Дифференциально-диагностические критерии изолированных и

Опубликовано в журнале «Репродуктивное здоровье в Беларуси» №5, 2010.
Дифференциально-диагностические признаки изолированных и
сочетанных форм атопических болезней у детей
Л.М.Беляева, Н.И.Панулина, Н.В.Микульчик, Е.Ю.Кирильчик, Н.Н.Чакова
ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», г. Минск
ГУ «Республиканская больница» Управления делами Президента Республики Беларусь
УО «Белорусский государственный медицинский университет» , г.Минск
ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси»
Резюме: Изучен характер клинико-иммунологических показателей, липидного
спектра, функционального состояния щитовидной железы и полиморфизм генов
ферментов биотрансформации ксенобиотиков GSTM1 и GSTT1 у 300 детей в возрасте от
6 до 17 лет с изолированными (БА или АтД) и сочетанными (астма, дерматит, ринит)
формами
атопических
болезней.
Разработаны
дифференциально-диагностические
признаки изолированных и сочетанных форм атопии.
Summary: The character of clinical and immunological rates, lipid spectrum, functional state of thyroid
and polymorphism of genes of enzymes of biotransformation of xenobiotics GSTM1 and GSTT1 has
been studied at 300 children aged from 6 to 17 years, with isolated (bronchial asthma or atopic dermatitis)
and combined (asthma, dermatitis, rhinitis) forms of athopic diseases. Differential-diagnostic signs of
isolated
and
Ключевые
слова:
combined
athopic
атопические
diseases
заболевания
have
(астма,
been
дерматит,
developed
ринит),
.
дети,
сенсибилизация, клинико-иммунологические показатели, липиды, полиморфизм генов
ферментов
биотрансформации
(GSTM1
и
GSTT1),
функциональное
состояние
щитовидной железы, уровни тревожности.
Key words: athopic diseases (asthma, dermatitis, rhinitis), children, sensibilisation, clinical and
immunological rates, lipids, polymorphism of genes of enzymes of biotransformation (GSTM1 and
GSTT1), functional state of thyroid, anxiety level.
Аллергические заболевания (АЗ) детского возраста приобретают все более
широкое распространение во всем мире. В последние годы их все чаще стали называть
«глобальной проблемой человечества» из-за высокой распространенности. Около 40%
жителей
нашей
планеты
страдают
аллергическими
реакциями/заболеваниями
[1,2,5,7,11,14]. Среди них особое место занимают бронхиальная астма (БА), атопический
дерматит (АтД) и аллергический ринит (АР). БА до сих пор относится к
жизнеугрожающим состояниям. Благодаря усилиям многих специалистов в настоящее
время удалось достичь определенных успехов в лечении и снижении частоты обострений
БА и АтД. Вместе с тем вопросы предупреждения формирования сочетанных и тяжелых
форм болезней, а также их профилактики продолжают оставаться актуальными.
Профилактика БА и аллергии в целом становится в XXI веке одним из приоритетных
направлений в здравоохранении большинства экономически развитых стран. В связи с
этим актуальными становятся исследования, направленные на выяснение факторов риска
развития и причин возникновения аллергических заболеваний. Различные факторы
окружающей
среды
определяют
фенотипическую
характеристику
генетически
обусловленной предрасположенности к формированию атопии [2,3,7,9,12,15], которая
представлена в первую очередь повышенной продукцией аллерген-специфических IgE.
Несмотря на значительный прогресс в понимании роли ряда генетических и внешне
средовых факторов в развитии атопии [8, 10, 11, 17], влияние целого ряда инфекционных
заболеваний и других факторов на изменение направленности иммунного ответа не
достаточно изучено [4,5,13,16].
Цель
показателей,
исследования:
определить
характер
клинико-иммунологических
липидного спектра, функционального состояния щитовидной железы,
особенности психологического портрета и роль полиморфизма генов ферментов
биотрансформации ксенобиотиков (GSTM1 и GSTT1) у детей с изолированными (БА или
АтД) и сочетанными (астма, дерматит, ринит) формами атопических заболеваний.
Материалы и методы.
Клинические исследования проводились на базе Республиканского детского
аллергологического центра (УЗ «4-я детская городская клиническая больница г.Минска»).
Обследовано 300 детей в возрасте от 6 до 17 лет (средний возраст детей - 11,01  0,2 лет),
страдающих изолированными и сочетанными формами атопических заболеваний
(дерматит, ринит, астма). Из них – 128 девочек (средний возраст – 11,01 + 0,3 года) и 172
мальчика (средний возраст – 11,2  0,23 года).
Обследованные дети были разделены на группы. В 1-ю группу вошли пациенты
с различными сочетаниями атопических заболеваний - 181 ребенок (107 – мальчиков, 74 –
девочки), из них - с «атопической триадой» (БА+АтД+АР) - 56 детей, с сочетанием
АтД+АР - 18 детей, с БА+АтД - 24 ребенка, с БА+АР – 83 ребенка. Во 2-ю группу
(группа сравнения) – вошли дети с изолированными атопическим заболеваниями
(дерматит или астма) – 119 детей (65 - мальчики, 54 - девочки).
Всем пациентам проведено общеклиническое и аллергологическое обследование,
включающее кожные скарификационные пробы с бытовыми, пищевыми, пыльцевыми и
эпидермальными аллергенами. Изучен генеалогический анамнез, анамнез жизни, анамнез
болезни. Имунологическими методами проведено количественное определение общего и
аллергенспецифических IgE в сыворотке крови, определение экспрессии CD-антигенов
лимфоцитами и мононуклеарами перифирической крови (CD3, CD4, CD8, CD20, CD25,
HLA-DR, HLA-ABC), определение фагоцитарной активности нейтрофилов, концентрации
IgG, IgA и IgM в сыворотке крови, количественное определение концентрации IgG, IgA,
IgAs и IgM в слюне.
Определялись основные показатели липидного обмена: содержание общих липидов
(ОЛ), общего холестерина (ОХС), α-холестерина (α-ХС), триглицеридов (ТГ), общих
фосфолипидов (ОФЛ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень
низкой плотности (ЛПОНП), рассчитывали коэффициент атерогенности (КА) по формуле:
КА=(ОХС – α-ХС)/α-ХС. Содержание общих липидов в сыворотке крови определяли по
цветной реакции с сульфофосфованилиновым реактивом.
Молекулярно-генетические исследования проводились на базе ГНУ «Института
генетики и цитологии НАН Беларуси». Выделение тотальной ДНК из лейкоцитов
периферической крови выполняли методом Mathew. Типирование образцов по генам
GSTM1 и GSTT1 проводили путем мультиплексной полимеразной цепной реакции (ПЦР)
с использованием трех пар праймеров. Продукты амплификации фракционировали в 1,8%
агарозном геле и визуализировали в УФ-свете. Гомозиготы по делеции генов GSTM1 и
GSTT1 выявляли на электрофореграммах по отсутствию фрагментов амплификации
размером 215 п.н. и 480 п.н. соответственно. В качестве внутреннего контроля
использовали амплификацию фрагмента гена альбумина.
Для исследования выраженности реактивной и личностной тревожности у детей
старше 9 лет использовалась шкала Ч.Д. Спилбергера, адаптированная Ю.Л. Ханиным,
детско-подростковый вариант, позволяющий определить предрасположенность человека к
возникновению состояния психологической дезадаптации под влиянием стрессовых
ситуаций.
Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета
прикладных программ Statsoft Statistica 6.0, «Primer of Biostatistics» (Version 4.03 by
Stanton A. Glantz). При сравнении частот генотипов использовался стандартный критерий
2 Пирсона.
Атопический дерматит, астма и ринит у пациентов были верифицированы
на
основании жалоб, анамнеза, клинических симптомов, характера поражения кожных
покровов
и
слизистых,
результатов
аллергологического
обследования.
Диагноз
формулировался в соответствии с клиническими протоколами диагностики, лечения и
профилактики атопического дерматита, астмы и ринита.
В результате проведенного исследования установлено, что 53 - 56% пациентов
имели наследственную отягощенность по атопическим заболеваниям, среди них у 50 57% - наследственность отягощена по линии матери, у 20-30 % - по линии отца. В группе
пациентов с изолированными БА и АтД у 52- 53 % отмечалась наследственная
отягощенность по атопическим болезням (по линии матери – 51- 55%, по линии отца – 2527%, по линии обоих родителей – у 20-22%). А у детей при наличии сочетанных форм
атопических болезней (БА, АтД, АР) отягощенная наследственность выявлена у 75%.
Установлено, что на первом году жизни более, чем у 80% обследованных детей
диагностирована пищевая аллергия, у 62% - АтД. В 3-х летнем возрасте старт этих
болезней отмечался значительно реже (только у 5% пищевая аллергия и у 11% -АтД).
Клинические признаки ринита и астмы чаще отмечались у детей в возрасте старше 5 лет
(81% и 73% соответственно).
По результатам проведенного клинического обследования выявлено, что в группе
детей имевших сочетание трех заболеваний (БА+АтД+АР) бронхиальная астма и АтД
имели в основном среднюю и тяжелую степень тяжести (БА – средняя степень – 45%,
тяжелая – 32%, АтД – 43% и 35% соответственно). В группе пациентов с сочетанием двух
заболеваний определялась чаще легкая и средняя степень тяжести БА и АтД (БА- легкая
степень – 33%, средняя – 41%; АД – 34% и 46% соответственно) (таблица 1).
У 64% детей с изолированным АтД пищевая аллергия являлась ведущим факторов в
развитии симптомов заболевания. У детей, имевших сочетанные формы аллергических
заболеваний – пищевая аллергия имела значительно меньший вклад (17% при сочетании
астмы, дерматита, ринита; 18% - при сочетаниях ринит+дерматит или астма+дерматит) С
возрастом сенсибилизация к пищевым аллергенам у детей уменьшается.
По результатам исследования, у половины детей с пищевой аллергией в анамнезе к
3-5 годам появлялась повышенная чувствительность к ингаляционным, бытовым,
пыльцевым аллергенам. У одной трети детей к этому возрасту развивался сезонный ринит.
Аэроаллергены
жилищ
(аллергены
домашней
пыли,
Dermatophagoides
pteronyssinus, Dermatophagoides farinaе) выступали как ведущая причина возникновения
аллергических болезней органов дыхания у детей (атмы,
ринита). Сенсибилизация к
пыльцевым аллергенам являлась причинно значимой в развитии аллергического процесса в
среднем у 20% детей с аллергическими заболеваниями, при этом отмечалось возрастание
роли пыльцевой сенсибилизации в формировании аллергической патологии с возрастом
детей
Установлено, что интеркуррентные заболевания оказывают значительное влияние
на течение атопии [1,2,5, 17]. В результате проведенного исследования установлено, что
присоединение острых вирусных инфекций у пациентов с сочетанными формами
аллергии сопровождалось одновременным (в 48% случаев) или изолированным
обострением БА (в 26% случаев) или АтД (у 18%). Среди бактериальных агентов в
развитии и поддержании аллергических заболеваний важную роль играл Staphyloccocus
aureus.
По полученным данным, при исследовании флоры зева, носа и кожи у
значительной части обследованных детей (73%) была выявлена персистирующая
инфекция: Staphyloccocus aureus (42%), Staphyloccocus epidermidis (10%), грибы рода
Candida (7%), при этом у 12% пациентов с изолированным АтД и у 23% - с сочетанными
формами АЗ выявлялось
по два возбудителя и более одновременно. У пациентов с
тяжелыми формами БА и АтД, особенно длительно получающими местную терапию
глюкокортикостероидами, частота выявления грибов рода Candida составила 27%.
Среди факторов, поддерживающих хроническое течение АЗ, следует отметить
сопутствующую хроническую инфекционную патологию со стороны внутренних органов
и систем. Среди обследованных пациентов у 34,5% выявлено наличие сопутствующей
хронической патологии верхних дыхательных путей (ВДП) (тонзиллит, аденоиды,
синусит) и у 8% хронические неспецифические заболевания легких. Следует отметить,
что значительно чаще хронические заболевания ВДП выявлялись у пациентов из группы с
«атопической триадой»: сочетанием астмы, дерматита и ринита (2 =7,25; Р0,05).
По результатам исследований иммунологических показателей у детей, страдающих
сочетанными формами атопических заболеваний,
выявлен ряд особенностей. При
сравнении с аналогичными показателями у детей контрольной группы для пациентов с
различными сочетаниями атопических болезней установлено достоверное повышение
количества Т-лимфоцитов (CD3+-клеток) (в группе АД+АР и у детей с изолированным АД)
(Р<0,05) и достоверное снижение содержания CD8+-клеток, обладающих супрессорной
активностью (Р<0,01) у детей всех групп. Это обуславливает значительное повышение
иммунорегуляторного
индекса
(соотношение
CD4+/CD8+)
(Р<0,01).
значительное увеличение процентного и абсолютного содержания
Установлено
эозинофилов в
периферической крови у детей всех групп (таблица 1).
При изучении показателей гуморального звена иммунитета у детей, страдающих
атопией (различные ее сочетания), выявлен ряд отличий (сравнение с данными
контрольной группы). Отмечено значительное снижение процентного содержания Влимфоцитов (CD20+-клеток) и
повышение концентрации IgЕ в сыворотке крови.
Дисгаммаглобулинемия у детей с различным сочетанием атопических болезней
характеризовалась повышением концентрации IgМ (в группах детей с АД, АД+АР и
БА+АД) и снижением концентрации IgA в сыворотке крови (во всех группах). Показатель
фагоцитарного числа у обследованных пациентов был достоверно сниженным по
сравнению с данными контроля (Р<0,01). Для всех детей с атопическими заболеваниями
установлено достоверное снижение концентрации IgA в слюне (Р<0,05) (таблица 1). При
сравнении иммунологических показателей у пациентов различных групп (АД; АД+АР;
БА+ДА; БА+АР+АД) достоверных различий не установлено.
У детей с сочетанием трех заболеваний (БА+АтД+АР) установлено достоверное
снижение содержания б-холестерина (α-ХС) и повышение коэффициента атерогенности
(сравнение с контрольной группой; Р < 0,05).
При анализе показателей липидного спектра в зависимости от концентрации
общего IgE установлено достоверное снижение уровня α-холестерина (α-ХС) и
повышение
коэффициента
атерогенности
у
детей,
имевщих
наиболее
высокие
концентрации общего IgE (выше 500 Ul/ml) в сравнении с контролем (Р<0,05). При
сравнении показателей липидного спектра в группах детей, имевщих различные значения
уровня общего IgE, установлено достоверное (Р<0,05) повышение общих липидов между
пациентами групп с низким и средним уровнем общего IgE, а также повышение
содержания ТГ между детьми групп с низким и средним, низким и высоким уровнями IgE
в сыворотке крови. При проведении корреляционного анализа установлена отрицательная
корреляционная зависимость между значаниями: общего IgE и ОЛ (r= -0,51, Р<0,05), а
также между значаниями общего IgE и ФЛ ( r= -0,5, Р<0,05).
По результатам проведенного опроса с помощью теста Ч.Д. Спилбергера пациентов
старше 9 лет (средний возраст 12,69±0,28 лет), страдающих атопическими болезнями, у
98% обследованных выявлено наличие повышенного уровня личностной (ЛТ) и реактивной
(РТ). Результаты психологического тестирования указывали на то, что достоверно чаще
(Р<0,01) средний и высокий уровни тревожности как реактивной, так и личностной,
встречались у детей с сочетанными формами атопии (в сумме средние и высокие
показатели личностной тревожности выявлены у 100% пациентов с сочетанием
БА+АтД+АР, у 99% с сочетанием БА+АтД или БА+АР; у 55% при АтД+АР; реактивной
тревожности - в 84%, в 90%, в 99% и в 45% случаев соответственно). Это предполагает
наличие у детей с этой патологией психологических особенностей с признаками угрозы
самооценке, снижающих порог устойчивости к стрессовым ситуациям.
Как известно, ЛТ характеризует устойчивую склонность воспринимать большой
круг ситуаций - как угрожающие и реагировать на них состоянием тревоги.
Для детей, страдающих сочетанными формами атопии, характерно повышение
уровней как РТ, так и ЛТ, что с учетом преувеличенного внимания к собственному
состоянию здоровья не может не отражаться на течении основного заболевания.
Полученные результаты
являются убедительным доказательством, определяющим
показания к психотерапевтической помощи этой категории детей и подростков.
Данные анализа распределения частот встречаемости различных комбинаций GSTгенотипов, представленные в таблице 1, указывают на то, что чаще выявляется сочетание
генотипов GSTT1(+)/GSTM1(-) у пациентов с сочетанными формами атопических
болезней. Среди больных БА эта комбинация встречалась достоверно реже, чем в группе
детей с сочетанными формами (2 =6,25; Р0,05).
Наличие мутации в обоих генах
(комбинация генотипов GSTT1(-)/GSTM1(-)) наблюдался достоверно чаще у пациентов с
изолированной БА и у пациентов с счетанием трех атопических болезней (АтД+БА+АР)
групп (t=2,1; р<0,05).
Таким образом, у детей, страдающих хроническими атопическими заболеваниями,
отмечены
стойкие и выраженные
изменения со стороны иммунологических и
гормональных показателей, свидетельствующие о длительном по срокам и тяжелом по
характеру течения заболеваний. В связи с этим, приведенные в таблице 1, особенности
клинического течения заболеваний, иммунологических и гормональных показателей
следует рассматривать как дифференциально-диагностические критерии при различных
вариантах изолированных и сочетанных форм атопии у детей.
Таблица 1. – Дифференциально-диагностические признаки изолированных и сочетанных
форм атопии у детей
Критерии
Наследственность
отягощена
Дебют
заболевания
Степень тяжести
заболевания
Дети с
изолорованным
АтД
Дети с
изолорованной
Дети с
сочетанием:
Дети с
сочетанием
БА
АтД+БА;
АтД+АР; БА+АР
АтД+БА+АР
53%
(по линии
матери у 55%)
52%
(по линии
матери 51%)
55%
75%
51%- средняя,
31% - тяжелая
62% - легкая
персистирующая,
АтД:
42% - легкая,
46% - средняя;
БА:
46% - легкая
персистирующая
40-50% - средняя
(по линии
(по линии
матери – 40 матери 39%, по
50%; по линии
линии обоих
отца 40-50%)
родителей 39%)
АтД 62% до 1 года; БА 73% от 3 до 5 лет; АР 81% старше 5 лет
23% -средняя
Характер
сенсибилизации
64% - пищевая
Поливалентная:
Поливалентная:
46% - бытовая,
32% - эпидермальная,
26% - пыльцевая
40% - бытовая,
26% - эпидермальная,
20% - пыльцевая
АтД:
41% - легкая,
48% - средняя;
БА:
25% - легкая
персистирующая,
41% - средняя,
22% - тяжелая
Поливалентная
(20% - пищевая,
40% - бытовая,
26% эпидермальная,
30% пыльцевая)
Иммунологические показатели
CD4
(кл/л х106)
CD8 (%)
CD4/CD8
IgE (IU/ml)крови
IgA (г/л)крови
Ig A (мг/мл)слюны
Ig As (мг/мл)слюны
Ig M (мг/мл)слюны
ФЧ, ед.
600,244,7
508,556,1
505,339,5
486,644,1
23,10,9
2,10,1
416,280,7
1,20,04
0,080,01*
1,20,04
0,030,003
3,70,009
20,73,2
2,060,3
448,994,4
0,80,1
0,10,02*
0,180,03
0,060,01
6,30,4
22,31,3
2,030,1
593,2122,4
1,090,06
0,070,01
0,40,06
0,030,00
4,030,1
21,92,2
2,020,1
788,8123,7
1,080,07
0,070,01
0,70,09
0,010,003
3,50,2
Липидный спектр
α -ХС, ммоль/л
0,99±0,16*
1,13±0,19
0,97±0,12*
Коэффициент
атерогенности (КА)
Уровень
кортизола
Гормоны щитовидной железы
3,16±0,91*
2,75±1,29
2,87±1,3*
330,212,9*
312,923,8
305,123,4
1,560,08
0,290,01
231,635,5
ЛТ – средний,
высокий
РТ – средний,
1,340,1
0,290,02
244,213,5
ЛТ – высокий,
РТ – средний,
высокий
Т3 (нмоль/л)
ТСГ (мкмоль/л)
Т4/ТСГ
Тест
Ч.Д.Спилбергера
(уровень
тревожности)
1,330,05
0,270,01
220,517,7
ЛТ – средний,
ЛТ – средний,
РТ – средний,
РТ – средний,
высокий
высокий
ЛТ (в баллах)
44,7 ±0,88
44,5 ± 0,84*
48,8 ± 3,27*
РТ (в баллах)
45,07±1,83*
39,8 ± 0,95
41,6 ± 2,86*
Полиморфизм генов ферментов биотрансформации (GSTM1 и GSTT1)
GSTT1(+)/GSTM1(+)
GSTT1(+)/GSTM1(-)
GSTT1(-)/GSTM1(+)
GSTT1(-)/GSTM1(-)
Инфекционный
фактор
55,8%
13,9%
16,4%
13,9%
Staphyloccocus
Staphyloccocus
aureus 69%,
aureus (28%)
грибы рода
(слизистая носа
Candida (12%)
и зева),
(кожа, слизистая
ЖКТ)
47,2%
40%
10%
2,8%
Staphyloccocus
aureus (36%)
(кожа, слизистая
ЖКТ, носа, зева)
39,2%
34,8%
13%
13%
Staphyloccocus
aureus (52%),
грибы рода
Candida (17%)
Примечание - * Достоверность различий в сравнении с контролем (P<0,05)
**Достоверность различий в сравнении с контролем (P<0,01)
Выводы:
1. Для пациентов с атопией характерна наследственная отягощенность по этой патологии,
причем по мере формирования «атопической триады» возрастает роль отягощенности по
линии матери и/или обоих родителей. Для детей с сочетанными формами атопических
болезней
этапы
«аллергического
марша»
характеризовались
расширением спектра сенсибилизации – от «пищевых аллергенов»
последовательным
к формированию
комплекса поливалентной сенсибилизации, что отражало динамику клинических
проявлений.
2. Установлено, что для детей с изолированными (астма, дерматит) формами атопии и с
сочетанными вариантами «атопической болезни» (сочетания ринита + астмы+ дерматита)
установлен общий фенотипический иммунологический комплекс, характеризующийся
повышением количества CD3+- и CD4+-клеток и содержания эозинофилов в крови,
снижением фагоцитарной
активности
нейтрофилов, процентного содержания В-
лимфоцитов (CD20+-клеток), а также дисгаммаглобулинемией (повышение концентрации
IgЕ и снижение концентрации IgА в сыворотке крови) и снижением концентрации IgA в
слюне. Причем уровень общего IgЕ нарастал по мере формирования «атопической
триады».
3. Для детей с атопическими болезнями характерны нарушения в липидном спектре,
проявляющиеся дислипидемией атерогенной направленности, при этом наиболее
выраженные изменения установлены у пациентов с «атопической триадой», причем без
явной зависимости от периода болезни.
4. Установлены признаки дисгормоноза ЩЖ, свидетельствующие о «субклиническом
гипотирозе», наиболее выраженным у пациентов с «атопической триадой» и у детей,
имевших высокие концентрации IgЕ в сыворотке крови и высокий уровень личностной и
реактивной тревожности.
5. Анализ зависимости уровня общего IgE от комбинации генотипов GSTT1 и GSTM1 у
пациентов
выявил
определенную
закономерность:
носители
комбинации
GSTT1(+)/GSTM1(+) имели наиболее высокое значение этого показателя, у обладателей
хотя бы одного мутантного гена (комбинации генотипов GSTT1(-)/GSTM1(+) или
GSTT1(+)/GSTM1(-)) уровень общего IgE был снижен, а у пациентов с наличием мутации
в обоих генах (комбинация генотипов GSTT1(-)/GSTM1(-)) наблюдался самый низкий
уровень общего IgE. Причем это снижение было статистически достоверным по
сравнению с показателями у пациентов других групп. Это свидетельствует об
опосредованном влиянии генетического полиморфизма глутатион-S-трансферазы на
формирование и течение «атопической триады».
6. Разработанный диагностический комплекс клинико-лабораторных и генетических
признаков предполагает дифференцированный подход к терапии и профилактике этапов
формирования «атопической триады» у детей.
Литература:
1. Балаболкин, И.И. Аллергия у детей и экология / И.И.Балаболкин // Рос. педиатр.
журн. – 2002. – № 5. – С. 4 – 8.
2. Беляева Л.М. Атопический дерматит и аллергический ринит у детей и подростков –
Минск: ООО «В.И.З.А.ГРУПП», 2006. – 194с.
3. Беляева Л.М. Дифференциально-диагностический комплекс клинических,
иммунологических и гормональных признаков у детей школьного возраста,
страдающих атопическим дерматитом / Л.М. Беляева, Н.В. Микульчик // Мед.
панорама. – 2006. – №1. – С. 16–20.
4. Иммунология и аллергология. Алгоритмы диагностики и лечения/под ред. Р. М.
Хаитова. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - С. 111.
5. Караулов А.В. , Сидоренко И.В., Захаржевская Т.В. Является ли атопический
дерматит фактором риска развития респираторных проявлений аллергии? //
Иммунология, аллергология, инфектология. – 2003. – №3. – С.37 –40.
6. Либов И. А., Бабаев Э.К., Гультикова О.С. Новые аспекты развития нарушений
липидного обмена и перспективы их коррекции // Лечащий врач. – 2000, №1. С.16-20.
7. Ревякина В. А. Атопия и атопические заболевания у детей // Consillium medicum.
2001. - Том 3. - N 4.
8. Сафронова О. Г., Вавилин В. А., Ляпунова А. А. Взаимосвязь между
полиморфизмом гена GSTP1 и бронхиальной астмой и атопическим дерматитом //
Бюл. Эксп. Биол. Мед. – 2003. – Т. 136. - № 1. – С. 73-75.
9. Aalberse RC, Akkerdaasjh, van Ree R. Cross-reactivity of IgE antibodies to allergens //
Allergy 2001; 56: 478-490.
10. Bukantz SC. Clemens von Pirquet and the concept of allergie // J Allergy Clin Immunol
2002;109:724-726.
11. Edwards A. Mechanism of allergic disease / The Year in Allergy 2003 / eds. S.Holgate,
S.Arshad. – Oxford, 2003. – P. 83 – 100.
12. Gustafsson D., Sjoberg O., Foucard T. et al. Development of allergies and asthma in
infants and young children with atopic dermatitis: a prospective tollow-up to 7 years of
age //Allergy. 2000; 55: 240-245.
13. Holt PG, Jones CA. The immunology of fetuses and infants. The development of the
immune system during pregnancy and early life // Allergy 2000: 55: 688-697.
14. Hugg T. T., Jaakkola M. S., Ruotsalainen R. et al. Exposure to animals and the risk of
allergic asthma: a population-based cross-sectional study in Finnish and Russian children
// Environ Health. 2008, Jun 6; 7: 28.
15. Schmid –Grendelmeier P, Simon D, Simon H-U, Adkis CA, Wьthrich B. Epidemiology,
clinical features and immunology of the 'intrinsic' (non-IgE-mediated) type of atopic
dermatitis (constitutional dermatitis)// Allergy 2001; 56: 841-849.
16. SimpsonE.L., J.M.Hanifin Atopic dermatitis // Med. Clin. North. Am. – 2006. –Vol.90,
№1. – P. 149-67.
17. Spergel J., Paller A. Atopic dermatitis and the atopic march//J. Allergy. Clin. Immunol.
2003; 112: 128–139.