В научно-практическом журнале ТРОМБОЗ ГЕМОСТАЗ и

В научно-практическом журнале ТРОМБОЗ ГЕМОСТАЗ и РЕОЛОГИЯ (№3 (39)
2009) вышла публикация «О СОСТОЯНИИ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ОСТРОМ
ИНФАРКТЕ МИОКАРДА ДО И ПОСЛЕ ПРИЕМА ТРОМБОВАЗИМА»
Авторы: Е.И. Буевич (д.м.н., проф., врач РФ, научный руководитель Федерального
Академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза,
заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней им. З.С.Баркагана
Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул), Е.Ф.
Котовщикова (д.м.н., проф., кафедры пропедевтики внутренних болезней им. З.С.
Баркагана, АГМУ), Е.Н. Сюльжина (аспирант кафедры пропедевтики внутренних
болезней им. З.С. Баркагана АГМУ), Е.И. Верещагин (д.м.н., профессор, заведующий
кафедрой анестезиологии и реаниматологии ФУВ Новосибирского государственного
медицинского университета, г. Новосибирск), П.Г. Мадонов (к.м.н., ассистент кафедры
педиатрии ФУВ НГМУ), Д.Н. Киншт (к.м.н., ЗАО «Сибирский центр фармакологии и
биотехнологии»), Л.А. Попова (ЗАО «Сибирский центр фармакологии и биотехнологии»)
Цель настоящего исследования: Установить особенности дисфункции эндотелия
посредством количественного определения фактора роста фибробластов (FGF),
остеопротегерина, васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF-A) при остром инфаркте
миокарда и оценить влияние тромбовазима на эти показатели.
Резюме: Исследовано 57 пациентов острым инфарктом миокарда (ОИМ) в возрасте от 20
до 63 лет. Исходно у пациентов на 25 день от начала заболевания в крови были
определены фактор роста фибробластов (FGF), остеопротегерин, васкулоэндотелиальный
фактор роста (VEGF-A) иммуноферментным методом. Контрольную группу составили 15
здоровых добровольцев в возрасте от 19 до 50 лет. Пациенты были разделены на две
группы: основная – получающая тромбовазим в дозе 400 ЕД х 2 раза в сутки (800 ЕД/сут)
в течение 1 месяца на фоне стандартной терапии ОИМ и группа сравнения – без
тромбовазима. Контрольное исследование динамики показателей FGF, остеопротегерина,
VEGF-A проводили через 1 месяц лечения тромбовазимом.
Выявлено, что включение в комплексную терапию ОИМ тромбовазима приводит к
снижению уровня FGF, остеопротегерина, VEGF-A, благодаря эндотелиопротективному
эффекту и воздействию на апоптоз.
Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, тромбовазим, эндотелий, апоптоз.
«О СОСТОЯНИИ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА ДО И
ПОСЛЕ ПРИЕМА ТРОМБОВАЗИМА»
Е.И. Буевич, Е.Ф.Котовщикова, Е.Н.Сюльжина, Е.И. Верещагин, П.Г. Мадонов, Д.Н.
Киншт, Л.А. Попова
В настоящее время в развитых странах одной из основных причин инвалидизации и
смертности населения является ишемическая болезнь сердца (ИБС). Печальным фактом
является и то, что данная патология все чаще встречается в молодой, работоспособной
группе населения. Тем самым это заставляет уделять более пристальное внимание
прогнозированию, оценке риска, диагностике, профилактике, и лечению этой группы
больных. Наиболее опасное проявление ИБС – это острый коронарный синдром (ОКС)
[1].
Универсальным механизмом, через который реализуется действие всех факторов
риска развития ИБС, признана эндотелиальная дисфункция (ЭД) (Davignon J. et al., 2004;
Deanfield J.E. et al., 2007). В настоящее время эндотелий определяют как внутренний
клеточный монослой мезодермального происхождения, выстилающий кровеносные и
лимфатические сосуды и обладающий высокой метаболической и секреторной
активностью. По числу медиаторов и осуществляемых функций ни один эндокринный
орган не может сравниться с эндотелием. Эндотелий чрезвычайно гетерогенен в
структурном и функциональном отношении [2, 3, 4]. Преимущественное нарушение
функционального состояния эндотелия зависит от локализации патологического процесса,
наличия гемодинамических сдвигов, преобладания различных гуморальных факторов,
повреждающих эндотелий. Эндотелиальная дисфункция является уникальным
механизмом, который приводит не только к развитию атеросклеротического поражения
артерий, но и является пусковым моментом для активации как тромбоцитарного, так и
коагуляционного механизмов свертывания и, как следствие, развитие тромбоза.
Воспалительный процесс эндотелия, который по современным представлениям играет
важнейшую и решающую роль в патогенезе атеросклероза, способствует разрыву
нестабильных атеросклеротических бляшек и эрозированию интимы [5, 6]. По данным M.
J. Davies, основным фактором, инициирующим воспаление в атеросклеротической бляшке
при остром инфаркте миокарда (ОИМ), является окисление липопротеидов низкой
плотности (ЛПНП). Модифицированные ЛПНП являются мощным индуктором
воспаления, повышают экспрессию эндотелина-1 и усугубляют дисфункцию эндотелия [7,
8]. Происходит апоптоз эндотелиоцитов, в результате чего увеличивается проницаемость
сосудистой стенки для цитокинов, факторов роста, липидов, адгезии лейкоцитов, идет
активация тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза. В результате идет
повреждение эндотелия с включением «типовых форм» эндотелиальной дисфункции
(гемостатической, адгезивной, ангиогенной, вазомоторной) [9, 10]. Особого рассмотрения
заслуживает вопрос о механизмах дисфункции эндотелия при ОКС. Определена роль
гомоцистеина в развитии тромбофилического состояния при ИБС. Однако, несмотря на
большой интерес к исследованию маркеров эндотелиоза, клеточного апоптоза при ОКС
проблема профилактики и лечения данной патологии, направленная на устранение ЭД и
апоптоза, остается до настоящего времени неразрешенной. На современном
фармакологическом рынке имеется целый ряд препаратов, обладающих в той или иной
степени стабилизирующим воздействием на эндотелиоциты, устраняющих явления
эндотелиоза, апоптоза. К их числу относятся ингибиторы АПФ, статины и тд.. Базовая
терапия пациентов, перенесших ОИМ, как правило, включает в себя антиагреганты (чаще
сочетание препаратов), антикоагулянты, статины. Такая терапия является не курсовой, а
длительной и чаще всего пожизненной.
В 2007 году зарегистрирован оригинальный российский фармацевтический
препарат «Тромбовазим» (регистрационный номер 002244/07). Технология электроннолучевой иммобилизации, относящаяся к разряду нанотехнологий, позволила применить
свойства протеиназ Bacillis subtilis в качестве лекарственного средства. Состав
иммобилизованных на растворимом полимерном носителе – полиэтиленоксиде протеолитических ферментов Bacillis subtilis запатентован как оригинальная субстанция
«Тромбовазим».
Тромбовазим обладает системным протеолитическим действием, в том числе
прямым тромболитическим эффектом. Тромболитический эффект тромбовазима связан с
прямой деструкцией нитей фибрина и лизиса клеточного детрита. [11]. Конечным
результатом действия тромбовазима является снятие блокады микроциркуляторного русла
и
восстановление
микроциркуляции.
Обеспечение
артериального
притока,
лимфодренажной функции и венозного оттока является основным фактором в коррекции
эндотоксикоза. Поскольку именно эндотоксикоз поддерживает апоптоз эндотелиоцитов,
и, как следствие, прогрессирование эндотелиальной дисфункции, то коррекция
эндотоксикоза является отправной точкой для активации саногенетических реакций под
действием
тромбовазима.
Таким
образом,
тромбовазим,
восстанавливая
микроциркуляцию, препятствует развитию эндогенной эндотелиальной агрессии,
апоптозу клеток и прогрессированию патологического процесса.
Учитывая механизм действия тромбовазима, нами была предпринята попытка
использования данного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом.
Цель настоящего исследования: Установить особенности дисфункции эндотелия
посредством количественного определения фактора роста фибробластов (FGF),
остеопротегерина, васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF-A) при остром инфаркте
миокарда и оценить влияние тромбовазима на эти показатели.
Материалы и методы. Нами проведено обследование 57 больных находившихся
на лечении в Алтайском кардиологическом центре. Средний возраст пациентов составил
43,3 7,1 года. Диагноз ОИМ был подтвержден лабораторно-инструментальными
методами: креатинфосфокиназа-МВ, тропонин Т, ЭКГ, сцинтиграфия миокарда,
коронарография. Кровь получали на 25 день от начала болевого приступа после
получения информационного согласия каждого пациента, на фоне стандартной, базисной
терапии. Пациенты были разделены на две группы – первая группа – основная, ее
составили 30 пациентов, вторая группа – сравнения, 27 пациентов. Контрольную группу
составили 15 здоровых добровольцев, средний возраст составил 34,5 5,4 года. Исходно
пациенты обеих групп получали стандартную терапию, включающую антиагреганты,
статины, антикоагулянты, антигипертензивные препараты. Пациентам основной группы в
базисную терапию был включен препарат «Тромбовазим 200 ЕД» в таблетках, в суточной
дозе 800 ЕД.
Всем пациентам наряду с исследованиями маркеров ЭД проводилось стандартное
гематологическое, клиническое, биохимическое, функционально-диагностическое
обследование. Исходно остеопротегерин и VEGF-A определяли иммуноферментным
методом с помощью реагентов фирмы Bender MedSystems GmbH (Austria, Europe) на
иммуноферментном анализаторе EL*800 фирмы Bio Teк. Фактор роста фибробластов
определяли иммуноферментным методом с помощью реагентов фирмы Biosource GmbH
(Belgium, Europe) на иммуноферментном анализаторе EL*800 фирмы Bio Teк.
В обеих группах в этот период при комплексном обследовании были выявлены
равнозначные нарушения (Р≥0,5). Обе группы были полностью сопоставимы по возрасту,
степени тяжести, сопутствующей патологии, обследованию и лечению. Первой (основной)
группе пациентов был дан тромбовазим в дозе 2 таблетки х 2 раза в день, (800ЕД/сутки),
препарат принимался натощак, за 40 мин до приема пищи, утром и вечером.
Контрольное исследование проводили через 1 месяц повторно, наряду с уже
перечисленным общим обследованием, были определены показатели остеопротегерина,
FGF, VEGF-A. Статистический анализ результатов исследования проводили с помощью
компьютерной программы «Statistiсa 6.0». Для оценки количественных показателей
определяли стандартные статистические характеристики: среднее значение М, ошибку m.
Критический уровень достоверности – р - принимали равным 0,05.
Результаты. Исходно у всех больных ОИМ выявлен повышенный уровень FGF в
среднем до 11,70 1,95 пг/мл по сравнению с контрольной группой, где среднее значение
FGF составило 3,88 0,65 пг/мл (р≤0,001). Выявлен повышенный уровень
остеопротегерина в среднем до 165,37 27,56 пг/мл по сравнению с контрольной группой,
где остеопротегерин в среднем составил 86,69 14,45 пг/мл (р≤ 0,001). При этом также
выявлен высокий уровень VEGF-A в среднем до 220,66 36,78 пг/мл по сравнению с
контрольной группой, где среднее значение VEGF-A составило 29,32 4,89 пг/мл (р≤
0,001). Показатели представлены в Таблице 1.
Через 1 месяц после включения тромбовазима в базисную терапию ОИМ в дозе 800
ЕД в сутки у пациентов основной группы (группа 1) отмечено достоверное снижение
уровня FGF в среднем до 4,12 0,69 пг/мл. Кроме этого, у этих пациентов выявлено
снижение показателей остеопротегерина в среднем до 130,64 21,77 пг/мл и VEGF-A в
среднем до 120,46 20,08 пг/мл (Таблица 2). В то же время в группе сравнения (группа 2)
показатели эндотелиальной дисфункции достоверно не отличались от исходных величин
(Р≥0,5).
Выводы.
1. На фоне базисной терапии, включающей антиагреганты, статины,
антикоагулянты, антигипертензивные препараты, при ОИМ повышается уровень фактора
роста фибробластов, что предполагает значимую роль FGF в развитии воспалительной
реакции в сосудах при данной патологии.
2. При ОИМ повышается уровень остеопротегерина. Данный факт, вероятно,
отражает степень прогрессирования атеросклероза и дисфункцию эндотелия.
3. При ОИМ повышается уровень васкулоэндотелиального фактора роста, что
обусловлено проявлением воспалительной реакции в сосудистой стенке и дисфункцией
эндотелия при данной патологии.
4. Включение тромбовазима в суточной дозе 800 ЕД в лечебный комплекс базисной
терапии ОИМ, свидетельствуют о положительном, стабилизирующем влиянии его на
фактор роста фибробластов, остеопротегерина и VEGF-A. Вероятно, тромбовазим,
восстанавливая микроциркуляцию, устраняет гипоксию и через ряд опосредованных
каскадных реакций сохраняет структурную и функциональную целостность эндотелия.
Этот факт требует дальнейшего углубленного изучения действия тромбовазима на
маркеры дисфункции эндотелия и апоптоз эндотелиоцитов при сердечно-сосудистых
заболеваниях.
Таблица 1.
О состоянии эндотелия при остром инфаркте миокарда
до и на фоне лечения Тромбовазимом
Маркеры дисфункции эндотелия у больных ОИМ до лечения тромбовазимом.
Группа 1
Группа 2
Маркеры дисфункции
Контроль,
основная,
сравнение
эндотелия
(п=15)
(п=30)
(п=27)
Фактор роста
3,88 0,65
11,70 1,95
12,05 1,98
фибробластов, пг/мл
Васкулоэндотелиальный
29,32 4,89
220,66 36,78
218,34 35,42
фактор роста, пг/мл
Остеопротегерин, пг/мл
86,69 14,45
165,37 27,56
164,46 27,12
Примечание: Р 1-2 ≥ 0,05; Рк-1 ≤ 0,001; Рк-2 ≤ 0,001.
Таблица 2.
О состоянии эндотелия при остром инфаркте миокарда
до и на фоне лечения Тромбовазимом
Маркеры дисфункции эндотелия у больных ОИМ после лечения тромбовазимом.
Маркеры
Группа 1
Группа 2
Контроль,
дисфункции
основная,
сравнение
Рк-1
Рк-2 Р1-2
(п=15)
эндотелия
(п=30)
(п=27)
Фактор роста
≤
<0,0
фибробластов,
3,88 0,65
4,12 0,69
11,06 1,52 >0,05
0,001
1
пг/мл
Васкулоэндотели219,34 30,
≤
≤
<0,0
альный фактор
29,32 4,89 120,46 20,08
27
0,001 0,001
1
роста, пг/мл
Остеопротегерин, 86,69 14,4
162,76 26,
≤
≤
<0,0
130,64 21,77
пг/мл
5
38
0,001 0,001
1
ЛИТЕРАТУРА
1. Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и соавтор. Эндотелиальная дисфункция
у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте. Кардиология, 2001.
№5 с.26-29.
2. Гомазков О.А. Пептиды в кардиологии. М: Материк альфа, 2000.
3. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса,
методы исследования и клиническое значение. Кардиология, 1998, № 9. с.68-80.
4. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии
сердечно-сосудистой системы. Харьков: Торсинг, 2000.
5. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред.
Н.Н. Петрищева.- Спб.: Изд-во СПбГМУ, 2003.-184с.
6. Эндотелиальная дисфункция и ишемичесая болезнь сердца у женщин молодого и
среднего возраста. ГОУ ВПО Ивановская гос. мед. академия. Москва, 2008.- 111с.
7. Davies M.J. The pathology of coronary atherosclerosis / Eds. R.C. Schlant, R.W. Alexander.
Hurst's the heart; arteries and vies / / 8th ed. McGraw-Hill, 1994. P. 1009-1020.
8. Holvoet P. Endothelial dysfunction, oxidation of low-density lipoprotein, and cardiovascular
disease / / Ther. Ather., 1999, Vol. 3. P. 287-293.
9. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А. Апоптоз и его особенности в эндотелиальных и
гладкомышечных клетках сосудов / / Дисфункция эндотелия: эксперименты и
клинические наблюдения / Под ред. А.П. Солодкова; В.И. Шебеко; Ю.Я. Родионова,
Витебск: ВГМУ, 2000. с.4-11.
10. Bombeli T., Karsan A., Tait J.F., Harlan J.M. Apoptotic vascular endothelium cells become
pro-coagulant / / Blood, 1997, Vol. 89. P. 2429-2442.
11. Верещагин Е.И., Любарский М.С., Марков В.А. Тромбовазим в терапии сердечнососудистых заболеваний. Результаты доклинических и клинических исследований. ЗАО
Сибирский центр фармакологии и биотехнологии. – Новосибирск: СЦФБ, 2008-112с.