Муковисцидоз. Современные достижения и проблемы 729088
реклама
Муковисцидоз. Современные достижения и проблемы. Методические рекомендации Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю., Блистинова З.А., Лубская Т.В., Осипова И.А., Капранов А.Н. Российский Центр Муковисцидоза. Муковисцидоз (Современные достижения и проблемы). Методические рекомендации - М.: Медпрактика-М, 2001, 76 с. © Медико-генетический научный центр РАМН, Москва, 2001. Настоящее руководство предназначено для педиатров, врачей общего профиля и других специалистов в области здравоохранения, осуществляющих диагностику и терапию муковисцидоза. При его составлении основное внимание уделялось доступным в любом регионе методам лечения. Методы терапии, требующие самых современных технологий и больших финансовых затрат, а также средства лечения, не прошедшие стадии экспериментальных исследований, изложены предельно кратко. Ограниченный объем издания не позволяет достаточно полно осветить все важные аспекты такой сложной медицинской проблемы, как муковисцидоз. Более подробную информацию о диагностике и терапии этого заболевания можно получить в других печатных изданиях, в Российском центре по лечению больных муковисцидозом. В разработке данного руководства использованы материалы ВОЗ, Международной Организации Помощи Больным Муковисцидозом, а также многолетний опыт работы Российского Центра Муковисцидоза и Научно-Клинического Отдела Муковисцидоза МГНЦ РАМН. Оглавление 1. Введение 2. Генетика 3. Патогенез o 3.1. Бронхолегочная система o 3.2. Инфекция o 3.3. Поджелудочная железа o 3.4. Тонкая кишка o 3.5. Печень o 3.6. Кожные покровы o 3.7. Репродуктивная система 4. Клинические проявления Возрастные особенности клинических проявлений муковисцидоза o 4.1. При рождении o 4.2. На первом году жизни o 4.3. В дошкольном возрасте o 4.4. В школьном возрасте o 4.5. В подростковом и зрелом возрасте 5. Диагностика o 5.1. Потовая проба o 5.2. Генетическое тестирование o 5.3. Неонатальная диагностика o 5.4. Тесты на недостаточность функции поджелудочной железы o 5.5. Исследование функции внешнего дыхания o 5.6. Пренатальная диагностика 6. Организация службы диспансерного наблюдения и лечения больных МВ o 6.1. Активное диспансерное наблюдение 7. Терапия o 7.1. Терапия бронхолегочных проявлений 7.1.1. Кинезитерапия 7.1.2. Физические упражнения 7.1.3. Муколитическая терапия 7.1.4. Ингаляционная терапия 7.1.5. Антибиотикотерапия 7.1.6. Диагностика и лечение аллергического бронхопульмонального аспергиллеза 7.2. Терапия недостаточности поджелудочной железы 7.3. Диетотерапия 7.4. Лечение осложнений муковисцидоза 7.4.1. Терапия мекониального илеуса 7.4.2. Терапия синдрома дистальной интестинальной обструкции 7.4.3. Терапия поражения печени 7.4.4. Лечение гастроэзофагеального рефлюкса 7.4.5. Терапия поздних и редких осложнений o 7.5. Новые технологии 7.5.1. Противовоспалительная терапия 7.5.2. Фармакологическое моделирование ионного транспорта 7.5.3. Восстановление функции белка МВТР 7.5.4. Генная терапия 8. Государственная помощь больным муковисцидозом. Социальные льготы o o o 1. Введение Муковисцидоз (Cystic Fibrosis) - частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. После выделения муковисцидоза (МВ) в отдельную нозологическую категорию его относили к разряду "фатальных" или "летальных" заболеваний, так как средняя продолжительность жизни не превышала 5 лет. В наши дни, благодаря расширению знаний о МВ и разработке эффективных методов терапии, заболевание диагностируется намного раньше, а средняя продолжительность жизни больных в развитых странах увеличилась. На сегодняшний день, родившемуся в 1996г. больному МВ в Великобритании, Канаде и США гарантируется 40 лет жизни. В России средняя продолжительность жизни больного МВ равняется 16, в Москве и Санкт-Петербурге - 23,6 годам с тенденцией к увеличению числа взрослых больных МВ. Распространенность МВ варьирует в зависимости от популяции. В большинстве стран Европы и Северной Америки МВ заболевают от 1:2000 до 1:4000 новорожденных. В Медико-генетическом научном центре РАМН были получены данные, свидетельствующие о более низкой частоте МВ в России - 1:12000 новорожденных. Данный результат нельзя считать совершенно неожиданным, одним из его объяснений может служить влияние смешения славянских и фино-угорской популяций в ходе формирования русской народности. Ежегодно в Москве рождается 10, в России - 300, в США 2000, во Франции, Англии, Германии - от 500 до 800, а в мире - более 45000 детей, больных МВ. Следует отметить, что большая часть больных МВ в России до сих пор не диагностируется или диагноз ставится в поздние сроки заболевания. Большую роль в улучшении помощи больным МВ внесли как организация в нашей стране специализированных Российского и региональных центров по диагностике (в том числе пренатальной), лечению и реабилитации больных муковисцидозом, так и действующие Приказы МЗ РФ по ряду льгот для инвалидов детства, больных МВ. Число наблюдаемых больных в Российском центре МВ (Москва) в настоящее время превышает 1600. На активном диспансерном наблюдении в нашем центре, выполняющем роль межрегионального, находится более 500 больных МВ, из них 26% старше 16 лет. В структуре Российского центра МВ работает Межрегиональная Общественная Организация "Помощь Больным Муковисцидозом". В центре апробируются и успешно применяются новейшие медицинские препараты, современные лечебнореабилитационные режимы, которые позволяют подавляющему большинству больных вести полноценный образ жизни. Предлагаемые методические рекомендации обобщают более чем 30 летний опыт работы Российского центра МВ, действующего в структуре Медико-Генетического Научного Центра РАМН на базе Российской Детской Клинической Больницы МЗ РФ (г. Москвы). 2. Генетика Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Так как оба родителя гетерозиготны по аномальному гену МВТР и, следовательно, являются лишь его носителями, вероятность рождения ребенка с МВ равна 25% (рис.1). При каждой последующей беременности этот показатель риска остается неизменным: "риск не имеет памяти". Рис. 1. Особенности наследования муковисцидоза Клинические проявления МВ развиваются только у гомозигот по аномальному гену МВТР, у его носителей обычно не выявляется никаких симптомов заболевания. Ген МВТР был изолирован в 1989г. Он содержит 27 экзонов, охватывает 250000 пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7 хромосомы. На сегодняшний день выделено более 1000 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов МВ. Проведенные в 1999-2000 г. мультицентровые исследования с участием отечественных ученых (Н.И.Капранов, Е.К.Гинтер, В.С.Баранов) охватили 17 стран Центральной и Восточной Европы, включая Россию. В результате этих исследований предложен список из 33 частых мутаций, характерных для этих стран. Среди них наиболее распространены в России: F508 (53,2%), CFTR dele 2,3 (21kb) (5,5%), N1303K (2,7%), 2184insA (1,8%), 2143delT (2%), W1282Х (1,8%), G542Х (2%), 3849+10kbC—>T (1,9%), R334W (0,7%), S1196Х (0,7%). Прогресс в изучении генетики МВ важен не только в перспективе генной терапии, но и возможности первичной его профилактики (предупреждения рождения больного МВ). Эффективная дородовая ДНК-диагностика МВ осуществляется в Москве, Санкт-Петербурге. Кроме того ДНК-обследование помогает в дифференциальной диагностике сложных форм МВ. Научные исследования преследуют цель изучения корреляции генотип/фенотип. В ряде работ было показано, что наиболее тяжелая и ранняя манифестация наблюдается у больных гомозигот по F508 (частота которой в среднем по России составляет 53%, а в Москве - 41%). Больные гомозиготы по отсутствию F508 - отличаются наибольшим клиническим полиморфизмом, т.е. наряду с тяжелыми формами, ранней манифестацией и ранним неблагоприятным исходом, наблюдаются относительно благоприятные формы болезни, диагностируемые в старшем детском и подростковом возрастах. Мутации гена МВТР в гомозиготном состоянии приводят к нарушению синтеза белка, формирующего хлорный канал в мембранах эпителиальных клеток, через который происходит пассивный транспорт ионов хлора. Этот белок называют муковисцидозным трансмембранным регулятором (МВТР). Мутации гена МВТР следует подразделять на классы в зависимости от типа и тяжести первичного повреждающего эффекта (табл.1-2). Это следует учитывать при разработке новейших терапевтических технологий, направленных на "остановку" патофизиологического процесса при МВ на ранней стадии: ингаляционные аминогликозиды применяются при мутациях 1 класса, фенилбутират и циклопентинксантин - II класса, генестин - III класса и др. Подробнее об этих новых подходах к патогенетической коррекции основного дефекта при МВ будет сказано ниже. Данные о частоте 17 мутаций гена МВТР в России представлены в таблице 3. Наиболее частой является мутация F508, второй по частоте - CFTR dele 2,3 (21kb). Частота 6 мутаций (N1303K, G542Х, W1282X, 3849+10kbC—>T, 2143 delT, 2184insA) более 1%. Обнаружение 17 исследованных мутаций составляет около 75% всех МВ аллелей больных МВ России. Таблица 1. Типы мутаций МВТР (по Tsui, 1992, Welsh and Smith, 1993, Kerem, 1996) Класс 1 Класс II Класс III Класс IY Класс Y продукция белка процессинг регуляция проводимость снижение уровня нормальной РНК или белка G542Х F508 G551D R334W 3849+10kbC—>T W1282Х dI507 G1244E R347P A455E R553X S549I S1255P R117H 5T 621+1G-T S549R 2143delT N1303K 1811+1,6kbA-G 1677delTA Таблица 2. Классификация мутаций МВТР по тяжести фенотипического проявления (Kerem, 1996) "тяжелые" "мягкие" "варьирующие" F508 R117H G85E G542Х 3849+10kbC—>T R334W G551D R 374P 5T R553X T338I W128 2Х G551S N1303K 1677delTA 621+1G-A 1717-1G-A 3. Патогенез Термин "муковисцидоз" введен в связи с тем, что секрет экзокринных желез становится особенно вязким, что объясняет большинство патологических процессов, лежащих в основе патогенеза заболевания. Таблица 3. Частота мутаций гена МВТР у больных муковисцидозом в России Мутация Число мутаций /Число хромосом Частота на МВ хромосомах (%) Экзон (е) / Интрон (i) F508 494/932 53,0 e10 CFTR dele 2,3 (21kb) 46/337* 6,4 0,45il-e2-i2-3e-0,15i3 N1303K 18/331* 2,6 e21 G542Х 14/331* 2,0 e11 W1282X 13/327* 1,9 e20 3849+10kbC—>T 7/172* 1,9 i19 2143 delT 13/333* 1,8 e13 2184insA 13/333* 1,8 e13 R334W 5/329* 0,7 e7 S1196X 5/332* 0,7 e19 1677delTA 5/438* 0,5 e10 394 delTT 3/340* 0,4 e3 G551D 2/331* 0,3 e11 Del1507 0/438* - e10 R553X 0/331* - e11 R347P 0/250* - e7 621+1G-T 0/55* - i4 unidentified 26.0 * - число хромосом без F508 3.1. Бронхолегочная система Железы слизистой, выстилающей респираторные пути, вырабатывают большое количество вязкого секрета, который, скапливаясь в просвете бронхов, приводит к полной обтурации мелких бронхиол. В результате инфицирования неподвижной и вязкой слизи патогенной микрофлорой развивается гнойное воспаление. Соответственно слизистый секрет замещается гнойным. Вследствие нарушения естественного пассажа мокроты, который осуществляется движениями реснитчатого эпителия ("цилиарного эскалатора"), нарастает обструкция, что ведет к интенсификации инфекционного процесса и формированию порочного круга: обструкция-инфекция-воспаление. В стенках бронхов выявляются признаки воспаления различной степени тяжести. Клеточные структуры, обеспечивающие прочность бронхиальной стенки, разрушаются, что приводит к формированию бронхиолоэктазов и бронхоэктазов. Поскольку процесс полной облитерации мелких бронхов происходит достаточно быстро, задержка воздуха в респираторных путях происходит уже на ранних стадиях заболевания. Прогрессирующая обструкция бронхов и задержка воздуха может сопровождаться образованием ателектазов и эмфиземы. По мере нарастания тяжести заболевания выявляются распространенные бронхоэктатические изменения и признаки разрушения паренхимы легких, нарастает гипоксемия, развивается легочная гипертензия и легочное сердце. Соответственно, продолжительность жизни больного муковисцидозом определяется в первую очередь состоянием бронхолегочной системы. 3.2. Инфекция В условиях мукостаза и бронхиальной обструкции у детей с МВ уже в течение первого года жизни или позднее, часто на фоне вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество различных патогенных микроорганизмов. Наиболее распространенными являются палочка инфлюэнции (Haemophilius influenzae), золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) и синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa). Как правило, в первую очередь респираторные пути инфицируются St. aureus, а затем часто присоединяется P. aeruginosa. Если возбудитель (P. aeruginosa или St. aureus и др.) регулярно более 6 месяцев высевается из бронхиального секрета, применяется термин хронической синегнойной или стафилококковой инфекции. Развитие хронической синегнойной инфекции нижних дыхательных путей обычно сопровождается нарастанием респираторной симптоматики и прогрессивным ухудшением функции легких. При этом P.aeruginosa может трансформироваться в мукоидные (слизистые) формы. Мукоидные формы P. aeruginosa окружены слизистой капсулой (алгинатом), защищающей их от действия антибиотиков, антител и других факторов иммунной защиты. При хронической синегнойной инфекции санация бронхиального дерева от P. aeruginosa практически невозможна. В последнее время возросла роль Burkholderia cepacia и обсуждается роль Stenotrophomonas maltophilia. Инфекция, обусловленная Burkholderia cepacia, вызывает большую озабоченность из-за ее мультирезистентности к антибиотикам и трансмиссивности некоторых ее штаммов. 3.3. Поджелудочная железа Сгущение секрета поджелудочной железы плода часто приводит к обструкции ее протоков еще до рождения ребенка. В результате, панкреатические ферменты, которые продолжают вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к аутолизису ткани поджелудочной железы. На более отдаленных стадиях этого процесса, часто уже на первом месяце жизни, тело поджелудочной железы представляет собой скопление кист и фиброзной ткани — отсюда другое название заболевания: "кистофиброз". Неминуемым следствием разрушения поджелудочной железы становится нарушение переваривания и всасывания в желудочно-кишечном тракте прежде всего жиров и белков. При отсутствии соответствующего лечения эти процессы приводят к задержке физического развития ребенка. Некоторые мутации гена МВ (IY и Y класса) связаны с медленным развитием описанного выше хронического панкреатита и наличием сравнительно сохранной функции поджелудочной железы в течение многих лет. 3.4. Тонкая кишка Примерно у 20% новорожденных, страдающих МВ, нарушения транспорта натрия, хлора и воды в тонкой кишке сопровождаются развитием мекониального илеуса, развивающегося в результате закупорки дистальных отделов тонкой кишки густым и вязким меконием. При этом в ряде случаев развивается атрезия тонкой кишки. Стенка чрезмерно расширенной кишки может разрываться еще до рождения ребенка, что приводит к мекониальному перитониту. За редким исключением наличие мекониального илеуса свидетельствует о муковисцидозе. "Синдром дистальной интестинальной обструкции" (СДИО) или "эквивалент мекониального илеуса" термин, используемый для обозначения острой, подострой или хронической обструкции дистальных отделов тонкой и проксимальных отделов толстой кишок клейким секретом слизистой и каловыми массами. СДИО является клиническим признаком муковисцидоза у детей и взрослых. Другой причиной интестинальной обструкции у детей, больных муковисцидозом, может служить инвагинация тонкой кишки. 3.5. Печень В редких случаях в качестве клинического признака муковисцидоза выступает длительная неонатальная желтуха, связанная с "синдромом сгущения желчи". Фиброз печени, развивающийся в той или иной степени почти у всех больных МВ, в 5-10% наблюдений прогрессирует до тяжелого заболевания печени с билиарным циррозом и портальной гипертензией. 3.6. Кожные покровы Секрет потовых желез у больных муковисцидозом характеризуется повышенными концентрациями натрия и хлора: содержание соли превышает нормальный показатель примерно в 5 раз. Такая аномалия функции потовых желез выявляется уже при рождении и сохраняется на протяжении всей жизни пациента. Измерение концентрации соли лежит в основе потовой пробы-основного лабораторного теста для диагностики МВ. В условиях жаркого климата чрезмерная потеря соли через кожные покровы приводит к электролитным расстройствам, метаболическому алкалозу и подверженности тепловому удару. 3.7. Репродуктивная система Почти у всех больных муковисцидозом мужского пола (97%) развивается азооспермия, связанная с врожденным отсутствием, атрофией или обструкцией семенного канатика. Соответственно большинство мужчин, больных муковисцидозом, не способно иметь потомство. Указанные аномалии встречаются и у части лиц мужского пола из числа носителей гена муковисцидоза. У пациентов женского пола МВ сопровождается снижением фертильности: повышенная вязкость отделяемого цервикального канала матки затрудняет миграцию сперматозоидов. Однако многие женщины, страдающие МВ, сохраняют детородную функцию. 4. Клинические проявления У большинства пациентов первые симптомы МВ выявляются уже на первом году жизни, хотя известны случаи более позднего, вплоть до зрелого возраста, развития заболевания. Симптоматика МВ в значительной степени зависит от типа мутации (или мутаций). Наиболее распространенной является мутация F508, которая в большинстве случаев связана с появлением первых клинических признаков МВ в раннем возрасте и развитием панкреатической недостаточности. Муковисцидоз относится к полиорганным заболеваниям: по мере увеличения средней продолжительности жизни больных МВ все чаще регистрируются такие поздние проявления и осложнения, как сахарный диабет и тяжелая печеночная патология, которые ранее из-за небольшой продолжительности жизни больных считались нетипичными для МВ. У одних пациентов, несмотря на своевременную диагностику и адекватную терапию, поражение бронхолегочной системы быстро прогрессирует, другие обнаруживают более благоприятную динамику и доживают до взрослого возраста. Однако точная прогностическая оценка исхода МВ невозможна даже в тех случаях, когда точно установлен тип мутации. По-видимому, решающая роль в отношении прогноза заболевания принадлежит другим генетическим и медико-социальным факторам. К числу последних можно отнести качество проводимой терапии, питание, образ жизни, соблюдение предписанного режима лечения и фактор случая — вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Возрастные особенности клинических проявлений муковисцидоза 4.1. При рождении В неонатальном периоде МВ проявляется признаками интестинальной обструкции (мекониальный илеус) и, в ряде случаев, перитонитом, связанным с перфорацией кишечной стенки. На рентгенограмме определяются характерные пузырьки и вздутие петель кишки при отсутствии уровня жидкости, а контрастная клизма выявляет микроколон. До 70-80% детей с мекониальным илеусом больны МВ. Каждому новорожденному с мекониальным илеусом необходимо проводить потовую пробу и другие диагностические мероприятия для исключения муковисцидоза. Длительная желтуха в неонатальном периоде, выявляющаяся у 50% больных с мекониальным илеусом, также может быть первым клиническим признаком муковисцидоза. 4.2. На первом году жизни В типичных случаях у грудного ребенка, больного муковисцидозом, отмечается стойкий сухой кашель, обильный, зловонный, жирный стул, задержка физического развития; в некоторых случаях преобладают симптомы со стороны респираторной системы или желудочно-кишечного тракта. Классический больной муковисцидозом - ребенок с отставанием в физическом развитии, с частым, обильным, зловонным, маслянистым стулом, содержащим непереваренные остатки пищи. Каловые массы с трудом смываются с горшка, пеленок, могут быть видимые примеси жира. Отмечается задержка в росте со снижением количества подкожной жировой клетчатки и мышечной массы при нормальном или даже повышенном аппетите. Однако такая типичная клиническая картина с выраженными признаками мальабсорбции и стеатореи отмечается не у всех пациентов: в некоторых случаях единственным симптомом заболевания может быть отставание в физическом развитии. Недостаточность функции поджелудочной железы у больных МВ может развиваться в любом возрасте, но в большинстве случаев (90%) она формируется уже на первом году жизни и неуклонно прогрессирует, а типичные проявления мальабсорбции могут обнаруживаться намного позднее. Для пациентов, не получающих соответствующего лечения, характерен вторичный дефицит жирорастворимых витаминов А, Д, Е и К. У детей, больных МВ, часто отмечается кашель, сначала сухой и редкий, а в дальнейшем прогрессирующий до хронического, резкого, частого и мало продуктивного; приступы кашля могут провоцировать рвоту. В некоторых случаях кашель при МВ напоминает кашель больных коклюшем. Появление кашля может инициироваться инфекцией верхних дыхательных путей. При тщательном обследовании у детей, больных МВ, обнаруживается учащенное дыхание, увеличение передне-заднего размера грудной клетки и слабо выраженное, но стойкое втяжение нижних межреберных мышц. В анамнезе ряда больных имеются данные о различных симптомах со стороны бронхолегочной системы, напоминающих проявления рецидивирующих инфекций дыхательных путей, но длящихся дольше, чем у детей, не страдающих МВ, и постепенно приобретающих хроническое течение. Аускультативные патологические признаки могут вообще не выявляться, или присутствовать в виде сухих и влажных мелкои крупнопузырчатых хрипов. На рентгенограмме органов грудной полости - уплотнение стенок бронхов, различной степени уплотнение и гиперинфляция легочной ткани. Могут развиваться ателектазы в сегментах и долях легких, причем поражение правой верхней доли относится к диагностическим признакам муковисцидоза. У большинства детей грудного возраста, больных МВ, респираторные симптомы сочетаются с отставанием в физическом развитии и нарушениями стула. При этом один из трех перечисленных синдромов может выступать в качестве ведущего. Кроме того, родители больного ребенка могут заметить или сообщить только об одном или двух из этих проявлений. Наличие у грудного ребенка любого из трех указанных синдромов (респираторного, кишечного, отставания в физическом развитии) является показанием к дифференциальной диагностике, направленной на исключение муковисцидоза. Иногда родители замечают чрезмерно соленый вкус пота или кристаллики соли на коже ребенка. Повышенное выделение солей с потом - важное клиническое проявление заболевания. Большая потеря солей через кожные покровы у детей с МВ может приводить к истощению запасов натрия и хлора, хронической гипоэлектролитемии (синдром псевдо-Барттера). У 5% больных МВ может манифестировать выпадением прямой кишки, которое относится к числу показаний для проведения потовой пробы. Но следует учитывать, что подобная аномалия может развиваться и у детей, не страдающих МВ. 4.3. В дошкольном возрасте Хотя у большинства больных симптомы МВ появляются уже на первом году жизни, в ряде случаев первые признаки заболевания развиваются позднее - в дошкольном возрасте. В некоторых странах, в которых своевременная диагностика МВ проводится недостаточно тщательно, этот диагноз выставляется с запозданием, когда признаки заболевания становятся особенно выраженными, и выявляется стойкое и обширное поражение легких. Несвоевременная диагностика МВ ведет не только к позднему началу необходимой терапии, но и к потере времени, в течение которого родители больного ребенка могут сформировать правильное отношение к этому хроническому заболеванию. В ряде случаев, в дошкольном возрасте могут развиваться такие проявления МВ, как тяжелая недостаточность питания, нарастающие изменения стула и выпадение прямой кишки. Выпадение прямой кишки (ректальный пролапс) встречается достаточно часто, поэтому требует особой настороженности врача в отношении диагноза МВ. При отсутствии соответствующего лечения выпадение прямой кишки отмечается у 25% больных, как правило, в возрасте 1-2 лет. У детей старше 5 лет ректальный пролапс встречается значительно реже. К факторам, предрасполагающим к выпадению прямой кишки, относятся приступы кашля у детей с измененным стулом, недостаточностью питания, ослабленным мышечным тонусом, вздутием кишечника и эпизодическими запорами. Эффективным средством терапии больных с ректальным пролапсом являются ферменты поджелудочной железы. 4.4. В школьном возрасте Лишь в очень редких случаях диагноз МВ не устанавливается до достижения больными школьного возраста, что может быть связано с "мягкими" мутациями и относительной "сохранностью" функции поджелудочной железы. При этом обычно выявляются признаки недостаточности питания, нарушения стула, персистирующие респираторные симптомы, изменения на рентгенограмме и влажные хрипы в легких. Каждому ребенку с "астмой", сопровождающейся изменениями на рентгенограмме и признаками инфекции, должна быть проведена потовая проба. У некоторых пациентов школьного возраста развиваются тяжелые инфекции дыхательных путей с клинической картиной, напоминающей бронхопневмонию. Такие состояния могут стать началом развития стойких респираторных нарушений. К числу симптомов МВ в школьном возрасте относятся рецидивирующие кишечные колики, пальпируемые каловые массы и напряжение в правом нижнем квадранте живота, рвота, запоры, а также уровни жидкости при обзорной рентгенографии брюшной полости. Основной причиной указанной симптоматики являются фекальные массы, смешанные с густым клейким секретом слизистой, которые накапливаются в форме комков в просвете кишечника, преимущественно в области слепой кишки и дистальных отделах тонкого кишечника. Такие состояния называют эквивалентами мекониального илеуса или, что более адекватно клинической картине, синдромом дистальной интестинальной обструкции (СДИО). Реже абдоминальные боли выступают в качестве проявлений рецидивирующего панкреатита у детей с сохранной функцией поджелудочной железы. 4.5. В подростковом и зрелом возрасте Случаи манифестации МВ в подростковом и в зрелом возрасте без каких-либо симптомов заболевания в анамнезе встречаются крайне редко и характеризуются менее типичными клиническими проявлениями. В табл.4 приведены клинические проявления, позволяющие врачу заподозрить МВ у больных разных возрастных групп и направить на дополнительное обследование в центр муковисцидоза. Необходимо учитывать, что перечни симптомов, представленные в таблице, составлены в примерном соответствии каждой из рассматриваемых возрастных групп больных МВ. Любой из указанных симптомов может наблюдаться у детей младшего или старшего возраста: например, известны нетипичные случаи симптома "барабанных палочек" на первом году жизни и заболевания печени в первые годы жизни. Таблица 4. Клинические проявления, требующие дифференциальной диагностики для исключения муковисцидоза B грудном возрасте Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы, такие как кашель или одышка Рецидивирующая или хроническая пневмония Отставание в физическом развитии Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул Хроническая диарея Выпадение прямой кишки Затяжная неонатальная желтуха Соленый вкус кожи Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде Хроническая гипоэлектролитемия Данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями Гипопротеинемия / отеки У детей дошкольного возраста Стойкий кашель с или без гнойной мокроты Диагностически неясная рецидивирующая или хроническая одышка Отставание в весе и росте Выпадение прямой кишки Инвагинация Хроническая диарея Симптом "барабанных палочек" Кристаллы соли на коже Гипотоническая дегидратация Гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз Гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени У детей школьного возраста Хронические респираторные симптомы неясной этиологии Pseudomonas aeruginosa в мокроте Хронический синусит Назальный полипоз Бронхоэктазы Симптом "барабанных палочек" Хроническая диарея Синдром дистальной интестинальной обструкции Панкреатит Выпадение прямой кишки Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами Гепатомегалия Заболевание печени неясной этиологии У подростков и взрослых Гнойное заболевание легких неясной этиологии Симптом "барабанных палочек" Панкреатит Синдром дистальной интестинальной обструкции Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами Признаки цирроза печени и портальной гипертензии Отставание в росте Задержка полового развития Стерильность с азооспермией у лиц мужского пола Снижение фертильности у лиц женского пола 5. Диагностика Необходимость ранней диагностики муковисцидоза определяется следующим: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Раннее начало лечения МВ обеспечивает более высокий терапевтический эффект и улучшает прогноз заболевания. Своевременная постановка диагноза вносит ясность в понимание родителями состояния ребенка и позволяет им и больному вовремя адаптироваться к тяготам, связанным с хроническим заболеванием. Своевременная постановка диагноза позволяет семье вовремя решить необходимые вопросы, связанные с рождением здорового ребенка (генетическое консультирование, пренатальная диагностика МВ в последующие беременности). Отсроченность диагноза, а следовательно отсутствие адекватной терапии, может привести к развитию необратимых патологических изменений в легких. Без лечения нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта могут привести к значительному отставанию в физическом развитии и недостаточности питания. Несвоевременность постановки диагноза МВ может быть сопряжена с излишними, сложными, дорогостоящими диагностическими и лечебными мероприятиями, связанными с лечением осложнений МВ. Диагноз муковисцидоза, как правило, устанавливается на основании типичных клинических проявлений заболевания и подтверж дается высоким уровнем натрия и хлора в секрете потовых желез (потовая проба). Учитывая серьезность последствий, такой диагноз следует считать окончательным только на основании соответствующих достоверных доказательств. У большинства здоровых детей концентрации натрия и хлора в секрете потовых желез не превышают 40 ммоль/л, а в некоторых случаях не достигают и 20 ммоль /л. Если этот показатель принимает значения между 40 ммоль /л и 60 ммоль /л, потовую пробу следует повторить. При получении аналогичных по вторных результатов постановка окончательного диагноза требует тщательного анализа всех клинических признаков у данного пациента. Хотя у большинства детей, больных муковисцидозом, концентрация хлора оказывается выше 80 ммоль /л, диагностическими считаются значения, превышающие 60 ммоль /л. У больных зрелого возраста с относительно легкими клиническими проявлениями диагноз МВ устанавливается на основании повышенного содержания электролитов в секрете потовых желез, подтвержденного серией повторных потовых проб, с учетом основных признаков заболевания, таких как назальный полипоз, рецидивирующий панкреатит, азооспермия, снижение фертильности у женщин, дефицит электролитов и цирроз печени. В последнее время становится все более доступным генетический анализ, позволяющий во многом решить проблему диагностики муковисцидоза. 5.1. Потовая проба Стандартная методика (метод по Гибсону-Куку) предусматривает использование количественного ионофореза пилокарпина: с помощью слабого электрического тока препарат вводится в кожу и стимулирует потовые железы. Собранный пот взвешивается, затем определяют концентрацию ионов натрия и хлора. При соблюдении необходимых условий данный тест позволяет получить очень точные результаты. Ошибки в результатах обычно связаны с различными техническими погрешностями - неаккуратностью при сборе и транспортировке пота, очистке кожных покровов, взвешивании и определении концентрации электролитов. Ошибки в результатах чаще всего возникают в лабораториях, редко проводящих анализ потовых проб. Поэтому для подтверждения или исключения диагноза МВ следует направлять пациента в медицинские центры, в которых накоплен достаточно большой опыт проведения таких анализов. Для выполнения теста необходимо собрать минимум 100 мг пота. Тест должен выполняться квалифицированным и опытным лаборантом. При положительном ответе потовую пробу следует повторить: для окончательного диагностического заключения требуется 2-3 положительные пробы и достоверные клинические доказательства. Повторное проведение потовой пробы также рекомендуется, если: результаты первого теста сомнительные; результаты первого теста негативные, но клинические проявления позволяют с высокой вероятностью подозревать наличие МВ. Если результаты повторной потовой пробы сомнительны, но сохраняются веские клинические доказательства в пользу МВ или выявляются отдельные симптомы, характерные для МВ (например: стеаторея), рекомендуется проводить терапию, показанную больным с установленным диагнозом МВ. В этих случаях следует периодически повторять потовый тест. Уточнению диагноза может способствовать генетическое тестирование (при условии его доступности). Если не удается получить требуемое количество пота, рекомендуется стимулировать секрецию потовых желез с помощью теплового воздействия, кормления во время сбора пота или физических упражнений. Не следует также забывать о необходимости коррекции дегидратации, если таковая имела место незадолго до проведения потовой пробы. В области отека объем секрета потовых желез может быть сниженным. Повторная стимуляция в одной и той же области может привести к истощению потовых желез, что приводит к повышению концентрации электролитов. Концентрации натрия и хлора в поте обычно примерно одинаковые. Поэтому различия в уровнях натрия и хлора, превышающие 10 ммоль/л, должны настораживать клинициста в отношении возможности технических погрешностей при проведении пробы. У некоторых здоровых новорожденных в первые дни жизни могут отмечаться повышенные концентрации электролитов. Кроме того, сбор пота в этот период часто затруднен. Поэтому рекомендуется проводить потовую пробу не ранее первых 7 дней после рождения, некоторые специалисты предпочитают проводить тест детям старше месяца жизни, при возможности с проведением генетического обследования и определения хлоридов пота в динамике. Концентрации натрия и хлора в поте остаются неизменными на протяжении всего детского возраста. После достижения 15-летнего возраста, уровни натрия и хлора в секрете потовых желез здоровых лиц повышаются (иногда до 60-90 ммоль/л), но потовая проба в совокупности с клиническим симптомокомплексом сохраняет свое значение для диагностики МВ. Несмотря на свою специфичность, метод по Гибсону-Куку является длительным, трудоемким и зависит от опыта проводящего персонала. В связи с этим, постоянно ведутся разработки аппаратов, которые позволили бы унифицировать методику, сократить время проведения теста и уменьшить количество пота, необходимое для постановки диагноза. В середине 80-х годов в практику были внедрены аппараты "Макродакт" и "МВ-индикатор" американских фирм "Вескор" и "Скандифарм" для скрининг диагностики муковисцидоза. Данные аппараты предназначены преимущественно для исследований в условиях амбулаторной практики, небольших клиник или в отдаленных регионах; если их применение дает положительный результат, для окончательного подтверждения диагноза пациента необходимо направлять в авторитетный клинический центр. Преимущество данных аппаратов состоит в том, что для исследования требуется небольшое количество потовой жидкости (менее 100 мг); для проведения потовой пробы с помощью данных аппаратов не требуются лабораторные условия. При проведении потовой пробы могут встречаться пограничные, а также в небольшом проценте случаев как ложноположительные, так и ложноотрицательные значения хлоридов пота. В связи с этим, возникает необходимость в дополнительных, более чувствительных диагностических тестах. Одним из таких тестов является измерение трансэпителиальной разницы назальных электрических потенциалов. Суть метода состоит в измерении разности потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, а второй на предплечье. В норме пределы разности потенциалов колеблются от -5 mV до -40 mV; у больных МВ эти пределы составляют от -40 mV до -90 mV. Изменение разности назальных потенциалов отражает основной дефект МВТР и является информативным методом диагностики МВ у детей старше 6-7 лет и взрослых. Однако, этот тест обычно доступен только в условиях специализированных клинических центров. В табл. 5 перечислены состояния, в ряде случаев сопровождающиеся повышением содержания хлоридов пота. Следует помнить, что подобные ситуации встречаются крайне редко, а положительная потовая проба является высоко специфичным тестом для диагностики МВ. Ложно негативные результаты: Наиболее частые причины: технические ошибки, тестирование новорожденных в первые дни жизни, детей с безбелковыми отеками (по ликвидации отеков потовая проба становится положительной), гипопротеинемией, а также при лечении антибиотиком Клоксациллин. Таблица 5. Другие состояния, при которых потовая проба может быть положительной Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) Недостаточность функции надпочечников Псевдогипоальдостеронизм Адреногенитальный синдром Синдром Дауна Синдром Кляйнфельтера Атопический дерматит Эктодермальная дисплазия Семейный холестатический синдром Фукозидоз Гликогеноз, тип II Недостаточность глюкозо-6-фосфатазы Гипотиреоз Гипопаратиреоз Семейный гипопаратиреоз Резко выраженная гипотрофия (кахексия) Нервная анорексия Синдром Мориака Мукополисахаридоз Нефрогенный несахарный диабет Хронический панкреатит Гипогаммаглобулинемия Целиакия 5.2. Генетическое тестирование Генетическое тестирование на все возможные мутации, связанные с МВ, слишком дорого, так как число известных мутаций уже превышает 1000. Частота каждой из этих мутаций варьирует в широких пределах, подчас даже при сравнении соответствующих показателей между странами. Однако, если ни одна из 10 наиболее часто встречающихся в данном регионе мутаций не обнаруживается ни в одной из хромосом пациента вероятность диагноза МВ значительно снижается. 5.3. Неонатальная диагностика Концентрации иммунореактивного трипсина (ИРТ) в крови новорожденных, страдающих МВ, почти в 5-10 раз превосходят уровни ИРТ у здоровых детей этого возраста. Для измерения концентрации ИРТ высушенные пятна крови новорожденных исследуют с помощью радиоиммунного или ферменто-связанного анализа (ELISA или ФСА). Границы между ложно-позитивными и ложно-негативными результатами узкие - < 10%. Если планируемая программа неонатальной диагностики включает определение уровня ИРТ, следует учитывать соотношение стоимость/эффективность подобных мероприятий. Неонатальная диагностика позволяет: Определить распространенность МВ в регионах, в которых диагностика МВ находится на недостаточно высоком уровне Своевременно выявить детей, страдающих МВ, и как можно раньше начать соответствующее лечение Выявить семьи, нуждающиеся в генетической консультации 5.4. Тесты на недостаточность функции поджелудочной железы Для диагностики МВ обычно не требуется исследования всех функций поджелудочной железы: все зависит от выраженности клинических признаков, позволяющих подозревать МВ, и результатов потовой пробы. Однако перед назначением замещающей терапии панкреатическими ферментами необходимо провести копрологическое исследование и подтвердить наличие стеатореи. При микроскопическом исследовании в кале больных МВ с недостаточностью функции поджелудочной железы выявляются маслянистые капельки нейтрального жира. Это простое, непрямое исследование функционального состояния поджелудочной железы в случае положительного результата значительно помогает в диагностике МВ. Измерение концентрации фекального трипсина, обычно низкой или нулевой у больных МВ, также может подтвердить панкреатическую недостаточность. Анализ на общее содержание жиров в стуле, выполняемый на материале, собранном в течение трех дней на фоне диеты с известным содержанием жира, не относится к числу необходимых для подтверждения диагноза недостаточности функции поджелудочной железы. Очень низкая или не определяемая концентрация иммунореактивного трипсина (ИРТ) указывает на экзокринную панкреатическую недостаточность, которая у большинства пациентов с МВ отмечается на первом году жизни. Наиболее информативным и доступным на сегодняшний день следует считать тест на определение эластазы-1 в кале, который объективно отражает степень недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы и не зависит от проводимой заместительной терапии панкреатическими ферментами. Диагностическое значение непрямого метода определения панкреатической недостаточности "Эластаза - 1 в стуле" у больных муковисцидозом Эластаза-1 (Э-1)- протеолитический фермент поджелудочной железы с молекулярным весом около 28 кДа. При физиологическом состоянии концентрация Э-1 в панкреатическом соке находится между 170 и 360 мкг/мл, что составляет около 6% от всех секретируемых панкреатических ферментов. При прохождении через желудочно-кишечный тракт панкреатическая Э-1 не изменяет своей структуры, поэтому её концентрация в каловых массах истинно отражает экзокринную функцию поджелудочной железы. На основе этого открытия в начале 90-х годов немецкой фирмой ScheBoТ·BioTech был разработан и доказал свою высокую специфичность иммуноферментный метод определения панкреатической Э-1 в стуле и в сыворотке крови для выявления хронического и острого панкреатита. Его показатели очень точно коррелируют с инвазивными тестами (секретин-панкреозиминовый и секретин-церулиновый). В России данная методика до последнего времени практически не применялась. В нашей клинике изучалась специфичность и чувствительность метода определения Э-1 у 128 детей как для выявления панкреатической недостаточности у больных МВ, так и для дигностики МВ. Изучая чувствительность и специфичность метода для выявления панкреатической недостаточности мы сравнили показатели Э-1 больных МВ, с уже доказанной другими методами панкреатической недостаточностью и показателями контрольной группы. У всех детей, контрольной группы концентрация Э-1 оказалась в пределах нормы (более 500 мкг/г стула), что говорит о 100% специфичности теста. В то же время чувствительность выявления панкреатической недостаточности у больных МВ составила 93% (рис.2). Чувствительность метода для постановки диагноза МВ составила 86,6%. Наши результаты совпадают с результатами подобных исследований, проведенных за рубежом. Кроме того, нами была выявлена отрицательная корреляция между концентрацией Э-1 и дозой панкреатических ферментов (единиц липазы/кг массы/сутки), принимаемой больными. Таким образом, измерение концентрации Э-1 в стуле является простым, точным, непрямым и неинвазивным методом выявления панкреатической недостаточности у больных МВ. На уровень Э-1 не влияет проводимая терапия панкреатическими ферментами. Значение уровня Э-1 может помочь в подборе дозы заместительных панкреатических ферментов у больных МВ. Чем ниже показатели Э-1 в стуле, тем выше суточная доза панкреатических ферментов на кг массы. При нормальных значениях Э-1 (>200 мкг/г стула) следует пересмотреть необходимость в назначении панкреатических ферментов. Исследуя показатели Э-1 в динамике у больных МВ с сохранной функцией поджелудочной железы, можно выявить время, когда потребуется назначение панкреатических ферментов. Рис. 2. Распределение больных МВ с пакреатической недостаточностью (n =108) и здоровых детей (n=16) в зависимости от концентрации эластазы 1 в стуле 5.5. Исследование функции внешнего дыхания Исследование функции внешнего дыхания является важным элементом характеристики тяжести бронхолегочного поражения и оценки эффективности проводимой терапии. Диагностическая ценность исследования функции внешнего дыхания (ФВД) возрастает при обследовании детей старше 5-8 лет. При МВ обструкция начинается с мелких бронхов, а затем распространяется на более крупные. Результаты простых тестов на степень обструкции зависят от сотрудничества пациента с врачом, проводящим исследование. Пиковая скорость выдоха (ПСВ) - максимальная скорость потока воздуха во время форсированного выдоха после максимально глубокого вдоха. Этот показатель измеряется с помощью портативного Пикфлоуметра. Нормативные значения составляют > 80% от должных величин с учетом роста и пола. Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) - суммарный объем воздуха при форсированном максимальном выдохе после максимально глубокого вдоха. Оценивается с помощью спирометра, который обычно значительно превосходит по размерам Пикфлуометр. Однако недавно появились и портативные модели аппарата. По мере прогрессирования хронического бронхолегочного процесса отмечается снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ 1 ), кривой жизненной емкости легких и ФЖЕЛ. Снижение указанных показателей на поздних стадиях заболевания связано с разрушением паренхимы легких и нарастанием рестриктивных расстройств. У детей, больных МВ, возможно нарастание бронхиальной лабильности (гиперреактивности бронхов). С помощью методов оценки функции легких можно измерить уровень реакции бронхов на бронходилятаторы и выявить пациентов, у которых применение этих препаратов будет эффективным. 5.6. Пренатальная диагностика муковисцидоза Вероятность рождения больного МВ в семье, где уже есть больные с этим заболеванием, составляет 25% при каждой беременности. В настоящее время в связи с возможностью ДНК-диагностики у конкретного больного МВ и его родителей реальна дородовая диагностика муковисцидоза у плода. Другими словами, "информативным" семьям, желающим иметь ребёнка, практически в 96-100% случаев гарантируется рождение ребенка без МВ. Для этого семье больного МВ (ребенку с МВ, а также обоим родителям) необходимо еще до планирования беременности провести ДНК-диагностику и проконсультироваться у врача-генетика для получения заключения об информативности пренатальной диагностики МВ в данной семье. При возникновении каждой новой беременности семье необходимо сразу же (не позднее 8 недели беременности) обратиться в центр дородовой диагностики, где на строго определённых сроках беременности врач-генетик проводит либо генетическую (8-12 неделя беременности), либо биохимическую (18-20 неделя беременности) диагностику муковисцидоза у плода. В настоящее время многие семьи, имеющие больного муковисцидозом, уже имеют здоровых детей! Центры дородовой диагностики муковисцидоза: г. Москва, 115478 ул. Москворечье, 1, Медико-генетический научный центр РАМН (МГНЦ РАМН) лаборатория пренатальной диагностики тел. 324-21-46 зав. лабораторией проф. Золотухина Татьяна Владимировна консультативная поликлиника регистратура тел. 324-87-72 родильный дом №27 тел. 450-47-83 Юдина ДНК- диагностика тел. 324-12-24 к.м.н. Петрова Ника Валентиновна Елена Владимировна г. Санкт-Петербург, 199164 Васильевский Остров, Линия Менделеева, НИИ акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О.Отта лаборатория пренатальной диагностики зав. лабораторией проф. Баранов Владислав Сергеевич тел. 328-04-87 ДНК- диагностика тел. 328-98-09 д.м.н. Иващенко Татьяна Эдуардовна. 6. Организация службы диспансерного наблюдения и лечения больных МВ В России диагностика и лечение больных МВ осуществляется на трех уровнях: I - городской или районный (родильный дом, районная поликлиника или больница, городская больница) II - областной или краевой (региональный центр муковисцидоза, областная или краевая больница) III - Федеральный (Российский центр диагностики и лечения МВ, г.Москва, Российский центр дородовой диагностики, г. Санкт-Петербург). Задачи I уровня: 1. 2. 3. Заподозрить заболевание по клиническим признакам (мекониальный илеус, отставание в физическом развитии, характерная кишечная и респираторная симптоматика, наличие муковисцидоза у братьев и сестёр (сибсов) и др.). Если возможно, то провести биохимический потовый тест по Гибсону- Куку; Направить на консультацию в медицинское учреждение II уровня. Задачи II уровня: 1. 2. Подтверждается (или исключается) диагноз МВ; Диспансерное наблюдение, используя рекомендации Российского центра МВ, проводится дополнительная клинико-функциональная диагностика и лечение. Задачи III уровня: 1. 2. 3. Детальное обследование больного МВ не реже одного раза в год, с выдачей заключения о дальнейшей тактике лечения. ДНК-диагностика, пренатальная диагностика МВ Плановое хирургическое лечение осложнений МВ. После установления диагноза МВ желательно, что бы именно лечащий врач сообщил родителям о заболевании их ребенка. Родителям будет легче перенести такое сообщение, если они будут держаться в этот трудный момент вместе. Весьма вероятно, что во время первой беседы родители в связи с "шоковой" реакцией на сообщение о диагнозе и непривычностью медицинской терминологии не смогут усвоить всю необходимую для них информацию. Поэтому важно, чтобы объяснения врача были достаточно просты и понятны. Следует сразу назначить повторную встречу через 1-2 дня для повторного сообщения необходимой информации и ответов на вопросы, которые могут возникнуть у родителей больного. В этот период большую помощь могут оказать бабушки или дедушки пациента, так как родителям потребуется всесторонняя серьезная поддержка. Другим представителям медицинского персонала (медицинским сестрам, психологам, социальным работникам, кинезитерапевту, диетологу), участвующим в лечении больного МВ, также следует уделить внимание родителям ребенка, объясняя или акцентируя их внимание на наиболее важных аспектах лечения. Врачи из собственного опыта хорошо знают, что далеко не все родители пациентов способны адекватно оценить некоторые важные или ключевые факты, касающиеся МВ. Поэтому в качестве источника информации необходимо использовать соответствующую литературу, которая всегда должна быть доступна для родителей детей, больных МВ. 6.1. Активное диспансерное наблюдение больных МВ Лечение больных МВ предпочтительно проводить в специализированных центрах. Терапия МВ не ограничивается рамками медикаментозного лечения: больным МВ требуется комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей, но и медицинских сестер, диетологов, кинезитерапевтов, психологов и социальных работников. Следует также активно вовлекать в процесс лечения обоих родителей пациента и обучать их необходимым навыкам помощи больному ребенку. В ряде случаев необходима генетическая консультация родителей и других близких родственников больного МВ. Пациенты с МВ нуждаются в частых повторных обследованиях с целью своевременного выявления осложнений заболевания и своевременной терапевтической и/или хирургической их коррекции, позволяющей предотвратить необратимые последствия таких осложнений. МВ относится к неизлечимым заболеваниям, поэтому пациенты нуждаются в активном диспансерном наблюдении и непрерывной терапии в течение всей жизни. В условиях регионального центра МВ рекомендуется регулярное амбулаторное наблюдение за больными, с госпитализацией в специализированную клинику в случае развития инфекционных или других осложнений заболевания. В табл.6 приведен план регулярного ежеквартального и годового амбулаторных осмотров больных МВ в Российском Центре МВ. В рамках консультативного приема ребенок и родители получают необходимую информацию по дальнейшему лечению, питанию, консультируются кинезитерапевтом. 7. Терапия Лечение МВ - трудная задача, требующая больших моральных и физических сил, прежде всего семьи и медицинского персонала, а также времени и значительных материальных затрат. Цели терапии больного МВ: Поддержание образа жизни пациента, максимально приближенного к жизни здоровых детей Контроль над респираторными инфекциями Обеспечение адекватного питания Обязательными составляющими лечения больных МВ являются: Лечебная физкультура (физиотерапия, кинезитерапия) Муколитическая терапия Антимикробная терапия Ферментотерапия препаратами поджелудочной железы Витаминотерапия Диетотерапия Лечение осложнений МВ Таблица 6. План амбулаторного осмотра больного МВ в поликлинике регионального центра МВ Обязательное при каждом амбулаторном приеме обследование Антропометрия (рост, соотношения МРС) масса тела, расчет Частота проведения массо-ростового 1 раз в 3 месяца Общий анализ мочи 1 раз в 3 месяца Копрология 1 раз в 3 месяца Клинический анализ крови с гемосиндромом 1 раз в 3 месяца, дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса Посев мокроты (при невозможности собрать мокроту - мазок с 1 раз в 3 месяца, дополнительно при задней стенки глотки) на микрофлору и чувствительность к признаках обострения антибиотикам бронхолегочного процесса Функция внешнего дыхания (ФВД) 1 раз в 3 месяца, дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса Определения сатурированного кислорода 1 раз в 3 месяца, дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса Обязательное ежегодное обследование Частота проведения Биохимическое исследование крови протеинограмма, электролиты, глюкоза) (печеночные пробы, 1 раз в год Рентгенограмма органов грудной клетки в прямой и правой 1 раз в год боковой проекциях Ультразвуковое исследование органов брюшной полости 1 раз в год ЭКГ 1 раз в год Фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС) 1 раз в год Осмотр лор-врача 1 раз в год Глюкозотолерантный тест 1 раз в 2 года детям старше 10 лет Дополнительно по показаниям проводится рентгеография органов грудной клетки, придаточных пазух носа, ФЭГДС, ЭхоКГ, определение уровня IgE общего и специфических, IgG, A, M, маркеры гепатита А, В, С, допплерография сосудов брюшной полости, консультация различных специалистов (гастроэнтеролога, кардиолога, эндокринолога, торакального и абдоминального хирургов, лор-врача, эндокринолога, аллерголога) и др. 7.1. Терапия бронхолегочных проявлений Патологические изменения в легких развиваются вторично, в результате формирования порочного круга: продукция вязкой слизи - обструкция - инфекция (рис.3). Рис. 3. Порочный круг, лежащий в основе бронхолегочного поражения при МВ Терапия респираторной обструкции включает кинезитерапию, физические упражнения, применение бронхорасширяющих средств и муколитиков, включая ДНК-азу и амилорид. 7.1.1. Кинезитерапия Учитывая обструкцию бронхов скоплением густой и вязкой мокроты, целесообразно наряду с муколитиками (препаратами разжижающими слизь) применение физических методов удаления мокроты. Одним из наиболее важных и сложных компонентов терапии при МВ является лечебная физкультура (ЛФК) или кинезитерапия (в западной терминологии используется также термин физиотерапия), основной целью которой является очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты, блокирующей бронхи и предрасполагающей к инфекционному поражению легких. Разработано несколько методик кинезитерапии. В современной клинической практике используются следующие методики кинезитерапии: постуральный дренаж, перкуссия и вибрация грудной клетки (клопфмассаж), активный цикл дыхания и аутогенный дренаж. Также разработаны дыхательные упражнения с помощью флаттера и ПЕП-маски. Обучение различным методам кинезитерапии должно проводиться компетентным специалистом, владеющим этими методиками и способным оценить индивидуальный статус больного, функцию легких и уровень работоспособности, так как разного рода ошибки снижают ожидаемый эффект и могут оказать отрицательное влияние на состояние больного. Эффективность тех или иных методов варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей больных МВ. Чем меньше возраст ребенка, тем более пассивные методы кинезитерапии применяются. Новорожденным показана только перкуссия и компрессия (если их проведение возможно). По мере роста ребенка следует вводить более эффективные активные методики, с постепенным обучением пациентов и внедрением контролируемого откашливания. Активная позиция у ребенка старше 5 лет в отношении кинезитерапии вырабатывает у него ответственность за улучшение собственного состояния, делает его независимым. Регулярная кинезитерапия не только помогает лечить обострения хронического бронхолегочного процесса, но и предупреждать их. Она формирует правильное дыхание, тренирует дыхательную мускулатуру, улучшает вентиляцию легких и повышает эмоциональный статус ребенка. 7.1.2. Физические упражнения С раннего детства необходимо поощрять желание пациентов заниматься любыми видами спорта (волейбол, езда на велосипеде, танцы, лыжи, плавание и т.д.). Нет смысла заставлять детей заниматься тем, что не приносит им удовольствия. Ребенок должен выбрать тот вид спорта, который он считает интересным; чем больше он ему нравится, тем эффективнее результат. Физические упражнения облегчают очищение бронхов от вязкой мокроты и развивают дыхательную мускулатуру. Некоторые упражнения укрепляют грудную клетку и исправляют осанку. Регулярные физические нагрузки улучшают самочувствие больных детей и облегчают общение со сверстниками. Лишь в единичных случаях тяжесть состояния полностью исключает возможность физических упражнений. Однако, если состояние больного сравнительно тяжелое, следует начинать с минимальных нагрузок, а затем постепенно и осторожно их увеличивать. Тем пациентам, которые испытывают смущение или недовольство при занятиях спортом в присутствии сверстников, можно рекомендовать домашние занятия с гимнастической скакалкой утром, сразу после пробуждения перед кинезитерапией или после возвращения из школы. Больным МВ может быть рекомендован широкий спектр видов спорта, однако в связи с повышенным риском травматизации некоторые из них широко не рекомендуются (табл.7). Таблица 7. Виды спорта, рекомендуемые и запрещенные, для больных муковисцидозом Разрешено Запрещено * Плавание Коньки Бег Тяжелая атлетика Езда на велосипеде Футбол Лыжи Бокс Бадминтон Хоккей Большой и малый теннис Прыжки в воду Верховая езда Регби Йога, Ушу Дзюдо Волейбол Баскетбол Гольф Мотоспорт Туризм * -примечание: эти виды спорта запрещены в связи с опасностью повышенной травматизации, следствием которой является длительный период ограничения физической активности, что крайне неблагоприятно сказывается на дренажной функции легких 7.1.3. Муколитическая терапия Применение муколитических препаратов направлено на разжижение бронхиального секрета и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты при МВ. В пульмонологической практике применяется несколько классов муколитических препаратов: Тиолы, способные своими сульфгидрильными группами разрывать прочные дисульфидные связи патологически вязкого геля мокроты: N-ацетилцистеин (используется ингаляционно, внутрь и внутривенно, выпускается в виде гранул, таблеток, порошков, растворов, применяется из расчета 30 мг/кг/сут. в 2-3 приема). Флуимуцил - препарат группы ацетилцистеина, фирма ЗАМБОН, Италия применяется в виде растворимых порошков для приема внутрь, растворов для внутривенного введения и для ингаляций. Следует отметить, что Флуимуцил обладает не только активным муколитическим эффектом, но и имеет значительное антиоксидантное действие. Оригинальными, не имеющие аналогов в мире являются такие лекарственные формы той же фирмы, как Ринофлуимуцил - эффективный препарат в виде спрея для лечения синуситов, особенно эффективен при МВ и Антибиотик Флуимуцил уникальное химическое соединение, представляющее собой ассоциацию N-ацетилцистеина и тиамфениколглицината, антибиотика группы хлорамфеникола. Такая комбинация способствует разрыву порочного круга между присутствием вязкого слизистого секрета и развитием бактериальной инфекции. Он показан для лечения бактериальных инфекций дыхательных путей, когда застой слизи осложняет состояние больного. Очень эффективно его применение при ингаляциях через маску для лечения хронических синуситов. Эффективность перечисленных выше препаратов исследовалась как в ряде стран Запада, так и в бывшем СССР, а в последние годы в РФ. Полученные результаты свидетельствуют об их высокой активности. Отличительными свойствами всех форм флуимуцила является их хорошая переносимость и высокая эффективность. При применении флуимуцила у наблюдаемых нами больных было минимальное количество аллергических реакций и нарушений со стороны органов пищеварения. Стимуляторы выработки легочного сурфактанта: амброксолгидрохлорид (используется внутрь 1-2 мг/кг/сутки в 2-3 приема и внутривенно 3-5 мг/кг/сутки, выпускается в виде сиропа, таблеток, растворов для в/в введения) ДНК-аза гидролизует ДНК ядер распадающихся нейтрофиловсубстрата во многом определяющего патологическую вязкость мокроты (применяется ингаляционно в дозе 2,5 мг в сутки, выпускается в виде раствора для ингаляций 2,5 мг в 2,5мл, хранится в холодильнике при t º - 0 +4 ºС) Пульмозим - рекомбинантная человеческая ДНКаза обладает выраженным муколитическим протововоспалительным эффектом. ДНК-аза гидролизует ДНК ядер распадающихся нейтрофилов-субстрата во многом определяющего патологическую вязкость мокроты больных МВ. Пульмозим значительно снижает вязкость мокроты, ее способность к адгезии и улучшает мукоцилиарный транспорт. Наши клиникофункциональные наблюдения за более чем 60 больными, получающими Пульмозим, доказали его высокую эффективность. У детей, применяющих Пульмозим в течение года, достоверно (на 29%) снизилась частота респираторных эпизодов, уменьшилась тяжесть течения бронхолегочных обострений, частота и длительность госпитализаций и курсов антибактериальной терапии. Отмечено клинически значимое увеличение массо-ростового соотношения (МРС) на 10,8%, улучшение показателей ФЖЕЛ на 5% и ОФВ 1 на 6%. У тяжелых больных выявлена аналогичная тенденция в динамике ФВД при более низких темпах улучшения МРС. На фоне терапии Пульмозимом снизилась степень обсеменения мокроты St. aureus и P.aeruginosa. Отмечена положительная динамика в течение воспалительного процесса в легких по данным маркеров воспаления. У маленьких больных (в возрасте до 5 лет) Пульмозим эффективен при условии правильной техники ингаляционной терапии через маску. Осложнения (ларингит, фарингит, астматический синдром) при применении Пульмозима встречаются нечасто, не имеют тяжелых последствий. Ларингит, фарингит, как правило, купируется в течение 1-2 недель без отмены препарата. При астматическом синдроме в ряде случаев возникает необходимость в отмене препарата. Пульмозим следует с осторожностью назначать детям с аллергическими заболеваниями, бронхиальной астмой. Следует помнить, что больным МВ противопоказаны средства, подавляющие кашель, в частности препараты с добавлением кодеина. Все способы разжижения мокроты необходимо сочетать с удалением ее из дыхательных путей, используя методы кинезитерапии. 7.1.4. Ингаляционная терапия Ингаляционная терапия (аэрозольтерапия) - лечение вдыханием лекарственных веществ. Мелкая дисперсия лекарственного препарата обеспечивает его глубокое проникновение в дыхательные пути. Ингаляционное применение муколитиков позволяет оказать максимальное лечебное действие на слизистую оболочку дыхательных путей и улучшить реологические свойства вязкой мокроты. Аэрозоли антибиотиков применяются в дополнении к системно проводимой антибиотикотерапии при МВ для достижения более высокой концентрации препаратов в бронхиальном секрете. В нашей клинике применяются следующие рекомендации по проведению ингаляционной терапии в комплексе с кинезитерапией: 1. 2. За 5 минут до ингаляции следует принять препарат, профилактирующий бронхоспазм (сальбутамол и др.). Перед ингаляцией необходимо очистить верхние дыхательные пути (тщательно высморкаться), при необходимости закапать в каждую ноздрю по 1 капле сосудосуживающего средства. 3. 4. 5. 6. 7. 8. При проведении ингаляции больному следует принять правильное положение: сесть прямо, расправить грудную клетку, плечи и лопатки опущены вниз. Ингаляция муколитика (N-ацетилцистеин, физиологический раствор и др.). Респираторная техника ингаляции: на счет "1-3" делается спокойный глубокий вдох через рот, после чего следует закрыть рот и задержать дыхание на 2-4 секунды. Затем, на счет "4-9" - спокойный выдох через нос (у маленьких детей - можно через рот). Длительность ингаляции одного препарата не должна превышать 8-10 мин. Кинезитерапия: дыхательная гимнастика, дренаж, ЛФК. Ингаляция антибиотика и через спейсер топического кортикостероида. При включении в схему ингаляционной терапии Пульмозима следует учитывать, что его применение рекомендовано через 30-40 мин после ингаляции любых других лекарственных препаратов. Предлагается несколько вариантов приема Пульмозима в зависимости от распорядка дня больного и объема применяемой им ингаляционной терапии. 7.1.5. Антибиотикотерапия С рождения больные с МВ предрасположены к развитию бактериальной инфекции дыхательных путей. В ее основе лежит биологический механизм, связанный с генетически обусловленным дефектом синтеза МВТР. Вирусная инфекция повышает риск и обычно ускоряет развитие бактериальной инфекции. Спектр бактериальных патогенов при МВ остается на удивление ограничен. В классическом варианте в раннем возрасте развивается стафилококковая, а в последующем инфекция, обусловленная H. influenzae и P. aeruginosa. В последнее время возросла роль B. cepacia и обсуждается роль Stenotrophomonas maltophilia. В настоящее время средняя продолжительность жизни больных МВ увеличилась по сравнению с прошлыми десятилетиями и составляет 32 года, но она значительно ниже, чем у людей без МВ. Основной причиной смерти являются дыхательные расстройства, вызванные хронической легочной инфекцией. У большинства больных эта инфекция впервые появляется в раннем возрасте. Продолжительность жизни очевидно больше у больных без хронической легочной инфекции. В США в случае отсутствия высева патогенных микроорганизмов из бронхиального секрета (в этом случае можно предположить отсутствие бактериальной инфекции) продолжительность жизни в среднем составляет 39 лет, у больных с хронической синегнойной инфекцией - 28, при высеве Burkholderia cepacia (B. Cepacia) - 6 лет. Прогрессирование бронхолегочного процесса нарастает после развития хронической синегнойной инфекции. Медленное (около 4% в год) снижение показателей функции внешнего дыхания характерно для больных МВ, однако у многих больных без хронической легочной инфекции показатели легочной функции остаются стабильными в течение многих лет. Можно считать установленным, что применяемые в настоящее время различные режимы оральной, ингаляционной и внутривенной антибиотикотерапии (АТ) могут предупредить или задержать развитие хронической инфекции нижних дыхательных путей. При развившейся легочной инфекции применение адекватных режимов АТ позволяет замедлить темп прогрессирования легочных расстройств. Показания для назначения антибиотиков при МВ До настоящего времени нет единого мнения о том, как долго и как часто следует применять антибиотики у больных МВ. Однако в последние годы в тактике антибактериальной терапии МВ наметилась отчетливая тенденция к более раннему (при появлении первых признаков обострения бронхолегочного процесса) назначению антибиотиков и более длительному их применению, а также их применению с профилактической целью. Основными клиническими симптомами обострения у больных МВ являются: изменение характера кашля, появление ночного кашля, увеличение количества мокроты и изменение ее характера, нарастание одышки, лихорадка, учащение пульса, ухудшение аппетита, падение веса, снижение толерантности к физической нагрузке, цианоз, ухудшение физикальной и рентгенологической картины в легких, показателей ФВД, признаки воспаления по данным лабораторных методов исследования. Важным является мнение врача, постоянно наблюдающего данного ребенка с МВ, о появлении у больного признаков обострения бронхолегочного процесса. Выбор антибиотика определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного МВ, и их чувствительностью к антибиотикам. Забор бронхиального секрета для бактериологического исследования осуществляется при откашливании мокроты в стерильную посуду или при невозможности откашливания берется мазок из глубоких отделов задней стенки глотки. Микробиологический анализ мокроты у больных МВ следует проводить не реже, чем 1 раз в 3 месяца. Особенности фармакокинетики антибиотиков при МВ (увеличение системного клиренса, ускорение метаболизма в печени и увеличение почечного клиренса, максимальная концентрация антибиотиков в сыворотке крови у больных МВ ниже, чем при введении той же дозы препарата больным с другой патологией), внутрибронхиальное расположение микроорганизмов, плохое проникновение в мокроту большинства антибиотиков, часто встречающаяся у больных МВ антибиотикоустойчивость микроорганизмов, обусловливает необходимость введения высоких разовых и суточных доз антибиотиков. Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus является ведущим микробным агентом, высеваемым из бронхиального секрета больных МВ первых лет жизни. Имеются данные о том, что длительное профилактическое назначение оральных противостафилококковых антибиотиков (флуклоксациллина, диклоксациллина) детям с МВ позволяет приостановить развитие ранних проявлений поражения дыхательных путей. Это лежит в основе тактики постоянного профилактического применения противостафилококковых антибиотиков у детей первых лет жизни в ряде центров МВ Америки и Западной Европы. В других же центрах МВ с целью санации мокроты профилактически противостафилококковые антибиотики назначаются курсами по 2 и более недели только при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus. При лечении обострения бронхолегочного процесса при МВ, вызванного Staphylococcus aureus, частота курсов антибиотикотерапии продолжительностью обычно до 2 недель у разных больных может варьировать от 1-2 в год до очень частых повторных курсов с короткими интервалами между ними. Чаще применяются противостафилококковые оральные антибиотики (флуклоксациллин, оксациллин, цефалоспориновые антибиотики 1-2 поколения, макролиды, ко-тримоксазол, клиндамицин, фузидиевая кислот, рифампицин). При тяжелом обострении бронхолегочного процесса стафилококковой этиологии широко применяются флуклоксациллин, цефалоспориновые антибиотики 1-2 поколения парентерально (табл.8). Антибактериальная активность против стафилококка и палочки инфлюэнции, фармакокинетические особенности лежат в основе успешного лечения тяжелого обострения бронхолегочного процесса введением цефтриаксона (роцефина) внутримышечно или внутривенно в дозе 5080 мг/кг 1-2 раза в сутки. При обострении бронхолегочного процесса вызванного метициллинорезистентным стафилококком применяется ванкомицин внутривенно капельно медленно. Таблица 8. Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae Антибиотик Доза в сутки для детей Кратность приема Путь в день введения Профилактически или при нетяжелом обострении бронхолегочного процесса Дозы для взрослых Amoxicillin 50-100 мг/кг в сутки Azitromycin >6мес. - 10 15-25 кг 26-35 кг 36-45 кг - 400 мг Cefaclor до 1 года 125 мг 3 1-7 лет 250 мг 3 >7 лет 500 мг 3 раза Cefixime 6мес.-1год 75 1-4 года 100 5-10 лет 200 11-12 лет - 300 мг мг/кг в 200 300 Claritromycin <8 кг 7,5 мг 2 1-2 г - 62,5 мг 2 3-6 лет - 125 мг 2 7-9 лет - 187,5 мг 2 >10 лет - 250 мг 2 раза внутрь 1 г 4 раза день 1 раз 3-5 дней мг мг внутрь 500 мг 1 раз в течение 3 дней раза 3 раза раза внутрь 500 мг 3 раза внутрь 400 мг в день внутрь 500 мг 2 раза внутрь 600 мг 4 раза 3-4 мг 1-2 раза мг мг раза 2 раза раза раза Clindamycin 20-30 мг/кг в сутки Cotrimoxazole 6 н.-5мес. - 120 мг 2 раза 2 6 мес.-5лет - 240 мг 2 раза 6-12 лет - 480 мг 2 раза при тяжелой инфекции возможно увеличение дозы на 50% внутрь 960 мг 2 раза Erytromycin 30-50 мг/кг в сутки 2-4 внутрь 1 г х 2 раза Oxacillin 100 мг/кг в сутки 4 внутрь 2 г х 3-4 раза Flucloxacillin 50-100 мг/кг в сутки 3-4 внутрь 1 г х 4 раза Rifampicin 10-20 1-2 внутрь 0,6-1,2 г в день в 24 приема Sodium Fusidat 40-60 мг/кг в сутки 3 внутрь 0,75 г х 3 раза 3-4 в/венно 1-2 г х 4 раза 1-2 в/мышечно в/венно 4 г в день 3-4 При тяжелом обострении бронхолегочного процесса Flucloxacillin 100 мг/кг в сутки Ceftriaxone 50-80 мг/кг в сутки Цефалоспориновые антибиотики 1-2 поколения для внутримышечного и внутривенного введения в максимальных возрастных дозах Vancomycin 40 мг/кг в сутки 2-4 в/венно 1г х 2 раза в 4 введения Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Haemophilus influenzae Haemophilus influenzae (палочка инфлюэнции) может приводить к выраженным дыхательным расстройствам у больных МВ. Высев ее может быть затруднен, т.к. для ее роста необходимы специальные питательные среды. Наличие Haemophilus influenzae можно предположить при выявлении в мазках мокроты большого числа Грам "-" микроорганизмов при отсутствии их роста на обычных питательных средах. Бактериальная инфекция, обусловленная H. influenzae, часто развивается на фоне ОРВИ. АТ препаратами, активными в отношении H. influenzae, рекомендуется проводить профилактически при ОРВИ, при высеве H. influenzae из мокроты у больных МВ без признаков обострения бронхолегочного процесса и при обострении бронхолегочного процесса, вызванного H. influenzae. Длительность курса АТ обычно составляет 14 дней. Применяется, согласно антибиотикограмме, один из перечисленных ниже антибиотиков: амоксициллин, цефаклор, цефиксим, кларитромицин, азитромицин, ко-тримоксазол. Реже, при сохранении признаков обострения бронхолегочного процесса и повторном высеве H. influenzae, рекомендуется проведение курса АТ внутривенно (цефтриаксон и др. цефалоспориновые антибиотики 2-го поколения). Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa В настоящее время не вызывает сомнения, что продолжительность жизни и ее качество у больных МВ значительно улучшились с появлением новых антибиотиков (аминогликозидов, пенициллинов, цефалоспоринов 3-4-го поколений, фторхинолонов, карбапенемов), активных против P. aeruginosa (табл.9). Таблица 9. Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa Антибиотик Доза в сутки для Число детей день Amikacin 30-35 мг/кг в день 2-3 приемов в Путь введения в/в Дозы для взрослых 350-450 мг 2 раза в день Концентрация в сыворотке крови через 1час после введения не более 30 мкг/мл Gentamicin Tobramycin 8-12 мг/кг в день Ciprofloxacin 15-40 мг/кг в день 2 внутрь 1,5-2 г в день 10 мг/кг в день 2 в/в 400 мг 2 раза в день 1-2-3 в/в 10 мг/кг Концентрация в сыворотке крови через 1час после введения 3-4 дозы не более 1012 мкг/мл Ceftazidime 150-300 мг/кг в день 2-3 в/в 6-9 г в день Cefepime 150 мг/кг в день 3 в/в 6 г в день Piperacillin 200-300 мг/кг в день 3 в/в 12-16 г в день Piperacillin /Tazobactam 90 мг/кг в день 2,25-4,5 3 раза в день 200-400 мг/кг в день 4 в/в 12-16 г в день Azlocillin 300 мг/кг в день 3-4 в/в 15 г в день Carbenicillin 500 мг/кг в день 4 в/в Aztreonam 150-250 мг/кг в день 4 в/в 8 г/сут. Imipenem 50-75 мг/кг в день 3-4 в/в 2-4 г/сут. Meropenem 60-120 мг/кг в день 3 в/в 3-6 г/сут. Colomycin 50 тыс. ЕД/кг в день 3 в/в 2 млн. ЕД х 3р Ticarcillin Ticarcillin/Clavulanic acid Антибиотикотерапия МВ при высеве из бронхиального секрета P. aeruginosa проводится: 1. 2. при обострении бронхолегочного процесса профилактически у больных без признаков обострения бронхолегочного процесса при первых высевах из мокроты P. aeruginosa с целью предупреждения развития хронической синегнойной инфекции больным с хронической синегнойной инфекцией с целью предупреждения прогрессирования бронхолегочного процесса. Большинство антибиотиков, применяемых для лечения синегнойной инфекции, вводятся парентерально, обычно внутривенно. При внутривенной АТ больных с хронической синегнойной инфекцией следует руководствоваться следующими правилами: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Терапия обычно проводится 2 антимикробными препаратами в расчете на лучший клинический эффект в результате их синергидного действия и для уменьшения риска развития антибиотикорезистентности. Для меньшей травматизации ребенка при внутривенном введении антибиотиков рекомендуется пользоваться внутривенными периферическими или центральными катетерами. Аминогликозиды применяются в комбинации с цефалоспоринами 3-4 поколений. Например: амикацин+цефтазидим или тобрамицин+цефтазидим или цефзулодин. Другие комбинации выбираются на основании результатов антибиотикограммы и под контролем клинического ответа на лечение. Например: тобрамицин+пиперациллин или амикацин+тиенамицин,или цефтазидим+азтреонам. Комбинация 2-х -лактамных антибиотиков (пиперациллин, цефтазидим, цефепим, азтреонам, имипенем, меропенем и др.) не рекомендуется. Применение высоких доз антибиотиков связано с трудностью достижения их терапевтических концентраций в мокроте, особенностями фармакокинетики антибиотиков при муковисцидозе, а также в связи со способностью мукоидных форм P. aeruginosa образовывать пленку алгината, защищающую их от действия антибиотиков. Аминогликозиды и пенициллины (или цефалоспорины) нельзя смешивать в одном флаконе или шприце во избежание их инактивации. Внутривенное введение этих препаратов (струйное или капельное) должно проводиться раздельно. Длительность лечения составляет 14 дней и более. Критерием прекращения антибиотикотерапии является возврат основных клинических симптомов обострения бронхолегочного процесса (веса больного, показателей функции внешнего дыхания, характера и количества отделяемой мокроты и т.д.) к исходному для данного больного уровню. При обострении бронхолегочного процесса внутривенное введение антибиотиков начинается в стационаре, после появления положительной клинической динамики лечение может быть продолжено в амбулаторных условиях. При использовании аминогликозидов (по возможности) рекомендуется проводить определение их уровня в крови через 48 часов после первого введения. При применении высоких доз аминогликозидов определение их концентрации в сыворотке крови необходимо повторять 1-2 раза в неделю. Для избежания кумулятивного эффекта рекомендуется контроль за нефротоксичным и ототоксичным действием аминогликозидов. Важно при проведении антимикробной терапии ориентироваться на лабораторные результаты определения чувствительности выделенного микроорганизма или ассоциации микроорганизмов к антибиотикам. Однако следует помнить, что лабораторный тест на чувствительность микроорганизма к антибиотикам не всегда полностью совпадает с клиническим ответом на проводимую терапию. АТ является жизненно необходимой частью лечения больных муковисцидозом, но возможности ее ограничены без проведения адекватной кинезитерапии. Эффективность АТ значительно увеличивается при сочетании ее с эффективной дыхательной гимнастикой, направленной на удаление гнойной мокроты из бронхов. В ряде центров МВ, в том числе и нашем, достигли хороших результатов лечения хронической синегнойной инфекции больных муковисцидозом при проведении профилактических курсов внутривенной АТ препаратами, активными по отношению к синегнойной палочке. При этом удается увеличить продолжительность жизни больных, без значимого нарастания антибиотико-резистентности микрофлоры. Учитывая высокую стоимость лечения хронической синегнойной инфекции, возможно начинать проведение профилактических курсов АТ при появлении прогрессивного (каждые 3 месяца) падения показателей функции внешнего дыхания. С 1996г в Российском Центре муковисцидоза (г. Москва) проводится внутривенная АТ детям в домашних условиях. Этот режим в последние годы широко применяется во всех специализированных центрах муковисцидоза Европы и Северной Америки. Преимуществами переноса лечения из больницы в дом пациента являются: отсутствие риска перекрестной и суперинфекции, снятие психоэмоциональных проблем, связанных с госпитализацией, экономическая целесообразность. Возможность проведения внутривенной АТ на дому обсуждается родителями больного ребенка с лечащим врачом и медсестрой. Учитываются различные факторы: состояние ребенка, место жительства семьи, возможность поддержки специалистами Центра, возможности семьи в проведении курса на дому (обеспечение необходимым оснащением), уровень коммуникабельности и образованности родителей ребенка. При проведении внутривенной АТ терапии на дому главным залогом успешности лечения становится правильный уход за катетером, который осуществляют родители ребенка, обученные в Центре муковисцидоза. Занятие по обучению технологии процедуры - разведению и введению антибиотиков, а также правилам ухода за катетером, проводится медсестрой с высшим образованием с каждой семьей индивидуально. Иногда требуется несколько занятий. Тщательная подготовка приносит большую пользу. Главная цель обучения - уверенность в компетентности родителей перед началом курса. Во время обучения некоторые родители решают, что предлагаемая методика слишком сложна, тогда предпочтение отдается стационарному лечению. Если же обучение было успешным, начинается подготовка всего необходимого. Родители закупают или получают по рецептам необходимое оборудование, согласно методическим рекомендациям (памятке), которую они получают в Центре муковисцидоза. Родителям даются номера телефонов Центра и медсестры, по которым всегда можно получить ответы на возникающие вопросы. Родители получают объективную информацию о возможных местных осложнениях катетеризации и путях их решения. Перед курсом внутривенной терапии больной вместе с родителями приглашается в Центр, где наряду с осмотром проводится обязательное первичное обследование (антропометрия, определение функции внешнего дыхания, пульсоксиметрия, микробиологическое исследование мокроты, клинический анализ крови), ставится периферический венозный катетер. Первое введение препарата проводится под наблюдением специалиста Центра муковисцидоза. Патронаж медсестрой Центра проводится в среднем 3 раза за 2 недели стандартного курса лечения. Наблюдение фиксируется в специально разработанном листе патронажа. Во время лечения больные ведут процедурный лист, копия которого направляется в районную поликлинику по месту жительства. По окончании лечения проводятся повторный врачебный осмотр, необходимые обследования и удаляется катетер. За период 1996 - 2001 г.г. специалистами Российского Центра муковисцидоза было проведено 189 курсов внутривенной АТ терапии на дому 44 больным. У всех больных лечение было успешно закончено. Ни у одного больного не было необходимости в госпитализации с целью продолжения терапии. Нами отмечен один случай побочной реакции в виде аллергической сыпи на назначенный антибиотик. Родители, среди которых не было ни одного медицинского работника, правильно проводили манипуляции. Все больные и их родители приветствовали эту стационарозамещающую технологию и высказали заинтересованность в продолжение такой практики. Для обеспечения частых курсов внутривенной терапии у больных муковисцидозом в России используются периферические венозные катетеры. Материал, из которого изготовлен катетер, имеет существенное значение при внутривенной терапии. Отечественные (российские) катетеры делают только из полиэтилена. Это самый простой в обработке материал, но он обладает повышенной тромбогенностью, вызывает раздражение внутренней оболочки сосудов, из-за своей жесткости способен перфорировать сосудистую стенку. При выборе оборудования для катетеризации вен предпочтение отдается полиуретановым катетерам, применение которых существенно снижает частоту тромбозов и перфорацию сосуда. В Российском центре муковисцидоза (г. Москва) в течение последних 1,5 лет для проведения внутривенных курсов антибактериальной, а также муколитической терапии (в стационаре, в амбулаторных условиях, а также на дому) у детей от 0 до 18 лет, страдающих муковисцидозом, используются периферические внутривенные катетеры на игле "Джелко", "Джелко-2" и "Оптива-2" производства фирмы "Джонсон и Джонсон медикал" размерами 22G и 24G. Настоящие катетеры выполнены из высококачественных материалов и соответствуют всем требованиям, предъявляемым периферическим внутривенным катетерам. Катетеры удобны и безопасны в применении для медицинского персонала, хорошо зарекомендовали себя при продолжительной внутривенной терапии и при качественном уходе за ними в процессе проведения терапии практически не вызывают осложнений. Наиболее частой в нашей клинике при лечении хронической синегнойной инфекции является комбинация цефтазидима с аминогликозидом (тобрамицин, гентамицин, амикацин). Фортум (Ceftazidime) фирма Glaxosmithkline (Великобритания) - цефалоспориновый антибиотик 3-го поколения для парентерального применения. Широкого спектра действия, активный в отношении грамотрицательных бактерий, включая P. aeruginosa. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов, устойчив к действию большинства лактамаз, является одним из основных антибиотиков, применяемых в лечении хронической синегнойной инфекции у детей с МВ. В нашей клинике проводилось исследование по изучению фармакокинетикии цефтазидима при различных способах его введения больным МВ. Изучалась сравнительная эффективность 3 способов применения цефтазидима у детей с МВ. 95 детям с обострением бронхолегочного процесса цефтазидим вводили в/в струйно из расчета 150 мг/кг массы тела в сутки, из них 63 цефтазидим вводили 2 раза в сутки (разовая доза 75 мг/кг массы тела) (1 группа) и 32 (2 группа) - 3 раза в сутки (разовая доза 50 мг/кг массы тела). 12 детей владеющие техникой дыхательной гимнастики, со средне-тяжелым течением МВ при нетяжелом обострении бронхолегочного процесса получали цефтазидим ингаляционно 1 раз в сутки (3 группа). Ингаляции цефтазидима в дозе 1,5г независимо от массы тела (в среднем 50 мг/кг) проводились с помощью компрессионных ингаляторов фирмы "Pari-Boy"(фирмы PARI, Германия), после сеанса кинезитерапии с использованием специальной респираторной техники. Определение концентрации цефтазидима в сыворотке крови и бронхиальном секрете проводили методом диффузии в агар с использованием стандартной методики. Фармакокинетические исследования проводились совместно с кафедрой клинической фармакологии РГМУ (заведующий кафедрой - проф. Ю.Б.Белоусов). Клиническая эффективность АТ оценивалась по исчезновению клинических симптомов обострения бронхолегочного процесса (уменьшению кашля, количества мокроты, одышки, лихорадки, тахикардии, улучшению аппетита, прибавке веса, увеличению толерантности к физической нагрузке, увеличению уровня Sat O2, показателей функции внешнего дыхания (ФВД), улучшению физикальной и рентгенологической картины в легких) у больных МВ (хороший клинический эффект) или их уменьшению (частичный клинический эффект) сразу после окончания курса лечения. При в/в струйном введении цефтазидима хороший и частичный клинический эффект отмечен у 92% детей 1 группы и 84% детей 2 группы. Стойкость клинического эффекта оценивалась через 28-35 дней после окончания курса лечения цефтазидимом у 48 детей. При этом клинический эффект был сохранен у 72 и 44%% детей 1 и 2 группы соответственно. При ингаляционном применении цефтазидима у всех детей получена положительная клиническая динамика. Концентрация цефтазидима в сыворотке крови и бронхиальном секрете определялась у 36 детей (по 12 детей из каждой группы) до первого введения антибиотика, через 30 мин - 1-2-4-8 час после окончания 1-го введения препарата. У больных 2 группы концентрация цефтазидима в сыворотке крови и бронхиальном секрете определялась также через 12 часов после введения, а у больных 3 группы через 12-24 часа после первого введения цефтазидима. Концентрация цефтазидима в сыворотке крови и бронхиальном секрете определялась у всех больных на 5-е и 14-е сутки перед введением очередной дозы препарата. Основные фармакокинетические параметры при различных способах введения цефтазидима представлены в таблице. Фармакокинетические параметры при различных способах введения цефтазидима Показатель Группа больных 1 2 3 AUC / MIC (AUIC) 8,7 22 420 Cmax / MIC 1,6 2,2140 140 AUCsputum / AUCserum % 14±4 18±8 703±17 При анализе полученных данных выявлено, что при увеличении разовой дозы цефтазидима до 75 мг/кг (при 2-х кратном в течение суток введении препарата) увеличивалось время сохранения в сыворотке крови концентрации препарата, превышающей МПК90 для синегнойной палочки до 9,5 часов, по сравнению с 7,5 час при разовой дозе цефтазидима 50 мг/кг (при 3-х кратном в течение суток его ведении). При этом в мокроте достигалась более высокая концентрация цефтазидима, превышавшая МПК для синегнойной палочки в 2 раза. При 2-х кратном введении цефтазидима в суточной дозе 150 мг/кг длительность сохранения концентраций препарата в мокроте, превышающих МПК90 для синегнойной палочки, составляла 8 часов, по сравнению с 4 часами при 3-х кратном введении той же суточной дозы. При этом отмечалось и 2-х кратное увеличение площади под фармакокинетической кривой в сыворотке крови и мокроте при 2-х кратном, по сравнению с 3-х кратным введении той же суточной дозы препарата. При ингаляционном введении 1500 мг цефтазидима в мокроте больных МВ определялись концентрации препарата, превышающие МПК90 для синегнойной палочки в 100-150 раз, при этом концентрации препарата, превышающие МПК для синегнойной палочки сохранялись в мокроте до 24 часов, а площадь под фармакокинетической кривой в мокроте в 20 раз превышала соответствующий показатель при в/в введении цефтазидима. Соотношение AUC / MIC Ps.aer. (AUIC) в 1-2-3 группах больных составило 8,7: 22; 420, Cmax / MICPs.aer. 1,6; 2,2; 140, AUCsputum / AUCserum % 14±4; 18±8; 703±17 соответственно. На основании полученных результатов можно сделать заключение о преимуществе 2-х кратного по сравнению с 3-х кратным в/в введении той же суточной дозы цефтазидима. Фармакокинетические параметры свидетельствуют о высокой эффективности ингаляционного применения цефтазидима у больных МВ, позволяющего доставить антибиотик в локус инфекции и создать там концентрации, превышающие MICPs.aer., недостижимые при системном введении препарата. Однако необходимо учитывать, что эффективность ингаляционной терапии, доза вдыхаемого антибиотика у детей зависит от владения и соблюдения техники дыхания, степени выраженности дыхательной недостаточности у ребенка. Кроме того, не вполне ясно насколько равномерно распределяется цефтазидим при его ингаляционном введении по всему бронхиальному дереву. Можно предположить, что концентрации препарата в условиях выраженной бронхообструкции в плохо вентилируемых отделах легких не являются столь высокими. Учитывая снижение чувствительности P. aeruginosa к цефтазидиму, особое значение приобретает внедрение в практику лечения больных МВ новых антибактериальных препаратов, цефалоспоринового ряда и других групп (карбапенемы, пенициллины, активные по отношению к P. aeruginosa). Максипим (Cefipime), фирма Bristol-Myers squibb, США- полусинтетический цефалоспориновый антибиотик 1V поколения. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, штаммов резистентных к амногликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения, таким как цефтазидим. Высокоустойчив к гидролизу большинства -лактамаз, обладает малым сродством в отношении -лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки, оказывает бактерицидное действие на чувствительные к нему микроорганизмы. Его применяли у 23 (39 курсов) больных с хронической колонизацией синегнойной палочки в возрасте от 4 до 14 лет с тяжелым и среднетяжелым течением МВ во время обострений хронического бронхолегочного процесса. Препарат вводился внутривенно струйно или капельно в дозе 150 мг/кг/сутки в 2-3 введения, средняя продолжительность курса составила 17 дней (14-21). Максипим применялся как в монотерапии, так и в комбинации с аминогликозидами. У всех больных, в том числе и у 12 больных при повторных курсах получен отчетливый клинический эффект уже на 5-6 день от начала терапии в виде улучшения клинических параметров и показателей функции внешнего дыхания. Меронем (Meropenem) фирмы Astrazeneca (Великобритания) относится к классу карбапенемов. Бактерицидное действие обусловлено воздействием препарата на синтез клеточной стенки бактерий. Хорошее проникновение через клеточную стенку бактерий, высокий уровень стабильности к большинству -лактамаз, значительная аффиность к белкам, связывающим пенициллин (PBSs), объясняют мощное бактерицидное действие Меронема против широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий. Бактерицидные концентрации Меронема обычно соответствуют минимальным ингибирующим (МИК). Некоторые микроорганизмы (метициллинрезистентные стафилококки, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia) обладают природной устойчивостью к карбапенемам. В нашей клинике Меронем применялся в виде монотерапии у 9 тяжелых больных, в случаях неэффективности традиционных антибиотиков, но в крайне тяжелых случаях назначалась комбинация с аминогликозидами (2 больных). Меронем вводили в разовой дозе 20-40 мг/кг, в три введения внутривенно капельно. Было проведено 26 курсов у 22 больных в возрасте от 6 до 16 лет, средняя продолжительность курса составила 15 дней, при этом не было выявлено побочных эффектов или случаев непереносимости препарата. У всех детей было зафиксировано улучшение со стороны физикальной картины в легких, купирование симптомов интоксикации, достоверное повышение показателей функции внешнего дыхания (как объемных, так и скоростных) в среднем на 15±6% от исходных цифр, что является объективным показателем эффективности лечения у тяжелых больных. Колимицин (полимиксин Е) - разрушает архитектуру клеточной стенки бактерии путем тесного связывания липосахаридными остатками и замещения ионов магния, необходимых для стабильности наружной мембраны, проникает в клетку через цитоплазматическую мембрану и вызывает необратимую утечку содержимого клетки и ее гибель. Отличается от полимиксина -А и -Д аминокислотным состоянием и жирнокислотным остатком на трипептидной боковой цепи, что уменьшает его токсичность. В условиях формирования резистентности P. aeruginosa ко многим антибактериальным препаратам практически универсальная чувствительность ее к колимицину делает применение колимицина привлекательной альтернативой для внутривенной антибактериальной терапии. Причем мукоидные штаммы сохраняют чувствительность к колимицину нередко больше, чем немукоидные. Мы применяли колимицин в сочетании с ципрофлоксацином и в виде монотерапии в дозе 50 мг/кг/сутки в три введения в/в капельно у 5 тяжелых больных с резистентной к другим группам антибиотиков (цефалоспоринам, аминогликозидам) синегнойной палочкой и получили отличный клинический эффект в виде быстрого купирования симптомов тяжелого обострения хронического бронхолегочного процесса при отсутствии побочных эффектов или с их минимальными проявлениями в виде неврологической симптоматики, которая купировалась самостоятельно после отмены препарата. Случаев формирования резистентности при повторных курсах нами не выявлено. Таким образом, колимицин в/в может применяться с успехом у тяжелых больных для лечения обострений бронхолегочного процесса при условии мониторирования функции почек и неврологического статуса. Колимицин в ингаляциях может быть эффективен для эрадикации P. aeruginosa при первых ее высевах и для улучшения течения респираторного процесса у больных с хронической колонизацией P. aeruginosa Тиментин (Ticarcillin, Clavulanic acid) - комбинированный полусинтетический антибиотик, содержащий натриевую соль тикарциллина - карбоксипенициллина с широким спектром бактерицидной активности и калиевую соль клавулановой кислоты - ингибитора бета-лактамаз с прогрессивно усиливающимся и необратимым действием. Действия бета-лактамаз, продуцируемых многими Грам "+" и Грам "-" бактериями, может привести к разрушению некоторых антибактериальных препаратов еще до начала их воздействия на бактериальную клетку. Калиевая соль клавулановой кислоты блокирует действие бета-лактамаз, что делает бактерии чувствительными к тикарциллину в концентрациях, которые быстро достигаются в организме больного. Тиментин - антибактериальный препарат широкого спектра действия, активный по отношению к P. aeruginosa, выпускается во флаконах по 3,2 грамма (в упаковке по 4 флакона). Фирма - производитель Glaxosmithkline (Великобритания). В Российском центре муковисцидоза проводились клинические исследования по эффективности и безопасности применения Тиментина в АТ 8 детей с тяжелым течением МВ, обострением бронхолегочного процесса по смешанному типу, высевом полирезистентной к антибиотикам Грам "-" флоры, чувствительной к карбенициллину. Препарат применялся в дозе 300 мг/кг/сутки в 4 введения, в/в капельно в сочетании с аминогликозидом в течение 14 дней. Эффективность АТ оценивалась по клиническим показателям (симптомы интоксикации, степень дыхательной и сердечной недостаточности, степень мукостаза и характер мокроты, аускультативной картины в легких), а также показателям пикфлоуметрии, сатурированному кислороду, рентгенологической динамики, ФВД. На фоне комбинированной антибактериальной терапии выявлена стабилизация течения бронхолегочного процесса, улучшение физикальной картины в легких, умеренное улучшение показателей ФВД, уменьшение симптомов интоксикации. Применение Тиментина оправдано при наличии чувствительности к нему микрофлоры мокроты в качестве препарата первого ряда, в комбинированной терапии синегнойной инфекции у детей со среднетяжелым и тяжелым течением муковисцидоза, в дозе 300400 мг/кг/сутки. В таблицах 10 и 11 приводятся схемы профилактической АТ при хронической синегнойной инфекции и первых высевах P. аeruginosa из мокроты. Таблица 10. Схема АТ, применяемая при хронической синегнойной инфекции Основной режим: 2-х недельный курс внутривенной АТ каждые 3 месяца всем детям с МВ при наличии у них хронической колонизации синегнойной палочки Применяемые антибиотики (выбор антибиотика по данным антибиотикограммы высеваемой у больного микрофлоры): Тобрамицин 10-12 мг/кг/24 час (до достижения в сыворотке крови концентрации 1-2 мкг/мл) +Цефтазидим 150-200 мг/кг/24час в/в или +Цефипим 150 мг/кг/24час в/в или +Меропенем 60-120 мг/кг/24час в/в или +другой антибиотик, активный против синегнойной палочки Колистин 2-4 млн. ЕД/24 час или другой антибиотик в ингаляциях постоянно всем детям с хронической колонизацией синегнойной палочки. При клинической нестабильности: увеличение продолжительности курсов в/в АТ до 3 нед. и/или сокращение интервалов между курсами, и/или прием ципрофлоксацина*/офлоксацина 20-40 мг/кг/сутки внутрь между курсами в/в АТ * В Российском центре МВ чаще всего используется цифлоксинал (фирма ПРО.МЕД.ЦС, Прага) Таблица 11. Схема АТ для профилактики развития хронической колонизации P. aeruginosa Частота высева P. aeruginosa Ингаляции колистина Ципрофлоксацин мг/кг/сут. 1-й высев 1 млн. ЕД х 25-50 2р/дн 3 2-й высев 2 млн. ЕД х 25-50 3р/дн 3 3-и высева за 6 месяцев 2 млн. ЕД х 25-50 3р/дн 12 Больные, ранее получавшие в/в курсы 2 млн. ЕД х 25-50 противосинегнойной терапии, у которых в 3р/дн течение нескольких месяцев отсутствует высев P. aeruginosa Продолжительность per os курса (в неделях) 3 При проведении профилактических курсов АТ при первых высевах синегнойной палочки из бронхиального секрета частота перехода непостоянного носительства P. aeruginosa в хроническую синегнойную инфекцию снижается с 58% до 14%, а санация мокроты от P. aeruginosa составляет 80%. Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Burkholderia cepacia Burkholderia cepacia (известная ранее под названием Pseudomonas cepacia) высевается на специальных средах, подавляющих рост P. aeruginosa. Инфекция, обусловленная B. cepacia вызывает большую озабоченность из-за ее мультирезистентности к антибиотикам и трансмиссивности некоторых ее штаммов. Течение Burkholderia cepacia инфекции при МВ различно. Примерно у 1/3 инфицированных больных отмечаются частые обострения бронхолегочного процесса, развивается так называемый cepacia синдром, проявляющийся фульминантной пневмонией, септицемией часто с плохим прогнозом, у других она видимо не влияет на течение заболевания. У больных с высевом Burkholderia cepacia более часто наблюдается суперинфекция, вызванная P. aeruginosa, St. aureus, H. Influenzae. При выборе антибиотика для лечения обострения бронхолегочного процесса необходимо ориентироваться на результаты микробиологического исследования и антибиотикограмму. При тяжелом обострении бронхолегочного процесса, вызванном Burkholderia cepacia,, рекомендуется комбинация из 2 или 3-х антибиотиков (например: фторхинолоны + цефалоспориновые антибиотики 3-4 поколения или карбопенемы или хлорамфеникол + цефтазидим). Цефтазидим, меропенем, имипенем, ципрофлоксацин применяются в дозах, рекомендованных для синегнойной инфекции. В случае нетяжелого обострения рекомендуется оральный прием хлорамфеникола (25 мг/кг х 4 р в день), котримоксазола, доксициклина (100-200 мг) 1раз в день для детей старше 12 лет, ингаляции цефтазидима. Эффективным препаратом может оказаться Флуимуцил антибиотик ит (фирмы Замбон Груп С.П.А., Италия), который включает в себя антибиотик тиамфеникол и муколитик флуимуцил. Поскольку заранее выявить пациентов, у которых развивается быстрое и тяжелое течение инфекции, вызванной Burkholderia cepacia, невозможно, а также учитывая антибиотикорезистентность возбудителя и связанные с этим трудности АТ, следует изолировать больных высевающих Burkholderia cepacia, из мокроты от других больных МВ. Иногда в качестве случайной находки высевается другая патогенная микрофлора - Klebsiella pneumonie, Escherichia coli, Serrata marcescens, Stenotrophomonas maltophilia и Proteus. Роль этих микроорганизмов окончательно не установлена. В случае обострения бронхолегочного процесса, вызванного указанными микроорганизмами, антибиотик подбирается на основании тестов на чувствительность или назначаются препараты, традиционно эффективные при данных формах инфекции. Аэрозоли антибиотиков Аэрозоли антибиотиков применяются в дополнение к системно проводимой АТ при МВ для достижения более высокой концентрации препаратов в бронхиальном секрете. Учитывая то, что аминогликозиды плохо проникают в бронхиальный секрет, достигая там лишь 12% от сывороточной концентрации, ингаляции аминогликозидов могут применяться как альтернативный системному пути введения способ лечения. При этом аминогликозиды практически не всасываются и к минимуму сводится возможность их токсического действия. Частота применения и доза аминогликозидов частично зависит от переносимости ингаляций больным (высокие дозы аминогликозидов в ряде случаев могут вызывать явления фарингита). В нашем центре используются постоянные ингаляции гентамицином в дозе 80-160-320 мг/сутки, что ведет к уменьшению частоты госпитализаций и респираторных эпизодов у части больных даже при хронической колонизации P. aeruginosa. Особенный интерес связан с тем, что ряд аминогликозидов, в том числе и гентамицин, могут восстанавливать функцию дефектного МВТР-белка с мутациями 1 типа (блок синтеза белка), такие как G 542X, W1282X и другие. Колистин (Полимиксин-Е) может применяться для постоянных ингаляций при хронической синегнойной инфекции. Резистентность к нему P. aeruginosa наблюдается крайне редко. При ингаляции антибиотиков следует уделять большое внимание техническим условиям проведения процедуры. Размер ингалируемых частиц не должен превышать 5 мкн, при этом по экспериментальным данным только 6-10% применяемого антибиотика достигают дистальных отделов легких, в связи с чем, увеличение доз антибиотиков для ингаляций не только безопасно для больного, но и оправдано. Для ингаляции антибиотиков рекомендуется использовать компрессорные ингаляторы. Таблица 12. Антибиотики, применяемые при синегнойной инфекции ингаляционно Препарат Разовая доза Число ингаляций в день Колистин До 1 г 500 тыс. 1-10 лет 1000 тыс. >10 лет 2000 ЕД х 2 р Гентамицин Тобрамицин До 5 лет 40 мг х 5-10лет 80 мг х >10 лет - 160 мг х 2 р Тикарциллин 1000 2 Цефтазидим 1000-2000 2 ЕД ЕД х х 2 2 2 2 р 2 р р 2 р 7.1.6. Диагностика и лечение аллергического бронхопульмонального аспиргиллеза Aspergillus fumigatus высевается из бронхиального секрета больных МВ довольно часто. Наиболее клинически значимой формой грибковой инфекции при МВ является аллергический бронхопульмональный аспергиллез (АБПА). Частота его у больных МВ колеблется от 0,6 до 11%. Диагноз ставится на основании совокупности симптомов (критериев диагностики АБПА). Критерии диагностики АБПА 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Нарастание респираторных симптомов с появлением приступов бронхоспазма. Новые рентгенологические изменения в легких (инфильтраты, ателектазы, сливающиеся, гомогенные затемнения или параллельные линейные тени). Повышенный уровень IgE общих свыше 500 IU/L или 4-х кратное повышение их уровня. Повышенный уровень IgE специфических к Asperg. Fumigatus или позитивный кожный тест с аллергеном Asperg. Fumigatus. Повышенный уровень IgG к Asperg. Fumigatus. Эозинофилия в крови свыше 500/мм 3 и мокроте. Высев аспергилл из мокроты или идентификация их при микроскопии мазка. Для постановки диагноза АБПА необходимо наличие одновременно 4-х и более указанных критериев, причем 1-5 являются наиболее диагностически важными. При несвоевременной диагностике и отсутствии адекватного лечения АБПА у больных МВ формируются проксимальные бронхоэктазы, отмечается быстрое прогрессирование бронхолегочного процесса с нарастанием вентиляционных расстройств. Препаратами выбора при лечении АБПА являются кортикостероиды. Положительная клиническая и рентгенологическая динамика, падение уровня IgE общих на фоне приема кортикостероидов указывает на правильность диагностики АБПА и адекватную терапию. Рекомендуемая схема лечения АБПА Преднизолон 0,5-1 мг/кг в сутки в течение 2-3 недель. При регрессе клинических симптомов (купировании астматического синдрома, уменьшении респираторных жалоб, улучшении показателей функции внешнего дыхания, положительной динамике на рентгенограмме органов грудной клетки) преднизолон в дозе 0,5-1 мг/кг в сутки назначается через день в течение последующих 2-3 месяца. Ликвидация клинических симптомов АБПА, восстановление показателей функции внешнего дыхания до уровня, предшествовавшего его развитию, разрешение рентгенологических изменений и уменьшении уровня IgE общих более чем на 35% в течение 2-х месяцев с их стабилизацией в период отмены кортикостероидов свидетельствуют о ремиссии АБПА. При сохранении клинических симптомов АБПА, высокого уровня IgE общих можно предположить недостаточную эффективность кортикостероидов. При этом необходимо убедиться в правильности диагностики АБПА. Отсутствие или слабовыраженные симптомы синдрома Кушинга при дозе преднизолона 1 мг/кг и более в сутки свидетельствуют о плохом всасывании препарата в кишечнике. Если диагноз АБПА очевиден, показано назначение преднизолона в дозе 2 мг/кг в сутки в течение 1-2 недель, даже в случае отсутствия ремиссии при приеме преднизолона в дозе 1 мг/кг в сутки. При достаточном падении уровня IgE общих доза преднизолона уменьшается на 5-10 мг в неделю до его полной отмены в течение последующих 8-12 недель. Отмена преднизолона должна проводиться под ежемесячным в течение года, контролем уровня IgE общих. Контрольная рентгенограмма органов грудной клетки необходима через 1-2 месяца (для подтверждения разрешения рентгенологических изменений, характерных для АБПА) и повторно через 4-6 месяцев (для подтверждения отсутствия новых инфильтратов в легких). Резкий подъем уровня IgE общих является признаком рецидива АБПА и является показанием для увеличения дозы преднизолона. Эффективность применения противогрибковых препаратов, таких как итраконазол изучена недостаточно, но его использование наряду с преднизолоном может быть эффективным при частых рецидивах АБПА. В ряде клиник итраконазол в дозе 100-200 мг 2 раза в сутки длительностью до 4-х месяцев применяется вместе с кортикостероидами. В большинстве случаев препарат хорошо переносится. Итраконазол взаимодействует с другими лекарственными препаратами, применяемыми при МВ, (повышает системный уровень цизаприда и антигистаминных препаратов, что может привести к развитию желудочковой аритмии, антациды, Н-2 антагонисты уменьшают его всасывание). Ингаляции амфотерицина (20 мг амфотерицина для инъекций разводится в 20 мл воды для инъекций, но не физиологического р-ра, по 4 мл водного раствора амфотерицина ингалируют 2-4 раза в день) могут применяться с целью прямого воздействия на причинно-значимый аллерген при рецидивирующем течении АБПА. Больным АБПА для уменьшения контактов с плесневым грибом Asperg. Fumigatus следует избегать пребывания в сырых помещениях с плесневыми налетами на стенах, сеновалах, употребления пищи, содержащей плесень и т.д. 7.2. Терапия недостаточности поджелудочной железы Нормальное физическое развитие - одна из основных задач лечения больных МВ. При нормализации нутритивного статуса значительно улучшается прогноз заболевания в целом. У больных повышается активность, стремление к физическим упражнениям, повышается аппетит. У большинства больных МВ обнаруживается недостаточность поджелудочной железы с очень низким уровнем или полным отсутствием панкреатических ферментов (липазы, амилазы и трипсина) в двенадцатиперстной кишке. При простом копрологическом исследовании выявляется выраженная стеаторея. Нарушения нутритивного статуса вторичны по отношению к нарушениям переваривания и всасывания жиров и белков вследствие недостаточности поджелудочной железы; низкому потреблению пищи больными с плохим самочувствием; повышенной потребности в калориях вследствие повышения нагрузки на органы дыхания; хронической респираторной инфекции. Синдром мальабсорбции у больных МВ успешно лечится панкреатическими ферментами. Микрогранулы или микротаблетки с различным содержанием панкреатических ферментов (в дозировке обычно указывается активность в ЕД по липазе), покрытые рН-чувствительной оболочкой и помещенные в желатиновые капсулы (Креон, Креон 25000 - фирма Solvay Pharma; Панцитрат10000 - фирма Knoll), являются эффективными современными средствами и широко применяются в медицинской практике. рНчувствительная оболочка микротаблеток и микрогранул растворяется только в щелочной среде двенадцатиперстной кишки, не разрушаясь в кислой среде желудка. При проведении совместной работы с Университетом г. Саутгемптона (Великобритания) и поддержке фирмы Solvay Pharma (Германия) за два года состояние московских детей, больных МВ (43 человека), начавших получать препарат Креон в необходимой дозировке, значительно улучшилось. По тяжести течения заболевания, выраженной в баллах по шкале Швахмана-Тауссига, они перестали достоверно отличаться от английских детей уже через год (табл.13). Панкреатические ферменты применяются во время еды - либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема перед едой и между первым и вторым блюдом. Панкреатические ферменты нельзя назначать после еды. Капсулы, содержащие мелкие покрытые оболочкой микротаблетки и микросферы, можно вскрывать и принимать их содержимое одновременно с небольшим количеством пищи, или принимать целиком, не вскрывая, если ребенок уже достаточно большой и может проглотить капсулу. Подбор доз панкреатических ферментов больным МВ осуществляется индивидуально. О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным показателям (исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме,нормализация концентрации триглицеридов в липидограмме стула). Таблица 13. Динамика клинических показателей у детей с МВ в начале исследования (0) и через 12 месяцев лечения Креоном, обследованных в г. Москве (Россия) и г. Саутгемптоне (Великобритания) Показатели Группы Москва Саутгемптон 0 12 месяцев 0 12 месяцев Массо-ростовое соотношение (%) 85,7±3,3*** 90,1±3,3** 96,2±2,6 96,8±3,3 Шкала Криспина-Нормана (баллы) 10,0±1,9 11,0±2,1 7,58±1,6 10,1±3,3 Шкала Швахмана Тауссига (баллы) 79,2±4,1*** 82,6±4,2 90,4±2,5 87,6±2,2 ** - p<0,01; *** - p<0,001 При подборе дозы ферментов можно пользоваться рекомендациями, изложенными в табл.14. Таблица 14. Рекомендации по подбору доз (ЕД по липазе) микросферических панкреатических ферментов для больных МВ Дети грудного возраста: около 4 000 ЕД на 100-150 мл Дети старше 1 года: 2000-6000 ЕД /кг/сутки молока 500-1000 ЕД /кг/на основной прием пищи 250-500 ЕД /кг/ на дополнительный прием пищи Дозы выше 3.000 ЕД /кг/в еду говорят о необходимости дополнительного обследования желудочнокишечного тракта у больного МВ* Дозы выше 6.000 ЕД /кг/в еду или 18.000-20.000 ЕД /кг/в сутки угрожаемы по развитию крайне редкого, но грозного осложнения - стриктуры толстой кишки * Отсутствие клинического эффекта от заместительной терапии ферментами поджелудочной железы может быть связано с повышенной кислотностью среды желудка или двенадцатиперстной кишки (при этом рНчувствительная оболочка микросфер или микротаблеток не растворяется, а соответственно не действует фермент). Это диктует необходимость длительного применения препаратов, угнетающих секрецию соляной кислоты слизистой желудка - антагонистов Н 2 -рецепторов (ранитидин, фамотидин) или ингибиторов протонной помпы (лосек) Больным МВ, принимающим большие дозы (больше 20 капсул в сутки) стандартного препарата Креон (1 капсула соответствует 10000 ЕД липазы) показан более активный Креон 25000 (1 капсула соответствует 25000 ЕД липазы). Соотношение капсул при перерасчете составляет 3:1. Не имеет смысла постоянно повышать дозу ферментов до очень высокой. Важно помнить, что недостаточность поджелудочной железы при МВ никогда не поддается полной коррекции: всегда сохраняется тот или иной уровень стеатореи, превышающий нормативный показатель. Дозы выше 6.000 ЕД /кг/в еду или 18.000-20.000 ЕД /кг/в сутки угрожаемы по развитию крайне редкого, но грозного осложнения - стриктуры толстой кишки и фиброзной колонопатии. 7.3. Диетотерапия Диета больных МВ по составу должна быть максимально приближенной к нормальной, богатой белками, без ограничений в количестве жиров и предусматривать употребление доступных продуктов, имеющихся в каждом доме. Считается, что количество калорий в рационе больного МВ должно составлять 120-150% от калоража, рекомендуемого здоровым детям того же возраста, 35-45% всей энергетической потребности должно обеспечиваться жирами, 15% - белком и 45-50% - углеводами. Этот подход основан на возможности компенсации стеатореи и восстановлении адекватной ассимиляции жира, путем применения высокоэффективных современных панкреатических ферментов. При их применении в большинстве случаев удается компенсировать стеаторею и улучшить нутритивный статус больных без применения специализированных лечебных пищевых добавок. Специализированные лечебные продукты (табл.15) в ряде случаев, являются незаменимыми, особенно для искусственно вскармливаемых детей грудного и раннего возраста. Это в первую очередь касается смесей на основе триглицеридов со средней длиной углеродной цепи (С6-С12). Такие триглицериды являются легко доступным источником энергии, т.к. они не нуждаются в эмульгации и гидролизе панкреатической липазой и легко всасываются, минуя лимфатическую систему, прямо в кровеносные сосуды системы воротной вены. Таблица 15. Лечебные смеси и специальные продукты питания, применяемые у больных МВ различного возраста* Группа Название продукта, фирма Применение изготовитель На основе цельных "Portagen" (Bristol-Myers Squibb, Замена грудного молока детям грудного белков молока США) возраста и как дополнительное питание для "Humana Heilnahrung mit MCT" более старших больных МВ (Byk Gulden,Германия) и др. На основе " Nutrilon Pepti MCT " (Nutricia, Замена грудного молока и как дополнительное гидролизатов белка Голландия) питание для более старших больных МВ, для "Pregestimil" (Bristol-Myers зондового питания Squibb, США) "Alfare" (Nestle,Швейцария) и др. Полимеры глюкозы(порошки) Maxijul (SHS- Добавляются для увеличения калоража Nutricia,Великобритания) лечебных смесей для детей грудного возраста Polycal (Nutricia, Голландия) Полимеры глюкозы и Duocal (SHS- Добавляется для увеличения калоража жиров (порошки) Nutricia,Великобритания) и др. лечебных смесей для детей грудного возраста Жировые эмульсии Liquigen (SHS- Добавляется для увеличения калоража в Nutricia,Великобритания) и др. жидкую пищу,лучше в молочную (не для детей грудного возраста) Масла, содержащие MCT oil (Bristol-Myers Squibb, Обычно используется для приготовления пищи среднецепочечные США) и др. и при невозможности компенсировать триглицериды стеаторею Молочные коктейли Scandishake (Nutricia,Голландия) Nutridrink (Nutricia,Голландия) Ensure Plus(Abbott Laboratories,Великобритания) Entera (Fresenius,Германия) и др. Насыщенные фруктовые соки Fortijuice (Nutricia, Голландия) Enlive (Abbott Laboratories Великобритания) и др. Напитки из глюкозы Liquid Maxijul (SHSNutricia,Великобритания) Calsip (Fresenius, Германия) и др. Дополнительное высококалорийное питание (не для детей грудного возраста), принимается после приема основной пищи. При применении молочных коктейлей необходим дополнительный прием панкреатических ферментов *Таблица составлена согласно европейским рекомендациям. Не все препараты,представленные в таблице, имеются в продаже в России Они входят в состав лечебных смесей на основе цельных белков молока: "Portagen", "Humana Heilnahrung mit MCT" и т.д., а также многих смесей на основе гидролизатов белка: "Pepti-Junior" или модифицированная его формула "Nutrilon Pepti MCT", "Pregestimil", "Alfare" и т.д., выпускаются как монокомпонент т.н. элементных диет, входят в состав лечебных маргаринов. Смеси на основе гидролизатов белка могут быть незаменимы у детей с МВ после оперативного лечения мекониального илеуса. Дополнительное питание. Детям старшего возраста и взрослым при неадекватном нутритивном статусе рекомендуется введение дополнительных высококалорийных продуктов в виде молочных коктейлей или напитков с высоким содержанием глюкозы. Готовые к употреблению пищевые добавки, выпускаемые с коммерческими целями, не следует назначать без особой необходимости, так как, помимо высокой стоимости, такие добавки могут иметь неприятный привкус и подавлять аппетит пациента при возвращении к обычному рациону семьи. Следует помнить, что дополнительное питание не должно становиться замещающим. Дополнительное питание рекомендуется детям с массо-ростовым соотношением (МРС - отношение фактической массы тела к идеальной по полу и росту) < 90% и взрослым с массо-ростовым индексом (МРИ - отношение массы к квадрату роста) < 18,5 кг/м 2 . Существуют довольно сложные формулы для расчета необходимых дополнительных калорий, однако в повседневной практике можно пользоваться следующими ориентирами: 1-2 года - 200 ккал, 3-5 лет - 400 ккал, 6-11 лет - 600 ккал, старше 12 лет - 800 ккал в сутки. Если же увеличение частоты и энергетической ценности пищи, оптимизация заместительной ферментной терапии, удаление всех возможных психологических стрессов окажутся неэффективными в течение 3-х месяцев у детей и 6 месяцев у взрослых или МРС упадет ниже 85% и 80% соответственно, необходимо более серьезное вмешательство, включающее энтеральное зондовое питание (назо-гастральное зондирование, еюно- и гастростома). Только в тяжелых случаях приходится прибегать к частичному или полному парентеральному питанию. Витамины: жирорастворимые витамины (А, Д, Е и К) должны добавляться к пище ежедневно. У больных МВ, не принимающих витамины, обычно развиваются признаки авитаминоза А. Недостаток витамина Е проявляется гемолитической анемией у новорожденных и неврологической симптоматикой у детей старшего возраста. Следует учитывать, что даже при низком уровне витамина Е в плазме может не выявляться никаких клинических симптомов авитаминоза. Витамин К необходимо добавлять больным с заболеваниями печени и при длительном приеме антибиотиков. Суточная доза жирорастворимых витаминов для больных МВ должна превышать стандартную рекомендуемую дозу для здоровых детей в 2 и более раз (табл.16). Таблица 16. Рекомендуемые суточные дозы жирорастворимых витаминов для больных МВ Витамин Возраст Суточная доза Витамин А любой 5-10 тыс. ЕД Витамин Д любой 400-800 ЕД Витамин Е 0-6 6-12 1-4 4-10 10 лет Витамин К* 0-1 Более 1 года мес. мес. года лет 25 50 100 100-200 200-400 мг год 2-5 5-10 мг мг мг мг мг мг * - витамин К назначается больным, находящимся на антибиотикотерапии и при поражении печени Желательно назначать водорастворимые формы, а при отсутствии такой возможности пациенты должны принимать витамины во время еды с панкреатическими ферментами. 7.4. Лечение осложнений муковисцидоза 7.4.1. Терапия мекониального илеуса Больным с мекониальным илеусом, не осложненным перфорацией стенки толстой кишки, показаны контрастные клизмы с высоко осмолярным раствором, таким как миглумина диатризоат "Гастрографин". Следует назначать несколько контрастных клизм. При этом важно, чтобы раствор достигал подвздошной кишки и стимулировал выделение жидкости в просвет толстой кишки, а, следовательно, выделение оставшегося мекония. Эти процедуры необходимо сочетать с внутривенным введением больших количеств жидкости. Контрастные клизмы относятся к сравнительно опасным процедурам, поэтому они должны выполняться опытным клиницистом и радиологом в условиях клинического центра, имеющего возможность, в случае необходимости, произвести экстренное хирургическое вмешательство. Возможно использование вместо гастрографина 20% р-р N-ацетилцистеина Большинству новорожденных с мекониальным илеусом проводится хирургическое лечение. Типичным признаком мекониального илеуса является расширенная подвздошная кишка, заполненная клейким темным меконием. Дистальнее уровня обструкции выявляется уменьшение и сжатие петель кишки (микроколон), в которых могут находиться одиночные мелкие твердые феколиты. Хирургическое вмешательство заключается в прочищении проксимальных и дистальных отделов кишки, а также аккуратном вымывании максимально возможного количества мекония. Гангренозные или поврежденные участки подлежат резекции. Для промывания кишечника в послеоперационном периоде необходим свободный доступ к дистальному и проксимальному отделам кишечника, поэтому операция завершается наложением двойной энтеростомы по Микуличу или энтеро-энтеростомы по Бишоп-Купу (Bishop-Koop). Энтеростомы обычно закрывают через несколько недель, по мере обеспечения устойчивого пассажа каловых масс. Терапия часто развивающихся в послеоперационном периоде нарушений питания и респираторных осложнений должна проводиться при совместном участии хирурга и педиатра, специализирующегося по МВ. Если раньше мекониальный илеус почти во всех случаях приводил к смерти ребенка, в настоящее время частота летальных исходов не превышает 5%. Тем не менее опыт показывает, что у детей с мекониальным илеусом обычно бывает тяжелое течение МВ. 7.4.2. Терапия синдрома дистальной интестинальной обструкции (СДИО) Название "эквивалент мекониального илеуса" был введен Доктором Jensen в 1961 году, однако в последние годы принято применять термин синдром дистальной интестинальной обструкции (СДИО). Симптомы СДИО: боль в животе, пальпируемая увеличенная слепая кишка, частичная или полная кишечная обструкция крайне вязким содержимым илеоцекального отдела кишечника. СДИО встречается у 2% детей младше 5 лет, у 27% больных в возрасте старше 30 лет, 7-15% больных всех возрастов. При нетяжелом состоянии хороший эффект могут оказать лактулоза (Дюфалак - фирма Solvay Pharma, Германия) и/или N-ацетилцистеин, назначаемые через рот 2-3 раза в день (табл. 17). Тяжелая обструкция сопровождается болевым синдромом, вздутием кишечника, рвотой, запором и уровнями жидкости на обзорной рентгенограмме брюшной полости. В этих случаях показана госпитализация, тщательное наблюдение за электролитным и водным балансом, высокоосмолярные клизмы и большие объемы электролитных растворов, обычно применяющихся для очищения кишечника перед хирургической операцией или рентгенографией. Полное очищение кишечника от фекальных масс может потребовать нескольких дней; хирургическое вмешательство следует предпринимать только в случаях необратимой обструкции. Таблица 17. Лечение СДИО у больных МВ Нетяжелое состояние Лактулоза(Дюфалак) N-ацетилцистеин до 1-5 6-12 2 раза в день 1 года лет лет 2,5 - 5 10 мл мл мл 200-600 мг 3 раза в день Тяжелое Лечение только в условиях стационара под хирургическим наблюдением состояние I. Высокоосмолярные растворы 1. Гастрографин 100 мл в клизме 3 раза в день 2. N-ацетилцистеин 20-50 мл 20% раствора + 50 мл 0,9% Sol. NaCl в клизме 2 раза в день II. Регидратационная терапия В последующем необходима коррекция дозы панкреатических ферментов и тщательное наблюдение за динамикой состояния пациента. При необходимости можно использовать оральные слабительные. У больных МВ может развиваться инвагинация и другие сопутствующие заболевания, такие как аппендицит или болезнь Крона. Эти состояния могут значительно затруднять дифференциальную диагностику СДИО. 7.4.3. Терапия поражения печени В настоящее время нет эффективного лечения, которое могло бы предотвратить прогрессирование поражения печени у больных МВ. В последнее десятилетие внимание ученых привлекает урсодеоксихолевая кислота (УДХК), которая с успехом используется для лечения холестерин-позитивных желчных камней. Урсодеоксихолевая кислота (Урсосан - фирма ПРО. МЕД. ЦС Прага а.о., Чешская Республика и УРСОФАЛЬК - фирма Dr.Falk, Германия) в Российском центре муковисцидоза с 1994 г. назначается всем больным МВ с гепатомегалией, синдромом холестаза, циррозом печени с и без синдрома портальной гипертензии (с цитолизом и без). Около 30 % больных МВ из различных регионов России и 50 % детей из г. Москвы получают УДХК в дозе 15-30 мг/кг/сут. постоянно в комплексе базисной терапии МВ (длительность терапии у некоторых детей превышает 5 лет). Нами доказана клиническая эффективность и безопасность длительного применения препарата УРСОСАН у больных МВ в высоких дозах, подтверждено холеретическое и мембраностабилизирующее с выраженным антиоксидантным эффектом действие УДХК. Мы не зарегистрировали ни одного случая непереносимости препарата. В настоящее время определена необходимость назначения УДХК в дозе не менее 15-30 мг/кг/сут. больным МВ при начальных клиниколабораторных признаках поражения печени. При синдроме портальной гипертензии на фоне цирроза печени во время эндоскопических или радиологических исследований часто выявляются варикозно расширенные вены пищевода. Они могут оставаться бессимптомными на протяжении всей жизни пациента, однако кровотечение из них является опасным для жизни осложнением. Для предотвращения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода целесообразны такие методы лечения как эндоскопическое склерозирование или лигирование варикозных вен пищевода, трансюгулярное интрапеченочное портосистемное шунтирование, с последующей трансплантацией печени. В настоящее время в России возможно проведение частичной трансплантации печени от живых доноров. Операции портосистемного шунтирования, несмотря на их эффективность в предотвращении гастроэзофагеальных кровотечений, не показаны из-за высокого риска развития печеночной недостаточности. Возможные подходы к терапии поражения печени при МВ, представлены в табл.18. Таблица 18. Терапевтические подходы к лечению поражения печени при МВ Нарушение Пути решения Попытки коррекции Нарушение структуры гена Введение здорового гена МВТР Изменение структуры белка МВТР Генная терапия печени* Повышенная вязкость желчи Холеретики Урсодеоксихолевая кислота Снижение вязкости Задержка гепатотоксичных Замена их на нетоксичные желчные Урсодеоксихолевая кислота желчных кислот кислоты Продукция радикалов Перекисное липидов свободных Повысить активность окисление антиоксидазную -каротин Витамин Урсодеоксихолевая кислота? Е Выраженный стеатоз 1.Коррекция панкреатической 1. Панкреатические ферменты недостаточности 2. Диета с повышенным калоражем 2.Улучшить нутритивный статус Мультилобулярный билиарный цирроз Предотвратить осложнения Урсодеоксихолевая кислота? синдрома портальной гипертензии Палиативные операции разобщения, шунтирующие операции. Склерозирование вен (лигирование) Печеночная недостаточность Заменить печень Пересадка печени *В настоящее время ведутся научно-исследовательские работы по генной терапии, направленной на коррекцию нарушений гепатобилиарной системы 7.4.4. Лечение гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) ГЭР встречается, по данным разных авторов, у 30-76% больных МВ. Этиология развития ГЭР при МВ мультифакториальна. Его развитие связано с задержкой эвакуации из желудка, повышенной продукцией соляной кислоты, нарушением перистальтики желудка. У многих больных с поражением легких ГЭР поддерживается и усиливается при кашле. При высоком желудочно-пищеводном рефлюксе возможна аспирация желудочного содержимого с аспирационным поражением легких. Назначение некоторых препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (теофиллин, сальбутамол), или определенные приемы кинезитерапии, также могут поддерживать ГЭР. Из-за рецидивирующей или постоянной регургитации содержимого желудка в пищевод у больных МВ развивается эзофагит различной степени тяжести, иногда с развитием пищевода Барретта. Суточное мониторирование рН в пищеводе и эзофагогастродуоденоскопия позволяет вовремя выявить ГЭР и назначить соответствующее лечение. Лечение ГЭР включает соблюдение ряда рекомендаций по изменению стиля жизни и медикаментозную терапию. Рекомендуется: дробное (5-6 раз в день) питание, не принимать пищу перед сном, не лежать после еды в течение 1,5 час, избегать тесной одежды, тугих поясов, спать с приподнятым не менее чем на 15 см головным концом кровати, по возможности, ограничить прием лекарственных препаратов, снижающих моторику пищевода и тонус нижнего пищеводного сфинктера (пролонгированные нитраты, антагонисты кальция, теофиллин, сальбутамол), повреждающих слизистую пищевода (аспирин и др. НПВС). В тяжелых случаях противопоказан постуральный дренаж. Медикаментозная терапия, включающая прокинетики и ингибиторы секреции желудочного сока: цизаприд, Н2 - блокаторы или ингибиторы протонной помпы, назначается на 6-8 нед. (табл. 19). Таблица 19. Терапия гастроэзофагеального рефлюкса I. Антациды Группа Магний и препараты Название алюминий Способ применения содержащие 1. Гавискон 1-2 пакетика (таблетки) 4 раза в день 2. Маалокс 3. Сукрат-гель Н 2 - гистаминоблокаторы 1. Ранитидин (Зантак) 5-6 до 10 мг/кг в сутки,2 раза в день 2. Фамотидин 10-20-40 мг в сутки,2 раза в день (Квамател) Ингибиторы протонной помпы* Омепразол (Лосек) 1 мг/кг в сутки, однократно (до 20 мг в сутки) II. Прокинетики Метоклопрамид 1. 2. Реглан Церукал 5-10 мг 3 раза в день Домперидон 1. Мотилиум Цизаприд** Перистил, Координакс от 0,2 мг/кг в сутки до 10 мг 3-4 раза в день 0,25 мг/кг в сутки (до 5-10 мг) 3-4 раза в день * Ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол или пантопразол, являются лучшими для лечения тяжелого эзофагита или пищевода Барретта, однако данных об их безопасности при длительном применении пока не существует. ** Цизаприд должен назначаться с осторожностью, особенно взрослым больным, у которых имеется увеличение QT интервала по данным ЭКГ. Следует следить, чтобы цизаприд не назначался пациентам, получающим эритромицин или итраконазол, которые довольно широко применяются у больных МВ К хирургическому лечению прибегают только в крайних случаях, когда медикаментозная терапия оказывается неэффективной. К сожалению, операция фундопликации по Ниссену при ГЭР у больных МВ оказывается чаще всего неэффективной. Возможно, это связано с хроническим кашлем, который считается основной причиной неудач при проведении антирефлюксных операций у пациентов с ГЭР без МВ. 7.4.5. Терапия поздних и редких осложнений МВ Назальные полипы: Типичное осложнение при МВ, часто протекающее бессимптомно. При назальной обструкции показаны назальные ингаляции стероидов. Хирургическое вмешательство в большинстве случаев не показано из-за частых рецидивов. Пневмоторакс: Эмфизематозное вздутие легких может сопровождаться пневмотораксом, значительно утяжеляющим проявления легочной недостаточности. Как и при других формах пневмоторакса показана аспирация воздуха из плевральной полости и межреберное дренирование. При рецидивах пневмоторакса можно вводить склерозирующие вещества в плевральную полость, однако, применение этого метода полностью исключает возможность легочной трансплантации в будущем. Кровохарканье: Небольшое (не более 25-30 мл в сутки) кровотечение, которое часто наблюдается при бронхоэктазиях, хотя и пугает пациентов, не приводит к серьезным осложнениям. Экстренная медицинская помощь требуется при эпизодических обильных (250 мл и более крови) кровотечениях в результате разрывов варикозно расширенных коллатеральных бронхиальных кровеносных сосудов. Затруднения с локализацией источника кровотечения могут возникать при невозможности проведения контрастной ангиографии. В специализированных центрах проводится эмболизация и окклюзия поврежденного сосуда. Если этот метод неэффективен или недоступен, показана хирургическая операция с наложением лигатуры и, по необходимости, иссечением пораженного сегмента или доли. Холелитиаз: частое осложнение у больных МВ, обычно протекающее бессимптомно. Рекомендуется назначение УДХК (Урсосан) в дозе 15-30 мг/кг в сутки. При необходимости хирургического вмешательства предпочтительны лапароскопические методики, сопровождающиеся минимальными (в отличие от полостных операций) послеоперационными осложнениями со стороны бронхолегочной системы. Сахарный диабет: относится к поздним осложнениям экстенсивного разрушения паренхимы поджелудочной железы при МВ. Сахарный диабет выявляется у 20% взрослых больных МВ. Развитие сахарного диабета может быть спровоцировано стероидной терапией или высококалорийным питанием. Клинические проявления типичны для диабета - жажда, полиурия, полидипсия, снижение веса, за исключением кетоза, который при МВ встречается редко. Больные с МВ, осложненным сахарным диабетом, нуждаются в наблюдении эндокринолога и назначении инсулина. Хроническое легочное сердце развивается на отдаленных этапах заболевания легких при МВ. Нами выделены 3 стадии формирования легочного сердца: 1. 2. 3. формирующееся; сформированное (компенсированное); декомпенсированное легочное сердце. Терапия легочного сердца при МВ направлена на лечение и предупреждение бронхолегочных обострений, лечение дыхательной недостаточности, снижение давления в малом круге кровообращения, лечение недостаточности кровообращения (табл. 20). Таблица 20. Схема лечения легочного сердца у больных муковисцидозом * К назначению сердечных гликозидов, особенно к дигоксину, следует относиться с осторожностью. У больных МВ с хроническим декомпенсированным легочным сердцем на фоне хронической гипоксемии, гиперкапнии и ацидозе часто развивается аритмия и возникает повышенный риск дигиталисной непереносимости. ** Диуретики, назначаемые длительно в небольших дозах, дают хороший терапевтический эффект: Спиронолактон (2-4 мг/кг/сут.) при необходимости можно сочетать с фуросемидом 7.5. Новые технологии Новые методы лечения МВ связаны с разработкой и внедрением новых технологий, таких как: · Противовоспалительная терапия (примение средств, снижающих процессы воспаления и активность протеаз); · Фармакологическое моделирование ионного транспорта; · Восстановление функции белка МВТР; · Генная терапия. 7.5.1. Противовоспалительная терапия Современная концепция поражения легких при МВ свидетельствует о роли чрезмерного иммунного ответа организма в повреждении легочной ткани. Иммунологические нарушения значительно возрастают при длительной колонизации синегнойной палочкой, которая на поверхности клеток дыхательных путей способна формировать микроколонии, образующие вокруг себя биопленку (мукоид), охраняющую их от действия защитных факторов макроорганизма и антибиотиков. В процессе своего размножения микроколонии продуцируют вирулентные факторы, которые повреждают клетки макроорганизма, стимулируют выработку медиаторов воспаления, повышают проницаемость капилляров, вызывают лейкоцитарную инфильтрацию. В такой ситуации лечение антибиотиками приводит лишь к клиническому улучшению и снижению степени микробной обсемененности, но не способно подавить чрезмерный иммунный ответ организма больного. Наряду с антибиотикотерапией у больных МВ целесообразно использование препаратов, способных корректировать чрезмерный иммунный ответ организма. В настоящее время имеется целый ряд лекарственных препаратов, применяемых в противовоспалительной терапии МВ. Основными являются глюкокортикоиды местного и системного действия, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а в последнее время и макролиды. Единое мнение о схеме противовоспалительной терапии при МВ еще не сформировано. Глюкокортикоиды. В настоящее время в нашем центре более 50 детей с МВ в возрасте от 2 лет до 18 лет получают альтернирующие курсы преднизолона (0,3-0,5 мг/кг/сутки через день). При длительном применении (ряд детей получает преднизолон более 12 лет) удалось стабилизировать, а в ряде случаев и улучшить функциональные и клинические показатели больных. Однако пероральное применение глюкокортикоидов даже в низких дозах может приводить к побочным эффектам, поэтому понятен интерес к ингаляционному введению стероидов. При ингаляционном введении глюкокортикоидов не происходит изменения уровней кортизола и АКТГ, что свидетельствует об отсутствии его влияния на гипоталамогипофизарную систему. На фоне лечения ингаляционными стероидами выброс нейтрофилов в бронхоальвеолярную жидкость был меньше, снижался уровень маркеров воспаления (эластазы, интерлейкина-8). В настоящее время мы продолжаем изучение эффективности и безопасности ряда ингаляционных кортикостероидов (БЕКОТИД фирмы GlaxoSmithKline;Пульмикорт-суспензия и ПУЛЬМИКОРТ-турбохалер фирмы AstraZeneka). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В основе механизма их действия лежит ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОК) арахидоновой кислоты, которая в свою очередь катализирует синтез простагландинов и тромбоксана (изоформа ЦОК-1), а также медиаторов воспаления (изоформа ЦОК-2). НПВП неселективого действия (ингибируют ЦОК-1 и ЦОК-2), такие как индометацин, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и др., оказывают выраженный противовоспалительный эффект. Но их применение чревато развитием серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, вплоть до развития пептических язв, со стороны системы кроветворения возможны анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, со стороны почек - нефротический синдром, интерстициальный нефрит. Указанные побочные эффекты связаны с ингибированием изоформы ЦОК-1, участвующей в синтезе протективных тканевых простагландинов. НПВП селективого действия, действующие избирательно на ЦОК-2, обладают противовоспалительным эффектом на уровне классических НПВП при отсутствии вышеназванных побочных эффектов. Найз (нимесулид), фирма Dr.Reddy ’ s Laboratories (Индия) - противовоспалительное, жаропонижающее, анальгетическое средство, основным механизмом действия которого является селективное ингибирование индуцируемой воспалением циклооксигеназы (ЦОК-2), тормоз синтеза простагландинов и ряда провоспалительных ферментов и подавление образования свободных радикалов. Нимесулид обладает протективным действием по защите тканей от свободных радикалов и протеаз и ингибирует выработку провоспалительных цитокинов. Мы изучали клиническую эффективность и безопасность применения препарата Найз в лечении хронического воспалительного процесса у детей с МВ. Найз применялся в дозе 3 мг/кг/сутки в 2-3 приема у 16 детей с муковисцидозом в возрасте от 5 до 18 лет. Учитывая возможные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, в группу не включались дети с циррозом печени, активным гепатитом, язвенной болезнью, эрозивным гастритом, эзофагитом, подтвержденными данными ФЭГДС. Противовоспалительный эффект оценивался по изменению уровня маркеров воспаления в образцах мокроты и периферической крови. Для характеристики степени прогрессирования легочного процесса исследовались основные показатели ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ1) за 1 год до начала применения Найз и в течение 6 месяцев его применения. Показатели ФВД в течение года, предшествовавшему началу применения Найз, значимо снизились у всех детей - р=0,028 (для ФЖЕЛ) и р=0,04 (для ОФВ1). Наиболее выраженное снижение показателей ФВД отмечено у детей с более тяжелым течением МВ. На фоне применения Найз отрицательной динамики показателей ФВД не отмечалось. Это показывает, что применение Найз позволило приостановить прогрессирование бронхолегочного процесса. В период исследования у всех больных отмечена тенденция к улучшению показателей массо-ростового соотношения (р=0,07). Результаты измерения уровня фактора некроза опухоли (ФНО) показывают, что нимесулид обладает противовоспалительной активностью. В то же время, у большинства больных отмечена тенденция к повышению активности нейтрофильной эластазы в мокроте. Повышение уровня эластазы можно рассматривать, как маркер гибели нейтрофилов в условиях депривации факторов их роста. Для более четкой трактовки полученных иммунологических изменений необходимо дальнейшее динамическое исследование. Макролиды (в частности полусинтетические 14-членные (кларитромицин, рокситромицин) и 15-членные (азитромицин) производные эритромицина А.) в современных исследованиях рассматриваются как потенциальные иммуномодуляторы. Их противовоспалительное и иммуномодулирующее действия связывают со способностью влиять на хемотаксис нейтрофилов, воздействовать на выработку провоспалительных цитокинов, увеличивать эндогенную продукцию глюкокортикоидов, антиоксидантными свойствами. Макролиды тормозят образование альгината биопленок, путем ингибирования гуанозин-D-маннозадегидрогеназы - одного из ферментов, необходимого для синтеза альгината. Предполагают, что макролиды, наряду с препятствием адгезии Р.aeruginosa, подавляют образование биофильма синегнойной палочкой, облегчая фагоцитирование бактерий нейтрофилами и повышая чувствительность микроорганизмов к бактерицидному действию сыворотки. В нашем исследовании группе детей, больных МВ, к индивидуально подобранной базисной терапии был добавлен азитромицин (сумамед®) в дозе 250 мг через два дня или кларитромицин в дозе 250 мг через день в течение 6 месяцев и более. Азитромицин и кларитромицин - полусинтетические производные эритромицина А. Азитромицин - первый представитель подкласса азалидов, разработан фармацевтической компанией "Pliva" (Хорватия), путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода, превращая кольцо в 15-атомное. Кларитромицин - 6-о-метилэритромицин - отличается от эритромицина наличием метоксигруппы в позиции 6 лактонного кольца и является 14-членным макролидом. Оба препарата сходны по характеру сахаров (дезозаминоза и кладиноза), составляющих боковые цепи, которые определяют действие макролидов на синегнойную палочку. В исследуемую группу вошли 25 детей в возрасте от 6 до 16 лет. Одним из главных критериев при отборе больных было наличие синегнойной палочки в мокроте. У 12 больных имела место хроническая колонизация P.aeruginosa muc., у остальных наблюдался нерегулярный высев P.aeruginosa в сочетании с другой грамотрицательной флорой (Psеudomonas species, Stenotrophamonas maltofilia, Alcaligenes xyl/xylosoxidans) или золотистым стафилококком (Staphyloccocus aureus). Результаты оценивались ежеквартально по клинической картине с учетом количества и степени тяжести обострений хронического бронхолегочного процесса, числа эпизодов ОРВИ, курсов антибактериальной терапии, показателям функции внешнего дыхания (ФВД) - ФЖЕЛ и ОФВ1, маркерам воспаления в мокроте - активность нейтрофильной эластазы, интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерферон- (ИФ-), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-) и в крови - чувствительность лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона, а также степени обсемененности мокроты P.aeruginosa, с определением чувствительности ее к антибиотикам (антибиотикограмма). При анализе было выявлено, что в течение 6 месяцев до начала исследования у большинства пациентов отмечалось прогрессивное снижение показателей ФВД: среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ - (-3,3±2% в целом по группе), а ОФВ1 - (-2,0±1,5%). За 6 месяцев исследования среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ и ОФВ1 достоверно улучшились (соответственно 7,0±2,1% и 7,1±2,1%; р=0,02 для обоих показателей). Эффект был более выраженный у пациентов с ФВД < 70%. Положительная динамика выявлена при анализе факторов воспаления в мокроте и крови. При сравнении средних показателей через три и шесть месяцев получено достоверное снижение уровня ФНО- в мокроте (15,38 и 11,8 соответственно; р1,3=0,02). В группе больных с ФЖЕЛ<70% на фоне снижения уровня ФНО- в мокроте произошло значимое повышение нейтрофильной эластазы, что, повидимому, является результатом массовой гибели нейтрофилов вследствие депривации факторов роста, в частности снижения уровня провоспалительных цитокинов. Для выявления системного действия макролидов оценивали чувствительность лимфоцитов крови к действию глюкокортикоидов. Результаты выражали в виде величины h. Положительные значения h свидетельствуют о резистентности лимфоцитов к действию глюкокортикоидов, т.е. о наличии в периферической крови большого количества активированных лимфоцитов. Так, в начале исследования величина h (среднее значение по группе в целом) была положительной (+0,11±0,17). Через шесть месяцев ее значения переместились в область отрицательных величин (-0,20±0,2; р=0,04), т.е. в периферической крови стали преобладать покоящиеся лимфоциты, чей пролиферативный ответ на стимуляцию ФГА может быть легко заблокирован глюкокортикоидами. В первые три месяца эффект был более выраженный в группе больных с ФЖЕЛ<70%, среднее значение величины h изменилось от 0,44±0,2 до -0,35±0,3. Значительное повышение чувствительности клеток указывает на позитивные изменения в очаге воспаления в легких. Длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных МВ. Анализ маркеров воспаления (снижение уровня ФНО- в мокроте, повышение чувствительности лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона) свидетельствует об их противовоспалительном действии. Полученные результаты позволяют рекомендовать длительное применение малы доз макролидов больным МВ, особенно с хронической колонизацией синегнойной палочкой и низкими показателями функции внешнего дыхания. Ингибиторы протеаз. В норме эпителиальная поверхность защищена от действия протеаз, антипротеазами. Главным ингибитором нейтрофильной эластазы является 1-антитрипсин (1-антипротеаза). Этот белок острой фазы продуцируется гепатоцитами. В легких он покрывает бронхиолы и альвеолы и обеспечивает более 90% антинейтрофильной эластазной защиты. Хотя продукция 1-антипротеазы у больных МВ сохранена, ее активность недостаточна из-за чрезмерного содержания нейтрофильной эластазы в мокроте больных МВ. Рекомбинантный 1-антитрипсин в аэрозоле может нейтрализовать чрезмерный выброс эластазы нейтрофилов (содержание 1-антитрипсина в бронхоальвеолярной жидкости при этом увеличивается в 2-3 раза). При этом повышается антинейтрофильная эластазная емкость и облегчается микробицидная активность нейтрофилов. Секреторный лейкоцитарный ингибитор протеаз (SLPI) - антипротеаза, которую можно производить по технологии рекомбинантной ДНК, секретируется респираторным эпителием бронхов и бронхиол, однако в роли антипротеазного агента выступает в основном в верхних дыхательных путях, трахее, крупных бронхах. Работы с SLPI показали, что он повышает уровень глутатиона в бронхоальвеолярной жидкости, что увеличивает антиоксидантную способность легких. Это очень важно для больных МВ, так как защищает 1антипротеазу легких от инактивации свободными радикалами. Пентоксифиллин - коронарный вазодилататор, может быть полезен при МВ, так как отмечено его воздействие на нейтрофилы, путем блокирования TNFa - фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина 1 (ИЛ-1) (макрофагальные цитокины, являются хемоаттрактантами нейтрофилов и индукторами ИЛ-8). 7.5.2. Фармакологическое моделирование ионного транспорта Функциональный дефект, связанный с патологией гена МВТР, сочетает дефект цАМФ-зависимой секреции хлора и избыточного всасывания натрия, что способствует пассивному поглощению воды из просвета дыхательных путей. Нормализация нарушенного ионного транспорта возможна с помощью двух фармакологических подходов - подавления всасывания натрия и активации альтернативных хлорных каналов. Амилорид - антагонист натриевых каналов, ингибирует патологическое обратное всасывание натрия при нанесении его на апикальную мембрану клеток дыхательных путей больных МВ. Для доставки амилорида в легкие его назначают в ингаляциях. Для поддержания эффективной концентрации на апикальной поверхности клеток амилорид следует применять не менее 4 раз в сутки. Амилорид, повышая водный компонент бронхиального секрета, улучшает мукоциллиарный транспорт и тормозит процесс ухудшения функции легких. Уридинтрифосфат (УТФ) и аденозинтрифосфат (АТФ) - активаторы альтернативных каналов хлора, которые действуют независимо от циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Трифосфатнуклеотиды стимулируют секрецию хлора путем активации пуринергического рецептора Р 2. УТФ и АТФ должны воздействовать на апикальную поверхность эпителия дыхательных путей, следовательно, применяться в аэрозоле. Их эффект усиливается при комбинированном использовании с амилоридом. Поскольку АТФ распадается до аденозина, мощного бронхоконстриктора, лучшим компонентом для таких комбинаций является УТФ. 7.5.3. Восстановление функции белка МВТР Известно, что при мутации F508 блокируется продвижение белка МВТР к клеточной мембране. Так как белок не может двигаться к аппарату Гольджи для процесса гликозилирования, большая часть его остается в эндоплазматическом ретикулуме и неизбежно разрушается протеазами. Следовательно, если стимулировать транспорт белка к апикальной мембране, то повысится проводимость хлорного канала. Было показано, что фенилбутират стимулирует цАМФ-зависимый хлоридный поток в верхних дыхательных путях у больных МВ с мутацией F508, при этом продукция и созревание белка МВТР приближается к норме, он достигает клеточной поверхности, где часть его активно работает. К другим агентам, стимулирующим нарушенную мутацией F508 секрецию ионов хлора, относятся милринон, циклопентилксантин и генестин. Милринон - фосфодиэстеразный ингибитор III класса, повышает уровень цАМФ. Он активирует МВТР в эпителии носа у экспериментальной мыши с F508 мутацией больше, чем у мыши с нормальным МВТР. Циклопентилксантин - активирует F508 мутантный белок, возможно, путем прямого действия на его молекулу. Генестин - ингибитор тирозинкиназы, способен активировать хлорную секрецию путем связывания со вторым нуклеотидсвязывающим доменом МВТРбелка и таким образом держать хлорный канал открытым у больных с F508 мутацией. 7.5.4. Генная терапия Муковисцидоз явился одним из первых заболеваний при котором начались разработки по генной терапии. Комплиментарная ДНК уже клонирована. Доказано, что ее внедрение в культуру пораженных клеток устраняет дефект хлорных каналов. Наиболее вероятной тканью-мишенью является респираторный эпителий. Разрабатывается несколько систем переноса генов - эффективных векторов - рекомбинантный аденовирусный вектор, аденоассоциированные вирусные векторы (парвовирусы), катионный липидный комплекс (липосомы). К проблемам связанным с генотерапией относятся слишком низкий уровень переноса конструкции в эпителиальные клетки, низкий уровень экспрессии гена и ее преходящий характер,развитие иммунного ответа на белок вектора как антителами, так и фагоцитами, развитие как местных так и системных воспалительных реакций. 8. Государственная помощь больным муковисцидозом. Социальные льготы*. Опыт организации лечения и реабилитации больных муковисцидозом г. Москвы * - Перечень приказов о льготах семьям, имеющим ребенка-инвалида приведен в информационном бюллетене (Муковисцидоз, Москва 2000). В настоящем издании мы более подробно опишем опыт организации лечения и реабилитации больных муковисцидозом г. Москвы Своевременная и адекватная медико-социальная помощь больным МВ обеспечивает лучшее качество жизни, как самим больным, так и семьи в целом. В РФ принято более 100 нормативно-правовых актов, направленных на защиту прав детей. Конституция РФ провозглашает гарантии прав и свобод человека согласно общепризнанным принципам и нормам международного права. Материнство и детство, семья, в соответствии с Конституцией РФ, находятся под защитой государства, что означает создание социальноэкономических, правовых предпосылок нормального развития, воспитания и образования детей. В соответствии со статьей 20 основ законодательства РФ об охране здоровья граждан гарантируется бесплатная медицинская помощь в государственных и муниципальных учреждениях. Программа государственных гарантий обеспечения граждан РФ бесплатной медицинской помощью пересматривается ежегодно и утверждается соответствующим Постановлением Правительства РФ. Но в сегодняшних новых экономических условиях понятие "бесплатная" медицинская помощь подразумевает источники финансирования охраны здоровья всех уровней: средства бюджетов всех уровней, средства, направляемые на обязательное и добровольное медицинское страхование, средства целевых фондов, предназначенных для охраны здоровья граждан, средства государственных и муниципальных предприятий, организаций и других хозяйствующих субъектов, общественных объединений, доходы от ценных бумаг, кредиты банков и других кредиторов, безвозмездные и (или) благотворительные взносы и пожертвования, иные источники, не запрещенные законодательством РФ (в том числе личные средства граждан). Муковисцидоз является важной медико-социальной проблемой, что связано с большими моральными, физическими и материальными затратами органов здравоохранения, семьи и общества в целом на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную адаптацию больных. Несмотря на то, что МВ является наследственным заболеванием, в соответствии с МКБ - Х заболевание "Муковисцидоз" относится к IV классу болезней "Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ" (Е-84. 0-Е 84.9-Кистозный фиброз). Больные МВ нуждаются в комплексной медицинской помощи при активном участии врачей разных специальностей: пульмонологов, гастроэнтерологов, физиотерапевтов, диетологов, а также среднего медицинского персонала, психологов и социальных работников. В решении проблемы МВ определяющими моментами являются ранняя диагностика заболевания, адекватное лечение и реабилитация. Своевременная постановка диагноза и адекватное лечение обеспечивают более высокий терапевтический эффект, улучшают качество жизни и увеличивают ее продолжительность у больных МВ. Дети, больные МВ, являются инвалидами и нуждаются в постоянной опеке со стороны лечащих врачей и родителей. Поздняя постановка диагноза приводит к развитию необратимых патологических изменений в легких, значительному отставанию в физическом развитии и недостаточности питания, тяжелым осложнениям со стороны многих органов и систем, и сопряжена с излишними, сложными, дорогостоящими и неадекватными диагностическими и лечебными мероприятиями. Активное сотрудничество и четкое взаимодействие Комитета Здравоохранения г. Москвы, Российского Центра Муковисцидоза и Ассоциации родителей детей, больных МВ, позволило: создать регистр больных МВ в г. Москве; организовать диспансерное наблюдение больных МВ, обеспечить преемственность в лечении между Российским Центром муковисцидоза и детскими городскими поликлиниками г. Москвы, отделением медицинской генетики Российской детской клинической больницы, а также центром для взрослых больных МВ на базе НИИ пульмонологии МЗ РФ; разработать индивидуальные схемы лечения больных МВ, осуществлять коррекцию терапии в зависимости от изменения состояния больного; наладить четкую схему лекарственного обеспечения и реабилитации больных муковисцидозом; обеспечить контроль за финансовыми затратами и уменьшить экономические расходы на лечение больных МВ; улучшить качество жизни и ее продолжительность у больных МВ; обеспечить повышение уровня знаний врачей и среднего медицинского персонала амбулаторнополиклинических учреждений по проблеме МВ и повысить качество оказания медицинской помощи больным МВ в амбулаторно-поликлинических условиях и в условиях дневного стационара. В Москве на 01.01.2001г. состоит на учете 102 больных МВ, из них - 90 - до 18 лет и 12 - старше 18 лет. У всех (кроме одной больной старше 18 лет) больных МВ оформлена инвалидность. В соответствии с концепцией развития консультативно-диагностической помощи детям г. Москвы, утвержденной приказом Комитета здравоохранения от 24.07.97. № 422, в основу консультативнодиагностической помощи детям положен 3-х уровневый принцип. Уровни организации медицинской помощи детям предусматривают этапность и преемственность в работе лечебно-профилактических учреждений. Первый уровень консультативно-диагностической помощи осуществляется городских поликлиниках. Основными задачами первого уровня являются первичная диагностика, лабораторно-инструментальные исследования, наблюдение. Большая роль в оказании медицинской помощи детям на этом педиатрам. в территориальных детских профилактические осмотры, лечение и диспансерное этапе отводится участковым Второй уровень - окружные КДЦ на базе одной из крупных ДГП АО, уровень оснащения которых современным оборудованием и аппаратурой выше, чем в территориальной ДГП. Штаты КДЦ второго уровня представлены квалифицированными врачами 8-10 специальностей. В каждом ОКДЦ ведут прием пульмонологи и аллергологи, в большинстве случаев, являясь окружными специалистами, обеспечивающими и организационно-методическую помощь. Задачами КДЦ 2-го уровня является оказание квалифицированной специализированной консультативно-диагностической помощи. Третий уровень - ГКДЦ на базе ДГКБ №13 им. Н.Ф.Филатова и специализированные центры, в том числе и Российский Центр муковисцидоза. В этих центрах проводятся сложные, уникальные методы исследования, консультации высококвалифицированных специалистов, амбулаторное и стационарное лечение. Несмотря на достаточную сеть квалифицированных лечебно-профилактических учреждений, высококвалифицированных специалистов в Москве, сроки установления диагноза "Муковисцидоз" задерживаются. Таблица 21. Сроки установления диагноза "Муковисцидоз" у больных г. Москвы В возрасте до 1 года 42 чел. - 46,7 % 1-3 года 21 чел.- 23,3 % 3 - 5 лет 9 чел - 10 % 5 - 7 лет 6 чел. - 6,7 % 7 - 10 лет 4 чел. - 4,4 % старше 10 лет 8 чел. - 8,8 % В Москве диагноз "Муковисцидоз" ставится в раннем возрасте (до одного года) только у каждого второго ребенка, в 23,3 % случаев в возрасте 1-3 лет, в 16,7 % случаев - в возрасте 3-5 лет, и в 13,2 % случаях - в школьном возрасте. Предполагаемая рождаемость детей с муковисцидозом в г. Москве - 10 детей в год, а на диспансерный учет было взято в 1998г. - 7 человек, в 1999г. - 5, в 2000г. - 4. Сроки установления диагноза "Муковисцидоз" у больных г. Москвы, взятых на диспансерный учет в 1998 - 2000 г. представлены в табл.22 Таблица 22. Сроки установления диагноза "Муковисцидоз" у больных г. Москвы, взятых на диспансерный учет в1998-2000 г. Возраст больных, взятых на учет в 1998 - 2000 г. с впервые 1998 г. 1999 г. 2000 г. установленным диагнозом Муковисцидоз Всего - 7 Всего - 5 Всего - 4 чел. чел. чел. до одного года 3 чел. 42,8 % - 4 чел. - 80 2 чел. - 50 % % 1 - 3 года 2 чел. 28,6 % - 3- 5 лет 2 чел. 28,6 % - 6 лет 1 чел. - 20 % 11 лет 1 чел. - 25 % 13 лет 1 чел. - 25 % Несмотря на то, что проявления кишечного синдрома у больных в большинстве случаев отмечались с возраста 6 месяцев, проявления респираторного синдрома с возраста одного года, установление диагноза МВ запаздывает. Это указывает на недостаточные знания по данной проблеме и отсутствие настороженности в плане наследственной патологии врачей, как первичного звена - амбулаторнополиклинической службы, так и врачей стационаров. В целях усиления социальной защиты инвалидов г. Москвы, во исполнение Постановления Правительства Москвы от 17.03.98 г. № 183 "О комплексной целевой программе реабилитации инвалидов на 1998-2000 год" соответствующим приказом Комитета здравоохранения от 24.04.98 г. №210 утверждена программа, где предусмотрена помощь и детям-инвалидам. В соответствии с Законом РФ "О социальной защите инвалидов в Российской Федерации", утвержденного Указом Президента РФ от 24.11.95 г. № 181-ФЗ, во исполнение Постановления Правительства Москвы от 17.06.97 г. № 454 "О государственной службе медико-социальной экспертизы", Постановления Министерства Труда и Социального развития РФ, Министерства Здравоохранения РФ от 29.01.97 г. № 1/30 "Об утверждении классификации и временных критериев, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы", приказа Комитета Здравоохранения от 30.01.98 г. №60 "Об открытии бюро медико-социальной экспертизы на базе лечебно- профилактических учреждений Комитета", издан приказ Комитета здравоохранения №60 от 30.01.98 г. "О передаче функций медико-социальной экспертизы по установлению инвалидности детям в возрасте до 16 лет из детских лечебно-профилактических учреждений Комитета здравоохранения в педиатрическое бюро медикосоциальной экспертизы Комитета социальной защиты населения Москвы". Инвалидность детям оформляется в 5 Бюро медикосоциальной экспертизы. Основанием для оформления инвалидности является Международная номенклатура нарушений, ограничений жизнедеятельности и социальной недостаточности (Руководство по классификации последствий болезней и причин инвалидности) - пересмотр 1989 г. Приказом МЗ РФ от 12.05.2000 г. № 161 "Об отмене приказа Минздрава РСФСР от 4 июля 1991 г. №117" отменен приказ МЗ РФ от 4 июля 1991 г. №117 "О порядке выдачи медицинских заключений на детейинвалидов в возрасте до 16 лет". Основная социальная льгота детей-инвалидов - это бесплатное лекарственное обеспечение. Перечень лекарственных средств и изделий медицинского назначения, отпускаемых по рецептам врачей бесплатно или со скидкой в г. Москве, утвержден Распоряжением Мэра Москвы от 20.08.99 г. № 900-РМ и соответствующим приказом Комитета здравоохранения от 13.07.2000 №301. Дети-инвалиды включены в перечень категорий населения, имеющих право на бесплатное обеспечение лекарственными средствами в амбулаторных условиях. Кроме того, у детей заболевание муковисцидоз включено в перечень заболеваний, дающих право на выписку льготных рецептов на ферменты. Заболевание - муковисцидоз включено в перечень заболеваний, дающих право на бесплатный отпуск молочных продуктов на молочных кухнях, помимо того, что дети-инвалиды также имеют такое право (Постановление Правительств Москвы от 29.12.92 г. №1126, Распоряжение Мэра Москвы от 28.04.93 №286 МР "О дополнительных мерах по социальной защите детей Москвы", приложение к приказу ГМУ от 29.04.93 г. №230). В целях улучшения обеспечения лекарственными средствами детей-инвалидов, больных МВ, и их реабилитации в условиях детских городских поликлиник нормативными документами Комитета здравоохранения г. Москвы приказ от 03.12.1998 г. № 636 регламентирован перечень и среднемесячная потребность жизненно необходимых лекарственных препаратов, а также закреплена отдельная аптека. Обеспечение жизненно-необходимыми лекарственными средствами осуществляется в соответствии с приказом Комитета от 08.04.99г. № 160 "О внесении частичных изменений и дополнений в приказ Комитета здравоохранения г. Москвы от 23.03.99г." №133 "О порядке лекарственного обеспечения льготных категорий населения в г. Москве" аптекой - Аптечный склад ГУП № 1 (ул. Советской армии, 17/52). Правительство Комитет П р От 03.12.1998 г. № 636 здравоохранения и Г. к а Москвы Москвы з Об обеспечении лекарственными средствами детей - больных муковисцидозом и их реабилитации в условиях детских городских поликлиник В целях улучшения обеспечения лекарственными средствами детей - больных муковисцидозом и их реабилитации в условиях детских городских поликлиник. Приказываю: 1. 2. 3. 4. 5. Утвердить среднемесячную потребность лекарственных препаратов жизненно необходимых детям больным муковисцидозом (приложение). Директору государственного аптечного склада ГУП "Аптечный склад №1" Винокурову С.Л. обеспечить закупку жизненно необходимых лекарственных препаратов для больных муковисцидозом в счет финансовых средств, выделяемых на закупку лекарственных препаратов, отпускаемых по рецептам врачей бесплатно или со скидкой в г. Москве в соответствии с пунктом 1 настоящего приказа. Начальнику Управления фармации Черняку С.И. a. Закрепить две муниципальные аптеки по обеспечению детей больных муковисцидозом лекарственными средствами по рецептам врачей. Срок: до 15.12.1998 г. b. Обеспечить наличие в аптеках среднемесячного запаса необходимых лекарственных средств для детей больных муковисцидозом. Срок: постоянно. Начальнику отдела медицинской помощи детям и матерям Прошину В.А. организовать обучение медицинских работников детских городских поликлиник методам ухода за детьми с муковисцидозом и реабилитации в амбулаторно-поликлинических условиях на базе Республиканского Центра муковисцидоза. Срок: 1 кв. 1999 г. Начальникам правлений здравоохранения административных округов обеспечить выписку жизненно необходимых лекарственных средств детям больным муковисцидозом по рекомендациям Республиканского Центра муковисцидоза и детских городских клинических больниц. 6. Контроль за исполнением настоящего приказа возложить на заместителя председателя Комитета здравоохранения Плавунова Н.Ф. Председатель Комитета здравоохранения А.П.Сельцовский Правительство Москвы Комитет здравоохранения г. Москвы от 11.05.99. № 30-18-417 Начальникам управлений здравоохранения административных округов главным врачам больниц Комитет здравоохранения направляет перечень лекарственных препаратов для больных муковисцидозом, отпускаемых в аптеке № 1 ГУП "Аптечный склад № 1" в соответствии с приказом Комитета здравоохранения от 08.04.99 г. № 160 "О внесении частичных изменений и дополнений в приказ Комитета здравоохранения Москвы от 23.03.99г. № 133 "О порядке лекарственного обеспечения льготных категорий населения в г. Москве с 01.04.99 г." 1. 2. 3. 4. 5. Ферменты поджелудочной железы. o Креон 8 тыс. o Креон 25 тыс. o Панцитрат 10 тыс. Антибиотики при хронический синегнойной инфекции. o Тазицеф 1 фл. 250 мг, 500 мг, 1 г, 2 г. o Максипин 1 фл. 0,5 г, 1 г, 2 г. o Меронем 1 фл. 500 мг. o Бруламицин 1амп. 40 мг, 80 мг. Антибиотики при другой этиологии бронхолегочного процесса. o Роцефин 1 фл. 250 мг, 500 мг, 1 г, 2 г. Гепатопротекторы. o Урсосан кап. 250 мг. Муколитики o АЦЦ (ацетилцистеин) таб. 200 мг, 600 мг, пор. 100 мг, 200 мг. o Амбросан таб. 30 мг. o Пульмозим (Дорназе альфа) амп. 2,5 мл., 2,5 мг. Первый заместитель председателя Комитета здравоохранения С.В.Поляков Исполнитель: З.А.Блистинова Вышеперечисленные препараты следует выписывать и получать в указанные лечащим врачом сроки. Выписанный рецепт действителен только в течение 1 мес. с даты его выписки. Выписка других препаратов производится согласно рекомендациям врачей Центра Муковисцидоза и Приказу Комитета Здравоохранения г. Москвы № 301 от 13.07.2000 Специалистами Республиканского центра муковисцидоза с учетом утвержденного перечня лекарственных средств разработаны протоколы лечения детей больных МВ. Ежеквартально подается заявка на жизненнонеобходимые лекарственные препараты для больных МВ в соответствии с потребностями и количеством больных, состоящих на учете, и утвержденным перечнем лекарственных средств. Лечение больных МВ является комплексным и дорогостоящим и включает целых ряд лекарственных препаратов: антибиотики: Тазицеф, Максипин, Меронем, Роцефин, Бруламицин, Тиментин; муколитики: Пульмозим, АЦЦ, Амбросан; ферменты поджелудочной железы: Креон 8000, Креон 25000, Панцитрат 10000; гепатопротекторы: Урсосан. Таблица 23. Стоимость лечения больных муковисцидозом в различных странах, России, Москве Страна Стоимость лечения в год, USD США 15000 Великобритания 18700 Россия (в существующих 29 центрах) 3000 Москва 10000 Понимая важность наблюдения ребенка (особенно тяжелого ребенка, каким является больной МВ) у одного врача с рождения до совершеннолетия, соответствующим приказом Комитета Здравоохранения с марта 1999 г. больные МВ в возрасте до 18 лет оставлены под наблюдением в детских городских поликлиниках (до выхода приказа Министерства Здравоохранения РФ от 05.05.99 г. № 154 "О совершенствовании медицинской помощи детям подросткового возраста"). Больные МВ г. Москвы до 18 лет находятся на активном диспансерном наблюдении в Научно-клиническом отделе муковисцидоза МГНЦ РАМН на базе Российской детской клинической больницы МЗ РФ, старше 18 лет - в НИИ пульмонологи МЗ России на базе городской клинической больницы № 57. В соответствии с протоколом лечения 4 раза в год проводятся плановые медицинские осмотры больных, коррекция проводимой терапии, определяются показания к госпитализации и проведению внутривенной антибиотикотерапии на дому, в условиях дневного стационара. Кроме того, один раз в год все больные проходят углубленный медицинский осмотр (при необходимости госпитализируются) и им выдается годовое заключение. К преимуществам активного систематического наблюдения в амбулаторных условиях следует отнести: четкий контроль за эффективностью лечения, финансовыми затратами на лечение, бесперебойное, регулярное лечение и своевременная его коррекция с целью предупреждения тяжелых обострений, связанных с перекрестной и суперинфекцией, положительное психологическое воздействие на больного и семью в целом. Реализация нормативных документов Комитета Здравоохранения, утвердивших перечень жизненнонеобходимых лекарственных средств для больных МВ, позволила обеспечить бесплатное, своевременное лечение больных и улучшить материальное положение семей имеющих больных МВ. Помимо бесплатного лекарственного обеспечения больные МВ г. Москвы имеют ряд других социальных льгот: пенсионные льготы, льготы по трудовому законодательству, по воспитанию и обучению детей инвалидов, транспортные льготы, по медицинскому, санаторно-курортному и протезно-ортопедическому обслуживанию, льготы по подоходному налогу, жилищные льготы, Постановлением Правительства Москвы от 30.01.98г № 61 " О комплексной программе мер социальной защиты жителей Москвы" и соответствующего приказа Комитета Здравоохранения от 30.01.98г № 61 регламентированы: бесплатный проезд в городском пассажирском транспорте детей-инвалидов до 16 лет и их родителей, лиц, сопровождающих ребенка-инвалида. 50% скидка со стоимости проезда на междугородних линиях воздушного, железнодорожного, речного и автомобильного транспорта с 1 октября по 15 мая ребенку-инвалиду и сопровождающему лицу - без ограничения числа поездок, то же самое — один раз в период с 16 мая по 30 сентября. (Распоряжение Мэра г. Москвы от 24.02.97 г. № 58-РМ) Льготы по оплате жилья и коммунальных услуг: 50% скидка семьям, имеющим детей-инвалидов до 16 лет в пределах социальной нормы площади жилья и нормативов потребления коммунальных услуг, 50% скидка по оплате за телефон. Положительный опыт работы Российского центра муковисцидоза и Комитета здравоохранения г. Москвы по гарантированному обеспечению больных муковисцидозом жизненно-необходимыми лекарственными средствами в настоящее время используется руководителями органов здравоохранения в Московской области и в ряде регионов Российской Федерации.