Robert CG Martin, David Kwon, Sricharan Chalikonda, Marty Sellars
реклама
МАТЕРИАЛЫ 135-ГО ЕЖЕГОДНОГО СОВЕЩАНИЯ ASA (АМЕРИКАНСКОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ АССОЦИАЦИИ) Лечение 200 пациентов с местнораспространенной аденокарциномой поджелудочной железы (III стадии) методом необратимой электропорации. Безопасность и эффективность Роберт К. Г. Мартин (Robert C. G. Martin), II, доктор медицины, доктор философии, член Американской коллегии хирургов *; Дэвид Квон (David Kwon), доктор медицины, член Американской коллегии хирургов †; Шрикаран Каликонда (Sricharan Chalikonda), доктор медицины, член Американской коллегии хирургов ‡; Марти Селлерс (Marty Sellers), доктор медицины, магистр общественного здравоохранения, член Американской коллегии хирургов §; Эрик Котц (Eric Kotz), доктор медицины; Чарльз Скоггинс (Charles Scoggins), доктор медицины, магистр делового администрирования, член Американской коллегии хирургов *; Келли М. Макмастерс (Kelly M. McMasters), доктор медицины, доктор философии, член Американской коллегии хирургов *, и Кевин Уоткинс (Kevin Watkins), доктор медицины, член Американской коллегии хирургов \ \ Цели. Методы абляционной терапии все шире применяются при лечении местнораспространенного рака поджелудочной железы (МРРПЖ). Метод необратимой электропорации (НЭП) предполагает использование системы энергетического воздействия и позволяет эффективно осуществлять абляцию опухолей посредством необратимого разрушения клеточных мембран. Наша цель заключалась в демонстрации эффективности лечения методом НЭП в рамках комбинированной терапии МРРПЖ. Методы. С июля 2010 г. по октябрь 2014 г. пациенты с МРРПЖ III стадии (по данным рентгенографии) проходили лечение методом НЭП, а также мониторинг в ходе многоцентрового проспективного реестрового исследования, одобренного экспертными советами соответствующих медицинских учреждений. Фиксировались периоперационные исходы через 90 дней, локальные неблагоприятные исходы, а также общая выживаемость. Результаты. В общей сложности 200 пациентам с МРРПЖ проводилось лечение только методом НЭП (n = 150) или выполнялась резекция поджелудочной железы в сочетании с НЭП для коррекции края иссечения опухоли (n = 50). До проведения НЭП все пациенты проходили индукционную химиотерапию, причем 52 % получали также химиолучевую терапию, и медианная продолжительность такого лечения составила 6 месяцев (диапазон значений: 5–13 месяцев). НЭП была выполнена успешно у всех пациентов. У тридцати семи процентов пациентов наблюдались осложнения, медианная степень тяжести которых соответствовала уровню 2 (диапазон значений: 1–5). Медианная длительность госпитализации составила 6 дней (диапазон значений: 4– 36 дней). При медианном периоде последующего наблюдения 29 месяцев у 6 пациентов (3 %) были выявлены локальные рецидивы. Медианная общая выживаемость составила 24,9 месяца (диапазон значений: 4,9–85 месяцев). Выводы. У пациентов с МРРПЖ (III стадии) добавление НЭП к стандартной химиотерапии и лучевой терапии обеспечивает значительный рост выживаемости по сравнению с результатами, полученными в группе исторического контроля. Это говорит о том, что контроль первичной опухоли посредством абляции позволяет увеличить выживаемость больных. Ключевые слова. НЭП, необратимая электропорация, местнораспространенный рак поджелудочной железы, общая выживаемость, рак поджелудочной железы 3-й стадии. (Ann Surg 2015;262:486-494) Необратимая электропорация (НЭП) была впервые применена для лечения местнораспространенного рака поджелудочной железы (МРРПЖ) в 2009 г. в качестве консолидирующей терапии, так как предполагает нетермическое разрушающее воздействие на опухоль 1. НЭП успешно проводилась интраоперационно 1, 2, лапароскопически 3, а также чрескожно 4, 5. Метод НЭП предполагает не термическое воздействие, вызывающее коагуляционный некроз, а подачу коротких микросекундных (70 –90мкс) высоковольтных (до 3000 вольт) импульсов, которая ведет к необратимой перфорации клеточных мембран, что, в свою очередь, приводит к необратимой гибели клеток без разрушения коллагеновых структур. Такой уникальный способ воздействия позволяет успешно и безопасно применять НЭП в рамках паллиативной терапии МРРПЖ, обеспечивая поразительные результаты в отношении роста выживаемости пациентов 1, 2, 6, 7. Последние достижения в области комплексного лечения МРРПЖ 3-й стадии — это химиотерапия, хирургическое лечение и/или лучевая терапия. При МРРПЖ хирургическое удаление опухоли в сочетании с комбинированной терапией остается оптимальным вариантом лечения с учетом накопленных данных о росте общей выживаемости 8,9. Однако в составе ежегодно 486 | www.annalsofsurgery.com Annals of Surgery * Volume 262, Number 3, September 2015 © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Несанкционированное воспроизведение этой статьи запрещено. Annals of Surgery _ Volume 262, Number 3, September 2015 НЭП при местнораспространенном раке поджелудочной железы диагностируемых в США приблизительно 170 000 новых случаев МРРПЖ процент резектабельных опухолей невелик. Это обусловлено несколькими факторами, а именно: (1) степенью поражения сосудов, (2) наличием сопутствующих патологий, (3) предвзятостью онкологического сообщества, а также (4) недостаточным профессионализмом хирургов во всех регионах. Таким образом, по-прежнему сохраняется нужда в надежных стратегиях паллиативной помощи, способных продлить срок полноценной жизни у пациентов с МРРПЖ. На данный момент имеются следующие варианты паллиативной терапии для надлежащим образом и с достаточной точностью стадированного МРРПЖ: системная химиотерапия (гемцитабин в сочетании с абраксаном или схема FOLFIRINOX [ФОЛФИРИНОКС] 10), лучевая терапия (лучевая терапия с модуляцией интенсивности [IMRT], Cyberknife [Кибернож] 11 и фотонная терапия 12), а также хирургическое лечение (спиртовая абляция чревного ствола, торакоскопическая спланхэктомия 13, обходной анастомоз на желчных путях, а также обходной желудочный анастомоз). Все эти доступные в настоящее время методики используются с разной степенью успешности в отношении паллиативного эффекта, и их преимущества, а также связанные с ними риски хорошо известны. Ряд проведенных исследований показал ограниченность оптимальных параметров качества жизни пациентов, и лишь самые последние исследования демонстрируют стабилизацию качества жизни во время прохождения системной и/или местной терапии 14. Таким образом, цель настоящего исследования состояла в оценке эффективности НЭП в качестве консолидирующей терапии, проводимой в сочетании с химиотерапией и/или химиолучевой терапией для лечения МРРПЖ. Авторы являются сотрудниками ∗ отдела хирургической онкологии, отделения хирургии и Онкологического центра Джеймса Грэхема Брауна при Медицинской школе Университета Луисвилла, Луисвилл, штат Кентукки; † отделения хирургии Больницы Генри Форда, Детройт, штат Мичиган; ‡ отделения хирургии Кливлендской клинки, Кливленд, штат Огайо; § отделения хирургии Пидмонтской больницы, Атланта, штат Джорджия; ¶ отделения хирургии Шведского медицинского центра, Денвер, штат Колорадо; а также || Центров лечения рака Америки, Атланта, штат Джорджия. Представлено на 135-м ежегодном совещании Американской хирургической ассоциации, 23 –25 апреля 2015 г., Сан-Диего, штат Калифорния. Сведения о конфликте интересов. Частичная поддержка Реестра абляций мягких тканей осуществляется за счет неограниченного образовательного гранта от Angiodynamics. Д-р Мартин и д-р Каликонда являются платными консультантами Angiodynamics. Остальным авторам заявлять не о чем. Для данной статьи имеются дополнительные материалы в цифровом формате. Прямые ссылки на URL-адреса содержатся в печатном тексте, а также в версиях HTML и PDF данной статьи на веб-сайте журнала (www.annalsofsurgery.com). Переиздания: Robert C. G. Martin, II, MD, PhD, FACS, University of Louisville, 315 East Broadway, Rm 313, Louisville, KY 40202. Адрес электронной почты: Robert.martin@louisville.edu. © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Все права защищены. ISSN: 0003-4932/15/26203-0486. DOI: 10.1097/SLA.0000000000001441. МЕТОДЫ Клинические данные пациентов, проходивших лечение по поводу МРРПЖ с марта 2010 г. по октябрь 2014 г., брались из проспективного реестра случаев абляции мягких тканей, утвержденного экспертными советами медицинских учреждений (http: //www.ablationregistry.com). Метод стадирования МРРПЖ и включения пациентов в исследование уже описывался ранее 7, 15. Минимальным условием являлось проведение трехфазного компьютерно-томографического (КТ) исследования с использованием протокола для поджелудочной железы (с получением срезов < 1,5 мм) на этапе диагностики. После первоначального обследования и оценки междисциплинарной комиссией по опухолям печени у пациентов, включенных в исследование, было подтверждено наличие именно МРРПЖ, а не погранично резектабельных опухолей. Фиксировались история болезни до проведения НЭП, хирургическая история болезни, индекс коморбидности Чарльстона, показатель уязвимости Гронингена, а также данные, полученные с помощью Краткого опросника для скрининга нутриционного статуса (Short Nutritional Assessment Questionnaire) 16, 17 . На этапе диагностики наличие МРРПЖ констатировалось при условии охвата более чем на 180 градусов верхней брыжеечной артерии (ВБА) либо чревной артерии или нереконструируемого поражения вен (см. Supplemental Digital Content Figures («Дополнительные количественные данные в цифровом формате») на веб-сайте по адресу: http://links.lww.com/SLA/A838) при отсутствии признаков наличия очагов поражения с подозрением на метастазирование (определяемых как очаги размером > 1 см ) 18, 19. Всем пациентам проводилась химиотерапия, химиолучевая терапия или то и другое в соответствии с протоколом, применяемым в медицинском учреждении. Приблизительно через 4–6 недель после завершения терапии выполнялось повторное стадирование рака по данным повторного трехфазного КТ-исследования и исследования сыворотки крови на опухолевые маркеры. Пациенты, у которых при повторном стадировании не было выявлено метастазов, а также значимого прогрессирования первичной опухоли, являлись потенциальными кандидатами на проведение НЭП. Процесс принятия решений в отношении хирургического вмешательства уже описывался ранее 1. Говоря коротко, решение о резекции поджелудочной железы с проведением НЭП для коррекции хирургического края принималось хирургом исходя из характера сопутствующей патологии, особенностей предшествующей терапии, а также результатов интраоперационной оценки хирургического края перед резекцией с использованием методов ультрасонографии и пальпации 20. Стандартный метод гистопатологической оценки с окрашиванием препаратов гематоксилином и эозином использовался для всех хирургических краев при уверенности в том, что выполнение НЭП на одном или нескольких краях не повлияет на результат окрашивания гематоксилином и эозином, поскольку для оценки гистоспатологического эффекта НЭП перфузия должна продолжаться не менее 4 часов. Резекция с последующей коррекцией хирургического края методом НЭП выполнялась только при подозрении на © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Все права защищены. www.annalsofsurgery.com | 487 © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Несанкционированное воспроизведение этой статьи запрещено. Annals of Surgery Volume 262, Number 3, September 2015 Martin et al то, что могут быть/будут получены микроскопически положительные хирургические края (резекция R1). НЭП не проводилась в случаях, когда была возможна резекция R2, и таким пациентам выполнялась только НЭП без резекции. Процесс интраоперационного проведения НЭП с использованием системы Nanoknife (Нано-нож) также описывался ранее 6, 15, 20. При коррекции хирургического края абсолютно необходимо, чтобы энергетическое воздействие НЭП осуществлялось до окончательного иссечения/рассечения, поскольку для введения игл (-ы) при НЭП требуется наличие мягких тканей. Оперирующий хирург определял количество НЭП-зондов, нужное для обеспечения необходимой зоны электропорации вдоль края (обычно — в области ВБА/забрюшинного пространства или основания чревного ствола брюшной аорты), где могут быть микроскопически выявлены раковые клетки. Как правило, иглы (2-3 монополярных зонда) размещались каудо-краниально после выполнения надлежащей диссекции, обычно — после рассечения шейки поджелудочной железы и мобилизации связки Трейтца, но до рассечения тканей верхней брыжеечной вены (ВБВ)/ВБА/забрюшинного пространства. НЭП-зонды устанавливались под прямым контролем ультразвуковой визуализации с целью обеспечения надлежащей коррекции краев иссечения. Положение зондов относительно опухоли и/или сосудов оценивалось в режиме реального времени и корректировалось для достижения максимального эффекта 21. При проведении только НЭП (in situ) установка, а также коррекция положения НЭП-зондов осуществлялись таким образом, чтобы полностью охватить опухоль и пораженные сосудистые структуры. В связи с наличием у системы ограничений на максимальный подаваемый ток глубина воздействия зондов обычно составляет не более 1 см, вследствие чего требуется неоднократно (∼ 1–3 раза) отводить зонды, выполняя электропорацию в несколько этапов. Процедура НЭП рассматривалась как успешная при получении соответствующих данных интраоперационной ультрасонографии в сочетании с получаемыми в реальном времени результатами оценки изменения сопротивления в зоне абляции 21. По окончании периода последующего наблюдения выполнялась визуализация для подтверждения успешности выполнения абляции (через 12 недель после процедуры НЭП, а затем один раз в 3 месяца). Сканирование может проводиться вскоре после операции — с целью выявления ранних осложнений этой новой процедуры, таких как тромбоз вен, но не для оценки эффективности лечения. Рецидив после абляции констатировался при сохранении жизнеспособной опухолевой ткани по данным динамической визуализации в сопоставлении с полученными до НЭП данными сканирования или гистологического исследования ткани. Успешная абляция определялась как такое выполнение запланированной хирургической процедуры, что через 3 месяца после нее не выявляется остаточной опухоли при визуализации с получением поперечных срезов методом, выбранным лечащими специалистами, например посредством компьютерной томографии и/или магнитно-резонансной томографии, и/или позитронно-эмиссионной томографии (если до операции у пациента была обнаружена злокачественная опухоль на позитронно-эмиссионной томограмме). В каждом центре специализирующиеся в области визуализации тела рентгенологи, не имеющие информации о характере проведенного лечения, осуществляли рентгенологическую интерпретацию рецидивов патологии в соответствии с критериями RECIST (критерии оценки ответа солидных опухолей на терапию). В дальнейшем пациенты один раз в 3-4 месяца проходили обследование, включавшее физикальный осмотр и рентгенографическое исследование. Формирование новых очагов патологии низкой плотности в области проведения НЭП (+ 1 см) рассматривалось как признак локального рецидива даже при отсутствии каких-либо симптомов. Соответственно, наличие подозрительных новообразований низкой плотности в печени или легких рассматривалось как признак отдаленного метастазирования. Перитонеальный рецидив констатировался при наличии подозрительных узелковых образований в брюшине или сальнике либо при наличии впервые выявленного асцита. Если результаты обследования не позволяли сделать однозначный вывод о наличии либо отсутствии рецидива, процедура визуализации и анализ на CA19-9 проводились повторно через 2 месяца с целью подтверждения рецидива заболевания либо отсутствия патологических явлений. Фиксировались также переменные, связанные с проведением НЭП, в частности время выполнения операции, общий объем кровопотери, длительность госпитализации, характеристики хирургических краев, состояние лимфатических узлов, характер патологических явлений, наблюдавшихся в течение 90 дней после процедуры, а также смертность. Все послеоперационные осложнения, наблюдаемые в течение 90 дней после процедуры, отслеживались и проспективно оценивались по опубликованной ранее пятибалльной шкале. Общая выживаемость рассчитывалась от даты постановки диагноза и даты проведения процедуры НЭП как для резекции с НЭП, так и для НЭП in situ. Все процедуры статистического анализа выполнялись с использованием программного обеспечения SAS версии 9.3 (SAS Institute, Кэри, штат Северная Каролина, США), при этом значимыми считались P-значения меньше 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ Как показали клинико-демографические данные 200 пациентов, включенных в данное проспективное исследование, медианное значение возраста этих больных составило 62 года (диапазон значений: 27–88 лет), 86 % пациентов принадлежали к европеоидной расе (таблица 1). Лишь у небольшой части пациентов в анамнезе имелись заболевания сердца (10 %) или легких (2 %) (таблица 1). Уровень сопутствующей патологии также характеризовался низким индексом коморбидности Чарльстона (с медианным значением 4), низким показателем уязвимости (с медианным значением 2) и низким баллом по данным, полученным с помощью краткого опросника для скрининга нутриционного статуса (с медианным значением 2) — таблица 1. Таблица 1. Клинико-демографические данные 200 пациентов с местнораспространенной аденокарциномой поджелудочной железы III стадии, проходивших лечение методом НЭП Характеристика (n = 200) Возраст, лет Пол (мужской/женский) Раса/этническая принадлежность 62 (диапазон: 27–88) 101/99 488 | www.annalsofsurgery.com © 2015 г. Wolters Kluwer Health, Inc. Все права защищены. © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Несанкционированное воспроизведение этой статьи запрещено. Annals of Surgery _ Volume 262, Number 3, September 2015 Европеоид Негроид Монголоид/латиноамериканец/друг ое Индекс массы тела Анамнез Сердечная патология Сосудистые Легочные Диабет Курение Гипертензия Хирургическая история болезни Предшествующая холецистэктомия Прочие Индекс коморбидности Чарльстона (медиана, МКИ) Показатель уязвимости Гронингена (медиана, МКИ) Результат по краткому опроснику для скрининга нутриционного статуса (медиана, МКИ) НЭП при местнораспространенном раке поджелудочной железы 172 (86 %) 18 (9 %) 5 (5 %) 24,0 (диапазон: 17,5–43,3) 20 (10 %) 5 (3 %) 5 40 (20 %) 58 (29 %) число условных лет курения (50; 8–180) 100 (50 %) 40 (20 %) 28 (14 %) 4 (1) 2 (2) 2 (1) Аббревиатура «МКИ» означает межквартильный интервал. Распределение очагов-мишеней у группы пациентов, которой выполнялась резекция с последующей НЭП, и группы, которой выполнялась только НЭП (in situ), было разным. У пациентов группы, которой проводилась НЭП in situ, имелись преимущественно опухоли головки поджелудочной железы (63 %), тогда как резекция с последующей НЭП чаще выполнялась пациентам с опухолями тела/шейки поджелудочной железы (75 %). Эту же тенденцию отражает и характер сосудистой инвазии в этих двух группах: НЭП in situ выполнялась чаще при вовлечении в опухоль вен (таблица 2). В обеих группах новообразования имели схожие размеры: медианный диаметр по самой длинной оси оставлял 2,8 см, диаметры по всем 3 осям были схожими. Для пациентов, у которых имело место примыкание опухоли к чревному стволу или инвазия в чревный ствол, вероятность резекции с НЭП была выше (60 %), чем для пациентов с инвазией/окклюзией длинного сегмента вены, которым с большей вероятностью проводилась НЭП in situ (27 %). Картина сосудистой инвазии МРРПЖ на момент постановки диагноза в группе, которой можно было выполнить резекцию с НЭП, существенно отличалась от таковой у пациентов, которым проводилась НЭП in situ. Причиной проведения резекции поджелудочной железы чаще всего являлось изолированное примыкание опухоли к чревному стволу или ВБА, а НЭП применялась для коррекции краев иссечения. В обеих группах проводилась схожая индукционная системная химиотерапия (на основе гемцитабина или по схеме ФОЛФИРИНОКС [FOLFIRINOX]). Что касается специфики процедур в техническом отношении, то для НЭП in situ медианное число зондов составило 4, а для НЭП, проводимой с целью коррекции краев иссечения, — 2 (таблица 3). НЭП-иглы вводились чаще всего каудо-краниальным доступом через брыжейку поперечной ободочной кишки для получения надлежащего нижнего хирургического края. Из-за использования большего количества зондов в группе, которой выполнялась НЭП in situ, медианное время постановки игл составило 20 минут, тогда как в группе, которой выполнялась резекция, оно составило 5 минут. Медианное время энергетического воздействия, необходимое для достижения надлежащего результата НЭП (т. е. изменения сопротивления), составило 21 минуту, причем максимальное время воздействия при выполнении НЭП in situ составило 125 минут, а при коррекции методом НЭП краев иссечения — 58 минут (таблица 3). У 54 пациентов, которым выполнялась НЭП in situ, было выявлено 100 осложнений, тогда как у 20 пациентов, которым НЭП проводилась с целью коррекции краев иссечения, зафиксировано 49 осложнений. Характер и степень тяжести осложнений представлены в таблице 4. Чаще всего имели место неблагоприятные явления желудочно-кишечного характера (см. таблицу 4). В течение 90 дней после операции зафиксировано 3 смертельных исхода — только в группе, перенесшей НЭП in situ (смертность составила 2 %). В группе, перенесшей резекцию с последующей НЭП, смертельных исходов в течение 90 дней после операции не было. У одного из трех скончавшихся пациентов через 55 дней после НЭП сформировалась язва двенадцатиперстной кишки, имело место кровотечение в верхнем отделе ЖКТ; выяснилось, что кровоточила изъязвленная опухоль и оперативная коррекция данного дефекта была невозможна. У второго пациента была выявлена печеночная недостаточность через 45 дней после НЭП. У этого пациента уже был полный тромбоз воротной вены/окклюзия ВБВ до проведения НЭП, вскоре после НЭП процесс восстановления шел успешно, однако в дальнейшем развилась печеночная недостаточность, которую не удалось устранить. Третий пациент скончался через 50 дней после НЭП от эмболии легочной артерии (был госпитализирован из дома в тяжелом состоянии). Нам не удалось выявить осложнений, связанных с поджелудочной железой, в группе, перенесшей НЭП in situ, и на протяжении 90-дневного периода наблюдения после НЭП не было обнаружено ни признаков истечения секрета из поджелудочной железы, ни клинически значимого панкреатита. © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Все права защищены. www.annalsofsurgery.com | 489 © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Несанкционированное воспроизведение этой статьи запрещено. Annals of Surgery Volume 262, Number 3, September 2015 Martin et al Таблица 2. Локализация МРРПЖ и индукционная терапия до НЭП Характеристики Резекция МРРПЖ Лечение и НЭП МРРПЖ (хирургический методом НЭП край) (in situ) (N = 50) (N = 150) Местоположение Головка Тело/шейка Размер новообразований Аксиальный Переднезадний Каудокраниальный Сосудистая инвазия на момент постановки диагноза Только чревный ствол Только ВБА Чревный ствол и ВБА Только окклюзия ВВ-ВБВ Окклюзия чревного ствола/ВБА с веной Ранее проводилась химиотерапия На основе гемзара FOLFIRINOX Ранее проводилась лучевая терапия Тип резекции поджелудочной железы Субтотальная левосторонняя панкреаэктомия с резекцией чревного ствола единым блоком Субтотальная левосторонняя панкреаэктомия с резекцией воротной вены и чревного ствола Операция Уиппла с резекцией воротной вены Адъювантная химиотерапия после НЭП Адъювантная ЛТ после НЭП 13 (25 %) 37 (75 %) 2,5 (1,8 x 5,5) 2,7 (1,4 x 6,7) 2,6 (1,6 x 5) 95 (63 %) 55 (37 %) 3 (1,0–6 см) 2,7 (1,6–7) 2,9 (1,5–5,5) 60 % 30 % 5% 0% 5% 7% 33 % 15 % 27 % 18 % 100 % 100 % 43 % 38 % 52 % 60 % 29 % 47 % 25 Неприменимо 12 13 60 % 69 % 11 % 13 % ВВ-ВБВ: воротная вена — верхняя брыжеечная вена; ВБА: верхняя брыжеечная артерия; ЛТ: лучевая терапия. Таблица 3. Связанные с оперативным вмешательством и абляцией характеристики пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы, по поводу которого выполнялась НЭП Характеристики Медиана времени от постановки диагноза до электропорации Доступ Открытый — срединный разрез в положении лежа Другие оперативные вмешательства Гепатикоеюностомия Гастроеюностомия Блокада чревного сплетения Холецистэктомия Число использованных НЭП-зондов Резекция МРРПЖ и НЭП (хирургический край) (N = 50) 5,2 мес. (диапазон: 3–18 мес.) Лечение МРРПЖ методом НЭП (in situ) (N = 150) 6,2 мес. (диапазон: 5–32 мес.) 50 150 13 13 1 10 29 30 16 12 490 | www.annalsofsurgery.com © 2015 г. Wolters Kluwer Health, Inc. Все права защищены. © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Несанкционированное воспроизведение этой статьи запрещено. НЭП при местнораспространенном раке поджелудочной железы Annals of Surgery _ Volume 262, Number 3, September 2015 Монополярный режим Кол-во зондов Глубина воздействия зонда (медиана, диапазон значений) Направление воздействия НЭП-зондов Переднезадний Каудокраниальный Время постановки игл (медиана, диапазон значений) Количество поданных импульсов Количество отведений зондов Успешность выполнения НЭП Общее время энергетического воздействия при НЭП Общее время выполнения процедуры Продолжительность госпитализации Полная абляция Неблагоприятные явления 50 больных 2 (2–4 зонда) 1,5 см (1–2,5) 150 больных 4 (2–6 зондов) 1,5 см (1–2) 4 46 5 (2–25) мин. 150 больных 20 (5–40) мин. 90 (40–200) 2 (1–4) 100 % 17 мин. (2–58 мин.) 90 (70–200) 3 (1–5) 100 % 35 мин. (10–125 мин.) 240 мин. (152–740 мин.) 7 (4–26) дн. 50 из 50 49 осложнений у 20 пациентов 195 мин. (84–420 мин.) 6 (2–36) дн. 148 из 150 100 осложнений у 54 пациентов Таблица 4. Неблагоприятные явления у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы, по поводу которого выполнялась резекция с НЭП или только НЭП Резекция МРРПЖ и НЭП (хирургический край) (N = 49 осложнений у 20 пациентов) Характер осложнений Кол-во пациентов Степень Лечение МРРПЖ методом НЭП (in situ) (N = 100 осложнений у 54 пациентов) Кол-во пациентов Сердечно-сосудистые 2 ЖК 8 Степень 1 = 3 Степень 2 = 3 Степень 3 = 2 38 Гематологические Инфекционные 1 3 Степень 3 = 1 Степень 1 = 1 Степень 2 = 1 Степень 3 = 1 1 15 Печеночные 7 Степень 1 = 2 Степень 2 = 1 Степень 3 = 4 13 Неврологические 3 1 Панкреатические 2 Легочные 6 Степень 1 = 2 Степень 2 = 1 Степень 1 = 1 Степень 2 = 1 Степень 1 = 1 Степень 2 = 1 Степень 3 = 3 Степень 4 = 1 Почечные Со стороны мочевыводящей системы 0 3 Степень 2 = 3 4 Сосудистые 4 Степень 2 = 4 7 1,1 © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Все права защищены. Степень 0 Степень 1 = 18 Степень 2 = 13 Степень 3 = 2 Степень 4 = 5 Степень 2 = 1 Степень 1 = 2 Степень 2 = 5 Степень 3 = 6 Степень 4 = 2 Степень 1 = 3 Степень 2 = 2 Степень 3 = 6 Степень 4 = 1 Степень 5 = 1 Степень 3 = 1 0 1 Степень 2 = 1 1 Степень 3 = 1 Степень 1 = 2 Степень 3 = 2 Степень 1 = 1 Степень 2 = 2 Степень 3 = 3 Степень 5 = 1 www.annalsofsurgery.com | 491 © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Несанкционированное воспроизведение этой статьи запрещено. Annals of Surgery Volume 262, Number 3, September 2015 Martin et al Раны 3 Прочие 7 Степень 1 = 2 Степень 4 = 1 Степень 1 = 4 Степень 2 = 1 Степень 3 = 1 Степень 4 = 1 3 16 Степень 1 = 2 Степень 2 = 1 Степень 1 = 8 Степень 2 = 7 Степень 3 = 1 Сердечно-сосудистые осложнения: послеоперационная фибрилляция предсердий; ЖК осложнения: анорексия, обезвоживание, гастрит, изжога, тошнота, рвота; печеночные осложнения: асцит, анастомотическая билиарная стриктура, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Неврологические осложнения: изменения психического состояния. Панкреатические осложнения: истечение секрета поджелудочной железы, клинический панкреатит, недостаточность поджелудочной железы. Сосудистые осложнения: тромбоз глубоких вен, псевдоаневризма, тромбоз печеночных артерий, неокклюзивный тромбоз верхней брыжеечной вены/воротной вены. ЖК — желудочно-кишечные; ВБВ — верхняя брыжеечная вена. По истечении периода последующего наблюдения (его медианная продолжительность составила 29 месяцев) у 3 пациентов была констатирована неэффективность НЭП через 3 месяца (всем этим пациентам выполнялась только НЭП), у 6 пациентов был выявлен локальный рецидив в зоне абляции после успешно выполненной НЭП (таблица 5). В общей сложности у 58 (29 %) пациентов возник рецидив заболевания, медианное значение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) составило 12,4 месяца, а значение выживаемости без отдаленного прогрессирования составило 16,8 месяца. Чаще всего рецидив заболевания возникал в области печени . Медиана общей выживаемости для всех пациентов с МРРПЖ составила 24,9 месяца (диапазон значений: 12,4–85 месяцев): 28,3 месяца (диапазон значений: 9,2–85 месяцев) для группы, перенесшей резекцию + НЭП, и 23,2 месяца (диапазон значений: 4,9–76,1) (P = не указано) для группы, перенесшей НЭП in situ (рис. 1). Медиана общей выживаемости со дня проведения НЭП для пациентов, перенесших резекцию + НЭП, составила 23 месяца (диапазон значений: 8,3–36,3 месяца), а для пациентов, перенесших НЭП in situ, — 18 месяцев (диапазон значений: 4,9–55,4 месяца). Таблица 5. Рецидивы и выживаемость без прогрессирования заболевания — все случаи лечения МРРПЖ методом НЭП Характеристики прогрессирования заболевания Кол-во пациентов с рецидивами Общая выживаемость без прогрессирования Неэффективность НЭП констатирована через 3 мес. Локальный рецидив после успешно выполненной НЭП Период без локального прогрессирования Отдаленное прогрессирование Печень Брюшина Лимфатические узлы Время до отдаленного прогрессирования Время или частота возникновения рецидивов 58 Среднее: 12,4 (диапазон: 4,4– 38,9) N=3 N=6 Медиана: 10,7 (диапазон: 4,4–12,4) мес. N = 34 N=7 N = 11 Медиана: 16,8 (диапазон: 1,3–55) ОБСУЖДЕНИЕ В последнее время наблюдаются оптимистичные тенденции в области лечения МРРПЖ III стадии, отмечаются более высокие показатели ответа на применяемые схемы химиотерапии 10, 22, растет качество проведения лучевой терапии 23, 24, совершенствуется диагностика по молекулярным маркерам (KRAS, TP53, ACTN4 и SMAD4)25–27, тем самым становится потенциально более эффективным прогнозирование лежащих в основе развития заболевания биологических характеристик раковых клеток. Применяемые в настоящее время оптимальные схемы системной химиотерапии, а именно либо схема FOLFIRINOX (ФОЛФИРИНОКС), либо схема на основе гемцитабина и абраксана, позволяют добиваться улучшения ответа на терапию, а также роста ВБП 28–31 . Качество проведения лучевой терапии продолжает расти — стало возможным безопасное подведение более высокой дозы излучения за одну фракцию, — при этом снижается токсичность лучевого воздействия, а также, предположительно, растет эффективность терапии 32, 33. Применение метода НЭП в рамках консолидирующего лечения МРРПЖ усиливает эффект химиотерапии и химиолучевой терапии и позволяет нам держать заболевание под контролем дольше, чем удавалось когда-либо по данным, приводимым в литературе. Адекватное и точное выполнение НЭП у правильно отобранных пациентов с МРРПЖ позволяет достичь медианной общей выживаемости, близкой к 24 месяцам, то есть почти удвоить показатель выживаемости, достижимый при использовании самых лучших новых средств химиотерапии и химиолучевой терапии 28, 30, 32–34. Порядок лечения МРРПЖ в соответствии с рекомендациями Национальной всеобщей онкологической сети США (National Comprehensive Cancer Network) не вполне ясен, так как в настоящий момент существует 6 разных схем химиотерапии. 492 | www.annalsofsurgery.com © 2015 г. Wolters Kluwer Health, Inc. Все права защищены. © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Несанкционированное воспроизведение этой статьи запрещено. Annals of Surgery _ Volume 262, Number 3, September 2015 НЭП при местнораспространенном раке поджелудочной железы Отсутствие единства мнений относительно оптимальной схемы системной химиотерапии первой линии негативно сказывается на исходах лечения МРРПЖ в целом. В силу этого разнообразия возможных вариантов химиотерапии многие онкологи применяют схемы, которые, возможно, лучше переносятся, однако дают заведомо меньший эффект. По нашему мнению, адекватная индукционная химиотерапия — это химиотерапия на основе FOLFIRINOX или гемцитабина. Такая начальная индукционная терапия должна проводиться в течение приблизительно 4 месяцев. Это позволяет оценить биологию заболевания и убедиться в том, что у пациента действительно имеется аденокарцинома поджелудочной железы III стадии. Недавние сообщения Блэзера и др. (Blazer et al) 28 являются дополнительными аргументами в пользу того, что модифицированная схема химиотерапии на базе FOLFIRINOX приемлема для большинства пациентов, хорошо переносится и обеспечивает соответствующий контроль заболевания. Именно такая активная схема химиотерапии необходима для достижения контроля над заболеванием и, таким образом, для отбора пациентов, у которых действительно имеется местнораспространенная аденокарцинома поджелудочной железы III стадии и которым целесообразно проводить местную консолидирующую терапию. Вместе с тем хорошо известно, что качество жизни таких больных низкое, а подобные активные схемы переносятся лучше, и значение этих факторов не следует преуменьшать на данной стадии заболевания 14. РИСУНОК 1. Общая выживаемость для всей группы из 200 пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы с разделением на перенесших резекцию с НЭП и перенесших НЭП in situ. IRE — необратимая электропорация (НЭП), OS — общая выживаемость. Настоящий отчет об исследовании 200 пациентов является наиболее масштабной на сегодняшний день аналитической работой в данной области и подтверждает опубликованные ранее результаты менее крупных исследований, касающихся применения рассматриваемого метода лечения у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы. Наш первоначальный отчет о 27 пациентах, опубликованный Мартином и др. (Martin et al) 1 ,продемонстрировал безопасность и осуществимость НЭП у пациентов с МРРПЖ. Оптимальность выполнения этой процедуры варьировалась от случая к случаю, и в еще более широких пределах варьировалась адекватность подбора пациентов, к которому при проведении этой начальной серии операций нередко подходили предвзято. Результаты, полученные в большей по численности группе — у 54 пациентов, чьи клинические данные проспективно сопоставлялись с данными других 85 пациентов, получавших только химиотерапию и лучевую терапию, — еще раз продемонстрировали роль консолидирующей местной терапии как лечения, которое может давать положительный эффект при МРРПЖ. В этой группе из 54 пациентов, проходивших химиотерапию, НЭП и/или лучевую терапию, действительно было отмечено значительное улучшение в отношении общей выживаемости и выживаемости без локального прогрессирования заболевания 2. Отчет об этом исследовании также показал, что уровень осложнений, связанных с этой дополнительной процедурой (НЭП), был таким же, как и при продолжении системной химиотерапии после четырехмесячной индукционной терапии. Таким образом, тяжесть осложнений была одинаковой при продолжении химиотерапии после 4 –6 месяцев индукционной терапии и при проведении НЭП. Эти результаты важны, поскольку они демонстрируют, что продолжение химиотерапии дает тот же коэффициент осложнений, что и процедура НЭП. Как представляется, осложнения НЭП нивелируются за счет значительного улучшения показателей общей выживаемости и выживаемости без локального прогрессирования заболевания. Однако данный отчет также продемонстрировал, что когда рецидивы у пациентов все же возникают, рецидивы эти, как правило, сопровождаются метастатическим процессом, а при наличии метастазов шансы на спасение пациента очень малы. Дальнейшие исследования, в рамках которых методика НЭП применялась для коррекции краев иссечения у пациентов с погранично резектабельными опухолями 20, а также более масштабные серии исследований, в ходе которых НЭП выполнялась с целью сохранения жизненно важных сосудистых структур 7, показали безопасность и эффективность этой процедуры при условии ее точного выполнения на высоком техническом и квалификационном уровне. Дополнительное преимущество, которое принесла с собой новая методика НЭП, заключается в том, что на предоперационном этапе у хирургов стало больше уверенности в успехе операции: возможна резекция МРРПЖ с последующей электропорацией либо проведение только процедуры электропорации. Эта тенденция проявилась четче в результатах недавнего © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Все права защищены. www.annalsofsurgery.com | 493 © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Несанкционированное воспроизведение этой статьи запрещено. Martin et al Annals of Surgery Volume 262, Number 3, September 2015 исследования Феррон и др. (Ferrone et al) 8. Авторы установили, что 48 % пациентов, у которых по данным КТ был выявлен МРРПЖ, требующий операции, были пригодны к резекции. Представленные здесь обнадеживающие результаты, а также возможность выполнения НЭП на этапе диагностической операции, возможно, позволят чаще проводить адекватную местную консолидирующую терапию после индукционной терапии при МРРПЖ, что приведет к улучшению показателей выживаемости. Однако приведенные нами здесь результаты НЭП говорят о том, что необходима полная электропорация, которой можно добиться, только имея четкое представление о биологических особенностях опухоли и ее размере, а также обеспечив точное энергетическое воздействие при выполнении НЭП. Невозможно преуменьшить важность избегания неполной электропорации, о чем говорят результаты недавнего исследования Филипса и др. (Philips et al) 35 ,показавшие, что неполная электропорация может привести к изменению биологии локальной опухоли. Не следует недооценивать технические требования, применяемые в настоящее время к процедурам НЭП. В силу необходимости установки нескольких монополярных зондов со строго определенным интервалом (плюс-минус 5,0 мм максимум) на строго определенную глубину (плюс-минус 5,0 мм максимум) и с надлежащим захватом мягких тканей обработка ретроперитонеальных опухолевых очагов, характерных для аденокарциномы поджелудочной железы, может представлять сложность. Существует обязательная программа обучения специалистов 36, рекомендации, описывающие оптимальный доступ при установке этих устройств, — как для опухолей головки поджелудочной железы 6, так и для опухолей ее шейки 15 — опубликованы и доступны для воспроизведения. Дополнительные исследования с целью определения оптимальных критериев эффективности и проверки целесообразности проведения НЭП с применением нетермической методики разрушения тканей также согласованы и утверждены, что необходимо для обеспечения безопасности и эффективности использования НЭП при лечении МРРПЖ. Лучевая терапия также активно применяется для лечения МРРПЖ. Сложности, возникающие при проведении лучевой терапии, сопряжены в основном с отсутствием объективного ответа опухоли на лечение (определяемого как уменьшение на 20 % по наибольшему диаметру) согласно RE-CIST 1.1. Таким образом, мы опирались на определение ответа на лучевую терапию как наличия контроля над заболеванием и использовали ряд серологических критериев, а также критериев, относящихся к данным функциональной визуализации (позитронно-эмиссионной томографии), при оценке эффективности терапии и возможного оптимального ответа на нее. Однако, как уже отмечалось, в большинстве серий исследований для множественных погранично резектабельных опухолей, подвергавшихся химиотерапии и химиолучевой терапии (на основе кселоды либо на основе гемцитабина) процент полного ответа на терапию и эрадикации опухолей составлял менее 2 % 34, 37. Озабоченность вызывает также то, что после индукционной химиотерапии и/или лучевой терапии в опухоли могут происходить молекулярные изменения, связанные с устойчивостью звездчатых клеток к терапевтическому воздействию; возможна также активация роста сохранившихся живых опухолевых клеток благодаря расщеплению каспаз 3 и 7, а также протеинкиназы Cd во время апоптоза клеток 38 . Продемонстрировано такое отсутствие полной эрадикации опухолей независимо от типа проводимой лучевой терапии, будь то IMRT, стереотаксическая лучевая терапия тела или другие варианты лучевого воздействия. Таким образом, необходимо в том или ином виде проводить дополнительную консолидирующую терапию до или после лучевой терапии, просто исходя из того факта, что локальное прогрессирование первичной опухоли или системное прогрессирование устойчиво жизнеспособной локальной опухоли не поддается лечению и медианная выживаемость в таких случаях составляет 2 –4 месяца 39, 40. Именно из-за этой агрессивности заболевания при «рецидиве» или «возврате к активному росту» не следует применять «выжидательную тактику» после начальной терапии независимо от уровня частичного ответа на лечение или стабилизации заболевания, достигнутого посредством одной лишь химиотерапии или сочетания химиотерапии и химиолучевой терапии. Ограничением данного исследования является вероятная систематическая ошибка отбора (использовались следующие критерии отбора пациентов: отсутствие улучшения после системной терапии, хороший статус общего состояния, малое количество сопутствующих патологий, способность пациента выдержать серьезное хирургическое вмешательство, частые поездки на большие расстояния в специализированные медицинские центры). При такой систематической ошибке отбора, если НЭП проводится на сразу после постановки диагноза, а лишь после исследования биологии опухоли (в ходе индукционной химиотерапии, проводимой в течение 4–6 месяцев), действительно можно получить медианные значения выживаемости 23 –28 месяцев у пациентов с МРРПЖ. Проведенное исследование было реестровым, а не проспективным; протоколы визуализации после НЭП в некоторой степени различались в разных исследовательских центрах. Возможно, имело место преуменьшение количества локальных рецидивов или случаев сохранения заболевания, определяемого по критериям RECIST (Критерии оценки ответа солидных опухолей на терапию), поскольку возможности стандартных методов визуализации в плане обнаружения жизнеспособной опухолевой ткани весьма ограничены. Полученные результаты нуждаются в подтверждении посредством рандомизированного исследования сочетания химиотерапии и лучевой терапии в сравнении с комбинацией химиотерапии, НЭП и лучевой терапии. Данное исследование проводилось в небольшом количестве медицинских центров, где была оптимизирована рассматриваемая методика и успешно пройдена соответствующая программа повышения квалификации специалистов. Одной из причин того, что данная методика лечения внедряется медленно, являются технические требования к ней, что можно рассматривать и как преимущество, и как ограничение. Однако, несмотря на растущий энтузиазм в отношении НЭП чрескожным доступом с использованием средств интервенционной радиологии, этот подход необходимо критически оценить и сопоставить с результатами данной открытой серии исследований. 494 | www.annalsofsurgery.com © 2015 г. Wolters Kluwer Health, Inc. Все права защищены. © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Несанкционированное воспроизведение этой статьи запрещено. Annals of Surgery _ Volume 262, Number 3, September 2015 НЭП при местнораспространенном раке поджелудочной железы РИСУНОК 2. Возможный алгоритм лечения МРРПЖ с использованием тройной терапии, нацеленный на улучшение показателей общей выживаемости. НЭП — необратимая электропорация, МРРПЖ — местнораспространенный рак поджелудочной железы. ВЫВОДЫ По нашему мнению, данный отчет показывает, что НЭП позволяет повысить показатели выживаемости у пациентов с МРРПЖ по сравнению с результатами, полученными в группе исторического контроля. Это говорит о том, что благодаря улучшению локального контроля над заболеванием, а также проведению системной терапии выживаемость пациентов с МРРПЖ растет (рис. 2). Оптимальные принципы применения лучевой терапии до, а также после НЭП, еще предстоит определить. Как представляется, проводимая надлежащим образом тройная терапия, состоящая из химиотерапии, лучевой терапии и НЭП, действительно обеспечивает оптимальный контроль заболевания, который дает возможность получать обнадеживающие и впечатляющие показатели общей выживаемости. ЛИТЕРАТУРА УЧАСТНИКИ ДИСКУССИИ Дж. Дребин (J. Drebin) (Филадельфия, штат Пенсильвания) Рак поджелудочной железы — это относительно редкий тип рака, но частая причина смертей. Согласно прогнозам, в ближайшие 5 лет он станет второй по распространенности причиной смерти от рака в США. Д-ра Мартина и его коллег можно поздравить с тем, что им посчастливилось изучать новую методику необратимой электропорации в рамках комбинированной схемы лечения, предназначенной приблизительно для трети пациентов с раком поджелудочной железы, у которых это заболевание носит местнораспространенный характер. Они продемонстрировали, что данный подход достаточно безопасен и вместе с тем обеспечивает превосходный локальный контроль над заболеванием. У меня есть несколько вопросов. Во-первых, учитывая то, что необходима начальная химиотерапия, а также то, что условием проведения НЭП является стабильность заболевания в среднем на протяжении 6 месяцев, не все пациенты, у которых был первоначально выявлен местнораспространенный рак, будут пригодны для данной терапии. Как показывают рандомизированные исследования химиотерапии как по схеме FOLFIRINOX, так и на основе гемцитабина и абраксана, для пациентов с метастазами медианное значение показателя выживаемости без прогрессирования составляет приблизительно 6 месяцев. Если это верно в отношении местнораспространенного рака, то половина или более половины пациентов, возможно, так и не станут пригодными для НЭП, © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Все права защищены. www.annalsofsurgery.com | 495 © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Несанкционированное воспроизведение этой статьи запрещено. Martin et al Annals of Surgery Volume 262, Number 3, September 2015 поскольку в пределах этого периода в 6 месяцев у них будет иметь место прогрессирование заболевания. Какая доля потенциально пригодных к НЭП пациентов в вашей серии исследований выбыла из числа кандидатов из-за прогрессирования рака и так и не прошла эту процедуру? Если включить этих пациентов в анализ в соответствии с исходно назначенным лечением, каким будет медианный показатель выживаемости для всей когорты? Он будет явно меньше, чем приведенное вами значение 24–28 месяцев. Во-вторых, опухолеподавляющий ген DPC4 мутирует приблизительно в половине случаев рака поджелудочной железы, и данная мутация соотносится с распространенным и рано метастазирующим раком. В противоположность таким случаям, опухоли с немутантным геном DPC4 являются олигометастатическими и могут быть причиной смерти вследствие обширной локальной инфильтрации при отсутствии значительных метастазов. Известен ли вам статус пациентов по гену DPC4 в рамках вашего исследования и может ли он быть полезным биомаркером, то есть следует ли проводить НЭП пациентам с нормальным DPC4, поскольку им с большей вероятностью поможет агрессивная схема терапии, нацеленная на улучшение локального контроля? Наконец, что вы можете сказать о финансовых затратах? Сколько стоят генераторы? Я полагаю, зонды являются одноразовым оборудованием. Какова их стоимость? Какова стоимость проведения процедуры у одного больного? Ответ от R.C.G. Мартин Д-р Дребин, благодарю Вас за Ваш отзыв и содержательные вопросы. Вы затронули важный момент, который заключается в том, что в исследования, в которых был продемонстрирован медианный показатель выживаемости без прогрессирования при применении гемцитабина, абраксана и схемы FOLFIRINOX, были включены как пациенты с метастазами (IV стадия), так и пациенты с раком III стадии. Да, я считаю, что при проведении НЭП в качестве консолидирующего лечения есть возможность значительного роста выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с МРРПЖ III стадии. Что касается Вашего первого вопроса, то лишь приблизительно 75 % пациентов, обратившихся в наше учреждение по поводу аденокарциномы поджелудочной железы III стадии, были пригодны к рассматриваемой процедуре. Главной причиной этого, очевидно, является размер опухолей; опухоли размером более 5 см непригодны для НЭП in situ, для них возможна только резекция с последующей НЭП, если ожидается, что хирургические края будут микроскопически положительными. Таким образом, на момент постановки диагноза приблизительно 25 % пациентов были непригодны к данной процедуре. Второй этап отбора, на котором отсеиваются непригодные к процедуре пациенты. наступает после индукционной химиотерапии. По причине прогрессирования рака отсеивается приблизительно 10–15 % больных. Прогрессирование может быть локальным либо системным. Третья причина выбывания состоит в том, что у пациентов не сохраняется или не улучшается статус общего состояния. Как Вам известно, многие из этих пациентов поступают в весьма тяжелом состоянии. У некоторых из них наступает улучшение после химиотерапии, состояние других так и не улучшается и, очевидным образом, в итоге не позволяет им выдержать процедуру такого рода, для которой необходимо, чтобы пациент был способен выдержать общую эндотрахеальную анестезию и восстановиться после электропорации. У пациентов, первоначально (т. е. на момент постановки диагноза) пригодных для НЭП, но так и не прошедших эту процедуру, медианная выживаемость составила в нашем учреждении 6,8 месяца. Вы задали очень хороший вопрос о гене DPC4. Мы все-таки приступили к исследованию этого молекулярного маркера. Одна из самых больших сложностей связана с центром, откуда пациенты направляются на специализированное лечение. Многим из этих пациентов диагноз ставится с использованием метода тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) в учреждении, расположенном далеко от нашей клиники, и терапия начинается еще до направления пациента. Нашим патоморфологам с большим трудом удается исследовать DPC4, имея только образец, полученный методом ТАБ, поскольку ткани просто недостаточно. Однако у пациентов, которым выполнялась резекция, нам удается исследовать экспрессию DPC4, и мы видим, что сигнал потенциально присутствует примерно у 60 % пациентов с DPC4 немутантного типа. Пока еще рановато выдвигать какие-либо постулаты в данном отношении, но нас действительно очень интересует этот ген в качестве потенциального суррогатного молекулярного маркера, позволяющего выявлять пациентов, которым может быть полезна такая тройная терапия — сочетание химиотерапии, НЭП и лучевой терапии. Наконец, поговорим о стоимости лечения. Итак, сейчас дороже всего стоит сам прибор, который, насколько мне известно, обходится больнице в шестизначную сумму. Это приблизительно 150 –200 тысяч долларов США. Рыночная цена ов составляет около двух тысяч долларов. Мы исследовали соотношение издержек и прибыли применительно конкретно к нашим пациентам, которые были непригодны к операции Уиппла или панкреатэктомии. В итоге расходы — здесь мне нужно быть осторожным в формулировке — расходы, о которых сообщает мне больница (а истинные цифры они мне не назовут), — так вот, эти расходы приблизительно одинаковы. В нашем учреждении медианная сумма составляет примерно 75 –80 тысяч долларов для рассматриваемых типов резекции и НЭП. УЧАСТНИКИ ДИСКУССИИ К. Лиллемо (K. Lillemoe) (Бостон, штат Массачусетс) Это важная работа, в которой предлагаются новые и интересные варианты решения становящейся все более насущной проблемы, с которой мы сталкиваемся как специалисты в области хирургии поджелудочной железы, — проблемы лечения местнораспространенного рака поджелудочной железы. Как Вам известно и как явствует из ссылок на источники в вашей рукописи, у нас накапливается все больше опыта и мы получаем впечатляющие положительные результаты при использовании схемы терапии FOLFIRINOX для лечения таких 496 | www.annalsofsurgery.com © 2015 г. Wolters Kluwer Health, Inc. Все права защищены. © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Несанкционированное воспроизведение этой статьи запрещено. Annals of Surgery _ Volume 262, Number 3, September 2015 НЭП при местнораспространенном раке поджелудочной железы пациентов. Мы не только рапортуем о превосходном ответе опухолей на терапию и возможности резекции R0, но и, по меньшей мере, получаем обнадеживающие результаты в отношении выживаемости пациентов на ранних сроках. Нам удалось установить как минимум тот факт, что данные визуализации, получаемые после неоадъювантной терапии, почти бесполезны в отношении прогнозирования пригодности либо непригодности пациента к процедуре резекции. Только тщательная интраоперационная диссекция тканей и исследование замороженных срезов с целью оценки потенциального хирургического края помогает решить, когда следует отказаться от попыток резекции. Это значит, что теперь мы берем в операционную пациентов, которым раньше мы никогда не взялись бы проводить резекцию. Таким образом, мой первый вопрос таков: находите ли вы больше кандидатов на НЭП в связи с нем, что новые методы неоадъювантной терапии стали частью стандартного лечения местнораспространенного рака поджелудочной железы? Мой второй вопрос касается принятия интраоперационных решений о том, следует ли проводить только процедуру НЭП или использовать НЭП для коррекции хирургических краев. Мне представляется, что оптимальная стратегия может заключаться в том, чтобы предварительно проводить НЭП у всех пациентов, а затем пытаться выполнить резекцию с неоднократным рассечением тканей и взятием материала для биопсии в зонах, вызывающих озабоченность на предмет вовлечения в патологический процесс крупных висцеральных сосудов. Целесообразна ли такая стратегия? Усложняется или облегчается в результате НЭП такая диссекция тканей, сложная уже сама по себе? Обеспечивает ли НЭП, проводимая на хирургических краях, адекватные результаты или же при невозможности резекции требуется возвращаться назад и выполнять дополнительные процедуры? Далее, что касается других паллиативных процедур, потенциально необходимых таким пациентам, то, насколько я понимаю, металлические стенты, имеющиеся у большинства таких пациентов, перед процедурой НЭП необходимо удалять. Таким образом, всем им приходится выполнять обходной анастомоз на желчных путях. Проводили ли вы дополнительно стандартную гастроеюностомию у большинства либо у всех пациентов с раком головки поджелудочной железы? Наконец, приходилось ли вам оперировать опухоли поджелудочной железы чрескожным доступом? Мне известно, что таким образом уже оперировались опухоли печени и почек. Роб, спасибо Вам за то, что Вы двигаете эту методику вперед и обучаете стольких хирургов со всех концов страны, в том числе моих партнеров. Я знаю, что Ваша работа не содержит окончательного решения касательно роли этого интересного нового метода лечения местнораспространенного рака поджелудочной железы, и все же она дает надежду, что в будущем могут быть проведены исследования отдаленных результатов и даже многоцентровое рандомизированное исследование. Ответ от R.C.G. Мартин Что касается вашего первого вопроса, то действительно, сегодня мы берем в операционную намного больше пациентов. Мы повторяем мысль, которую Кристина Феррон и все вы уже опубликовали в журнале Annals of Surgery. Мы находим, что данные проводимого перед операцией компьютерно-томографического исследования или даже исследования методом магнитно-резонансной томографии, не дают полной информации, и мы более уверенно берем таких пациентов в операционную для возможной резекции, так как мы можем применить НЭП для коррекции хирургических краев или провести процедуру НЭП in situ, если при диагностической операции выяснится, что опухоль нерезектабельна. В этой связи необходимо тщательно оценить необходимость установления нерезектабельности при проведении операции. По моему мнению, это можно сделать двумя способами: посредством обширной диссекции тканей или с помощью ультразвуковых составных угловых изображений высокого качества с высоким разрешением и с компенсацией движения. Требуется дифференцировать сосудистую инвазию и примыкание опухоли к сосудам. Мы активно используем метод ультразвуковой визуализации интраоперационно: визуализация осуществляется через первоначальный разрез, который затем расширяется, если обнаруживается, что резекция возможна в большем объеме. Мы действительно считаем, что ультразвуковая визуализация без контрастирования или с контрастированием является необходимым вспомогательным средством при проведении хирургических вмешательств у пациентов с МРРПЖ, в том числе в случаях, когда выполняется НЭП. Что касается вашего второго вопроса, то при выполнении НЭП с последующей интраоперационной биопсией гистологическое исследование провести не удается. В силу специфики метода воздействия при НЭП увидеть истинные гистологические изменения можно только после перфузии in vivo на протяжении приблизительно 4 часов. Таким образом, патологическая оценка действительного эффекта НЭП невозможна, если опухоль не подвергалась перфузии в течение указанного времени. Большой проблемой, учитывая нашу профессиональную подготовку и наше желание готовить хирургов-эндоскопистов и хирургов-гастроэнтерологов, является использование для стентирования желчных протоков только полностью покрытых металлических стентов 6 или 4 см. Главная причина состоит в том, что эти стенты можно удалять эндоскопически. Итак, обычно мы устанавливаем пациенту такой стент, дожидаемся завершения индукционной терапии, удаляем этот стент перед НЭП и устанавливаем пластиковый стент для прицеливания, а затем, через 3 месяца после НЭП, можно устанавливать другой металлический стент. Это снимает необходимость в проведении анастомоза и позволяет уменьшить тяжесть хирургических осложнений, которые могут возникать после гепатикоеюностомии. Я считаю, чрескожный доступ — это весьма увлекательно. Мне кажется, что уровень энтузиазма наших коллег, занимающихся интервенционной радиологией, в значительной мере превышает уровень их технических возможностей. И моя озабоченность в отношении этой методики связана с тем, что в данном случае для полного охвата опухоли требуется попадать в очень узкие окна. У нас есть свежие данные, которые демонстрируют пагубные последствия частичного выполнения электропорации аденокарциномы поджелудочной железы. Поэтому, если по данным компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии полная обработка опухоли невозможна, использовать чрескожный доступ не следует. © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Все права защищены. www.annalsofsurgery.com | 497 © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Несанкционированное воспроизведение этой статьи запрещено. Martin et al Annals of Surgery Volume 262, Number 3, September 2015 Насколько мне известно, сейчас в мире, пожалуй, лишь четыре интервенционных радиолога способны полностью выполнять такие процедуры на систематической основе. Еще одна проблема, связанная с чрескожной абляцией, состоит в том, что общая выживаемость пациентов, перенесших эту процедуру, значительно ниже показателей, приведенных нами здесь, и я считаю, что эта проблема обусловлена недооценкой стадии заболевания. Действительно, мы по-прежнему видим, что приблизительно у 20–25 % пациентов, считающих себя пригодными к НЭП при лапароскопическом стадировании в начале операции обнаруживаются перитонеальные очаги патологии, которые не выявлялись раньше. Поэтому на данном этапе проведение процедуры чрескожным доступом вызывает у меня серьезные опасения, за исключением случаев, когда таким образом может быть достигнут оптимальный результат. 498 | www.annalsofsurgery.com © 2015 г. Wolters Kluwer Health, Inc. Все права защищены. © Wolters Kluwer Health, Inc., 2015 г. Несанкционированное воспроизведение этой статьи запрещено.