионарных лимфоузлов отмечается у 66-75% больных инвазивным и у 5% пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря. При carcinoma in situ частота лимфогенного метастазирования достигает 20%. В 78% случаев поражаются тазовые лимфатические узлы. Наиболее часто выявляются метастазы в обтураторных (74%), наружных подвздошных (65%) и паравезикальных (16%) лимфоузлах. Отдаленные метастазы развиваются у 50% больных инвазивным раком мочевого пузыря и практически не встречаются при поверхностных опухолях. Наиболее часто поражаются печень (38%), легкие (36%), кости (27%), надпочечник (21%). КЛАССИФИКАЦИЯ Более 90% опухолей мочевого пузыря представлены переходно-клеточным раком. Оставшиеся 10% составляют плоскоклеточный рак и аденокарцинома. Наиболее распространенной в настоящее время является классификация TNM, стадирование согласно которой наиболее адекватно отражает прогноз заболевания. Клиническая классификация TNM (1997) Классификация применима только к раку при наличии морфологической верификации диагноза. Категории Т, N, M оцениваются на основании данных физикального обследования, лучевых и эндоскопических методов диагностики. Регионарными лимфатическими узлами являются лимфоузлы таза, располагающиеся ниже уровня бифуркации общих подвздошных артерий [1]. Т — первичная опухоль (рис. 1) Рис. 1. Стадия Т рака мочевого пузыря Добавление (m) должно быть сделано к соответствующей категории Т для указания множественности поражения. Добавление (is) может быть сделано к категории Т для указания одновременного присутствия карциномы in situ. ТХ — первичная опухоль не может быть оценена Т0 — нет данных о первичной опухоли Та — неинвазивная папиллярная карцинома Tis — карцинома in situ (плоская опухоль) Т1 — опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную ткань Т2 — опухолевая инвазия мышечного слоя Т2а — опухолевая инвазия поверхностного мышечного слоя (внутренняя половина) Т2b — опухолевая инвазия глубокого мышечного слоя (наружная половина) Т3 — опухоль распространяется на паравезикальную клетчатку Т3а — микроскопически Т3b — макроскопически (экстравезикальный конгломерат) Т4 — опухоль распространяется на любой из следующих органов: предстательную железу, матку, влагалище, стенку таза, брюшную стенку Т4а — опухолевая инвазия предстательной железы или матки, или влагалища Т4b — опухолевая инвазия стенки таза или брюшной стенки N — регионарные лимфатические узлы NX — регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены N0 — нет метастазов в регионарных лимфатические узлах N1 — метастаз в одном регионарном лимфатическом узле не более 2 см в наибольшем измерении N2 — метастаз в одном регионарном лимфатическом узле более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении, или множественные лимфатические узлы, ни один из которых не больше 5 см в наибольшем измерении. N3 — метастазы в регионарных лимфатических узлах более 5 см в наибольшем измерении М — отдаленные метастазы МХ — отдаленные метастазы не могут быть оценены М0 — нет отдаленных метастазов М1 — отдаленные метастазы pTNM — патологоанатомическая классификация pT, pN и pM категории соответствуют T, N и М категориям. G — гистопатологическая градация GX — степень дифференцировки не может быть оценена G1 — высоко дифференцированная опухоль G2 — умеренно дифференцированая опухоль G3-4 — низко дифференцированная/недифференцированная опухоль Группировка по стадиям Стадия 0а Та Стадия 0is Tis Стадия I T1 Стадия II T2a T2b Стадия III T3a T3b T4a Стадия IV T4b Любая T Любая T N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1,2,3 Любая N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 КЛИНИКА Одним из первых признаков рака мочевого пузыря является гематурия, чаще тотальная. Однако при локализации опухоли в области шейки возможно наличие примеси крови только в терминальной порции мочи. Свертывание крови в полости мочевого пузыря может привести к развитию тампонады и острой задержки мочи. Другим распространенным симптомом заболевания является дизурия, которая обусловлена инфицированием и нарушением оттока мочи. Дизурические явления очень характерны для carcinoma in situ. Частое болезненное мочеиспускание при отсутствии признаков бактериального роста в моче должно настораживать в отношении carcinoma in situ. Боль над лоном может быть обусловлена инфекционными осложнениями, хронической задержкой мочи, а на поздних стадиях заболевания — инфильтрацией стенки мочевого пузыря опухолью. При дальнейшем росте новообразования появляются боли в области промежности, крестца. Сдавление устьев мочеточников опухолью приводит к нарушению оттока мочи из верхних мочевыводящих путей, следствием чего является их дилатация, уростаз, развитие пиелонефрита, хронической почечной недостаточности. Полная обструкция устьев мочеточников приводит к анурии. Метастатическое поражение лимфатических узлов таза, как правило, вызывает появление клинических симптомов при больших размерах опухолевого конгломерата. Отмечается появление отеков нижних конечностей. ДИАГНОСТИКА Для выявления и адекватного стадирования рака мочевого пузыря необходимо применение комплексного обследования, включающего физикальные, инструментальные и лабораторные методы. Ведущую роль в диагностике опухолей мочевого пузыря занимает цистоскопия, позволяющая оценить количество, локализацию, размеры, характер роста новообразований. Для подтверждения диагноза используется цитологическое исследование мочи, которое позволяет выявить клетки рака у больных с низкодифференцированными опухолями или carcinoma in situ мочевого пузыря. Однако при высокодифференцированном раке результаты цитологического исследования бывают негативными в 25-70% случаев. Чувствительность метода составляет в среднем 40%. Помимо цитологического исследования мочи, в настоящее время применяются ряд лабораторных тестов, позволяющих заподозрить рак мочевого пузыря на основании выявления в моче ряда веществ: тест на наличие специфического антигена ВТА (blader tumor antigen) (чувствительность метода 67%), BTA TRAK тест (чувствительность метода 72%), тест на ядерный матриксный потеин (NMP-22) (чувствительность метода 53%), определение теломеразы, хемилюминисценции гемоглобина (чувствительность метода 67%). Большинство указанных тестов разработаны недавно и еще не нашли широкого применения в клинической практике. Необходимость выполнения внутривенной урографии с нисходящей цистографией в последнее время оспаривается в связи с низкой диагностической ценностью при оценке новообразований мочевого пузыря. Большей точностью обладает трансабдоминальная УЗКТ, позволяющая выявить новообразование, оценить его локализацию, размеры и глубину прорастания стенки мочевого пузыря. Кроме того, данный метод дает информацию о наличии или отсутствии дилатации верхних мочевыводящих путей. Чувствительность метода составляет 90%, специфичность — 76%. Компьютерная томография должна входить в алгоритм обследования больных инфильтративным раком с целью оценки глубины инвазии опухоли и выявления метастазов в тазовые и забрюшинные лимфоузлы. Чувствительность метода составляет 83%, специфичность — 82%. Магнитно-резонансная томография позволяет получать изображения мочевого пузыря, а также простаты, семенных пузырьков, тазовых лимфоузлов в нескольких проекциях, что облегчает интерпретацию результатов исследования. Чувствительность метода составляет 73%, специфичность — 84%. В отличие от УЗКТ, КТ и МРТ обладают наибольшей точностью при оценке степени распространенности инвазивных опухолей. Помимо этого, всем больным раком мочевого пузыря необходимо выполнение УЗКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, а также рентгенографии органов грудной клетки с целью определения степени распространенности опухолевого процесса. ЛЕЧЕНИЕ Большим значением для выбора метода лечения и составления прогноза обладает подразделение опухолей мочевого пузыря на поверхностные (Tis-TaT1) и инвазивные (T2-T3-T4). Кроме того, существенное влияние на лечебную тактику оказывает выделение в группе поверхностных опухолей Тis. Carcinoma in situ (CIS) является интраэпителиальной опухолью, для клеток которой характерно отсутствие способности к адгезии. Потеря межклеточных связей является причиной агрессивного клинического течения данной опухоли, характеризующейся крайне высоким риском прогрессии с развитием инвазии стенки мочевого пузыря и диссеминацией опухолевого процесса. Степень гистопатологической дифференцировки также является значимым прогностическим фактором и влияет на выбор тактики лечения. Лечение рака мочевого пузыря Ta и T1 стадий Оптимальным методом лечения поверхностного рака Ta и Т1 стадий является ТУР (трансуретральная резекция) мочевого пузыря. При этом производится последовательная резекция экзофитного компонента, а затем ножки и основания опухоли с помощью петли резектоскопа. ТУР необходимо выполнять таким образом, чтобы максимально сохранить архитектонику стенки органа и соотношение опухоли со всеми ее слоями. Все удаленные ткани направляются на гистологическое исследование. С целью правильного установления стадии Т необходимо раздельное изучение экзофитного компонента и основания опухоли. Открытая резекция мочевого пузыря при поверхностном раке в настоящее время применяется редко, при наличии опухоли, удаление которой с помощью ТУР сопряжено с высоким риском кровотечения или перфорации. К данной группе новообразований относятся большие опухоли верхушки мочевого пузыря. При выборе метода дальнейшего лечения больных раком мочевого пузыря Ta и Т1 стадий необходимо принимать во внимание риск развития рецидива и прогрессирования опухолевого процесса, возможность развития побочных эффектов и соотношение ценаэффективность. Частота рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря даже после адекватного лечения очень высока и достигает 30%-80%. Риск прогрессирования с развитием инвазии невысок, однако вероятность появления инфильтративного роста при опухолях T1G3, составляющих 10% поверхностных опухолей, увеличивается до 50%. Риск рецидивирования и прогрессии может быть предсказан на основании клинических и морфологических данных. Факторы прогноза развития рецидива в порядке убывания значимости, следующие: количество опухолей на момент установления диагноза, частота рецидивов в предшествующий период; рецидив через 3 мес после лечения, размер опухоли: чем она больше, тем выше риск рецидива, степень гистопатологической дифференцировки опухоли. Наиболее важным прогностическим значением для появления инфильтративного роста обладает степень анаплазии и стадия Т опухоли. Основываясь на данных прогностических факторах, все поверхностные опухоли мочевого пузыря могут быть разделены на следующие группы риска: группа низкого риска: единичные опухоли TaG1 менее 3 см в диаметре; группа высокого риска: T1G3, множественные или часто рецидивирующие опухоли, Tis; группа умеренного риска: остальные поверхностные опухоли Ta-1,G 1-2, множественные опухоли более 3 см в диаметре. Во всех случаях непосредственно после ТУР мочевого пузыря показано внутрипузырное введение химиопрепарата. Это позволяет снизить риск развития рецидива на 50%. Пациентам группы низкого риска дополнительное лечение не показано. Больным, относящимся к группам умеренного и высокого риска развития рецидива, требуется проведение 4-8-нед. курса внутрипузырной БЦЖ- или химиотерапии. Адъювантная внутрипузырная БЦЖ-терапия, впервые предложенная Morales в 1976 г., обладает высокой эффективностью при поверхностных опухолях мочевого пузыря с высоким риском развития рецидива и является методом выбора при проведении адъювантного лечения данной категории больных. Препаратом выбора для проведения интравезикальной химиотерпии является противоопухолевый антибиотик митомицин С. В большинстве случаев внутрипузырно вводится от 20 мг до 40 мг митомицина С, разведенного 20-40 мл дистиллированной воды. Ранняя профилактическая интравезикальная терапия митомицином С позволяет снизить риск рецидивирования поверхностного рака мочевого пузыря на 15%. Митомицин С позволяет добиться результатов, аналогичных таковым при проведении профилактической иммунотерапии. Кроме того, с целью профилактики рецидивов рака мочевого пузыря возможно применение ТиоТЭФ и доксорубицина, значительно уступающих митомицину С и вакцине БЦЖ по эффективности. Лечение carcinoma in situ мочевого пузыря Стандартным лечением рака мочевого пузыря in situ является проведение 6 еженедельных внутрипузырных инстилляций вакцины БЦЖ. Полная ремиссия отмечается в 70% случаев. При сохранении положительных результатов цитологического исследования мочи и гистологического исследования биоптата слизистой показано проведение дополнительного курса внутрипузырной БЦЖ-терапии. Применение 2-го курса иммунотерапии позволяет добиться полного эффекта еще у 15% больных. Лечение рака мочевого пузыря T1G3 Рак мочевого пузыря T1G3 имеет высокую склонность к прогрессированию. В связи с этим многие исследователи предлагают выполнять пациентам данной группы цистэктомию. Однако проведение внутрипузырной БЦЖ- или химиотерапии позволяет сохранить мочевой пузырь 50% больным раком мочевого пузыря T1G3. Лечение инвазивного рака мочевого пузыря Радикальная цистэктомия является золотым стандартом лечения инвазивных опухолей. Показанием к цистэктомии является рак мочевого пузыря T2-4аN0-xM0. Другими показаниями служат часто рецидивирующие поверхностные опухоли, не излеченный БЦЖ-терапией рак in situ, опухоли T1G3, распространенные поверхностные новообразования, при которых невозможно добиться излечения с помощью консервативных методов. Радикальная цистэктомия подразумевает удаление мочевого пузыря единым блоком с простатой и семенными пузырьками у мужчин или маткой с придатками у женщин. Также удаляется проксимальный отдел уретры. При наличии carcinoma in situ необходимо срочное гистологическое исследование края резекции уретры. Показания к уретрэктомии окончательно не определены. В настоящее время удаление мочеиспускательного канала считается необходимым при поражении шейки мочевого пузыря у женщин и простатического отдела уретры у мужчин. Радикальная цистэктомия также включает тазовую лимфаденэктомию с обеих сторон. В настоящее время существуют 3 альтернативных метода отведения мочи после цистэктомии: 1) илеальный кондуит с формированием «влажной стомы»; 2) удерживающий мочу резервуар; 3) отведение мочи в ортотопический артифициальный мочевой пузырь или в непрерывный кишечник, обеспечивающие возможность контролируемого мочеиспускания. Операция по созданию илеального конуита (операция Брикера, уретероилеокутанеостомия) была предложена в 1950 г. и до сих пор широко применяется в клинической практике, являясь стандартом, с которым сравниваются результаты других операций деривации мочи. Основным фактором, определяющим качество жизни после цистэктомии, является возможность контролировать выделение мочи. В связи с этим предложено множество вариантов удерживающих мочу резервуаров, которые пациент по мере необходимости опорожняет путем аутокатетеризации. Для создания удерживающих резервуаров используются детубуляризированные отделы желудочно-кишечного тракта: желудок, сегмент подвздошной кишки, илеоцекальный отдел, сигмовидная и прямая кишки. Сформированный резервуар открывается на кожу «сухой» стомой. Предложены многочисленные варианты создания удерживающих мочу механизмов: инвагинационный клапан на отводящем из резервуара сегменте кишки, суживание отводящего сегмента подвздошной кишки и Баугиниевой заслонки специальными швами (Indiana pouch), инвагинирование отводящего сегмента кишки и проведение инвагината через Баугиниеву заслонку (Mainz pouch), использование аппендикса, проведенного через подслизистый тоннель. С целью профилактики развития пиелонефрита дистальные отделы мочеточников имплантируются в резервуар с использованием антирефлюксных методик. Ортотопический артифициальный мочевой пузырь является оптимальным для больного методом деривации мочи, так как при этом отсутствует стома и сохраняется возможность самостоятельного мочеиспускания. Удержание мочи при создании ортотопического мочевого пузыря осуществляется за счет наружного сфинктера мочевого пузыря. Поэтому обязательным условием является пересечение уретры сразу ниже верхушки предстательной железы и минимальная травматизация поперечно-полосатого сфиктера. Для формирования искусственного мочевого пузыря используются тонкая кишка (операции Studer (рис.2), Camey II, Hemi-Kock), илеоцекальный угол (операция Mainz pouch I), толстая кишка. Риск прогрессирования опухолевого процесса после радикальной цистэктомии строго коррелирует со стадией заболевания. Частота местных рецидивов после цистэктомии составляет 6% при стадии рТ2а, 18% — при Т2в и 51% при Т3. Отдаленные метастазы диагностируются более, чем у 50% больных с прогрессией опухоли после цистэктомии. Характерно поражение печени (38%), легких (36%) и костей (28%). 5-летняя выживаемость после цистэктомии составляет 40-60%. Независимыми факторами, влияющими на прогноз, являются только стадия Т и наличие регионарных метастазов. Так, 5-летняя выживаемость больных при стадии рТis составляет 78-100%, рТ1 – 69-95%, рТ2 – 63-70%, рТ3а – 47-53%, рТ3в – 31-33%, рТ4 – 19-28%. Наличие метастазов в регионарные лимфоузлы резко ухудшает прогноз: 5 лет переживают только 7% пациентов со стадией N+. Частота объективных ответов на проведение цисплатин-содержащей терапии при раке мочевого пузыря составляет 40-70%. В связи с этим в настоящее время активно исследуется роль неоадъювантной, адъювантной, сочетанной с облучением и проводимой в монорежиме химиотерапии. а 22 см б в Рис. 2. Создание артифициального ортотопического мочевого пузыря из сегмента подвздошной кишки (операция Studer): этапы операции — а — резецирован сегмент илеум длиной 54-60 см; восстановлена непрерывность кишечника. Сегмент рассечен по противобрыжеечному краю на протяжении дистальных 40 см; б — U-образно сложенная рассеченная часть рассеченной части сегмента сшивается между собой; формируются уретерально-резервуарные анастомозы; в — получившаяся площадка сгибается и зашивается с формированием сферического резервуара с отверстием в верхней половине. Через данное отверстие формируется отверстие, которое анастомозируется с мембранозной частью уретры Изменение отношения к вопросам качества жизни в последнее время определяет повышение интереса к органосохраняющему лечению инфильтративных опухолей. ТУР мочевого пузыря, являющаяся методом выбора в лечении поверхностных опухолей, может быть использована у пациентов с опухолевой инфильтрацией поверхностного мышечного слоя (Т2) и высокой или умеренной степенью гистопатологической дифференцировки опухоли (G1-2). Кроме того, возможно выполнение паллиативных эндоскопических вмешательств у неоперабельных больных с целью остановки кровотечения, уменьшения объема опухоли. Операцию можно считать радикальной при условии отсутствия опухолевых клеток в ткани ложа опухоли. Однако частота рецидивов после применения данного вида лечения достигает 54%. 5-летняя выживаемость пациентов с инфильтративными опухолями, подвергнутых только ТУР мочевого пузыря, составляет 36% . Адъювантная химиотерапия после ТУР мочевого пузыря при инвазивном раке обеспечивает 3-летнюю безрецидивную выживаемость, достигающую 56%. С целью окончательного решения вопроса о возможности применения ТУР при инвазивном раке мочевого пузыря необходимо проведение рандомизированных исследований. Резекция мочевого пузыря может быть выполнена незначительному числу тщательно отобранных пациентов при наличии солитарной первичной инвазивной опухоли не более 5-6 см в диаметре, локализующейся на подвижных стенках на расстоянии не менее 3 см от шейки и отсутствии carcinoma in situ в окружающей слизистой. Выполнение операций большого объема с удалением половины пораженного органа и более, пластическим замещением дефекта стенки мочевого пузыря применение резекции при поражении шейки мочевого пузыря и треугольника Льето не оправдано изза высокой частоты рецидивов и ухудшения выживаемости. Качество жизни остается удовлетворительным при условии сохранения более 50% объема органа. После операций большего объема накопительная и сократительная функции мочевого пузыря, как правило, нарушаются. Рецидивы рака после резекции мочевого пузыря отмечаются в 56-65,5% случаев. При этом возможно появление рецидивных опухолей на значительном расстоянии от зоны операции. Данный факт является одним из аргументов в пользу цистэктомии. 5-летняя выживаемость больных инвазивным раком мочевого пузыря после резекций различного объема составляет 32,5-79,4%. Отдаленные результаты органосохраняющего лечения инвазивного рака мочевого пузыря улучшаются при использовании комбинированного подхода с проведением неоадъювантной лучевой, химио- или химиолучевой терапии. Лучевая терапия. Альтернативным методом лечения инвазивного рака мочевого пузыря является радикальная лучевая терапия. Результаты облучения уступают таковым при использовании хирургического вмешательства. Поэтому лучевая терапия проводится пациентам, имеющим противопоказания к цистэктомии или отказавшимся от операции. Однако в ряде стран облучение остается методом выбора при инфильтративных опухолях. Лучевая терапия обеспечивает удовлетворительную 5-летнюю выживаемость, достигающую 24-46%. Прогноз заболевания зависит от стадии Т: отдаленная выживаемость при стадии Т2 составляет 26-59%, Т3а — 35-52%, Т3в — 23-29%. Лечение диссеминированного рака мочевого пузыря При раке мочевого пузыря с отдаленными метастазами долгое время наиболее эффективным методом лечения являлось проведение полихимиотерапии по схеме М-VAC (метотрексат, винбластин, адриамицин, цисплатин). При этом отдаленная выживаемость достигает 15-20%; в группе пациентов с висцеральными метастазами — 15%, у больных с поражением лимфоузлов — 30%. Средняя продолжительность жизни составляет 13 мес. К сожалению, данный режим обладает выраженной токсичностью. Недавно введенная в клиническую практику схема, включающая гемцитабин и таксаны, позволяет добиться аналогичных результатов. При этом токсичность данного режима намного ниже, чем M-VAC. Кроме того, показано, что применение сочетания гемцитабина и таксанов позволяет добиться хорошего эффекта у пациентов, которым безрезультатно проводилось лечение M-VAC. Описан хороший эффект лечения больных раком мочевого пузыря с метастазами при использовании цисплатина, гемцитабина и таксанов. Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. – М.: Вердана, 2001. – С. 6-8. Landis S.H., Murray T., Bolden S. et al. Cancer statistics. CA Cancer J.Clin. – 1999. – v. 49. – N. 8. – p. 31. El-Bolkainy M.N., Mokhtar N.M., Ghoneim M.A. et al. The impact of schistosomatosis on the pathology of bladder carcinoma. Cancer. – 1981. – N. 18. – pp. 2643. – 2648. Fokkens W. Phenacetin abuse related to bladder cancer. Environ Res. – 1979. – N. 20. – pp. 192-198. Stillwell T.J., Benson R.S., DeRemee R. et al. Cyclophosphamide-indused bladder toxicity in Wegener`s granulomatosis. Arthritis Rheum. – 1988. – v. 31. – pp. 460470. Boise J.D., Engholm G., Kleinerman R.A. et al. Radiation dose and second cancer risk in patients treated for cancer of the cervix. Radiat. Resum. – 1988. – v. 116. – N. 3. – p. 55 Markl I.D.S., Salem C.E., Jones P.A. Molecular biology of bladder cancer. Genitourinary Oncology – 2nd ed. Edited by N.J. Vogelzang, P.T. Scarding, W.U. Shipley, D.S. Coffey — USA: Lippincott Williams and Wilkins. — 1999. — pp.298309. Skinner D.Y., Lieskovsky Y. et al. Technique of creation of a continent internal ileal reservation for urinary diversion. Urol.Clin.North America. — 1984. – N. 11. — p. 741. Smith J.A., Whitmore W.F. Regional lymph node metastases from bladder cancer. Urol. — 1981a. – V. 126. p. 591. Heney N.M. Clinical signs and symptoms of bladder cancer. Genitourinary Oncology – 2nd ed. Edited by N.J. Vogelzang, P.T. Scarding, W.U. Shipley, D.S. Coffey — USA: Lippincott Williams and Wilkins. — 1999. — pp.279 — 281. Ishak L., Ellis W.J. A comparison of the BTA stat and the BTA TRAK assays: two new tests for the detection of recurrent bladder cancer in urine. Urol. — 1998. – v. 159. – N. 5 Sarosdy M.F., White R.W., Soloway M.S. et al. Results of a multicenter trial using the BTA test to monitor for and diagnose recurrent bladder cancer. Urol. – 1995. — V. 154. – N. 2. – pp. 379-384. Ramakumar S., Bhuiyan J. Besse J.A., Roberts S. et al. Comparison of screening methods in the detection of bladder cancer (see comments). J. Urol. – 1999. – V. 161. – N. 2. — pp. 388-394. Barentsz J.O., Witjes J.A., Ruijs J.H. What new in bladder cancer imaging. Urol. Clin.North.Am. – 1997. – V. 24. – pp. 583 – 602. Pawinsky A., Sylvester R., Kurth K. et al. A combined analysis of EORTC and MRC randomized clinical trials for the prophylactic treatment of Ta, T1 bladder cancer. J.Urol. – 1996. – V. 156. – pp. 1934 — 1941. Cookson M.S., Herr H.W., Zhang Z.F. et al. The treated natural history of high-risk superficial bladder cancer: 15-year outcome. J.Urol. – 1997. – V. 158. – pp. 62-67. Herr H.W. Tumor progression and survival in patients with T1G3 bladder tumours: 15-year outcome. Br.J.Urol. – 1997. – V. 80. – pp. 762 — 765. 18. Tolley D.A., Parmar M.K.B., Grigor K.M. et al. The effect of intravesical mitomycin C on recurrence and newly diagnosed superficial bladder cancer: A futher report with 7 years of follow-up. J.Urol. – 1996. – V. 155. – pp. 1233 — 1238. 19. Oosterlinck W., Kurth K.H., Schroder F. et al. A prospective EORTC GU Group randomized trial comparing transurethral resection followed by a single intravesical instillation of Epirubicin or water in single stage Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder. J.Urol. – 1993. – V. 149. – pp. 749 – 752. 20. Bouffioux C.H., Kurth K.H., Bono A. et al. Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: Results of 2 European organization for research and treatment of cancer randomized trials with mitomycin C and doxorubicin comparing early versus long-term treatment. J.Urol. – 1995. – V. 153. – pp. 934 – 941. 21. Martinez-Pineiro J.A. BCG vaccine in superficial bladder cancer: eight years later. Eur.Urol. – 1998. – V. 142. – p. 719. 22. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. et al. Guidelines on bladder cancer. Eur.Urol. – 2002. – V. 41. – N. 2. – pp. 105 – 112. 23. Neal D.E, Complications of ileal conduit diversion in adults with cancer followed up for at least five years. Br.Med.J. – 1985. – V. 290. – pp. 1695 – 1697. 24. Hautmann R.E., de Petriconi R., Gottfried H.W. et al. The ileal neobladder: Complications and functional results in 363 patients after 11 years of follow-up. J.Urol. – 1999. – V. 161. – pp. 422 – 427. 25. Mills R.D., Studer U.D. Metabolic consequences of continent urinary diversion. J.Urol. – 1999. – V. 161. – pp. 1057 – 1066. 26. Milner W.A. The role of conservative surgery in the treatment of bladder tumors. Br.J.Urol. – 1954. – V. 26. – p. 375. 27. Invasive transitional cell carcinoma of the bladder: prognosis and management. Urologic Oncology — Edited by Oesterling J.E., Richie J.P. – USA: Saunders Company. – 1997. – pp. 275 – 291.