Мазь — это мягкая лекарственная форма для наружного
реклама
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ А.В. ХАПАЛЮК ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ Допущено Министерством образования Республики Беларусь в качестве учебного пособия для слушателей системы последипломного медицинского образования Издание второе стереотипное Пособие переиздано при поддержке фармацевтической компании «Wörwag Pharma» Минск, РУП «Промпечать» 2007 УДК 615.03 (075.8) ББК 52.81 я73 Х 18 А в т о р зав. каф. клинической фармакологии и терапии Белорусской медицинской академии последипломного образования А.В. Хапалюк Р е ц е н з е н т ы: 2-я каф. внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета (зав. каф. — д-р мед. наук, проф. Н.Ф. Сорока); директор ГП «Республиканский центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», канд. фарм. наук Г.В. Годовальников Хапалюк А.В. Х 18 Общие вопросы клинической фармакологии и доказательной медицины: пособие / А.В. Хапалюк. Мн.: Промпечать, 2007. 74 с. ISBN 9854622517. Излагаются принципы классификации лекарственных средств, правила проведения клинических испытаний, основные вопросы фармакодинамики и фармакокинетики лекарств. Особое значение отводится вопросам эффективности и безопасности фармакотерапии. В доступной форме представлены концепция медицинской практики, основанной на доказательствах, и методы фармакоэкономического анализа. Предназначено для последипломного образования врачей терапевтических специальностей. УДК 615.03 ББК 52.81 Хапалюк А.В., 2007 Оформление.РУП «Промпечать», 2007 ISBN 978-9856538-53-0 4 ВВЕДЕНИЕ Болезнь как явление нарушенного равновесия в живом организме явилась одновременно с зарождением жизни на Земле. Медицина же зарождалась вместе с первыми шагами сознательного отношения человека к окружающей его среде. Доисторический человек, несомненно, знал о лечебных и токсических эффектах многих растений. Письменные источники Египта, Вавилона, Китая содержат большой перечень веществ растительного и животного происхождения, применявшихся в качестве лекарств. Однако в течение многих тысячелетий поиск, изготовление и применение лекарственных препаратов проводились эмпирически. Большинство из них не только не приносило пользу, но и вредило больному. В IХ веке арабы предприняли первую попытку систематизации и стандартизации использовавшихся в то время лекарственных средств. С этой целью были составлены специальные книги, которые являются прообразом современной фармакопеи. Однако спорадические усилия ввести рациональные методы в медицину были неэффективными, так как в те времена не было понимания важности наблюдения и эксперимента для объяснения биологических процессов, к которым относится болезнь. Когда в конце ХVII столетия пришло понимание значимости наблюдения и эксперимента для изучения болезней, врачи начали привлекать эти методы для объяснения действия традиционных лекарств, используемых в практике. Так появилось учение о применении лекарств в медицине, или фармакотерапия. Но изучению механизма действия лекарств препятствовало отсутствие способов получения активных действующих начал из лекарственного сырья и методов проверки гипотез о действии лекарств. Лишь после появления методов экстракции и экспериментальной физиологии стала развиваться фармакология — наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами, которая впоследствии сформировалась как отдельная самостоятельная дисциплина. Парадоксально, но достижения фармакологии с конца ХIХ и до середины ХХ века сопровождались под давлением производителей ненаучным продвижением многих практически бесполезных «патентованных лекарств». Это привело к «лекарственному взрыву». 5 Значительное увеличение количества новых лекарств вызвало потребность резкого повышения требований к испытанию фармакологических средств. Возникла необходимость разработки принципов и методов всестороннего научного изучения действия фармакологических препаратов в клинических условиях. Так появилась клиническая фармакология — наука, занимающаяся изучением лекарственных средств применительно к человеку (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), 1971). Десятилетием позже рабочая группа ВОЗ по клинической фармакологии в Европе дала следующее определение клинической фармакологии, раскрывающее суть этой дисциплины: «Клиническая фармакология — это медицинская дисциплина, которая на научной основе сочетает фармакологические и клинические знания, ставя своей конечной целью повышение эффективности и безопасности клинического применения лекарств». Поскольку целями фармакотерапии является излечение, купирование обострения, профилактика осложнений или оказание симптоматической помощи, клиническая фармакология призвана обеспечить научно обоснованную методологию осмысленной и экономически оправданной фармакотерапии. В разных странах положение клинической фармакологии в структуре научных дисциплин неодинаково. В некоторых из них она выделена в самостоятельную дисциплину, а в системе здравоохранения работают специально подготовленные клинические фармакологи, в других клиническая фармакология как отдельная специальность не существует. Однако очевидно, что каждый врач, применяющий в своей практике лекарства, должен хорошо знать основы клинической фармакологии. Дидактически клиническую фармакологию можно представить в виде двух основных частей. Первая — это базисная фармакология, которая исследует фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных средств. Вторая — терапевтическая оценка действия лекарственных средств на организм человека — определяет влияние конкретного лекарственного средства на выживаемость, качество жизни, изучает степень опасности неблагоприятных побочных реакций. Терапевтическая оценка лекарственного средства предусматривает также анализ его экономической эффективности. Фармакодинамика (от греч. pharmakon — лекарство, dynamikos — относящийся к силе, силовой) — раздел базисной фармакологии, изучающий механизм, характер, силу и длительность биологических эффектов в организме человека в ответ на воздействие лекарственных средств. Фармакокинетика (от греч. kinetitikos — относящийся к движению) — раздел базисной фармакологии, изучающий пути поступления лекарственных средств в организм человека, их распределение, биотрансформацию и выведение. Терапевтическая оценка лекарств — неотъемлемая часть эффективной и безопасной фармакотерапии. Наиболее важным методом экспертной оценки фармакологических 6 средств являются клинические испытания, которые планируются в соответствии с высокими научными и этическими стандартами. Мы должны исходить из того, что болезнь — это динамичный процесс, который с течением времени меняется без вмешательства извне. Это изменение может произойти как в лучшую, так и в худшую сторону. Течение заболевания без врачебного вмешательства определяют как естественное. Если на динамику болезни пытаются влиять различными методами лечения, в этом случае говорят о клиническом течении заболевания. Целью назначаемого лечения всегда должно быть улучшение естественного течения болезни. В реальной медицинской практике при решении задач диагностики, лечения и профилактики, касающихся конкретного пациента, мы, ориентируясь на причинно-следственные связи, не можем исключить всех сомнений в верности своих суждений. Как следствие, не всякая медицинская помощь в конечном итоге оказывается эффективной. В то же время тактика оказания медицинской помощи может быть различной, а клинические исходы при этом могут не отличаться. Из совокупного опыта клинической медицины и клинической эпидемиологии пришло понимание, что оценивать лечение лучше всего по конечным исходам. Так появилась «доказательная медицина». Термин «доказательная медицина» предложен в 1990 г. канадскими учеными из института Мак Мастера в Торонто. По-английски он звучит как «evidence based medicine», поэтому более правильный смысловой перевод этого термина на русский язык — «медицина, основанная на доказательствах». Термин «медицина, основанная на доказательствах», был введен для обозначения медицинской практики, базирующейся на данных хорошо организованных клинических исследований. Под ним понимают добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов доказательных клинических исследований для выбора лечения конкретного больного. Врач, использующий в своей практической работе принципы доказательной медицины, всегда сопоставляет индивидуальные клинические знания и личный опыт с наиболее приемлемыми для него доказательствами, полученными другими клиницистами в системных исследованиях. С позиций доказательной медицины врач, прежде чем начать фармакотерапию больного, должен хорошо себе представлять: 1) должен ли он вообще лечить больного и, если да, то 2) каких изменений он рассчитывает достигнуть в состоянии пациента. Врач должен: 1) быть уверенным в том, что назначаемый препарат является оптимальным для достижения поставленной цели; 2) точно представлять себе, что вероятность полезного эффекта препарата выше вероятности нанесения вреда; 7 3) быть уверенным, что может ввести лекарственное средство таким путем, который обеспечит его необходимую концентрацию в нужном месте и на необходимый срок; 4) знать, когда и при каких условиях следует прекратить лечение данным препаратом. При проведении лекарственной терапии следует: 1) соотносить свой опыт с наиболее приемлемыми для него доказательствами, полученными другими клиницистами в системных исследованиях; 2) максимально упрощать режим приема лекарств, отдавая предпочтение препаратам длительного действия; 3) принимать в расчет соотношение «стоимостьэффективность», особенно при длительной терапии; 4) стремиться к тому, чтобы заданный терапевтический эффект обеспечивался наименьшей действующей дозой лекарства; 5) уметь сформировать у больного высокую приверженность к назначенному лечению, для чего необходимо объяснить пациенту четкую цель и перспективы лечения (вылечиться, уменьшить проявления заболевания, когда следует ожидать эффект, а при необходимости длительной или пожизненной терапии довести до сознания важность такого лечения, его преимущества и безопасность). Таким образом, современная клиническая медицина немыслима без грамотной фармакотерапии, а последняя невозможна без понимания основ клинической фармакологии и доказательной медицины. 8 Глава 1 ОСНОВНЫЕ РАЗДЕЛЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ 1.1. НОМЕНКЛАТУРА И КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Наряду с экспериментальной клиническая фармакология является частью медицинской фармакологии — науки о веществах, используемых для предупреждения, диагностики и лечения заболеваний. Поскольку терапевтическое применение лекарств составляет основу внутренней медицины, положение клинической фармакологии на стыке двух дисциплин — медицинской фармакологии и внутренней медицины — предопределяет ее исключительно важное значение для обучения студентов и последипломного образования. Предметом изучения клинической фармакологии является лекарственное средство. Лекарственное средство, или лекарство — вещество или сочетание нескольких веществ природного, синтетического или биотехнологического происхождения, обладающее специфической фармакологической активностью и в определенной лекарственной форме применяемое для профилактики, диагностики и лечения заболеваний людей, предотвращения беременности, реабилитации больных или для изменения состояния или функций организма путем внутреннего или внешнего применения. Лекарственное средство — индивидуальное химическое вещество, которое является активным ингредиентом лекарственного препарата. Кроме активного вещества лекарственный препарат может содержать также другие субстанции, обеспечивающие стабильную форму лекарства, приемлемую и удобную форму для больного. К лекарственным средствам относятся готовые лекарственные средства, лекарственные вещества, иммунобиологические средства (сыворотки, вакцины, кровезаменители, бактериофаги), гомеопатические средства и препараты, содержащие витамины и микроэлементы в лечебных дозировках, лекарственное растительное сырье и сборы из него, а также лекарственные косметические средства. Лекарственное вещество (фармацевтическая субстанция) — это вещество природного, синтетического или биотехнологического происхождения, обладающее биологической активностью и изменяющее состояние и функции организма и используемое для производства готовых лекарственных средств. Вспомогательное вещество — фармакологически неактивное вещество, которое вместе с лекарственным веществом (фармацевтической субстанцией) может использоваться для производства готового лекарственного вещества в качестве консерванта, стабилизатора, красителя, ароматизатора или наполнителя лекарственной формы. Лекарственная форма — форма, придаваемая лекарственному средству, определяющая его вид, состояние, дозировку, упаковку и способ применения. 9 Готовое лекарственное средство — лекарственное средство в определенной лекарственной форме. Понятия «оригинальное лекарственное средство» и «генерическое лекарственное средство» Оригинальное лекарственное средство — это то лекарственное средство, которое отличается от всех ранее зарегистрированных основным действующим веществом или комбинацией известных действующих веществ и, как правило, является патентованным лекарственным средством, и права на его производство принадлежит одному производителю. Генерическое лекарственное средство — это лекарственное средство, содержащее одно и то же лекарственное вещество в той же дозе и в той же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство и которое является биоэквивалентным с оригинальным и производится без лицензии от компании, владеющей оригинальным лекарственным средством, продается после истечения срока патента или других эксклюзивных прав на оригинальный препарат. Оно может продаваться под международным наименованием или под новым торговым наименованием, а также в дозированных формах и/или количестве, отличном от оригинального лекарственного средства. Как правило, оригинальное лекарственное средство дороже генерического. Почему? Процесс создания нового лекарственного средства можно представить следующим образом: 1) появление идеи или гипотезы; 2) осуществление синтеза или выделение активного вещества; 3) проведение доклинических исследований на животных, которые включают изучение: фармакологии; токсикологии (острой, подострой и хронической токсичности); мутагенности; канцерогенности; тератогенности; эмбриотоксичности и фетотоксичности (токсического влияния соответственно на зародыш и плод). Если результаты по доклиническому испытанию на животных позволяют рассчитывать, что новое химическое вещество может оказаться полезным лекарственным средством, то переходят к его клиническим испытаниям, т. е. к оценке его действия на организм человека. Расходы на доклинические и дорегистрационные клинические испытания лекарственного средства включаются в стоимось оригинального лекарственного препарата. При производстве генерических лекарственных средств нет необходимости в проведении доклинических и клинических испытаний. Фирма-производитель обязана обеспечить фармацевтическую и биологическую эквивалентность (биоэквивалентность) произведенного ею препарата по отношению к оригинальному. 10 Поскольку производство генерических лекарственных средств намного проще, а затратность существенно ниже, цена генерического лекарственного средства меньше, нежели цена оригинального. Различают фармацевтическую, биологическую и терапевтическую эквивалентности. Фармацевтическая эквивалентность: лекарственные средства являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одного и того же активного вещества (или веществ) в одной и той же лекарственной форме, соответствуют одним и тем же сопоставимым стандартам и применяются одинаковым способом. Для врача важно понимать, что оригинальные и качественные генерические лекарства, произведенные на предприятиях экономически развитых стран, в большей степени гарантируют равную биодоступность от серии к серии. Последнее является очень важным для обеспечения стабильного прогнозируемого клинического эффекта у больного, который, постоянно принимая один препарат, приобретает его каждый раз из новой серии. Биологическая эквивалентность (биоэквивалентность): два лекарственных средства биологически эквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны и при их введении одному и тому же пациенту в одинаковых дозах и по одинаковой схеме в крови и тканях накапливается активное вещество в одинаковых концентрациях, т. е. их биологические доступности после приема в одной и той же молярной дозе различаются статистически незначимо, а концентрация действующего вещества в крови и тканях организма на протяжении всего периода действия одинакова. Биологическая доступность (биодоступность) — скорость и степень поступления активного лекарственного вещества из дозированной лекарственной формы в системный кровоток. При оценке биоэквивалентности лекарственных препаратов наиболее важными являются следующие критерии: максимум концентрации лекарственного вещества в крови; время достижения максимальной концентрации; площадь под кривой изменения концентрации вещества в плазме крови во времени, дающая представление о кинетике лекарственного вещества. Таким образом, биоэквивалентность — это сравнительная биодоступность. Однако фармацевтическая и биологическая эквивалентности не гарантируют терапевтической эквивалентности, так как различия в наполнителях и/или в технологиях производства лекарственных средств из одной и той же фармацевтической субстанции могут приводить к отличиям в эффективности готовых лекарственных форм. Терапевтическая эквивалентность: лекарственные средства являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны и после приема в одной и той же молярной дозе их воздействие с точки зрения 11 как эффективности, так и безопасности будет в основном одинаковым, о чем свидетельствуют данные соответствующих исследований (биоэквивалентности, фармакодинамических, клинических и исследований in vitro). Существуют следующие формы лекарственных средств: жидкие; мягкие; твердые; для инъекций. Жидкие лекарственные формы (растворы, настои, отвары, настойки, экстракты, слизи, эмульсии, суспензии, микстуры, линименты). Раствор — это жидкая лекарственная форма, получаемая путем растворения лекарственного вещества (твердого или жидкого) в растворителе. В качестве растворителя чаще всего используют дистиллированную воду, реже — спирт и жидкие масла: вазелиновое, оливковое, персиковое. Соответственно выделяют водные, спиртовые, глицериновые и масляные растворы. Растворы должны быть прозрачными, не содержать взвешенных частиц или осадка. Используют растворы для наружного и внутреннего применения, а также для инъекций. Настои и отвары — жидкие лекарственные формы, представляющие собой водные извлечения из растительного сырья. Настои чаще всего готовят из листьев, цветов, трав. Отвары обычно готовятся из более грубых, плотных частей растений: корней и корневищ, коры. Настои и отвары приготовляют с помощью обработки растительного лекарственного сырья водой при температуре 100ºС в течение определенного времени. В результате из лекарственных растений извлекаются их действующие начала с некоторой примесью балластных веществ. Так как настои и отвары быстро портятся, их готовят непосредственно перед выдачей больному в количестве, необходимом не более чем на 34 дня. Настойки и экстракты — это чаще всего спиртовые извлечения из растительного лекарственного сырья. Относятся к галеновым препаратам. В отличие от настоев и отваров, настойки и экстракты могут сохраняться длительное время, что позволяет изготавливать их на фармацевтических предприятиях. Настойки представляют собой жидкие, прозрачные, более или менее окрашенные спиртовые извлечения из растительного сырья, получаемые без нагревания и удаления экстрагента. Экстракты — это концентрированные вытяжки, полученные из лекарственного растительного сырья. В зависимости от консистенции различают экстракты жидкие, густые и сухие. Густые и сухие экстракты могут производиться в виде капсул, таблеток, суппозиториев, порошков. К настойкам и экстрактам примыкают новогаленовы препараты, отличающиеся тем, что, в отличие от настоек и экстрактов, они практически освобождены от балластных веществ (содержат только сумму действующих начал растения) и пригодны не только для назначения внутрь, но и для парентерального 12 введения. Новогаленовы препараты для инъекций выпускают в ампулах, для внутреннего применения — во флаконах. Микстурами называют жидкие лекарственные формы, которые получают при растворении или смешивании в различных жидких основах (в воде, спирте, глицерине, растительных маслах и т. д.) нескольких твердых веществ или при смешивании нескольких жидкостей (растворы, настои, отвары и т. д.). Микстуры содержат 3 и более ингредиентов. Они могут быть прозрачными, мутными и даже с осадками. Назначают микстуры в основном внутрь. Кроме того, возможно их наружное применение. Слизи представляют собой дисперсные системы, в которых мельчайшие частицы слизистых веществ, являющиеся гидрофильными коллоидами, образуют с водой стойкие комплексы. Слизи получают путем разведения водой слизистых веществ растительного происхождения: крахмала, абрикосовой или аравийской камеди (застывшего сока, выступающего из трещин стволов и ветвей абрикосового дерева или особого вида аравийской акации), корня алтея и др. Слизи применяют обычно внутрь или ректально в составе микстур для уменьшения раздражающего действия некоторых лекарственных веществ. Эмульсия — жидкая лекарственная форма, в которой нерастворимые в воде жидкости находятся во взвешенном состоянии в виде мельчайших частиц. Примером естественной масляной эмульсии является молоко. Эмульсии применяют внутрь и наружно. Суспензия — это взвесь частиц твердых лекарственных веществ в жидкости. Обычно в качестве жидкости используется вода. Назначают суспензии внутрь и наружно. Линимент — это лекарственная форма для наружного применения. Большинство линиментов представляет собой однородные смеси в виде густых жидкостей. Это могут быть эмульсии, суспензии, эмульсии-суспензии, микстуры. Кроме того, линименты могут быть в виде студнеобразных масс, плавящихся при температуре тела. Такие линименты относятся к мягким лекарственным формам. Мягкие лекарственные формы (мази, кремы, пасты, суппозитории, пластыри). Мазь — это мягкая лекарственная форма для наружного применения. Мази получают путем смешивания лекарственных веществ со специальными формообразующими веществами – мазевыми основами. Паста — это разновидность мазей. Отличается большим содержанием порошкообразных веществ (не менее 25%, но не более 65%) и в связи с этим имеет более густую консистенцию. При температуре тела пасты размягчаются. Пасты длительнее мазей удерживаются на месте приложения. Благодаря большему содержанию порошкообразных веществ пасты, в отличие от мазей, обладают выраженными адсорбирующими и подсушивающими свойствами. Суппозитории — дозированные лекарственные формы, твердые при комнатной температуре и растворяющиеся при температуре тела. Пластыри — лекарственная форма в виде пластичной массы, обладающая способностью размягчаться при температуре тела и прилипать к коже. Все 13 используемые в современной медицинской практике пластыри в большинстве своем изготовляются фармацевтической промышленностью. Твердые лекарственные формы (таблетки, драже, порошки, гранулы, пилюли). Таблетки — это твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных веществ или смесей лекарственных и вспомогательных веществ. Таблетки предназначаются преимущественно для внутреннего применения. Драже — твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания (дражирования) лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы. Порошки — это твердая лекарственная форма для внутреннего или наружного применения, обладающая свойством сыпучести. Гранулы — твердая лекарственная форма в виде однородных частиц (крупинки, зернышки) округлой, цилиндрической или неправильной формы, предназначенная для внутреннего применения. Особенностью гранулированной формы лекарственного средства является то, что перед употреблением препарат растворяется в воде и принимается уже в виде суспензии. В результате обеспечивается более полное всасывание активного вещества и быстрое наступление эффекта, чем у таблетированных препаратов. В качестве примера такой формы лекарственного средства можно привести нимесил. Пилюли — твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения в виде шариков массой 0,10,5 г, приготовленных из однородной пластичной массы. В настоящее время пилюли выписывают крайне редко. Лекарственные препараты, обладающие неприятным вкусом, запахом или раздражающим действием, выпускают нередко в капсулах. Капсулы представляют собой оболочки для дозированных порошкообразных, пастообразных, гранулированных или жидких лекарственных веществ, применяемых внутрь. Используют желатиновые капсулы и капсулы из полимеров. Для получения капсул, устойчивых к действию желудочного сока и распадающихся в кишечнике, последние подвергаются специальной обработке. Лекарственные формы для инъекций. Путем инъекций осуществляют парентеральное введение лекарственных средств. Для инъекций используют различные лекарственные формы: для подкожного введения — водные и масляные растворы, для внутримышечного — водные и растворы, и суспензии, для внутривенного — водные растворы. Основное требование, предъявляемое к этим формам, — стерильность. Стерильность лекарственных форм для инъекций достигается либо их стерилизацией, либо изготовлением в асептических условиях. Нередко растворы или суспензии для инъекций готовят непосредственно перед их применением. В этих случаях лекарственные вещества для инъекций отпускают в ампулах или флаконах в сухом виде (в виде порошка, лиофилизированной массы) и растворяют или разводят перед употреблением. В качестве растворителей для инъекционных растворов чаще всего используют воду для 14 инъекций, растворы натрия хлорида, глюкозы, реже некоторые растительные масла, крайне редко — разведенный спирт (до 33%). Пути введения лекарственных средств: энтеральные: пероральный (через рот, per os), сублингвальный, трансбуккальный, ректальный; парентеральные: подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, субарахноидальный, интрастернальный, ингаляционный, внутрибрюшинный, трансдермальный. Наибольшее распространение имеют пероральные и парентеральные методы введения лекарственных средств. Внутривенно инъекционные растворы можно вводить: – в виде болюса (от лат. bolos — комок, глыба) — быстро в течение 3 5 минут; – в виде инфузии с определенной скоростью, при этом дозу определяют количественно; – комбинированно — сначала внутривенно болюсом, затем начинают поддерживающую внутривенную инфузию (например, 1,5 млн. МЕ урокиназы внутривенно струйно и впоследствии 1,5 млн. МЕ внутривенно в течение 1 часа). Классификация лекарств может исходить из следующих принципов: 1) лечебного применения: антигипертензивные, антиангинальные, антиаритмические, антибактериальные, аналгетики, транквилизаторы; 2) механизма действия или точек приложения: на молекулярном уровне (блокаторы -()-рецепторов, ингибиторы ферментов (АПФ, циклооксигеназы)) и т. д.); на клеточном уровне (например, на уровне действия внутри органа — петлевые диуретики); на уровне регуляции физиологических процессов (антикоагулянты, гиполипидемические лекарственные средства, вазодилятаторы); 3) химической структуры (барбитураты, гликозиды, кортикостероиды). Название лекарств может быть 3-х видов: 1) полное химическое название (например, химическое название нестероидного противовоспалительного препарата диклофенак — натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты); очевидно, что такие названия не применимы во врачебной практике; 2) международное непатентованное название – название лекарственного средства, принятое специалистами ВОЗ (например, винпоцетин, ибупрофен, пропафенон, пропранолол, эналаприл); 3) патентованное (коммерческое) название — это название присваивается фармацевтическими фирмами и является их собственностью (торговой маркой). Задачи непатентованного и коммерческого названий лекарственного средства различны. Если задачей непатентованного названия является определение близости лекарственных средств, сходных по строению или механизму действия, то патентованное название преследует противоположную задачу — максимально отделить препарат данной фирмы-производителя от названий 15 аналогичных лекарственных средств других фармацевтических компаний. Так, окончание «-олол» характерно для -адреноблокаторов, «-статин» — для гиполипидемических средств. В то же время мы можем встретить эналаприл под торговым названиями берлиприл, ренитек, энам, энап, энваз и др., а дилтиазем под названиями алтиазем, дилкардия, блокальцин и т. д. Обычно на упаковке лекарственного препарата приводятся как коммерческое, так и международное названия. Следует иметь в виду, что торговое название генерических лекарственных средств может совпадать с международным. Считается, что при выписывании рецепта предпочтительнее применять международное непатентованное наименование. Международное непатентованное название лекарственного средства отличается ясностью, не ассоциируется с каким-либо торговым названием. Если в рецепте указано непатентованное название лекарственного средства, фармацевт имеет право предложить любой лекарственный препарат, отвечающий данному международному наименованию. Однако если врач уверен, что генерическое лекарственное средство не соответствует по качеству и эффективности оригинальному, и оптимальным для пациента является препарат конкретной фармацевтической компании, он вправе указать его патентованное наименование. В название препарата часто вводятся слова, цифры или окончания, указывающие на особенности лекарственной формы. Это может быть слово «спрей», указывающее на ингаляционную форму лекарственного средства, «лонг» или «SR» (slow release, медленное высвобождение) для препаратов пролонгированного действия. Рядом с названием может стоять цифра, соответствующая дозе активного вещества в таблетке (капсуле, драже) в мг. Например, Изоптин SR 240 указывает на то, что в таблетке содержится 240 мг активного вещества (верапамила), заключенного в структуру, обеспечивающую медленное высвобождение. Дилтиазем, выпускаемый как Алтиазем РР, означает, что молекулы дилтиазема помещены в особое вещество (Резинат), обеспечивающее постпенное высвобождение лекарственного вещества по мере продвижения капсулы по кишечнику (Ретард). Для выделения таблеток, капсул или драже одного и того же лекарства с большой и малой дозой используют соответственно слова «форте» и «мите». 1.2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ФАРМАКОДИНАМИКА Знание механизма действия лекарственных средств, или фармакодинамики, имеет исключительно важное значение для их правильного терапевтического использования. Как терапевтические, так и токсические эффекты лекарств на организм человека зависят от их взаимодействия со специфическими макромолекулами, или молекулами-мишенями. Эти молекулы-мишени называются рецепторами. Рецептор — это компонент клетки, который взаимодействует с лекарством и инициирует цепочку биохимических или биофизических превращений, вызывающих в конечном итоге лекарственный эффект. 16 В основе фармакологического действия большинства современных лекарств лежит их взаимодействие с рецепторами. Лишь некоторые лекарства имеют нерецепторный механизм действия. Концепция взаимодействия лекарственных средств с рецепторами выдвинута J. Langley (1905) и доказана H. Dale (1906). Химическая природа молекул-мишеней сложна и неоднородна. В большинстве своем рецепторы — это белковые молекулы сложной конфигурации, расположенные на мембране клеток, внутри- или внеклеточно. В физиологических условиях при обратимом связывании рецепторов с эндогенными лигандами (специфичными для рецепторов веществами-регуляторами) в клетках, органах и тканях организма возникают определенные функционально-метаболические сдвиги. Мембранные рецепторы состоят из двух частей, которые называются доменами. Первый домен — лигандосвязывающий, второй — исполнительный, или эффекторный. Исполнительный домен может непосредственно взаимодействовать с эффекторными структурами, однако чаще это происходит через посредников — так называемых трансдукторов, которые обеспечивают дальнейшую передачу сигнала к эффекторам, осуществляющим функциональнометаболические реакции. Имеется 4 основных вида рецепторов, 3 из которых входят в состав цитоплазматической мембраны. 4-й вид рецепторов — это растворимые внутриклеточные рецепторы (например, рецепторы стероидных и тироидных гормонов). 80% всех рецепторов — рецепторы 1-го типа, которые сопряжены с G-белками. Взаимодействие лигандов с этими рецепторами происходит на наружной стороне мембраны и приводит к активации G-белков, которые стимулируют или инактивируют различные эффекторные системы (аденилциклазную, гуанилатциклазную, инозитолфосфатазную, ионные каналы). Рецепторы 2-го типа осуществляют прямой контроль функции эффекторного домена. Связывание лиганда с внеклеточным доменом этих рецепторов приводит к активации протеинкиназного внутриклеточного домена. Рецепторы 3-го типа представлены катионными или анионными каналами. Связывание лигандов с мембранными белками приводит к изменению мембранного потенциала или внутриклеточной концентрации ионов. Рецепторы 4-го типа — это рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК. Последовательность взаимодействия лиганда с рецептором такова: сначала внеклеточный специфический лиганд распознается поверхностным рецептором клетки; рецептор, в свою очередь, активирует G-белок, расположенный на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны; затем активированный G-белок изменяет функцию эффекторной структуры (это обычно фермент или ионный канал), в результате чего изменяется концентрация внутриклеточного вторичного посредника. Наиболее известными вторичными посредниками являются циклический аденозин-3`,5`-монофосфат (цАМФ), кальций и фосфоинозитиды, циклический 17 гуанозин -3`,5`-монофосфат (цГМФ). Эффекторным ферментом для цАМФ является аденилатциклаза, цГМФ-гуанилатциклаза. Схему действия цАМФ (цГМФ) в качестве вторичного посредника можно представить в виде следующей цепочки: рецептор G-белок (трансдуктор) аденилат(гуанилат)циклаза (первичный эффектор) цАМФ/цГМФ/(вторичный посредник) цАМФ(цГМФ)-зависимая протеинкиназа (вторичный эффектор). Фосфоинозитидный сигнальный путь значительно более сложен по сравнению с системами цАМФ и цГМФ. Важнейшим этапом этого пути является стимуляция мембранного фермента фосфолипазы, которая специфически гидролизует фосфолипидный компонент плазматической мембраны, обозначаемый как фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат. Последний распадается на две молекулы, выполняющие функцию вторичных посредников, — диацилглицерол и инозитол-1,4,5-трифосфат. Диацилглицерол активирует фосфолипид- и Са++чувствительную протеинкиназу С. Инозитол-1,4,5-трифосфат диффундирует в цитоплазму, где он способствует высвобождению Са++ из внутриклеточных хранилищ. Повышение концентрации кальция в цитоплазме обеспечивает связывание Са++ с кальцийсвязывающим белком кальмодулином, регулирующим активность Са++-зависимых протеинкиназ. В организме для одного лиганда существует множество рецепторов, так как клетки используют более чем один сигнальный путь для ответной реакции на каждый эндогенный лиганд. Если структура веществ экзогенного происхождения (ксенобиотиков) напоминает строение эндогенного лиганда, рецепторы способны с ними также связываться, что проявляется определенным лекарственным эффектом. К лекарственным рецепторам относятся регуляторные, транспортные и структурные белки, ферменты, которые при взаимодействии с лекарством могут быть ингибированы либо активированы. Существование множества рецепторов для каждого эндогенного сигнального лиганда создает много разных возможностей для создания лекарств. Если произвести небольшие структурные изменения лиганда в местах связывания с родственными рецепторами, можно получить лекарство с селективным действием через один из рецепторов. Так, блокаторы бета-адренорецепторов уменьшают число сердечных сокращений, вызываемых норадреналином, не предупреждая вазоконстрикторного действия норадреналина через альфа-1-рецепторы. В основе взаимодействия лекарства с рецептором может лежать ряд механизмов. Это может быть воздействие на активный центр белковой молекулы с последующей имитацией или блокированием действия естественного лиганда. Этот механизм действия характерен для подавляющего числа современных лекарственных средств. По своему влиянию на рецепторы эти лекарства разделяются на 3 типа: 18 – агонисты (при связывании с рецептором активируют его и вызывают эффекты, присущие естественным лигандам (стимулирующие влияния)); – антагонисты (связываясь с рецептором, не активируют его, но препятствуют действию естественных лигандов (блокирующие или ингибирующие влияния)); – агонисты-антагонисты (обладают слабым стимулирующим влиянием, но при этом блокируют действие эндогенных лигандов). В литературе очень часто, но не всегда точно используют различные синонимы понятий «агонист/антагонист». В частности, агонисты называются стимуляторами (например, бета-адреностимуляторы) или миметиками (например, холиномиметики), а антагонисты обозначаются как блокаторы (бета-адреноблокаторы), литики (холинолитики) или ингибиторы (ингибиторы протонной помпы). Другим механизмом лекарственного воздействия могут быть конформационные сдвиги регуляторных участков рецептора, в результате чего происходит изменение чувствительности рецептора к естественным лигандам. Так «работают» бензодиазепины, сердечные гликозиды. Результатом взаимодействия лекарства с рецептором может быть подавление или активация вне- или внутриклеточных ферментов. Примером такого механизма действия служат антихолинестеразные средства, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Ряд лекарств реализуют свой эффект через взаимодействие с геномом (стероидные гормоны, витамины А и D). Нерецепторный механизм терапевтического действия лекарств может быть обусловлен нарушением структуры макромолекул (антибактериальные и противоопухолевые средства, иммунодепрессанты, антисептики) либо прямым взаимодействием с эндогенными и экзогенными соединениями (антациды, некоторые антидоты). Особенностями взаимодействия лекарств с рецептором обусловлена зависимость между концентрацией лекарства и клиническим эффектом; избирательность фармакологического действия лекарства; его терапевтическое и токсическое действие. Характер и сила взаимодействия лекарственного средства и молекулымишени проявляются фармакологическим ответом, который наиболее часто обусловлен прямым действием препарата. Плейотропность фармакологического эффекта многих лекарств при монотерапии, т. е. их способность воздействовать на различные уровни регуляции и процессы клеточного метаболизма обусловлена тем, что рецепторы к этим лекарствам, выступающим в качестве лигандов, расположены в различных органах и системах организма. С другой стороны, многообразие мишеней воздействия на механизмы регуляции физиологических функций позволяет объяснить одинаковый фармакологический эффект лекарственных средств, имеющих различный механизм действия (например, гипотензивное действие диуретиков, бета-адреноблокаторов, антагонистов Са++ и др.). Зависимость между дозой лекарства и клиническим эффектом весьма сложна. Физиологический ответ на малые дозы лекарства обычно возрастает 19 прямо пропорционально дозе. Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается; в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего нарастания ответа. При выборе лекарства необходимо знать его относительную фармакологическую активность (потентность) и максимальную эффективность. Потентность лекарства оценивают по концентрации или дозе, требуемой для получения эффекта, равного 50% от максимального. Фармакологическая активность лекарственного средства зависит от аффинитета рецепторов, связывающих данное лекарство, и от эффективности ответной реакции. Так, парциальные агонисты вызывают меньшую ответную реакцию, чем полные; соответственно конкурентные антагонисты фармакологически более активны, чем неконкурентные. Максимальная эффективность лекарства отражает предел зависимости доза-эффект. Следует помнить, что клиническая эффективность лекарства зависит не столько от его активности, сколько от его максимальной эффективности и способности достигать соответствующего рецептора. В свою очередь, связывание с рецептором определяется способом введения, абсорбцией, распределением в организме, удалением из него или места действия, то есть фармакокинетикой лекарства. Аффинитет и селективность действия лекарственных средств Аффинитет — степень сродства лекарственного вещества к рецептору, приводящего к образованию с ним комплекса. Чем выше аффинитет, тем выше связывание с рецептором при тех же концентрациях лекарства. Селективность — избирательность действия лекарства. Селективность можно измерить сравнением аффинитета лекарств к различным рецепторам. Чем выше аффинитет и селективность действия лекарственного средства, тем меньше следует ожидать побочных эффектов. Как правило, при увеличении концентрации лекарства молекулы лекарственного вещества вступают в реакцию с активными центрами других рецепторов, к которым лекарственное вещество имеет меньший аффинитет. При этом возрастает количество фармакологических эффектов, но исчезает селективность действия и возрастают частота и количество побочных реакций. Например, бета-1-адреноблокаторы в небольших дозах блокируют только бета-1адренорецепторы, однако при увеличении дозы их действие распространяется как на бета-1-, так и на бета-2-адренорецепторы. Реакции на одно и то же лекарственное средство у различных больных могут значительно отличаться. Возможны следующие реакции организма человека на лекарство: ожидаемая фармакологическая реакция; гиперреактивность (повышенная чувствительность организма к вводимому лекарству); 20 толерантность (снижение чувствительности к применяемому лекар- ству при его длительном назначении, которое проявляется уменьшением величины и продолжительности эффекта; вариант быстрого развития толерантности к лекарственному средству носит название тахифилаксии); идиосинкразия (необычная реакция, чаще всего проявляющаяся индивидуально повышенной чувствительностью к данному лекарству; идиосинкразия, как правило, представляет собой наследственную, качественно необычную реакцию на лекарственное вещество, обусловленную генетическими особенностями метаболизма лекарств или индивидуальной иммунологической реактивностью; одна из основных причин идиосинкразии — врожденное отсутствие или понижение активности некоторых ферментов в организме больного; идиосинкразия может также быть приобретенной вследствие перенесенных или имеющихся заболеваний); рефрактерность (исходная нечувствительность к лекарственному средству); лекарственная аллергия (необычная нежелательная реакция больного на лекарственное средство в результате предыдущей сенсибилизации его к лекарству); парадоксальный эффект (обострение тех симптомов заболевания, для лечения которых предназначено лекарственное средство: например, проаритмогенный эффект антиаритмических лекарственных средств); лекарственная зависимость (проявляется ухудшением психического и физического состояния при отмене препарата; наиболее часто этот феномен появляется при применении психотропных лекарственных средств, наркотиков, алкоголя); «синдром отмены», который возникает после прекращения длительной фармакотерапии (в течение недель, месяцев). «Синдром отмены» объединяет в себе два феномена: феномен «отдачи», или «рикошета», и феномен «отмены». Феномен «отдачи» («рикошета») проявляется возобновлением выраженных симптомов заболевания после резкого прекращения приема лекарства; этот феномен чаще возникает после отмены лекарственного средства с коротким периодом полувыведения, когда при отмене препарата резко падает концентрация лекарственного вещества в крови (например, клонидина, бета-адреноблокаторов). Феномен «отмены» чаще наблюдается при терапии глюкокортикостероидными гормонами и связан с выпадением физиологической функции, вторично подавленной в процессе лечения (развитие острой недостаточности коры надпочечников при резкой отмене кортикостероидов). Десентизация и сентизация. Опосредованные рецепторами реакции на лекарства со временем часто ослабляются. Этот процесс называется десентизацией. Суть десентизации состоит в том, что после достижения первоначально значительного по выраженности ответа сила последнего уменьшается, несмотря на присутствие агониста. Десентизация может развиться в различные сроки от начала приема лекарства и обычно обратима. Механизмы десентизации в большинстве случаев точно не установлены. Предполагают, что десентизация может быть обусловлена изменением конформации связанного с агонистом ре21 цептора, что ведет к последующей ферментативной блокаде взаимодействия рецептора с G-белком. В результате влияние G-белка на вторичный посредник существенно уменьшается. Данная блокада прекращается, как только удаляется агонист. Десентизацию следует отличать от down-регуляции, в основе которой лежит механизм обратной связи, регулирующий интенсивность и продолжительность действия многих трансмембранных рецепторных молекул. Принципиальный механизм этого регулирования следующий: любое связывание с рецептором вызывает увеличение эндоцитоза рецепторов и последующую его диссоциацию с лигандом, за которой следует их деградация; когда скорость этого процесса превышает синтез рецепторов на поверхности клетки, общее количество рецепторов уменьшается, и реакция клетки на лиганд соответственно снижается. Сентизация — усиление действия агонистов рецепторов, которое наблюдается после продолжительного использования антагонистов соответствующих рецепторов. Феномены сентизации и десентизации могут лежать в основе целого ряда клинических проблем, проявляющихся необычно сильными или неожиданно слабыми эффектами проводимой фармакотерапии, а также неблагоприятными побочными реакциями. Предсказать появление этих феноменов невозможно. Количественные вариации реакции на лекарственное средство Наиболее часто встречаются и практически наиболее важны количественные вариации реакции на лекарства. Больной по отношению к лекарству может быть гипореактивен или гиперреактивен. Это проявляется в снижении или повышении эффекта данной дозы препарата по сравнению с тем, который наблюдается у большинства пациентов. Часто при длительном назначении лекарства реактивность организма на лекарственное вещество постепенно снижается, появляется относительная толерантность. Быстрое развитие нечувствительности к лекарству обусловлено тахифилаксией. В основе вариабельности реактивности на лекарства лежат четыре механизма: – изменение концентрации лекарства в зоне рецептора; – вариации в концентрации эндогенного лиганда рецептора; – изменение плотности или функции рецепторов; – изменение пострецепторных реакций, инициированных связыванием лекарства с рецептором. Концентрация лекарства в зоне рецептора обусловлена характером его всасывания, распределения по тканям и выведением. Пациенты могут существенно различаться этими фармакокинетическими переменными, вследствие чего у соответствующих рецепторов могут создаваться разные концентрации лекарств, что и будет изменять клинический эффект. Вариации концентрации эндогенного лиганда рецептора определяют выраженность реакций рецепторов на агонисты или антагонисты эндогенных лигандов: чем большая концентрация эндогенных лигандов, тем больше эффект их антагонистов и меньше агонистов. 22 Изменение плотности или функции рецепторов: лиганд-агонист способствует снижению плотности рецепторов (down-регуляция) или эффективности взаимодействия рецептора и эффектора, антагонист может увеличивать плотность рецепторов в клетке или ткани-мишени, предупреждая down-регуляцию, вызываемую эндогенным агонистом. Когда введение антагониста прекращают, предшествующее увеличение плотности рецепторов может способствовать усиленному ответу на эндогенный агонист. Этим объясняется синдром отмены после прекращения приема бета-адреноблокаторов. Опасная реакция может возникнуть после прекращения введения лекарства-агониста. В этом случае число рецепторов, которое уменьшилось по механизму отрицательной обратной связи оказывается слишком малым для того, чтобы эндогенный лиганд оказал достаточное собственное стимулирующее воздействие. Так, отмена агониста альфа-2-адренорецепторов клофелина, снижающего артериальное давление, может привести к гипертензивному кризу вследствие down-регуляции альфа-2-адренорецепторов. Изменение пострецепторных реакций, инициированных связыванием лекарства с рецептором, определяет изменение функциональной интеграции биохимических процессов в клетке-мишени и физиологической регуляции взаимодействия органов и систем. Эти механизмы ответственны за вариабельность многих эффектов лекарственной терапии. Вариации реактивности в большинстве случаев обусловлены более чем одним механизмом. Клиническое значение количественных вариаций реакции на лекарства заключается в том, что индивидуальная вариабельность реакции на лекарство нередко ставит врача в положение, когда он вынужден изменить его дозировку либо поменять препарат. 1.3. ФАРМАКОКИНЕТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Фармакокинетика — это процесс, включающий в себя поступление, распределение, биотрансформацию и выведение лекарственных веществ из организма человека. Характеристиками фармакокинетики лекарственных средств являются: всасывание; распределение; биотрансформация (метаболизм); элиминация (выведение). «Фармакокинетическая судьба» лекарства в организме зависит во многом от способа его введения. При энтеральном пути введения лекарственное средство всасывается в кровь и доставляется к месту действия, проходя через различные барьеры. Этими барьерами являются ткани, образующие стенку кишечника, и стенки капилляров кишечника. Парентеральное введение лекарств не связано с прохождением этих барьеров. После попадания лекарства в кровь свободная (не связанная с белком) фракция лекарственного вещества диффундирует в клетки и межклеточное 23 пространство. В первую очередь лекарство поступает в наиболее кровоснабжаемые органы — сердце, легкие и мозг, затем происходит его перераспределение в другие органы и системы. Чтобы проникнуть в центральную нервную систему, лекарству необходимо преодолеть еще один «барьер» — гематоэнцефалический. Гематоэнцефалический барьер образуют клетки нейроглии (от греч. glia — клей), которые своими телами и отростками заполняют пространства между нейронами и эндотелием капилляров мозга. Гематоэнцефалический барьер в физиологических условиях способны преодолеть лишь липофильные молекулы. Одновременно с процессом накопления лекарства в организме идут процессы биотрансформации и экскреции лекарственного вещества и его метаболитов, что в конечном итоге приводит к удалению лекарства из организма. Основным местом биотрансформации лекарств является печень. Неизмененное лекарство и его метаболиты удаляются из организма преимущественно через почки или желудочно-кишечный тракт. Процессы, происходящие с лекарственными средствами в организме, могут быть количественно описаны с помощью ряда характеристик. Наиболее важные из которых: (системная) биодоступность; объем распределения; клиренс; период полувыведения (Т ½); равновесная (стационарная) концентрация. Биодоступность — фракция неизмененного лекарственного средства, достигшая системного кровотока после любого способа введения. Биодоступность лекарственного средства выражается в процентах. При внутривенном введении лекарства биодоступность равна 100%. При пероральном приеме биодоступность может значительно уменьшаться вследствие неполного всасывания и пресистемной элиминации (first-pass elimination). Пресистемная элиминация, или «эффект первого прохождения через печень», определяется биотрансформацией лекарства под действием ферментов печени при его первом прохождении через портальную систему в печень. После перорального приема лекарственного средства метаболизму может подвергнуться значительная часть поступившего количества препарата. Иногда системного кровотока достигают лишь 520% от принятой внутрь дозы лекарства. Вместе с тем регулярный прием лекарственных средств, обладающих выраженным эффектом первого прохождения, дает более высокие равновесные концентрации, чем можно было бы ожидать на основании данных, полученных в исследованиях с однократным приемом препарата. Это объясняется постепенным насыщением ферментов, участвующих в метаболизме первого прохождения. Барьером, существенно ограничивающим поступление лекарств, является слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, а также его функциональное состояние. На скорость и полноту всасывания может влиять изменение пери24 стальтики: ее усиление уменьшает всасывание лекарственных средств, а ослабление увеличивает. Скорость и полнота всасывания лекарства зависят от вида лекарственной формы. Быстрее всего всасываются растворы, далее следуют суспензии, капсулы, простые таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, и лекарственные формы с замедленным высвобождением лекарственного вещества (лекарственные формы пролонгированного действия получают с помощью различных технологий, обеспечивающих контролируемое длительное высвобождение лекарственного вещества). Для большинства лекарств характерно замедление всасывания под действием пищи. Замедление всасывания не всегда сопровождается уменьшением общего количества лекарственного вещества, попадающего в системное кровообращение, а приводит лишь к увеличению времени достижения максимальной концентрации лекарства в крови. Тем не менее, поскольку терапевтический эффект зависит от концентрации лекарства в крови, замедление всасывания может привести к ослаблению эффекта, особенно в случае назначения препарата с небольшим периодом полувыведения (например, фуросемида). Следовательно, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарства в крови, лучше принимать препарат до еды. В остальных случаях целесообразнее назначать препараты после еды. Недостатками перорального применения лекарств при необходимости получения системного эффекта являются медленное развитие терапевтического действия, большие индивидуальные различия в скорости и полноте всасывания, подверженность влиянию пищи и других лекарственных средств, раздражающее действие самих лекарств на слизистую оболочку желудка. При сублингвальном применении лекарственное средство не подвергается действию желудочного сока и попадает в системный кровоток по венам пищевода, минуя печень, что позволяет избежать его пресистемной биотрансформации. Ректально вводят суппозитории (свечи) и жидкости с помощью клизм. Ректальное введение лекарств позволяет избежать раздражения слизистой оболочки желудка и обеспечивает попадание лекарственного вещества в системный кровоток через нижние геморроидальные вены, минуя печень. Однако следует иметь в виду, что свечи могут перемещаться вверх по прямой кишке в область, в которой преобладает венозный отток в печень через верхнюю геморроидальную вену. Это означает, что полностью исключить возможность прохождения лекарства через печень при его ректальном введении нельзя: лишь 50% лекарственного вещества может избежать эффекта первого прохождения. Большинство лекарственных средств широко распространяется в организме. Некоторые растворяются в плазме, другие связываются с белками (альбуминами), третьи – с тканевыми структурами. Связывание лекарств с белками плазмы приводит к снижению их концентрации в тканях и месте действия, так как лекарственный препарат проходит через мембраны лишь в несвязанном виде. Лекарственное вещество, находящееся в комплексе с белком, не обладает специфической активностью. Как правило, свободная и связанная фракции препарата находятся в динамическом равновесии. 25 На прохождение лекарства через мембраны влияют молекулярная масса, степень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах, возраст пациента, состояние его печени, почек, сердечно-сосудистой системы. В результате лекарства в организме распределяются неравномерно. Характеристикой распределения препарата является объем распределения. Объем распределения это кажущийся (гипотетический) объем жидкости, необходимый для того, чтобы равномерно распределить все количество введенного лекарственного средства в той концентрации, которая определяется в плазме крови в конце внутривенного введения определенной дозы (D) лекарственного вещества при условии его мгновенного распределения по органам и тканям. Рассчитывается объем распределения (Vd) как отношение введенной дозы лекарства (D) к его концентрации в плазме (С): Vd=D/C. Объем распределения показывает, насколько активно лекарство распределяется в органах и тканях. Высокие значения объема распределения свидетельствуют о том, что препарат значительно проникает в биологические жидкости и ткани. Большой объем распределения характерен прежде всего для жирорастворимых веществ. Если препарат активно связывается с жировой тканью, объем распределения может достигать несколько сотен литров, что намного превышает реальный объем жидкостей организма. Лекарственные средства с очень высоким объемом распределения характеризуются значительно более высокими концентрациями в тканях вне сосудов, чем внутри сосудистого русла. С другой стороны, препараты, которые полностью задерживаются внутри сосудистого русла, имеют минимально возможный показатель объема распределения, равный объему плазмы. При равномерном распределении вещества в организме объем распределения равен объему жидкости в организме. Основные пути элиминаци лекарственных средств — метаболизм (биотрансформация) и экскреция. Метаболизм. Под метаболизмом лекарственных средств, или биотрансформацией, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), легко выводящиеся из организма. Человек постоянно подвергается воздействию множества химических веществ, называемых ксенобиотиками. Они попадают с пищей, всасываются через легкие. Ксенобиотики, какой бы структурой ни обладали, встречают на своем пути в организме фермент, переводящий их в состояние, удобное для использования в качестве энергетического либо пластического материала или для выведения из организма. Поскольку большинство лекарств представляют собой для организма чужеродные химические вещества, последний реагирует на лекарственное средство как на любое инородное химическое вещество. Почти все метаболические превращения лекарственных средств происходят на участке между всасыванием лекарства в системный кровоток и его почечной элиминацией. Лекарственные средства можно разделить на 2 большие группы: преимущественно метаболизируемые в печени и 26 экскретируемые в неизмененном виде (с мочой, калом). Печень — основной орган метаболизма лекарств, поэтому при поражении гепатоцитов и (или) нарушении ее кровообращения изменяется биотрансформация лекарственных средств. Метаболизм лекарств можно представить как процесс, протекающий в две фазы. В I фазе образуются соединения, повышающие гидрофильность лекарственных средств. Новый метаболит может сохранять биологическую активность, присущую введенному лекарству, но, как правило, обладает иной фармакокинетикой. Иногда вследствие появления в измененной молекуле химически активного радикала метаболиты оказываются более токсичными, чем исходные вещества. Истинными реакциями детоксикации лекарственных средств является II фаза, так как в результате этой фазы биотрансформации образуются неактивные или малоактивные соединения. Реакции I фазы биотрансформации лекарств обычно несинтетические, реакции II фазы — синтетические. Несинтетические реакции метаболизма можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматичесого ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарств с одной из полярных (т. е. растворимых в воде) молекул: глюкуроновой кислотой, сульфатами, аминокислотами (глицином, глутатионом, глутамином), метильными группами, ацетил-коэнзимом А, водой. В результате этих реакций образуются растворимые в воде вещества, элиминирующиеся почками или желчью. Многие ферменты, метаболизирующие лекарства, располагаются на липофильных мембранах эндоплазматического ретикулума печени и других тканей. Когда эти мембраны выделяют путем гомогенизации и фракционирования, они преобразуются в везикулы, называемые микросомами. Микросомы сохраняют характеристики интактных мембран, включая свойство шероховатости рибосомального и гладкости нерибосомального эндоплазматического ретикулума. Шероховатые микросомы ответственны за белковый синтез, гладкие — за окислительный метаболизм лекарств. В окислительно-восстановительном процессе лекарств ключевую роль играют два микросомальных фермента. Первый из них флавопротеин НАДФ*Н-цитохром Р-450-редуктаза, второй микросомальный фермент — цитохром Р-450, который выполняет роль конечной оксидазы. В действительности микросомальная мембрана содержит множество форм этого фермента (Р-446-Р-455). Количество изоформ цитохрома возрастает при повторном введении экзогенных химических веществ. Название цитохром Р-450 связано с тем, что в восстановленной форме он связывает монооксид углерода с образованием комплекса с максимальным поглощением света при длине волны 450 нм. Таким образом, микросомальное окисление лекарств требует участия цитохрома Р-450, цитохром-Р-450-редуктазы, восстанавливающего агента НАДФ*Н и молекулярного кислорода. 27 Процесс микросомального окисления лекарств можно представить в виде цепочки следующих превращений: окисленный цитохром Р-450 соединяется с лекарственным субстратом НАДФ*Н отдает электрон цитохром Р-450редуктазе цитохром Р-450-редуктаза восстанавливает окисленный комплекс «цитохром Р-450 – лекарство» и формирует комплекс «активированный кислород цитохром Р-450 лекарство» этот комплекс переносит активированный кислород на лекарственный субстрат с образованием окисленного продукта. Относительное изобилие цитохрома Р-450 по сравнению с редуктазой печени делает процесс восстановления гема цитохрома Р-450 лимитирующей стадией в процессе окисления лекарств в печени. Наибольшее количество цитохрома Р-450 обнаружено в гепатоцитах, его изоферментов — в легких, почках, надпочечниках, мозговой ткани, желудочнокишечном тракте, коже. Важнейшие свойства цитохрома Р-450 и его изоферментов — высокая индуктивность и способность биотрансформировать практически все известные химические соединения и связывать молекулярный кислород. Некоторые вещества при повторном введении могут повышать активность цитохрома Р-450 путем увеличения скорости его синтеза или замедления разрушения. Этот феномен, получивший название индукции, чаще приводит к ослаблению лечебного действия. Если же метаболиты активнее исходного лекарственного вещества, индукция может вызвать токсические эффекты. Не столь многочисленными, но весьма важными для метаболизма лекарственных средств являются реакции восстановления и гидролиза. II фаза метаболизма — присоединение полярной эндогенной молекулы к химически активному радикалу, который лекарственное вещество приобрело в I фазе метаболизма. Часто этим активным радикалом служит гидроксильная группа. Эндогенные молекулы представляют собой продукты промежуточного обмена. Метаболизм лекарств не всегда является безобидным химическим процессом, ведущим к детоксикации и элиминации веществ. В действительности некоторые вещества в процессе метаболизма могут трансформироваться в активные промежуточные продукты, которые токсичны. Особенно велика вероятность образования токсических веществ, когда механизмы детоксикации перегружены. Например, в норме парацетамол соединяется с глюкуроновой и серной кислотами, что составляет 95% экскретируемых метаболитов. На альтернативный путь цитохром 450-зависимой конъюгации с глютатионом приходится 5%. Когда доза парацетамола значительно увеличивается, возрастает роль цитохром-450-зависимого пути. Гепатотоксичность не выявляется до тех пор, пока количество глютатиона достаточно для конъюгации. При недостатке глютатиона активный промежуточный продукт (N-ацетилбензоиминохинон) соединяется с протеинами гепатоцита, вызывая гепатотоксический эффект. Способность организма метаболизировать лекарства может изменяться под влиянием всевозможных ксенобиотиков вследствие индукции либо ингибирования соответствующих ферментов. Термин «индукция ферментов» означает абсолютное увеличение количества фермента под действием определенного вещества. По сути индукция фер28 ментов является механизмом адаптации к воздействию внешних веществ. Яркий пример тому — приспособление организма к алкоголю. Редкий прием алкоголя оказывает в результате опьянения выраженное воздействие на поведение человека, но после регулярного (в течение 23 недель) его употребления прием того же количества этанола может уже не сопровождаться поведенческими реакциями, так как в результате индуцирования печеночных ферментов метаболизм алкоголя происходит быстрее. Для развития индуцирования требуется несколько дней, для его окончания — 23 недели после прекращения воздействия индуктора. Как правило, большинство индукторов ускоряет метаболизм лекарственных веществ. Последствия ингибирования метаболизма не менее важны, нежели последствия индукции, так как результатом может быть передозировка и развитие неблагоприятных побочных реакций. Как индукцию, так и ингибирование ферментов, регулирующих метаболизм ксенобиотиков, важно учитывать при взаимодействии лекарственных средств. Элиминация. Лекарственные вещества могут выводиться из организма через печень, почки, легкие, кишечник, вместе с грудным молоком, со слюной, потом. Основными органами, где осуществляется элиминация, являются почки и печень. Для характеристики процесса элиминации используют такие параметры как клиренс и период полувыведения. Суть лекарственного клиренса схожа с концепцией клиренса в физиологии почек. Клиренс — это условный объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного вещества за единицу времени. Он выражается в мл/мин или л/ч. Элиминация лекарств может происходить с участием процессов, идущих в почках, печени, легких и других органах. В совокупности относительный клиренс каждого органа образуют общий системный клиренс. Организм можно представить в виде гомогенной камеры, где между поступлением лекарственного препарата в кровь и выходом из нее установлено стационарное состояние, т. е. устойчивое динамическое равновесие. В результате концентрация лекарственного средства колеблется в определенных пределах между максимальными и минимальными значениями. При установлении равновесной концентрации клинический эффект препарата проявляется в полном объеме, а скорость выведения препарата из организма будет постоянна. Эта характеристика носит название константы элиминации. Для каждого лекарственного вещества имеется своя константа скорости элиминации, которая выражается процентом снижения концентрации вещества в крови за единицу времени. В большинстве случаев процесс элиминации лекарств является ненасыщаемой реакцией. Это значит, что скорость выведения вещества повышается с ростом его концентрации в плазме. Другими словами, чем выше содержание препарата в плазме, тем активнее он выводится. При выведении некоторых лекарств скорость элиминации перестает увеличиваться с ростом их концентра29 ции, так как достигается насыщение. Когда концентрация препарата превышает возможности элиминации, возможна передозировка. Такой тип элиминации характерен для этанола, ацетилсалициловой кислоты. Общий клиренс, объем распределения и константа элиминации связаны между собой уравнением: CL=Vd x Kэл., где CL — общий клиренс, Vd — объем распределения, Kэл. — константа скорости элиминации. Константа скорости элиминации лекарственного вещества предопределяет такую практически важную фармакокинетическую характеристику как период полувыведения. Период полувыведения (Т1/2) — время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства наполовину. Поскольку время, за которое любая концентрация уменьшается наполовину, всегда одинаково, легко рассчитать, что после прекращения введения лекарства концентрация препарата снизится на 50% через один период полувыведения, после второго периода она снизится еще на 25% (половина от оставшихся 50%), итого — на 75% от исходной. Через три периода полувыведения концентрация препарата снизится на 87,5% от исходной (75% + половина от оставшихся 25%), через четыре периода полувыведения концентрация препарата уменьшится на 94%, а через пять — на 97%. Следовательно, через пять периодов полувыведения исходная концентрация лекарства снизится до минимальной. Из данной закономерности следует и другое утверждение: при постоянной скорости введения примерно через 45 полупериодов лекарство достигнет максимальной для данной дозы устойчивой концентрации, при которой скорость поступления препарата в кровь равна скорости его выведения. Как указывалось выше, эта концентрация называется равновесной, или стационарной. Важно иметь в виду, что скорость достижения стационарной концентрации не зависит от дозы, но величина концентрации определяется количеством вводимого препарата. Устойчивая концентрация лекарства в крови достигается только при постоянном внутривенном введении. Если введение (прием) лекарства осуществляется через определенный интервал времени, то равновесная концентрация колеблется вокруг своего среднего уровня. Если интервал между введениями равен одному Т1/2, минимальная концентрация препарата составит 50% от максимальной. Период полувыведения зависит не только от величины клиренса, но и от объема распределения: Т1/2 =0,693 Vd/CL (поскольку элиминация лекарств относится к экспоненциональным процессам, время, необходимое для двукратного снижения концентрации, пропорционально натуральному логарифму числа 2, величина которого равна 0,693). Из данного уравнения следует, что при одновременном уменьшении клиренса и объема распределения могут создаться предпосылки для задержки ле30 карств при неизменном Т1/2. В частности, при сердечной недостаточности вследствие уменьшения почечного кровотока снижается клиренс препаратов, а в результате ухудшения микроциркуляции — объем распределения. В этой ситуации лекарства могут накапливаться при неизменном периоде полувыведения. Процесс накопления лекарства в организме называется кумуляцией. Кумуляция может возникнуть, если интервал между дозами короче, чем 45 периодов полувыведения. 1.4. ЗНАЧЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПЕРЕМЕННЫХ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ РАЦИОНАЛЬНОГО РЕЖИМА ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВ Фармакологический эффект лекарственных средств зависит в первую очередь от дозы: чем она выше, тем более выражено действие лекарства. Однако повышение дозы всегда ассоциируется с опасностью побочных действий. Величину концентрации лекарства, вызывающую эффект, равный 50% от максимального, обозначают как минимальная терапевтическая концентрация. Диапазон концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий носит название терапевтического коридора (терапевтического окна). Отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе определяет терапевтическую широту лекарственного средства; промежуточное значение терапевтического диапазона дает представление о средней терапевтической концентрации. Чем шире терапевтический коридор лекарственного средства, тем больше возможностей для назначения различных доз без риска появления неблагоприятных реакций. Критерием безопасности лекарства является также терапевтический индекс, отражающий отношение средней летальной дозы к средней терапевтической. Чем он выше, тем безопаснее лекарство. Однако на практике терапевтический индекс применяется редко. Рациональный режим дозирования основан на предположении, что существует некая целевая концентрация, которая должна обеспечить желаемый терапевтический эффект. Количество лекарства, попадающее в организм, зависит от аккуратности соблюдения режима приема препарата и его всасывания в тонком кишечнике. Если приверженность к лечению больного высока и он соблюдает предписанный режим, то причиной низких концентраций лекарства могут быть нарушения всасывания в тонком кишечнике. Передозировка лекарственного средства может быть обусловлена нарушениями клиренса вследствие нарушения функции печени, почек или сердца. На биодоступность препарата влияют характер и состав покрытия таблеток и капсул, вспомогательные вещества, входящие в состав лекарственного препарата, которые сами по себе индифферентны и не оказывают какого-либо фармакологического действия. Поэтому лекарственные препараты, имеющие одно международное наименование, но выпускаемые различными фармацевтическими компаниями, могут иметь различную биодоступность. Важно иметь в виду, что вариации в биодоступности определенного препарата одной и той же фирмы-производителя редко связаны с технологически31 ми особенностями. Напротив, в большинстве случаев терапевтические различия действия препаратов, содержащих одни и те же лекарственные вещества, обусловлены особенностями технологий их производства различными фармацевтическими фирмами. Об этом следует помнить особенно тогда, когда мы переводим больного с одного препарата на аналогичный другой фирмы. Препараты безоговорочно взаимозаменяемы, если они терапевтически биоэквивалентны. Клиренс — наиболее важный фактор, определяющий динамику концентрации лекарства. Величина клиренса зависит от введенной (принятой) дозы лекарственного средства, функционального состояния почек и печени, системного кровотока. Степень связывания лекарства с белками играет по сравнению с перечисленными факторами влияния несущественную роль, несмотря на привлекательность суждения: если лекарство вытесняется из связи с протеинами, то возрастает концентрация несвязанной фракции и усиливается терапевтический эффект либо токсичность. Однако в организме, который увеличивает скорость элиминации при возрастании концентрации несвязанного лекарственного вещества, все намного сложнее. При длительной терапии подбор дозы связан с решением двух задач: 1) определить дозу, обеспечивающую клинический эффект и не вызывающую токсического действия; 2) подобрать дозу, обеспечивающую стабильность терапевтического эффекта. Первичная доза определяется экспериментально при клинических испытаниях (фазы 2 и 3). Она, как правило, одинакова для большинства взрослых лиц. Наиболее часто начальная доза равна поддерживающей. Начиная терапию с поддерживающих доз, необходимо помнить, что стабильная концентрация в плазме наступит через время, равное пяти периодам полувыведения. В тех случаях, когда необходимо добиться терапевтического эффекта раньше, начальная доза должна превышать поддерживающую. Эта доза носит название нагрузочной, или насыщающей. После приема насыщающей дозы для обеспечения стабильности терапевтического эффекта назначается доза, равная половине нагрузочной, с интервалами, равными периоду полувыведения. Величина Т1/2 может служить начальным ориентиром для выбора интервала между введениями лекарства лишь в том случае, когда период полувыведения составляет не менее 3 ч. При Т1/2 менее 3 ч вводить препарат так, чтобы междозовый интервал был равен периоду полуэлиминации (т. е. более 8 раз в сутки!) практически невозможно. Очевидно, что чем короче период полувыведения, тем выраженнее будут колебания равновесной концентрации. Для уменьшения этих колебаний в последнее время все шире используются лекарственные препараты в такой форме, которая обеспечивает замедленное высвобождение препарата. Это депонируемые инъекционные или медленно высвобождающиеся в кишечнике лекарственные формы, назначаемые для приема внутрь. Как правило, пролонгирование высвобождения действующего лекарственного вещества достигается благодаря созданию таблетированных форм препаратов с покрытиями, растворяющимися с разной скоростью. С этой целью используют хелатообразующие со32 единения, смолы, пластические матрицы, а также осмотическую регуляцию высвобождения лекарственного вещества. Следует иметь в виду, что для лекарственных форм пролонгированного действия (например, моночинкве-ретард или алтиазема РР) частота приема препарата определяется не периодом полувыведения, а продолжительностью их замедленного высвобождения из лекарственной формы и последующего поступления в кровь. Период полувыведения лекарства из плазмы необходимо отличать от полупериода его биологического эффекта — времени, за которое фармакологический эффект препарата и его метаболитов уменьшается наполовину. Так, длительность биологического эффекта глюкокортикостероидов значительно превышает время их циркуляции в крови. Это обусловлено тем, что одним из основных фармакодинамических механизмов глюкокортикостероидов является их влияние на экспрессию генов ряда молекул. Естественно, что время, необходимое для того, чтобы процессы генной транскрипции и трансляции пришли в исходное состояние, больше времени элиминации лекарственного средства из организма. 1.5. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПОЧЕК, ПЕЧЕНИ И НАРУШЕНИЯХ СИСТЕМНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ Особенности фармакотерапии при болезнях почек. Почечная экскреция лекарственного средства определяется скоростью клубочковой фильтрации, активной канальцевой секрецией и степенью канальцевой реабсорбции. Если у больного нарушена функция почек, и мы назначаем препарат, выводимый, в основном, почками, алгоритм действий врача можно представить следующим образом: вначале следует оценить, насколько дозозависимыми являются побочные эффекты данного лекарственного вещества; если препарат отличается дозонезависимыми побочными действиями, можно использовать обычную схему терапии; если препарат характеризуется дозозависимыми побочными эффектами, насыщающую дозу лекарства выбирают обычно равной дозе для пациента с ненарушенной функцией почек, а режим поддерживающего дозирования определяют по скорости клубочковой фильтрации. Необходимость в достижении насыщающей концентрации в обычном режиме обусловлена следующими соображениями: для достижения стабильной плазменной концентрации лекарственного вещества необходимо время, равное пяти периодам полувыведения; Т1/2 лекарств, экскретируемых почками, при почечной недостаточности увеличивается, поэтому исходное снижение дозы препарата может потребовать очень длительного времени для достижения его равновесной концентрации. Поддерживающую дозу лекарственного средства снижают либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервала между приемами. Режим 33 дозирования зависит от скорости клубочковой фильтрации, которую определяют по клиренсу эндогеного креатинина. При назначении лекарств условно выделяют три степени нарушения почечной функции. I-я — легкие нарушения: скорость клубочковой фильтрации 20 50 мл/мин, сывороточный креатинин 150300 мкмоль/л. II-я — умеренные нарушения: скорость клубочковой фильтрации 10 20 мл/мин, сывороточный креатинин 300700 мкмоль/л. III-я — тяжелые нарушения: скорость клубочковой фильтрации 10 мл/мин, сывороточный креатинин 700 мкмоль/л. Поправку на клиренс можно делать на основании значений креатинина, определяемого по единичному забору крови: Клиренс Масса тела (кг) 160 Возраст (в годах) = креатинина (л/ч) 70 22 Креатинин в сыворотке (мг %) Для женщин полученные значения необходимо умножить на коэффициент 0,9. Ели содержание креатинина в сыворотке измерено в ммоль/л, то знаменатель 22 следует заменить на 250. Зная клиренс креатинина, можно прогнозировать почечный клиренс лекарственного средства у данного больного и корригировать дозу. Коррекцию дозы проводят обычно в соответствии с инструкцией, предоставляемой фирмой-производителем, и динамикой клинического ответа. Нефротоксические лекарственные средства назначать пациентам с заболеванием почек не следует, так как последствия нефротоксичности могут быть тяжелыми даже при небольшом снижении резерва почек. На почечную элиминацию лекарственных веществ и их метаболитов можно влиять, изменяя рН мочи. Известно, что в клубочковом фильтрате концентрация лекарственных веществ та же, что и в плазме крови, но по мере продвижения по нефрону концентрация препарата повышается. Так как канальцевый эпителий обладает всеми свойствами, присущими липидным мембранам, обратная диффузия лекарств в кровь будет зависеть от их растворимости в жирах. Это, в свою очередь, определяется рН канальцевой мочи и степенью ионизации лекарственного вещества. Большинство лекарственных веществ относится к слабым электролитам, и их структурные группы ионизируются в зависимости от рН окружающей среды. Кислые группы становятся менее ионизированными при кислой реакции окружающей среды, основные группы — при щелочной. Естественно, если моча приобретает большую щелочность, лекарства со свойствами кислот ионизируются и становятся менее растворимыми в жирах и более гидрофильными. В результате их реабсорбция снижается. И, наоборот, препараты со свойствами оснований в щелочной среде становятся менее ионизированными, легче растворяются в жирах, и их реабсорбция увеличивается. рН мочи повышается при применении бикарбоната натрия и снижается при приеме аскорбиновой кислоты. Напротив, ощелачивание мочи повышает выведение 34 ацетилсалициловой кислоты и барбитуратов. Таким образом, изменяя рН мочи, можно влиять на реабсорбцию лекарственных средств. Особенности фармакотерапии при болезнях печени. Метаболизм в печени — основной путь элиминации большинства лекарств. Около 20% общего количества препарата, циркулирующего в системном кровотоке, подвергается метаболическому превращению в печени при каждом прохождении через нее, так как именно это количество крови попадает в печень во время сердечного выброса. Это однако не означает, что Т1/2 лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом очень мал. При большом связывании препарата с тканевыми структурами, т. е. при большом объеме распределения, в плазме крови в единицу времени находится лишь небольшая часть от общего количества поступившего в организм лекарства. Процессу элиминации подлежит лишь та часть лекарственного вещества, которая находится в плазме. Вследствие значительного функционального резерва у печени существенные для клиники изменения в метаболизме лекарственных веществ происходят лишь при далеко зашедших стадиях заболеваний печени. Степень изменений лекарственного метаболизма при поражении печени предсказать по результатам обычных функциональных проб невозможно. В каждом конкретном случае необходимо внимательное знакомство с инструкцией компаниипроизводителя и наблюдение за клиническим эффектом. Следует иметь в виду, что при таких заболеваниях печени как цирроз, гепатит нарушается не только энзимная активность микросом гепатоцитов, но и печеночное кровообращение, поэтому обычно одновременно уменьшается печеночный клиренс и повышается биодоступность лекарственных средств, особенно с высокой степенью печеночной экстракции. Гепатотоксичность может быть дозозависимой или непредсказуемой (идиосинкразической). Лекарства с дозозависимой гепатотоксичностью при исходном поражении печени могут оказывать неблагоприятное воздействие на печень при более низких дозах, нежели при нормальной функции печени. Вероятность идиосинкразической гепатотоксичности у больных с заболеваниями печени также выше. Коррекция дозы при заболевании печени заключается, как правило, в ее уменьшении. Особенно это важно для лекарств, элиминирующихся из организма через печень. К таким препаратам относятся лидокаин, клофибрат, липофильные бета-адреноблокаторы и др. Особенности фармакотерапии при нарушении системного кровообращения. При хроническом нарушении системного кровообращения снижаются перфузия тканей, кровоток в печени и почках, что приводит к изменению фармакокинетики лекарственных средств: абсорбции из желудочно-кишечного тракта, мышцы (при внутримышечном введении), биодоступности, объема распределения, печеночного и почечного клиренсов, периода полувыведения. Эти изменения влияют, в свою очередь, на эффективность и безопасность лекарственных средств, применяемых у больных с сердечной недостаточностью как для лечения самой сердечной недостаточности, так и сопутствующих заболеваний. 35 Влияние хронической сердечной недостаточности на биодоступность лекарственных средств (абсорбцию и эффект первого прохождения). Большая часть абсорбции из желудочно-кишечного тракта происходит в верхнем отделе тощей кишки. При сердечной недостаточности опорожнение желудка имеет тенденцию к снижению вследствие активации симпатической нервной системы и тканевой гипоперфузии. В результате увеличивается время прохождения содержимого, что ведет к замедлению абсорбции и к более низким пиковым концентрациям лекарственных средств в плазме. Кроме того, нарушение всасывания лекарств при застойной сердечной недостаточности обусловлено отчасти отеком слизистой кишечной стенки, снижающим транспортную функцию эпителия. Наиболее важными факторами, ведущими к снижению абсорбции лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте при сердечной недостаточности, является отек слизистой, сниженный эпителиальный кровоток и спланхническая вазоконстрикция. Последняя приводит к снижению портального и мезентериального кровотока, вследствие чего образуется гепатоспланхнический застой. В результате гепатоспланхнического застоя нарушается движение лекарств из просвета кишечника в системную циркуляцию (повышается разделительный кишечный коэффициент ткань/кровь). Итогом является снижение абсорбции поступившей в тонкий кишечник дозы лекарственного средства. При выраженной сердечной недостаточности снижается мышечный кровоток. Это происходит в результате перераспределения кровотока от мышц и опосредованного симпатической нервной системой вазоконстрикции мышечного сосудистого ложа. Следствие этих процессов — замедление абсорбции лекарств из мест их внутримышечного введения и более позднее начало их действия. Клиренс лекарственных средств с высоким метаболизмом при первом прохождении зависит в первую очередь от печеночного кровотока. Общий печеночный кровоток снижается пропорционально снижению сердечного выброса. При застойной сердечной недостаточности наблюдаются застой в синусоидах и гипоперфузия печени. Повышение венозного давления, вызванное сердечной недостаточностью, вызывает перисинусоидальный отек. Гипоперфузия и застой крови в печеночных синусоидах приводят к снижению диффузии кислорода, что вызывает гипоксию и атрофию гепатоцитов. Большинство лекарственных средств жирорастворимы, поэтому перед выведением должны подвергнуться биотрансформации в водорастворимые вещества. Этот процесс осуществляется в гепатоците. Наиболее важными факторами, приводящими к падению печеночной элиминации, являются сниженный печеночный кровоток, уменьшение окислительной активности микросомальных ферментов вследствие гипоксии и снижение метаболизма в результате внутрипеченочного застоя крови. Таким образом, биотрансформация лекарственных средств с быстрым и полным метаболизмом снижается в результате падения печеночного кровотока, биотрансформация лекарств с медленным метаболизмом — в результате уменьшения печеночного клиренса. Снижение метаболизма «первого прохождения» может привести к повышению концентраций лекарственных средств, обладающих эффектом первого 36 прохождения. С другой стороны, у лекарств, для которых печеночный метаболизм необходим для превращения в активную форму (например, для таких ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента как эналаприл, периндоприл, квинаприл и др.), нарушение метаболизма «первого прохождения» ведет к снижению их концентрации или замедлению начала их действия. Влияние хронической сердечной недостаточности на объем распределения и выведение (клиренс) лекарственных средств. При сердечной недостаточности объем распределения, как правило, уменьшен в результате снижения перфузии тканей. Клиническое значение этого явления в том, что при любой дозе лекарственного средства концентрация последнего в плазме может быть выше, чем у пациентов с ненарушенной гемодинамикой. Это означает, что у больных сердечной недостаточностью начальные нагрузочные дозы лекарств должны быть соответственно уменьшены. Как уже указывалось выше, период полувыведения пропорционален объему распределения и обратно пропорционален клиренсу. При сердечной недостаточности снижение клиренса ассоциируется со сниженным объемом распределения, так что период полувыведения в результате может не отличаться от такового у здоровых. Таким образом, при сердечной недостаточности кумуляция лекарств может происходить при неизмененном периоде полувыведения. Почечная экскреция лекарственного средства определяется скоростью клубочковой фильтрации, активной канальцевой секрецией и степенью канальцевой реабсорбции. Поскольку при сердечной недостаточности печеночный кровоток и активность ферментов нарушены больше, чем функция почек, то более вероятна токсичность тех лекарств, которые метаболизируются в печени, чем тех, которые элиминируются почками. Следует иметь в виду, что при сердечной недостаточности вследствие гипоксии может быть изменено функциональное состояние многих рецепторов, поэтому развитие фармакологических эффектов нередко непрогнозируемо. В связи с этим при нарушении системного кровотока особенно важны подбор дозы лекарства и клиническое наблюдение за пациентом. 1.6. НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Большой опыт человечества по использованию лекарственных средств свидетельствует о том, что практически не бывает совершенно безвредных и безопасных лекарств. Хотя мы классифицируем лекарства в соответствии с их принципиальным действием, очевидно, что ни одно лекарственное средство не вызывает только один специфический эффект. Это связано прежде всего с тем, что лекарства не обладают абсолютной избирательностью действия: маловероятно, что молекула лекарственного вещества может связаться только с одним типом рецепторов, поскольку число потенциальных рецепторов у человека 37 имеет астрономическое значение. Попадая в «мишень», лекарственные средства одновременно могут влиять и на другие органы и системы организма, вызывая нежелательные побочные эффекты и неблагоприятные побочные реакции. Побочный эффект — это любое непреднамеренное действие лекарства, выходящее за пределы рассчитанного терапевтического, обусловленное его фармакологическими свойствами, и наблюдаемое при использовании лекарства в рекомендуемых дозах. Неблагоприятная побочная реакция — это любая непреднамеренная и вредная для организма реакция, которая возникает у пациента при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики заболевания или в целях модуляции физиологических функций. При предрегистрационном клиническом испытании нового лекарственного средства или его изучения по новым показаниям, особенно в том случае, если терапевтические дозы препарата точно не установлены, к побочным лекарственным средствам следует относить все отрицательные или непредвиденные реакции, связанные с введением любой дозы лекарственного препарата. Термин «связанные с введением лекарственного препарата» означает, что существует хотя бы минимальная вероятность причинно-следственной связи между лекарственным средством и негативным проявлением, т.е. взаимосвязь нельзя исключить. Об огромном масштабе проблемы возникновения побочных реакций свидетельствуют статистические данные. Установлено, что в среднем побочные реакции возникают у 1020% госпитализированных больных, в развивающихся странах этот показатель равен 3040%. Неблагоприятные побочные реакции как причина госпитализации составляют до 10% во Франции и до 6% в США. От лекарств в США ежегодно умирает около 200 000 человек. Неблагоприятные побочные реакции подразделяют на 4 типа: A, B, C и D. Тип А — реакции, которые являются результатом фармакологического действия лекарственного средства. Реакции типа А возникают довольно часто, зависят от дозы (частота и тяжесть увеличиваются при повышении дозы). Этих реакций часто можно избежать путем подбора индивидуальной дозы для больного. Такие реакции обычно воспроизводятся и изучаются в условиях эксперимента, и они обычно известны до поступления препарата в практику. Летальность от реакций типа А относительно низка. Тип В — реакции, возникающие у небольшого числа больных, не зависят (или почти не зависят) от дозы препарата, возникают редко, непредсказуемы, часто относятся к числу серьезных и сложны для изучения, так как трудно воспроизводимы в условиях эксперимента. Реакции типа В могут быть иммунологической и генетической природы и возникают у больных с наличием предрасполагающих факторов (но часто о них бывает ничего не известно). К реакциям иммунологического характера относятся сыпь, анафилаксия, васкулиты, воспалительные повреждения органов, специфические аутоиммунные синдромы. Реакции типа В генетически обусловленной природы могут быть связаны с врожденными нарушениями метаболизма, дефицитом определенных ферментов, 38 приводящим к нарушениям биотрансформации или кумуляции их токсических метаболитов. Реакции типа В выявляются на этапе широкого применения лекарственного средства, для них характерна относительно высокая летальность. Тип С — реакции, которые возникают при длительном использовании лекарственного средства. Часто они проявляются развитием толерантности, лекарственной зависимости, эффектом отмены. Примерами таких реакций являются тахикардия после резкого прекращения приема бета-адреноблокаторов, острая надпочечниковая недостаточность после быстрой отмены глюкокортикостероидов, фиброз легких, вызванный длительным приемом амиодарона. Тип D — это отсроченные неблагоприятные реакции. В их основе лежит канцерогенность, нарушения репродуктивной функции, тератогенность, обусловленные предшествующим во времени приемом лекарственных средств. Примерами таких реакций является аденокарцинома у дочерей женщин, принимавших во время беременности стильбэстрол, лимфоцитарная лейкемия при длительном использовании иммуносупрессантов, синдром Крейцфельда-Якоба, проявляющийся многие годы спустя после инъекций гормона роста. В ходе фармакотерапии может возникнуть неблагоприятная реакция, сведения о природе и тяжести которой отсутствуют в инструкции по применению препарата, и ее не ожидают на основании существующих знаний о свойствах лекарственного средства. В этих случаях побочная реакция на препарат наблюдается впервые и является неизвестной. Такая реакция трактуется как неожиданная неблагоприятная реакция. Неожиданную неблагоприятную реакцию следует отличать от неблагоприятного явления (негативного проявления). Негативное проявление - любое неблагоприятное клиническое проявление, выявленное у больного или испытуемого, которому было введено лекарственное средство, независимо от наличия причинно-следственной связи с его применением. Негативным проявлением могут быть любые нежелательные или непредвиденные симптомы (включая патологические изменения, обнаруженные лабораторно), жалобы или заболевания, которые связаны во времени с применением лекарственного средства, независимо от наличия причинной связи с его применением. Существует классификация степеней достоверности причинноследственной связи приема лекарства с возникшей побочной реакцией, предложенная ВОЗ. Эта классификация включает 6 степеней достоверности: достоверную, вероятную, возможную, сомнительную, условную и не подлежащую классификации. Достоверная — клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, возникающие в период приема препарата и которые не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений. Проявления побочной реакции регрессируют после отмены лекарства и возникают при повторном назначении. Вероятная — клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом лекарства, которые вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам и 39 которые регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение неизвестна. Возможная — клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом препарата, но которые можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и химических соединений. Информация о реакции на отмену лекарства неясная. Сомнительная — клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, которые возникают при отсутствии четкой временной связи с приемом лекарства; присутствуют другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения. Условная — клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, отнесенные к «побочным реакциям», которые нуждаются в получении дополнительных данных (для точной оценки) или же эти полученные данные в настоящее время анализируются. Не подлежащая классификации — сообщения о подозреваемой побочной реакции нельзя оценивать, так как нет достаточной информации или же она противоречива. В большинстве случаев побочные эффекты у стационарных больных терапевтического профиля обусловлены применением антибиотиков, сердечных гликозидов, диуретических средств, анальгетиков, антиаритмиков, противодиабетических препаратов, транквилизаторов. Чаще всего побочные эффекты проявляются нарушением функций желудочно-кишечного тракта, печени, почек, легких, сердечно-сосудистой системы, изменениями кожи, поражениями соединительной ткани и мускулатуры, глаз, нарушениями гемопоэза или свертываемости крови, аллергическими реакциями и психическими нарушениями. Очень многие лекарства вызывают желудочно-кишечные расстройства в виде тошноты, рвоты, запора, диареи. Ряд препаратов может обусловить повреждения слизистой оболочки желудка, тонкой кишки (глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, метотрексат), вызвать обострение хронического панкреатита (диуретики, глюкокортикостероиды, противозачаточные средства и др.). 1.7. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ Лекарственные поражения печени. Среди побочных эффектов фармакотерапии лекарственные поражения печени составляют небольшую долю, но отличаются большой вероятностью неблагоприятных исходов. Механизмы лекарственного повреждения гепатоцитов различны, однако в большинстве случаев это острые поражения с цитолизом и (или) холестазом. В то же время существует большая группа хронических форм поражения печени лекарственного происхождения, и среди них — цирроз. В этих случаях цирроз является результатом жировой дистрофии и хронического гепатита, который могут вызвать метилдопа, нитрофураны, тетрациклины, амиодарон, вальпроат и многие другие 40 лекарства. Количество препаратов, вызывающих поражение печени, насчитывало в 1992 г. более восьмисот наименований. Лекарственные поражения почек. Почки в связи с большой ролью в выведении лекарственных средств из организма также подвержены их побочным действиям. В интерстиции и лимфатических пространствах почек концентрация многих лекарств превышает их содержание в плазме крови. Интенсивное кровообращение и участие почек в биотрансформации лекарств также создают условия для продолжительного контакта лекарственных средств и их метаболитов с тканями почек. Нередко причиной поражения почек может быть иммунная реакция, приводящая к денатурации белковых структур базальной мембраны. Некоторые лекарства (аминогликозиды, цефалоспорины, цитостатики) являются активными ингибиторами сложных ферментных систем в почках, способные вызвать тяжелые расстройства их функций. В ряде случаев имеет место отложение лекарственных веществ и их метаболитов в структурах нефрона — базальной мембране, мезангии, интерстиции, вокруг сосудов. Отложения лекарств в лоханках могут привести к лекарственной нефропатии, что наиболее часто бывает на фоне лечения сульфаниламидами, препаратами золота, нестероидными противовоспалительными препаратами. Клинические проявления большинства лекарственных нефропатий аналогичны таковым при заболеваниях почек. Это может быть гломерулонефрит, острый интерстициальный нефрит, кристаллурия с выделением большого количества уратов, калькулезный пиелонефрит (при длительном применении препаратов, содержащих кальций). Лекарственные поражения легких. Хотя и считается, что дыхательная система устойчива к неблагоприятным действиям лекарств, поражения легких все же встречаются. Выделяют несколько вариантов лекарственных поражений легких: бронхиальная астма, альвеолит, легочная эозинофилия, респираторный дистресс-синдром. Бронхоспазм — одна из наиболее распространенных аллергических реакций на лекарства. Бронхоспастическое действие оказывают бета-адреноблокаторы, холиномиметики, симпатолитики. Причиной альвеолита могут быть как повышенная чувствительность к лекарственным веществам, так и их токсическое действие на легочную ткань. Препараты, оказывающие цитотоксическое действие (метотрексат, азатиоприн, блеомицин), чаще вызывают фиброзирующий альвеолит. Патогенетически он не отличается от идиопатического фиброзирующего альвеолита. В основе патогенеза фосфолипидоза легких, вызываемого амиодароном, лежит способность амиодарона связывать липиды лизосом альвеолярных макрофагов, что нарушает катаболизм их фосфолипидов, которые затем откладываются в альвеолах. На этом фоне может развиться фиброз легких. Эозинофильные инфильтраты в легких могут образоваться при приеме антибиотиков, сульфаниламидов и др. Крайне редким поражением легких является респираторный дистресс-синдром, который могут вызвать ацетилсалициловая кислота, нитрофураны. 41 Лекарственные поражения сердечно-сосудистой системы. Многие лекарства оказывают побочное действие на сердечно-сосудистую систему, вызывая нарушения ритма или (и) проводимости, нарушение сократимости миокарда, повышение или снижение артериального давления. Неблагоприятные побочные реакции особенно бывают выражены при наличии сердечно-сосудистых заболеваний и комбинации лекарственных средств. Некоторые лекарства (как, например, алкалоид спорыньи эрготамин) могут вызывать фиброзное утолщение створок клапанов сердца. Лекарственные поражения сосудов часто проявляются флебитами, васкулитами, флебосклерозом как следствие гиперреактивности соединительной ткани на вводимый препарат. Лекарственные поражения кожи. Поражения кожи могут развиться как при прямом внешнем контакте с лекарственным веществом, так и при системном применении лекарств. Проявляются они в виде высыпаний различного характера: эритематозного, везикулезного, буллезного, пустулезного, в виде крапивницы, пурпуры, узловатой эритемы. Большинство из них имеет аллергический генез, возникает на 810-й день лечения и в последующем бесследно исчезает. Пустулезные высыпания представляют собой следствие инфицирования фолликулов потовых желез. Везикулезные высыпания при значительном распространении проявляются эритродермией. Распространенные буллезные высыпания могут привести к расстройствам гемодинамики и гипотонии. Тяжелая форма мультиформной экссудативной эритемы (синдром Стивенса-Джонсона) приводит к летальному исходу у трети больных. Лекарственные поражения соединительной, костной и мышечной тканей. Атрофические изменения соединительной ткани происходят под влиянием глюкокортикостероидов вследствие угнетения активности фибробластов, уменьшения синтеза соединительнотканных волокон и основного вещества соединительной ткани. При этом на туловище образуются стрии, ухудшается заживление ран. Напротив, в результате пролиферации соединительной ткани в различных органах и частях тела — средостении, легких, эндо- и перикарде — может развиваться фиброз. Развитие фиброза описано при лечении ганглиоблокаторами, бета-адреноблокаторами. Лекарственная системная красная волчанка может быть спровоцирована новокаинамидом, хлорпромазином, D-пенициламином, метилдопой, противосудорожными средствами. При отмене препаратов возможно обратное развитие симптомов, по крайней мере, частичное. Побочным действием многих лекарственных средств являются артралгии и артриты, в основе которых лежат аллергические реакции. Лекарственные поражения костей наблюдаются чаще всего в виде остеопороза, остеомаляции и рахита. Остеопороз развивается при длительном лечении глюкокортикостероидами, редко — гепарином. Остеомаляция и рахит — это результат уменьшения минерализации костей вследствие недостатка витамина D. Распад витамина D могут вызывать фенобарбитал, фенитоин. Глюкокортикостероиды тормозят всасывание витамина D. 42 Неблагоприятной побочной реакцией, возникающей вследствие приема многих лекарственных средств, является мышечная слабость. Мышечная слабость может быть обусловлена миопатией, в основе которой лежит повреждение миоцитов, или миастенией — нарушением передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах. В терапевтической практике миастению можно ожидать при лечении аминогликозидами, тетрациклинами, макролидами, хлорохином, хинидином, бета-адреноблокаторами. Поражение самих мышечных клеток может быть результатом рабдомиолиза, некротизирующей миопатии, атрофии мышечных волокон. Выделяют еще вакуолизирующую, или гипокалиемическую форму миопатии, которая может развиться вследствие интенсивной терапии мочегонными или слабительными. Рабдомиолиз — это крайне редкое, но часто смертельное осложнение лекарственной терапии цитостатиками, статинами. Характеризуется рабдомиолиз набуханием крупных проксимальных мышц с переходом в вялый паралич, развитием фиброза, уплотнения с контрактурой. Некротизирующая миопатия может рассматриваться как легкая форма рабдомиолиза, вызываемая теми же лекарствами. Помимо этого, некротизирующая миопатия может быть спровоцирована винкристином, клофибратом, бета-адреноблокаторами. Лекарственный полимиозит является обычно одним из проявлений лекарственной красной волчанки. К поражениям, затрагивающим соединительную ткань, мышцы, кожу и кости, относится альгодистрофия — трофические изменения костей, мышц, суставов и кожи, сопровождающиеся выраженной болезненностью. Клинически альгодистрофия может проявляться плече-лопаточным синдромом вследствие фиброзирования тканей капсул верхних конечностей. Данное осложнение может иногда наблюдаться при лечении фенобарбиталом. Лекарственные поражения гемопоэза. Изменения со стороны крови относятся к числу наиболее распространенных неблагоприятных побочных реакций. Их развитие описано при применении более тысячи препаратов. Наибольшее клиническое значение имеют тромбоцитопения, гранулоцитопения, апластическая и гемолитическая анемии. Тромбоцитопения чаще всего вызывается цитостатиками, препаратами золота, пенициллинами, цефалоспоринами, тетрациклинами, фуросемидом, хинидином. Ее развитие является следствием токсического угнетения мегакариоцитов в костном мозге. Гранулоцитопения — редкое, но очень опасное осложнение медикаментозного лечения, иногда приводящее к агранулоцитозу, летальность от которого достигает 50%. Гранулоцитопению часто вызывают анальгин, фенацетин, реже фенилбутазон, индометацин и другие нестероидные противовоспалительные средства. К наиболее опасным средствам, вызывающим апластическую анемию, относятся хлорамфеникол, сульфаниламидные препараты, препараты золота, бутадион. Как правило, апластическая анемия является реакцией идиосинкразии. Гемолитическая анемия развивается в результате образования в процессе фармакотерапии антител, реагирующих с антигенами эритроцитов. Индукцию 43 образования эритроцитарных антител могут вызвать пенициллины, цефалоспорины, инсулин, леводопа, хинидин. Гемолитическая анемия может развиться также при дефиците в эритроцитах фермента глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы. В этих случаях эритроциты не защищены от действия оксидантов. В результате при лечении препаратами, обладающими свойствами оксидантов, развивается идиосинкразия и как следствие — гемолитическая анемия. Этот механизм возникновения гемолитической анемии наблюдается при лечении сульфаниламидами, нитрофуранами, хлорохином, примахином, фенацетином, ацетилсалициловой кислотой и другими жаропонижающими средствами, аскорбиновой кислотой. Наиболее частыми причинами летальных исходов, обусловленных побочными эффектами лекарств, являются желудочно-кишечные кровотечения, апластическая анемия, поражения печени, почек, снижение резистентности к инфекциям, аллергические реакции. Избежать возникновения побочных эффектов при применении современных лекарственных средств невозможно. Тем не менее, неблагоприятные побочные реакции по возможности необходимо предупреждать, чему может содействовать соблюдение следующих рекомендаций: никогда не применять лекарственные препараты при отсутствии четких показаний к их назначению; применение лекарств у беременных женщин целесообразно только тогда, когда в назначаемых лекарствах имеется настоятельная необходимость; назначая конкретный препарат, следует уточнить, какие другие лекарства, включая и препараты для самолечения, травы, пищевые добавки, принимает пациент; это необходимо знать, так как возможно их взаимодействие, приводящее к нежелательным последствиям; аллергические и идиосинкразические реакции являются частыми побочными реакциями на лекарственные средства, поэтому необходимо уточнить у больных, были ли у них какие-либо подобные реакции в прошлом; следует обратить внимание на возраст больного, на наличие заболеваний печени и почек, поскольку при этих состояниях могут изменяться метаболизм и выведение лекарственных средств из организма, что, в свою очередь, ведет к необходимости подбора дозы препарата; необходимо также учитывать, что генетические факторы также могут быть ответственны за вариабельность биотрансформации лекарств; по возможности следует избегать одновременного назначения нескольких лекарственных средств; при необходимости число используемых препаратов ограничить до минимально необходимого (не более 3-х в амбулаторных условиях); следует четко инструктировать больных, особенно пожилого возраста, о том, как нужно принимать лекарства, и ориентировать их на четкое соблюдение инструкции по применению лекарственных средств; больного необходимо предупредить о возможности появления серьезных побочных реакций, о которых имеется информация в инструкциях по применению лекарственных средств; 44 при назначении новых препаратов особое внимание больных нужно обращать на вероятные и неожиданные побочные реакции. 1.8. ВИДЫ И МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Под взаимодействием лекарственных средств понимают изменение фармакологического эффекта одного или нескольких лекарств при одновременном или последовательном их применении. В зависимости от конечного результата выделяют синергическое и антагонистическое взаимодействие лекарств. Синергизм — однонаправленное действие двух и более лекарственных средств, вызывающих более высокий фармакологический эффект, чем действие каждого лекарства в отдельности. Антагонизм — взаимодействие лекарственных средств, приводящее к ослаблению или исчезновению части или всех фармакологических свойств одного или нескольких лекарственных средств. Синергизм может проявляться в нескольких вариантах. Различают: суммирование эффектов, или аддитивное действие (от лат. addere — добавлять, прибавлять), когда эффект комбинации лекарственных средств равен сумме эффектов каждого из препаратов (как 2+3+2=7); потенцирование — значительное усиление конечного эффекта, когда общий эффект взаимодействия лекарств больше суммы эффектов каждого компонента (2+3+27); сенситизирующее действие — усиление одним препаратом эффекта другого без вмешательства в его механизм действия (например, стимулирование проникновения калия в кардиомиоцит под влиянием глюкозы и инсулина). Взаимодействие лекарств может происходить вне организма (чаще всего при смешивании препаратов), в месте поступления в организм (до или во время всасывания), а также в самом организме на этапах распределения, биотрансформации и выведения. Взаимодействие вне организма может быть фармацевтическим или химическим. В результате фармацевтического взаимодействия может образоваться осадок, изменяться растворимость, цвет, запах, а также фармакологические свойства лекарств. Это взаимодействие может происходить без видимых изменений раствора, что создает впечатление о сохранности его активности. Чтобы максимально избежать нежелательных взаимодействий, лекарственные препараты не следует разбавлять в растворах аминокислот, жировых эмульсий, препаратах крови. Лучше всего в качестве растворителей применять изотонический раствор хлорида натрия, 5%-й глюкозы или их смеси. Рh 0,9% раствора хлорида натрия равен 4,57,5% раствора глюкозы — 3,56,5. Химическое взаимодействие лекарственных средств в настоящее время встречается крайне редко, так как совместимость ингредиентов в инфузионных растворах определяется в доклинических исследованиях. 45 Когда одно лекарственное средство может изменять процесс всасывания, распределения, связывания с белками, метаболизм и выведение другого лекарственного средства, говорят о фармакокинетическом взаимодействии. Изменение транспорта, связывания и биотрансформации одного лекарства в области специфических рецепторов под действием другого является по сути также фармакокинетическим процессом, однако это взаимодействие относится к фармакодинамическому, так как оно тесно связано с механизмом действия лекарства. В большинстве случаев фармакодинамическое взаимодействие происходит на уровне рецепторов или медиаторов, когда имеет место не конкурентное взаимодействие, а влияние на медиаторы проведения возбуждения или угнетения специфических рецепторов. Фармакокинетическое взаимодействие лекарств может происходить как до, так и после всасывания препаратов. Взаимодействие лекарств до и в процессе всасывания. Полнота всасывания лекарственного препарата в желудочно-кишечном тракте имеет существенное клиническое значение, так как влияет на соотношение между принятой дозой и его концентрацией в крови. Скорость же всасывания имеет значение лишь тогда, когда необходимо добиться быстрого эффекта. Однако в большинстве случаев мы имеем дело с лечением хронического заболевания, и здесь скорость всасывания не играет существенной роли. Взаимодействие лекарственных средств при всасывании может происходить в любом отделе желудочно-кишечного тракта и зависит от многочисленных варьирующих условий (Ph, двигательной активности, проницаемости), однако чаще всего это желудок или тонкая кишка. Наибольшее значение имеет прямое химическое взаимодействие, когда препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого лекарственного средства. Так, тетрациклины при взаимодействии с Са++, Fe++, Mg++ образуют хелатные комплексы, которые практически не всасываются. На процесс всасывания лекарственных средств может повлиять повышение или понижение кислотности содержимого желудка, изменяющее ионизацию молекул лекарственных веществ. К лекарственным средствам, наиболее часто взаимодействующим с другими препаратами в желудке, относятся антациды. Так как стенка кишечника является липидной мембраной, через которую легко проникают неионизированные, хорошо растворимые в жирах вещества, антацидные средства, повышая pH желудочного содержимого и тем самым увеличивая ионизацию кислых лекарств, приводят к снижению их растворимости в жирах и замедлению всасывания. С другой стороны, гидрофильные лекарства лучше всасываются, если их запить большим количеством жидкости (более 200 мл). Обусловлено это тем, что растворенный в жидкости гидрофильный препарат распределяется на большей площади кишечного эпителия и лучше адсорбируется на протяжении всей тонкой кишки. Лекарственные препараты могут взаимодействовать с компонентами пищи. При этом чаще всего вследствие смешивания лекарства с пищей имеет место замедление интенсивности всасывания. 46 Изменения двигательной активности желудочно-кишечного тракта, как правило, незначительно влияют на всасываемость лекарств. Однако если препарат плохо растворяется в кишечном содержимом, его быстрое прохождение по кишечнику может уменьшить количество всосавшегося лекарства. К таким лекарственным средствам относятся глюкокортикостероиды, дигоксин. Иногда возможно опосредованное взаимодействие лекарств в желудочнокишечном тракте. Например, антибактериальные препараты могут значительно снизить синтез витамина К кишечными бактериями, потенцируя тем самым эффект непрямых антикоагулянтов. Взаимодействие лекарств в организме после их всасывания. После всасывания лекарственные вещества могут взаимодействовать непосредственно в плазме. Классическим примером является протамин-сульфат, связывающийся с гепарином. Однако несравнимо большее клиническое значение имеет эффект взаимодействия лекарственных средств в организме вследствие их взаимного влияния на фармакокинетику и фармакодинамику каждого из участников реакции. Фармакокинетическое взаимодействие может происходить при конкурентном связывании с белками, распределении, метаболизме и экскреции. Если больной получает лекарственное средство с высоким сродством к белкам плазмы, которое находится в крови главным образом в связанном состоянии, и ему назначают второй препарат, также отличающийся высоким сродством к белкам, начинается конкуренция за места связывания с белками. Если второй препарат более активен, он может вытеснить из связи с белком первый. В результате концентрация свободной фракции вытесненного лекарственного средства в плазме крови возрастет, и его фармакодинамический эффект усилится. Практическое значение этот механизм взаимодействия имеет, если лекарственные вещества связываются с белками более чем на 85%. В этом случае изменение связи с белками на 12% может кратковременно повысить концентрацию препарата в плазме в 2 раза. Кроме того, имеет значение и объем распределения: если вытесненное из связи с белком лекарственное средство распределится в большом объеме, то увеличение содержания свободной фракции лекарства не столь существенно, если объем распределения мал, возникает опасность усиления фармакодинамического эффекта. Следует иметь в виду, что в большинстве случаев потенцирование эффекта вытесненного лекарства будет продолжаться до тех пор, пока не будет достигнуто новое равновесное состояние. Обусловлено это тем, что при повышении свободной фракции лекарства одновременно увеличивается не только его метаболизм, но и его экскреция. Конкурентное взаимодействие может происходить также на уровне тканевых белков. Так, хинидин вытесняет из связи с белком дигоксин, повышая риск развития дигиталисной интоксикации. Одно лекарственное средство может изменять распределение другого. Так, лекарственные средства, улучшающие реологические свойства крови, способствуют проникновению одновременно назначаемых препаратов в участки, ранее недоступные для их действия вследствие имевшегося нарушения микроциркуляции. Вместе с тем при введении препаратов, повышающих тонус сосу47 дов, происходит уменьшение кровоснабжения особенно тех областей, которые снабжаются склерозированным сосудом и имеют менее развитый коллатеральный кровоток. Важнейшее клиническое значение имеет взаимодействие лекарственных средств в процессе их метаболизма. Существуют значительные индивидуальные отличия в биотрансформации лекарств. В одной и той же популяции при одинаковой плазменной концентрации разброс в скорости метаболизма может колебаться от 2 до 30. Ответственны за эти отличия генетические факторы, которые практически невозможно знать заранее. Понятно, что безопасность лекарства у пациентов, которые являются «медленными метаболизаторами», ниже, чем у лиц с его высоким метаболизмом. Многие лекарственные препараты вследствие относительно высокой липофильности могут удерживаться около активных центров микросомальных ферментов саркоплазматического ретикулума и усиливать синтез или замедлять скорость их разрушения. В результате скорость превращения других лекарственных средств изменяется. В случае индукции изофермента цитохрома Р-450 увеличивается период полувыведения и снижается фармакологическая активность самого лекарстваиндуктора и совместно вводимых с ним лекарственных средств. Если при этом лекарственное вещество превращается в активные токсичные метаболиты, такая индукция может усилить опосредованную метаболитами токсичность. Лекарственная стимуляция метаболизма является временной. После отмены препарата-индуктора период полувыведения совместно вводимого лекарственного средства возрастает и уровень лекарственного вещества в крови достигает исходного и даже превышает его. Стимулируют микросомальные ферменты алкоголь, глюкокортикостероиды, фенобарбитал, нитраты, кофе. Некоторые лекарственные средства способны, напротив, ингибировать активность ферментов печени. К ним относятся антидепрессанты, циметидин, левомицетин, эритромицин, спиронолактон. Важно иметь в виду, что в различных сочетаниях действие одного и того же лекарственного средства может быть как усилено, так и ослаблено. Так, левомицетин ингибирует метаболизм варфарина, повышая угрозу кровотечения, а фенобарбитал, напротив, ускоряет биотрансформацию варфарина, снижая его антикоагулянтный эффект. Лекарственные средства могут взаимодействовать и на стадии их выведения из организма. Наибольшее значение имеют почечный путь экскреции и выведение с желчью. Клинически важные взаимодействия препаратов происходят в почках. Следствием этого взаимодействия может быть развитие как системных, так и почечных побочных эффектов. Главным механизмом взаимодействия лекарственных средств в почках в процессе выведения является конкуренция слабых кислот и слабых оснований за механизм активного канальцевого транспорта. Конкурируя за активный транспорт при секреции в канальцах нефрона, одно лекарственное средство уменьшает выведение другого, повышая его содержание в организме. Таким образом понижают уровень пенициллинов нестероидные противовоспалитель48 ные лекарственные средства, а фуросемид, напротив, повышает содержание в крови аминогликозидов, ампициллина и цефалоспоринов. Следует учитывать, что взаимодействие лекарств на уровне секреции имеет практическое значение, если при монотерапии лекарственное средство или его метаболит секретируются в канальцевом аппарате почек более чем на 80%. Фармакокинетические взаимодействия препаратов нередко предсказать невозможно, так как фармакокинетика многих лекарственных средств изучена недостаточно. Сведения об основных взаимодействиях конкретного лекарственного средства с другими лекарствами можно почерпнуть в прилагаемой инструкции по применению лекарственного средства или соответствующих справочниках. Несовместимость лекарственных средств. В настоящее время принято считать несовместимыми такие рецептурные составы, когда вследствие прямого или опосредованного организмом взаимодействия между отдельными компонентами существенно изменяется фармакологическое действие либо физикохимические свойства лекарственного средства. В результате таких изменений могут вместо ожидаемого возникнуть значительно ослабленные или, наоборот, значительно усиленные эффекты. Строго говоря, несовместимость лекарственных средств — это следствие их взаимодействия вне организма, в месте поступления в организм и в самом организме на этапах распределения, метаболизма и выведения. Следует различать физическую, химическую и фармакологическую (фармакодинамическую) несовместимость лекарственных средств. Физическая несовместимость обусловлена недостаточной растворимостью, несмешиваемостью, летучестью, взаимной адсорбцией или коагуляцией ингредиентов, их взаиморасплавлением или отсыреванием смеси лекарственных веществ. Учет возможности физической несовместимости ингредиентов особенно важен при составлении композиций, непосредственно изготавливаемых в аптеках. В настоящее время число и значение таких лекарственных средств имеет больше исторический интерес. Не совсем правильно, но традиционно в разделе физической совместимости рассматривается взаимодействие лекарственных средств со светом, особенно с ультрафиолетовым лучами, высокой и низкой температурами. Так, под влиянием ультрафиолетовых лучей распадается раствор натрия бромида, адреналина гидрохлорид, калия иодид и др. Известно немало лекарств, распадающихся под влиянием высокой температуры (аминазин, нитроглицерин, сыворотки, эуфиллин и др.). Другие лекарственные средства не выдерживают низких температур (вакцины, раствор пропафенона и др.). Избежать подобной «физической несовместимости» можно правильным хранением лекарственных средств в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Лекарственные составы могут оказаться несовместимыми вследствие вступления ингредиентов в химическое взаимодействие друг с другом. Такая несовместимость носит название химической. Химическая несовместимость лекарственных средств в настоящее время встречается крайне редко, так как совместимость ингредиентов в инфузионных растворах определяется еще в доклинических исследованиях. 49 В то же время до сих пор в клинической практике нередко игнорируется такой вид несовместимости лекарственных средств как окисление одного из ингредиентов. В частности, реакция окисления часто протекает при введении в состав лекарственной смеси глюкозы. Однако одновременное назначение раствора глюкозы и сердечных гликозидов (строфантина и коргликона) почти узаконено практической медициной, хотя давно известно, что лактоновое кольцо сердечных гликозидов легко распадается в присутствии окислителей. Если физическая и химическая несовместимости предполагают непосредственное взаимодействие компонентов лекарственной смеси друг с другом, то фармакодинамическая несовместимость лекарств — несовместимость их фармакологического действия. Взаимная инактивация фармакологических эффектов (а не лекарственных веществ) получила название функционального антагонизма. Проявления фармакологической несовместимости многообразны, однако в ее основе лежит феномен антагонизма лекарственных средств. Антагонизм лекарственных средств может быть прямым (полным), косвенным, односторонним и двусторонним, а также частичным функциональным. Прямой антагонизм означает полную взаимную инактивацию лекарств. Прямой, или истинный антагонизм, лекарственных средств можно было бы назвать односистемным, так как при этом различные действия лекарственных средств реализуются в пределах одной и той же системы. Примером полного антагонизма может быть лечение атропином отравления мухоморами. Грибной яд мускарин возбуждает М-холинорецепторы, а атропин действует прямо противоположно, блокируя их. При косвенном фармакологическом антагонизме предполагается, что лекарственные средства действуют в пределах различных структур, но опять-таки с противоположным эффектом. Примером может быть противоположное влияние эуфиллина и бета-адреноблокаторов на темп сердечных сокращений. Двусторонний фармакологический антагонизм предполагает взаимное ослабление эффектов лекарственных средств независимо от очередности их приема. Так, действие снотворных лекарственных средств уменьшается на фоне предварительного приема кофе (кофеина); в то же время при отравлении снотворными могут быть применены препараты кофеина с целью возбуждения корковых структур и центров продолговатого мозга. Иначе обстоит дело при одностороннем антагонизме. Так, ингибитор «протонного насоса» секреторных канальцев обкладочных клеток желудка омепразол приводит к полному на 4-6-часовому угнетению секреции соляной кислоты, вызываемой пентагастрином. Под термином «частичный функциональный антагонизм» понимают такое явление, когда одно из лекарственных средств нивелирует не все, а отдельные эффекты другого лекарства. Например, при лечении шока применяется морфина гидрохлорид, который, снимая явления перевозбуждения центральной нервной системы, заодно угнетает дыхательный центр. Одновременное введение атропина сульфата предупреждает угнетение дыхательного центра, не снижая противошокового влияния морфина на головной мозг. 50 1.9. ОГРАНИЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ И У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ В настоящее время применение лекарственных средств при беременности по своей частоте приближается к популяционному в соответствующей возрастной группе женщин. Обусловлено это прежде всего ухудшением состояния здоровья женщин детородного возраста. Назначая лечение беременной женщине, необходимо помнить, что фармакокинетика лекарственных средств осуществляется в единой системе «беременнаяплацентаплод»; при беременности в организме женщины происходят изменения, влияющие на фармакокинетику лекарственных средств; вследствие более медленного метаболизма и выведения лекарственных средств у плода действие лекарств на плод более длительное; решающим фактором, ограничивающим фармакотерапию при беременности, является потенциальная опасность лекарственного средства на эмбрион и плод: эмбрио- и фетотоксичность, и тератогенность. Ни одно лекарственное средство не допускается к широкому применению без предварительной экспериментальной оценки его эмбрио- и фетотоксичности, и тератогенности. Однако экспериментальные данные не всегда совпадают с клиническими. Так, талидомид оказывал в эксперименте тератогенное действие в дозах, в 100200 раз превышающих терапевтические. В действительности трагедия, которая произошла при его применении, была обусловлена применением препарата в терапевтических дозах. В связи с этим перед тем как начать лечение, следует тщательно взвесить, насколько потенциальная польза от назначаемого лекарства превышает опасность побочных эффектов у плода и у женщины. Особая осторожность требуется для лекарств, безопасность которых не доказана опытом длительного использования. Фармакокинетика лекарственных средств в системе «беременная плацентаплод». Лекарственные вещества поступают к плоду из крови матери, проходя главным образом через плаценту путем диффузии в соответствии с концентрационным градиентом, а также активного транспорта и пиноцитоза. Плацентарный барьер можно сравнить с гематоэнцефалическим: лекарства с молекулярной массой до 1000 D легко проходят через плаценту. Проникновение веществ с большей молекулярной массой определяется их жирорастворимостью: чем большая липофильность, тем легче препарату пройти плацентарный барьер. Более крупные молекулы лекарств проникают через плаценту, в основном, путем пиноцитоза. Проницаемость плаценты повышается до 3235 недели беременности. Стресс, гестозы увеличивают проницаемость плаценты. После прохождения плаценты лекарственные средства попадают в пупочную вену. 6080% крови из пупочной вены поступает в печень плода, 2040% — через коллатерали в нижнюю полую вену, поэтому часть лекар51 ственных веществ, прошедших через плаценту, достигает сердце и мозг плода, минуя печень. Метаболизм лекарственных веществ у плода протекает медленнее, чем у взрослых вследствие низкого уровня отдельных ферментов или их отсутствия. Главным выделительным органом для большинства продуктов метаболизма плода, включая лекарственные вещества, является плацента. Второй по значению выделительный орган, особенно к концу беременности, – почки. Экскреция лекарств почками повышается по мере формирования в них процессов активного канальцевого транспорта. Из почек лекарственные вещества попадают в амниотическую жидкость и могут быть проглочены плодом и реабсорбированы в кишечнике. Количество проглоченного плодом лекарственного вещества зависит от объема поглощаемой амниотической жидкости, который в конце беременности составляет 570 мл/ч. Повторная циркуляция лекарств в организме плода удлиняет время воздействия на него и повышает риск токсического действия. Кроме того, вследствие низкой концентрации белков в плазме крови плода уменьшается связывание препарата с белками и повышается свободная фракция лекарственного средства и соответственно риск токсического влияния на плод. Особенности фармакокинетики лекарственных средств при беременности. Во время беременности может повышаться всасываемость лекарств вследствие увеличения их пребывания в кишечнике в связи со снижением моторики. В результате увеличения объема циркулирующей крови, почечного и печеночного кровотока и клубочковой фильтрации, а также активности печеночных ферментов могут изменяться объем распределения, интенсивность метаболизма и скорость выведения лекарств. Для разных лекарственных веществ эти изменения не однонаправленны. Патологически протекающая беременность вносит дополнительную коррекцию в фармакокинетику препаратов. Изменения фармакокинетики у беременных женщин могут потребовать проведения соответствующей коррекции дозы, кратности и пути введения лекарственного средства, однако основные ограничения в фармакотерапии при беременности определяются потенциальной опасностью неблагоприятного действия лекарств на плод. Критические периоды пренатального онтогенеза. Во внутриутробном развитии выделяют три критических периода, отличающиеся повышенной чувствительностью к различным факторам внешней и внутренней среды, включая, безусловно, лекарственные средства. Первый — это период предымплантационного развития (1-я неделя беременности), когда повреждающие факторы либо вызывают гибель эмбриона, либо не оставляют последствий за счет высокой регенераторной способности зародыша. Второй — 311 неделя беременности, когда происходит органогенез. В этот период наиболее часто проявляется тератогенное и эмбриотоксическое действие лекарственных средств. Принимаемые в это время лекарства могут вызывать пороки развития тех органов, которые находятся в процессе дифференциации. После завершения органогенеза начинается плодный, или фетальный период развития, который продолжается вплоть до родов. В этот период практи52 чески не встречаются тератогенные поражения. Тем не менее в этом сроке на 1822 неделе беременности выделяют третий критический период, отличающийся повышенной опасностью побочных эффектов лекарств на плод. Связано это с тем, что в этот период происходят наиболее значительные пренатальные изменения биоэлектрической активности головного мозга, развитие системы гемопоэза, продукции гормонов. Первые два критических периода соответствуют по времени I триместру беременности. Поскольку ни одно лекарство не следует считать абсолютно безопасным для применения в ранние сроки беременности, в I триместре следует по возможности избегать какого-либо назначения лекарственных средств вообще. Особенности фармакокинетики лекарственных средств при лактации. Большинство лекарственных средств, принимаемых кормящей матерью, выделяется с молоком. Переходят лекарства из плазмы крови в молоко путем диффузии, пиноцитоза и апикальной секреции. Легче проникают в молоко лекарства с высокой липофильностью. Количество препарата, поступающее в молоко, не превышает обычно 12% от дозы, принятой матерью, поэтому большинство лекарств, принимаемых матерью во время лактации, относительно безопасно для ребенка. Однако существуют лекарства, противопоказанные для назначения кормящим матерям. Это соли золота, тетрациклин, хлорамфеникол, индометацин, витамины А и D в больших дозах. Следует также считаться с опасностью сенсибилизации ребенка и возможностью влияния лекарственных средств на секрецию молока. Усиливают секрецию молока никотиновая и аскорбиновая кислоты, пиридоксин, метоклопрамид, теофиллин, метилдопа; угнетают секрецию молока эстрогены, прогестины, эфедрин, фуросемид, этанол. Некоторые лекарственные средства, выделяющиеся с молоком и безопасные для новорожденного в обычных условиях, при нарушении у матери процессов биотрансформации и выведения лекарств и их метаболитов начинают накапливаться в организме матери, увеличивая токсичность как для матери, так и для ребенка. При необходимости назначения лекарственного средства матери в период кормления ребенка грудью всегда в первую очередь необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией по применению препарата. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у пожилых людей. В соответствии с клинической геронтологической периодизацией возрастов пожилыми считаются люди в возрасте 6074 лет, 7589 лет — это старческий возраст, люди старше 90 лет относятся к долгожителям. Лекарственная терапия лиц пожилого возраста существенно увеличивает риск побочного действия лекарственных средств, назначаемых в обычных дозах. Это связано с рядом факторов: уменьшением размеров тела (мышечной массы, подкожно-жировой ткани и воды); 53 снижением кровотока в жизненно важных органах вследствие склеро- зирования сосудов и уменьшения величины сердечного выброса (в почках, печени и т. д.); снижением моторной функции желудочно-кишечного тракта; уменьшением метаболизирующей функции печени; снижением выделительной способности почек (уменьшение скорости клубочковой фильтрации и канальцевой секреции); уменьшением концентрации и связывающей способности белков плазмы. Вследствие всего этого снижается биодоступность лекарственных средств, уменьшается скорость их биотрансформации и экскреции из организма. Лекарства медленнее достигают пиковых концентраций, но дольше задерживаются в плазме крови. Кроме того, у людей пожилого и старческого возраста изменяется реакция организма на лекарственные средства в результате развития различных сочетанных заболеваний. Составляя программу фармакотерапии для пожилого пациента, следует помнить, что далеко не всегда многочисленные жалобы, предъявляемые пожилыми людьми, обусловлены наличием органических изменений. Во избежание полипрагмазии необходимо выделять ведущее заболевание, а дозы назначаемых лекарств уменьшать на 1/31/2 от рекомендуемых средних терапевтических. Тем не менее, наличие сопутствующих заболеваний нередко связано с применением нескольких препаратов, что неизбежно требует учета взаимодействия используемых лекарств. С особой осторожностью следует применять сильнодействующие лекарственные средства. 1.10. ПРАВИЛА И ПРИНЦИПЫ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Всем известно, что лекарства могут принести как пользу, так и вред. Эта польза может быть в прямом смысле жизнеспасительной. С другой стороны, вред от лекарственного средства может быть сопряжен с опасностью для жизни. Поиск эффективных и безопасных лекарственных веществ — это очень трудоемкий и дорогостоящий процесс, поэтому большинство лекарств разработано и получено фармацевтическими компаниями, имеющими мощную научную базу, а не в академических научно-исследовательских учреждениях. Цель исследований в фармацевтической промышленности очень проста: разработка и открытие лекарственных средств, которые бы могли принести прибыль. Именно прибыль, а не забота о всеобщем благе является движущим мотивом фармацевтической индустрии. Но уровень развития современного мирового сообщества таков, что только эффективные и безопасные лекарственные средства могут стать прибыльными. Естественно, фармацевтические компании, особенно те из них, которые работают в условиях жесткой конкуренции это понимают и очень щепетильно относятся к сохранению своего имиджа. Врачам, назначающим то или иное лекарственное средство, необ54 ходимо помнить, что чем выше мировой рейтинг фармацевтической компании, тем, как правило, выше качество выпускаемой ею продукции. Во всех странах внедрение новых лекарственных средств в клиническую практику регламентируется государством. В развитых странах созданы специальные административные органы, которые регулируют процессы клинических испытаний, медицинского применения и контроля за нежелательными побочными эффектами новых лекарственных средств. Основные акты, связанные с исследованием, регистрацией и использованием лекарственных средств, во многих странах строго регламентированы и внесены в законодательство в качестве закона о лекарствах. За последние годы значительно активизировалось международное сотрудничество в этой области. Впервые попытка создания унифицированных международных рекомендаций по проведению доклинических и клинических испытаний была предпринята ВОЗ в 1974 г., когда были разработаны «Методические рекомендации по оценке лекарств для применения у людей». Этот документ содержал практически все необходимые разделы, касающиеся правил экспериментальных и клинических испытаний, включая научные и этические вопросы. На основании этого документа США разработали национальные правила проведения клинических испытаний и в 1977 г. издали методические рекомендации под названием «Good Clinical Practice (GCP)». Затем аналогичные правила клинических испытаний были приняты и другими странами, имеющими развитую фармацевтическую промышленность. В 1991 г. в Брюсселе была проведена первая Международная конференция по гармонизации (International Сonference on Harmonisation — ICH), на которой страны Европейского Сообщества, США и Япония договорились согласовать и принять унифицированные требования к проведению испытаний новых фармакологических средств. В результате были созданы единые подходы к проведению клинических испытаний, известные как ICH GCP. 1998 г. ВОЗ был разработан проект «Внедрение международных стандартов в практику клинических испытаний стран Центральной и Восточной Европы». Термин «Good Clinical Practice» получил широкое распространение, и его толкование намного шире, нежели прямой перевод, означающий «качественная, или надлежащая, клиническая практика». Правильным русским эквивалентом термина GCP является выражение «Правила клинических испытаний» (В.К. Лепахин, 2001). Комитет по патентованным лекарственным средствам Европейского Сообщества дает следующее определение GCP: «Правила клинических испытаний — это стандарты, по которым клинические испытания планируются, проводятся, сообщаются с тем, чтобы общественность могла быть уверена в том, что представленные данные достоверны и что права, здоровье и конфиденциальность данных о больных защищены». Клиническое испытание — это систематическое исследование испытуемого препарата на людях, направленное на выявление или подтверждение клинических, фармакологических и/или других эффектов, побочных реакций, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения препара55 та с целью оценки его безопасности и эффективности (Guidelines for GCP, ICH GCP, 1997). Задачи клинических испытаний: – оценка терапевтической или профилактической эффективности и переносимости нового фармакологического средства; – установление наиболее рациональных доз и схем его применения; – сравнительная характеристика нового лекарственного средства с имеющимися лекарствами. Клинические испытания проводятся в соответствии с международным документом, посвященным этическим вопросам клинических исследований на людях (так называемой Хельсинской декларацией 1964 г.). В процессе клинических испытаний новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы. Фаза 1. Это клинико-фармакологическая фаза, в которой участвуют обычно не более 30 человек, чаще здоровых добровольцев или больных в зависимости от класса препарата и его безопасности. В этой фазе проводится изучение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного средства у человека, определяется диапазон безопасных доз и наиболее частые токсические эффекты, не установленные в доклинических исследованиях. Фаза 2. Главная цель данной фазы — оценка безопасности и переносимости препарата. В этой фазе проводятся первые исследования лекарственного средства у пациентов, для лечения которых оно предназначено. Клиническое исследование проводится у 100200 больных, выделяется основная и контрольная группы. Изучается фармакокинетика, фармкодинамика, определяются эффективные дозы для последующих расширенных контролируемых исследований, определяется эффективность и безопасность. Фаза 3. В этой фазе проводятся клинические испытания, в которых участвуют от нескольких сотен до нескольких тысяч пациентов. На данном этапе проводится изучение эффективности лекарства в диапазоне предлагаемых доз, препарат сравнивается с другими лекарственными средствами, изучаются особенности его действия у больных с нарушением кровообращения, функции печени и почек, оценивается взаимодействие нового препарата в комбинированной терапии, определяется его безопасность и дается фармакоэкономическая оценка. В настоящее время в мире наметилась тенденция считать клиническое применение нового оригинального препарата обоснованным, если он: – более эффективен, чем известные аналогичные лекарственные средства; – по сравнению с известными препаратами аналогичного действия обладает лучшей переносимостью при одинаковой эффективности; – имеет более удобную лекарственную форму или более простую методику лечения; – при комбинированной терапии повышает эффективность существующих лекарств, не увеличивая их токсичности; – более выгоден экономически. Фаза 4. Эта фаза проводится после разрешения применения нового препарата. Главная цель пострегистрационной фазы — получение дополнительной 56 информации по безопасности и эффективности лекарственного средства, оценка его терапевтической значимости и выработка стратегии по дальнейшему использованию. На протяжении этой фазы продолжаются официальные клинические испытания, в том числе и в сравнении с другими лекарственными средствами, изучаются отдаленные эффекты препарата на выживаемость. Эти исследования проводятся у многих сотен и тысяч больных. Результаты клинических испытаний лекарственных средств в 4-й фазе являются методологической основой доказательной медицины. 57 Глава 2 КОНЦЕПЦИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКИ, ОСНОВАННОЙ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ 2.1. КЛИНИЧЕСКИЙ ИСХОД КАК ВЕРОЯТНОСТНОЕ ПОНЯТИЕ Задачи медицины на протяжении всей истории человечества остаются неизменными: установление диагноза, определение прогноза, облегчение страдания, восстановление нарушенных функций и предупреждение преждевременной смерти. Однако если облегчение страдания пациента врачам прошлого было зачастую подвластно, то борьба со смертью заканчивалась печально. С фатальным трагизмом писал об этом сирийский поэт Абуль-Ала аль-Маарри, живший в конце Х начале ХI веков: «…от смерти…бежать не стоит в горы: Непререкаемы у смерти приговоры…» Трудности, с которыми врачи прошлого сталкивались в борьбе с болезнями, породили в середине XIX века так называемый терапевтический нигилизм, основным тезисом которого была мысль о том, что «…мы можем распознать, описать и понять болезнь, но мы не должны даже мечтать о возможности повлиять на нее какими-либо средствами…». Лишь во второй половине ХХ века прогресс теоретических медицинских наук и фармацевтической промышленности сделали успехи фармакотерапии вполне реальными, особенно в лечении инфекционных заболеваний. Однако понимание, что не каждое лечение является эффективным, пришло не сразу. Путь врачебной мысли от «терапевтического нигилизма» к «доказательной медицине» занял почти столетие и прошел через период «лекарственного взрыва», когда с конца XIX и до середины ХХ века фармацевтический рынок был наводнен массой бесполезных, а порой и вредных лекарственных средств. Назначая то или иное лечение больному, мы пытаемся предсказать и по возможности улучшить исход заболевания, поэтому наибольшее значение как для больных, так и для врачей имеют клинические исходы. Предсказание исхода, или прогноз заболевания, включает в себя несколько аспектов. Прежде всего — это прогнозирование естественного течения заболевания, т. е. предсказание того, что произойдет с пациентом, если он не будет лечиться. Болезнь — это динамичный процесс, который с течением времени меняется и без вмешательства извне. Это изменение может произойти как в лучшую, так и в худшую сторону. Если на течение болезни пытаются влиять различными методами лечения, в этом случае говорят о клиническом течении заболевания. Итак, клиническое течение заболевания — это развитие болезни при оказании пациенту медицинской помощи. Безусловно, целью назначаемого лечения всегда должно быть улучшение естественного течения болезни: предупреждение или отдаление во времени неблагоприятного исхода заболевания. 58 В реальной медицинской практике при решении задач диагностики, лечения и профилактики, касающихся конкретного пациента, мы, ориентируясь на причинно-следственные связи, не можем исключить всех сомнений в верности своих суждений. Как следствие, тактика оказания медицинской помощи может быть различной, а клинические исходы при этом не отличаться. С другой стороны, не всякая медицинская помощь в конечном итоге оказывается эффективной. Традиционное клиническое обучение ориентировано на познании механизмов развития и течения заболеваний на основе сведений, полученных из анатомии, биохимии, физиологии и других фундаментальных наук. Такое образование воспитывает убеждение в том, что выяснение деталей патологического процесса у конкретного больного составляет суть медицины. Следовательно, зная механизмы заболевания, можно предсказать течение болезни и выбрать правильное лечение. Однако это далеко не так. Клинические прогнозы, основанные на знании биологических механизмов болезни, следует рассматривать только как гипотезы. Кроме того, следует иметь в виду, что многие механизмы заболеваний раскрыты лишь отчасти, а многие препараты, благоприятно влияющие на то или иное звено патогенеза болезни, не всегда эффективны в ее лечении (например, одним из основных медиаторов бронхоспазма является гистамин, однако известно, что антигистаминные средства не купируют бронхоспазм). Отдельно следует остановиться на «консерватизме» биологических моделей болезней, на основании которых у современного студента-медика формируется представление о сущности многих заболеваний. Известно, что любые явления природы, чтобы их понять, надо представить в виде определенной модели. Модель — это гипотеза о том, как работает биологическая система человека в данных условиях существования. Еще в недалеком прошлом главными причинами заболеваемости и смертности были инфекции. Это привело к формированию так называемой «экологической модели медицины», выдающаяся роль в развитии которой принадлежит Роберту Коху. Согласно «экологической» модели болезни возникают вследствие действия на организм разнообразных патогенных факторов внешней среды (прежде всего микроорганизмов). В результате была сформулирована парадигма (система взглядов), согласно которой каждая болезнь имеет причину (этиологию), а конкретная причина вызывает одну болезнь. Под этиологией понимались причина и весь комплекс неблагоприятных условий (внешних и внутренних), при наличии которых причина может проявить свое болезнетворное действие и вызвать развитие болезни. В основе определения болезни также лежало представление о болезни как о недуге вследствие воздействия «экологического» фактора. Вот некоторые определения болезни. По Р. Вирхову, болезнь — это жизнь при ненормальных условиях существования. К. Маркс понимал болезнь как «стесненную в своей свободе жизнь». А. Броновицкий сформулировал следующее определение болезни: «Болезнь — это нарушение жизнедеятельности 59 организма, вызванное действием чрезвычайных раздражителей, характеризуются снижением работоспособности, приспособляемости организма к условиям окружающей среды и одновременным развитием не только патологических, но и компенсаторно-приспособительных реакций, направленных на восстановление нарушенных функций и структур, лежащих в основе выздоровления». В ХХ веке, особенно начиная со второй его половины, структура заболеваемости и смертности существенно изменилась: большинство болезней, от которых умирают современные люди, являются инволюционными. К таким болезням относятся онкологические сердечно-сосудистые, сахарный диабет, хронические заболевания респираторной системы. Инволюционные процессы обусловлены действием побочных продуктов нормального метаболизма; болезни, в основе которых лежит инволюция организма, возникают, как правило, во второй половине жизненного пути. Эти болезни не имеют этиологии в привычном понимании. Модель возникновения инволюционных заболеваний обозначают как «метаболическую, или аккумуляционную». Общим для болезней, развивающихся в рамках «аккумуляционной модели» является их мультифакториальность, т. е. наличие множественности причин, и их сопряженность с детерменированным универсальным нестохастическим закономерным процессом, характеризующимся инволюцией организма, — старением. Старение по сути находится вне области, занимаемой как нормой, так и болезнью. Оно не является ни нормой, ни болезнью. Зачастую мультифакториальные болезни — эпифеномены (фенотипическое проявление) старения. Таким образом, аккумуляционная модель по существу является «аккумуляционно-онтогенетической». Выделить причины болезней, возникающих по аккумуляционно-онтогенетическому механизму, крайне сложно. Многие хронические мультифакториальные заболевания имеют единые «корни». В качестве примера можно привести (множественный) метаболический синдром, для которого характерны инсулинорезистентность, ожирение по центральному типу, артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперурикемия, подагра, ишемическая болезнь сердца. Для определения вероятности развития и прогноза мультифакториальных заболеваний используют термин «факторы риска», под которыми понимают особенности организма или внешнего взаимодействия, приводящие к увеличению вероятности (риска) возникновения заболевания. Формирование клинического мышления на основании унифицированной схемы: этиология патогенез клиника предполагает подход к лечению с точки зрения этиопатогенеза болезни, иногда больше воображаемого, нежели доказанного. Иногда это приводит к неверной убежденности, что влияние лечебного вмешательства на ход заболевания может быть обусловлено исключительно воздействием на физиологические параметры либо факторы риска. 60 Однако важно понимать, что связь между факторами риска, развитием заболевания и смертностью от него в большинстве случаев не является причинно-следственной. В этом принципиальное отличие «аккумуляционно-онтогенетической» модели от «экологической». Осуществлять прогнозирование для каждого конкретного пациента на основании изучения клинического течения болезни в аналогичных случаях с использованием строгих научных методов изучения групп больных для обеспечения точности прогнозов помогает наука, которая называется клинической эпидемиологией. К важнейшим положениям клинической эпидемиологии, имеющим непосредственное значение для медицинской практики, относятся: в большинстве случаев диагноз, прогноз и результаты лечения для конкретного больного не определены, и поэтому должны быть выражены через вероятность; эти вероятности для конкретного больного лучше всего оценивать на основе предыдущего опыта, накопленного в отношении аналогичных групп больных. Клиническое решение о лечебном воздействии на естественное течение болезни должно основываться на доказательных данных об улучшении клинического исхода как такового. Поучительным примером данного тезиса может быть клиническая история антиаритмических лекарственных средств подкласса 1С. После получения благоприятных результатов клинико-фармакологических и клинических испытаний об антиаритмическом эффекте энкаинида, флекаинида и морицизина (аналог отечественного этмозина) эти препараты начали широко использовать при лечении желудочковых аритмий, в том числе у больных, перенесших инфаркт миокарда. Однако результаты исследования САST (Cardiac Arrythmia Supression Trial Investigation), которое проводили двойным слепым методом, применяя энкаинид, флекаинид, морицизин и плацебо у 1727 больных с желудочковыми аритмиями в течение 10 месяцев, показало, что эти препараты увеличивают смертность. В дальнейшем назначение этих препаратов во всем мире существенно ограничилось. Когда на основании совокупного опыта клинической медицины и клинической эпидемиологии пришло понимание, что оценивать лечение лучше всего по конечным исходам, возникла потребность в некой парадигме, способствующей повышению эффективности фармакотерапии. Парадигма (от греч. paradeigma — пример, образец) — исходная концептуальная схема, модель постановки проблем и схем их решения, господствующая в течение определенного исторического периода в научном сообществе. Так появилась «доказательная медицина». Термин «доказательная медицина» предложен в 1990 г. канадскими учеными из института Мак Мастера в Торонто. По-английски он звучит как «evidence based medicine», поэтому более правильный смысловой перевод этого термина на русский язык — «медицина, основанная на доказательствах». 61 Парадигма «медицины, основанной на доказательствах», была введена для обозначения медицинской практики, базирующейся на данных хорошо организованных клинических исследований. Под «доказательной медициной» понимают медицинскую практику, основанную на добросовестном, точном и осмысленном использовании лучших результатов системных клинических исследований для выбора лечения конкретного больного. Врач, использующий в своей практической работе принципы доказательной медицины, всегда сопоставляет индивидуальные клинические знания и личный опыт с наиболее приемлемыми для него доказательствами, полученными другими клиницистами в системных исследованиях. 2.2. СИСТЕМНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ — ОСНОВА ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ Исключительно большое значение в доказательной медицине придается системным клиническим испытаниям. Системные исследования — это научно обоснованные, хорошо организованные клинические исследования с определением конечных «точек» — смерти, развития осложнений. Рандомизированные контролируемые клинические испытания являются стандартом качества научных исследований эффективности лечения. Все рандомизированные клинические исследования базируются на современном уровне клинических представлений по диагностике заболеваний и фундаментальных исследований по их патогенезу, а также экспериментальных исследований по изучению фармакологических свойств и механизмов действия препаратов. Клинические исследования являются контролируемыми, рандомизированными и, чаще всего, двойными слепыми. Контролируемое исследование предусматривает строгий отбор больных согласно критериям включения/невключения в соответствии с протоколом исследования. Рандомизация (от англ. random — случайно, наугад) — случайное, т. е. независимое от желания врача-исследователя и больного, разделение больных на экспериментальную и контрольную группы. Цель рандомизации – избежать селекции больных и создать условия для сравнения эффекта препарата с плацебо или другим лекарственным средством. Двойной слепой метод — исследование, когда ни врач, ни больной не знают, какое лекарственное средство принимает больной согласно рандомизации. Простой (одиночный) слепой метод — только больной не информирован о лекарственном средстве. Врач знает, какое лекарство принимает его пациент. Открытое исследование — и врачу, и больному известно, каким препаратом осуществляется лечение. В начале исследования больные опытной и контрольной групп проходят контрольный период. Контрольный период — отрезок времени, в течение которого больной не принимает испытуемое лекарство или лекарственные средства схожего фар62 макодинамического действия, за исключением жизненно важных. В международных исследованиях в качестве препаратов в контрольный период больным обычно назначают плацебо (от лат. рlacebo — нравлюсь). Плацебо — лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему виду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического фармакодинамического действия. Плацебо-эффект — изменение состояния пациента, отмеченное самим пациентом или лечащим врачом, связанное с фактом лечения, а не с биологическим действием препарата. Насколько этот эффект существенен, свидетельствует тот факт, что плацебо, которое больной уверенно принимает за лекарство, уменьшает послеоперационную боль приблизительно у 1/3 пациентов. Самыми доказательными исследованиями эффективности лекарственных средств являются рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования. Затем идут соответственно рандомизированные контролируемые одиночные слепые и рандомизированные открытые исследования. Процесс обобщения клинических исследований по определенному вопросу с использованием формализованных методов называется мета-анализом. Мета-анализ представляет собой поиск, оценку и объединение результатов нескольких рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучали эффективность определенного лекарства или группы лекарств. Метаанализ используют для обнаружения положительных или отрицательных эффектов лечения, которые не могут быть выявлены в отдельных клинических исследованиях, ограниченных по объему и продолжительности. Он может быть использован для принятия фармакоэкономических решений. Осмысленное использование результатов рандомизированных контролируемых исследований предполагает их соотнесение к каждому клиническому случаю. Следует иметь в виду, что при формировании выборки пациентов для включения в испытание больные, имеющие нетипичный характер заболевания, а также ряд сопутствующих болезней, как правило, исключаются из протокола. В повседневной же практике такие больные встречаются нередко. Это обстоятельство существенно ограничивает безоговорочное использование результатов рандомизированных контролируемых исследований. Таким образом, медицина, основанная на доказательствах, представляет собой часть многогранного обеспечения и объяснения клинической эффективности различных лекарственных средств и методов лечения. Это есть процесс систематического критического анализа фактов, полученных в результате клинических исследований. Она предусматривает выделение из потока информации наиболее достоверных доказательств эффективности того или иного метода лечения с последующим проведением клинической экспертизы, что позволяет разработать оптимальные практические рекомендации. Однако необходимо помнить, что любые рекомендации предназначены, чтобы давать советы, а не навязывать клинические решения. «Врачевание не состоит ни в лечении болезни, ни в лечении причин. Врачевание состоит в лечении самого больного» (М.Я. Мудров). 63 Глава 3 МЕТОДЫ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ В медицине не бывает абсолютно эффективных и абсолютно безопасных вмешательств. При наличии нескольких подходов к лечению с равновеликим соотношением пользы и вреда необходимо проводить экономическую оценку каждого из альтернативных методов. В применении к лекарственным средствам экономический анализ получил название «фармакоэкономика». Оптимизация расходования средств на здравоохранение является глобальной проблемой. По данным ВОЗ, ни в одной стране мира нет достаточных финансовых ресурсов для покрытия потребностей национального здравоохранения. В условиях повышающейся стоимости медикаментозного лечения и больному, и обществу важно знать, насколько оправданы расходы на лечение тем или другим лекарственным средством. Экономические расчеты эффективности затрат в медицине производятся не с целью экономии средств в общепринятом понимании, а представляют собой способ оптимизации процесса распределения финансовых резервов путем экономического анализа результатов специально спланированных контролируемых клинических исследований, в которых определяется клиническая ценность лекарств или устанавливается наиболее эффективный из альтернативных способов лечения. При фармакоэкономических расчетах используют, в основном, результаты двух методов клинического исследования: – рандомизированных контролируемых клинических исследований на однородных по возрасту, полу, сопутствующей патологии группах больных, подобранных на основании критериев включения/невключения; – исследований на реальной популяции больных, в которой пациенты не подбираются искусственно на основании критериев включения/невключения. Первым методом изучается действенность лекарственных средств, вторым — клиническая эффективность. В практической деятельности следует различать эти понятия. Действенность лекарственных средств — это доказанное действие лекарственного средства или методики лечения в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях. Клиническая эффективность — оценка действия лекарственного средства или методики лечения в условиях обычного применения. Следует помнить, что в мировой литературе практически нет данных о действенности очень многих лекарственных средств, применяемых в гетерогенной группе больных. К таким средствам относятся витамины, корвалол, лекарства, влияющие на мозговое кровообращение и метаболизм миокарда, хотя клиническая эффективность многих из них, на первый взгляд, очевидна. Наряду с положительным влиянием лекарств на течение болезни экономические расчеты предусматривают учет их безопасности (побочных действий). При выполнении фармакоэкономических расчетов необходимо принимать во внимание все затраты за определенный промежуток времени, так 64 как применение какого-либо на первый взгляд дорогого лекарственного средства или метода обследования может по прошествии времени дать экономию по другим статьям: уменьшение койко-дней со снижением расходов на содержание пациентов в стационаре, уменьшение частоты и тяжести «дорогостоящих» осложнений (например, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, сепсиса), снижение обращений к врачу в поликлинике. Затраты на оказание медицинской помощи разделяются на прямые и косвенные. Прямые затраты определяются как непосредственные расходы, связанные с оказанием медицинской помощи. Их можно разделить на медицинские и немедицинские. Прямые медицинские затраты включают все издержки, понесенные системой здравоохранения: расходы на содержание пациента в стационаре или стоимость оказываемых ему услуг на дому; стоимость профессиональных медицинских услуг (оплата рабочего времени медицинского персонала); стоимость лекарств; стоимость обследования; стоимость медицинских процедур (хирургических операций, реабилитационных процедур); стоимость транспортировки больного; коммунальные затраты (оплата электроэнергии, отопления, площадей и др.). Косвенные (непрямые) затраты на оказание медицинской помощи включают экономические потери вследствие отсутствия пациента на рабочем месте или его выходом на инвалидность, экономические потери от снижения производительности на работе или преждевременного наступления смерти. Косвенные расходы увеличиваются при таких заболеваниях у молодых людей как бронхиальная астма, мигрень, депрессия, а также при необходимости постоянного ухода за пациентом со стороны родственников (старческое слабоумие, последствия инсульта). Чаще всего основные прямые затраты на лечение связаны с госпитализацией, а при амбулаторном лечении с компенсацией на оплату лекарств. В настоящее время используют пять основных методов фармакоэкономического анализа: «стоимость болезни» (cost of illness); «минимизация затрат» (cost-minimization analysis); «затратыэффективность» (cost-effectiveness analysis); «затратыполезность (утилитарность)» (cost-utility analysis); «затраты–выгода» (сost-benefit analysis). Кроме перечисленных, в последнее время все более популярным критерием эффективности лечебных мероприятий является показатель «числа больных, которых необходимо пролечить» (number-needed-to-treat (NNT)). 65 Анализ стоимости болезни основывается на учете затрат, понесенных медицинским учреждением при проведении диагностики и лечения заболевания. Проведение этого анализа целесообразно в рамках отдельного медицинского учреждения, где используется определенная технология лечения. Анализ не позволяет оценивать альтернативных методов лечения. Анализ минимизации затрат. Это самая простая форма фармакоэкономического анализа. Сравнивается оценка затрат при использовании альтернативных методов лечения, обеспечивающих одинаковые результаты, доказанные в клинических исследованиях. Обычно учитывают только прямые медицинские расходы. Однако следует иметь в виду, что достаточно редко встречаются альтернативные технологии, обладающие идентичными клиническими эффектами. Анализ минимизации затрат часто используют для оценки конкурирующих лекарственных средств, принадлежащих к одной группе либо имеющих одинаковое фармакологически активное вещество. Например, можно сравнивать затраты на лечение артериальной гипертензии различными ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, а в группе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента можно определить минимальные затраты при лечении эналаприлом, который производят различные фармацевтические фирмы. При решении подобных задач следует иметь в виду, что 1) контролируемые клинические испытания, на результатах которых мы основываемся при фармакоэкономических расчетах, проводятся, как правило, с применением оригинальных лекарственных средств, а не генерических; 2) документированные данные по биоэквивалентности сравниваемых препаратов должны подтверждаться их сопоставимой клинической эффективностью; 3) зачастую наилучшим соотношением качество/цена обладают генерические лекарственные средства, но произведенные в странах с высокой технологической культурой (например, немецкий препарат — берлиприл). Анализ затратыэффективность. Это одно из наиболее часто применяемых экономических исследований, позволяющее соотнести расходы и эффективность лечебных мероприятий. Данный анализ используется в том случае, если двумя или более медицинскими технологиями преследуется одна и та же лечебная цель. Основной задачей анализа «затратыэффективность» является выяснение, какие дополнительные преимущества будут получены при использовании нового метода и каковы дополнительные расходы будут при его применении, оправдывают ли дополнительные преимущества нового альтернативного метода дополнительные затраты. Задача расчетов при стоимостном анализе эффективности — получение соотношения «затратыэффективность», выраженного в форме дополнительной денежной суммы, которую необходимо потратить для получения дополнительного преимущества, выраженного обычно в одной спасенной жизни в год (года продления жизни для пациента). Соотношение «затратыэффективность» вычисляется по формуле: Общая стоимость 2 Общая стоимость 1 Эффективность 2 Эффективность 1, 66 где общая стоимость — сумма всех затрат на проведение 1-го и 2-го вмешательств соответственно, эффективность — результаты 1-го и 2-го вмешательств соответственно (выражена в продолжительности жизни в годах). Примером расчета «стоимостьэффективность» может служить экономическая оценка имплантации кардиовертера/дефибриллятора и медикаментозного лечения у больных с высоким риском внезапной смерти (табл.). Таблица Вмешательство Стоимость, доллары США Ожидаемая продолжительность жизни Имплантация дефибриллятора (1) Медикаментозное лечение (2) 121.540 88.990 5,1 3,2 Таким образом, стоимость/эффективность = 121.540 – 88.990 / 5,1 3,3 = 17.131 доллар США за год спасения (продления) жизни. Таким образом, при дополнительном вложении 17.131 долларов США для профилактики внезапной смерти сохраняется год жизни. Если в результате проведения расчетов «стоимостьэффективность» окажется, что один из исследованных методов не только более эффективен, но и более экономичен, то его определяют как «доминирующую альтернативу». Показатель «затратыэффективность» имеет определенные ограничения, связанные с тем, что не учитывает такого критерия эффективности лечения как качество жизни. Оценка качества жизни особенно важна при лечении хронических заболеваний, при которых целью терапии является прежде всего улучшение функций, а не выздоровление. Качество жизни — это совокупность параметров, отражающих изменение течения жизни в динамике заболевания. Качество жизни является субъективной характеристикой, поскольку определяется самим пациентом. По определению ВОЗ, качество жизни, связанное со здоровьем, — это сочетание физического, психического и социального благополучия, а не просто отсутствие болезни. Выделяют 3 аспекта качества жизни. Физический — включает такие факторы как боль, способность к движению, выполнению повседневных задач и т. д. Психический — оценивает такие чувства как счастье, самоуважение, тревога, депрессия и др. Социальный — определяется на основании взаимодействия с другими людьми в социальной и личностной сфере, включает такие понятия как дружба, любовь, степень одиночества и т. д. Для оценки качества жизни больных существуют опросники, которые могут быть ориентированными как на больных с определенными видами патологии, так и общего характера. Независимо от этого, все опросники включают: – оценку функциональных возможностей пациента; – оценку субъективного восприятия состояния здоровья; – оценку основных симптомов заболевания. 67 Анализ «затратыполезность (утилитарность)». Метод, позволяющий проводить экономическую оценку медицинских вмешательств, совмещающий данные о затрачиваемых средствах с данными о продолжительности жизни и ее качестве, получил название анализа «затратыполезность» или «стоимостно-утилитарного анализа» (cost-utility analysis). В основе методологии анализа лежит не столько достижение тех или иных клинических эффектов, сколько мнение пациента о достигнутых результатах лечения, которые изменили его состояние, прежде всего качество жизни. Ключевой момент метода — выбор заранее установленных утилитарных показателей, которые количественно отражают качество жизни. Обычно показатели располагаются в порядке снижения качества жизни: от полного здоровья (1,0) до смерти (0,0). Следующим этапом стоимостно-утилитарного анализа является вычисление показателя продолжительности жизни, соотнесенного с ее качеством — «года жизни с сохраненным качеством» (quality-adjusted-lifе-years — годы качественной жизни (QALY). Вычисления производятся следующим образом. Например, утилитарный показатель качества жизни больного анкилозирующим спондилоартритом за счет активной терапии улучшается с 0,70 до 0,79, и это улучшение будет сохраняться в течение всех 25 ожидаемых лет жизни. Тогда для этого больного показатель продолжительности жизни, соотнесенной с ее качеством лечения будет равен: 250,79=19,75, а улучшение показателя продолжительности жизни, соотнесенной с ее качеством за счет лечения, будет равно 25(0,790,70)=2,25. Соотношение «затратыполезность» вычисляется по формуле: Общая стоимость 2 Общая стоимость 1 QALY 2 QALY 1, где общая стоимость — сумма всех затрат на проведение 1-го и 2-го вмешательств соответственно, QALY 2 QALY 1 — годы качественной жизни 1-го и 2-го методов лечения соответственно. Анализ полезности затрат имеет два главных преимущества перед другими методами фармакоэкономического анализа: во-первых, он дает возможность объединить ожидаемую продолжительность жизни и ее качество; во-вторых, использование стандартного критерия эффекта позволяет сравнивать затратную эффективность методов лечения совершенно разных заболеваний, течение которых оценивают с помощью различных клинических критериев. Анализ «затратывыгода» или анализ преимущества. Этот метод позволяет оценить, оправдано ли медицинское вмешательство или нет с социальной точки зрения, превосходит ли выгода затраты. Экономическая оценка приводится только в денежных единицах. Цель проведения расчетов — выяснить, является ли прибыльной вложение средств в определенную медицинскую программу. Эта прибыль может образоваться за счет непрямой прибыли в результате уменьшения потерь производительности. Анализ преимущества затрат позволяет сравнить пользу инвестиций в здравоохранение и другие области 68 экономики. Однако оценка эффективности медицинских вмешательств только в денежных единицах является ограниченной. Кроме того, сравнительная оценка затрат и выгоды от использования финансовых средств на различные медицинские проекты (например, на превентивную терапию болезней, обусловленных атеросклерозом, и на вакцинацию от гриппа) имеет еще одну слабую сторону: проводятся сопоставления, часто этически не оправданные в медицине, даже если результаты экономического анализа убедительны. Этическая проблема возникает также при измерении цены здоровья и особенно человеческой жизни. Все это существенно ограничивает применение анализа преимущества затрат. Другая причина исключения этого анализа из стандартов фармакоэкономических исследований состоит в том, что методы минимизации затрат, затратной эффективности и полезности затрат в большинстве случаев позволяют получить информацию, достаточную для принятия решения о распределении средств, что делает проведение анализа «затраты–выгода» ненужным. Анализ NNT (число больных, которых необходимо пролечить) является специфическим показателем, который отражает различие между двумя и более изучаемыми методами лечения с точки зрения достижения определенного клинического эффекта. NNT наиболее информативно, если его рассчитывают на основании результатов систематизированных обзоров рандомизированных контролируемых исследований, так как в подобных обзорах анализируется вся доступная информация и большое число больных. NNT — это обратное от динамики абсолютного риска, связанного с лечебным вмешательством. Что это означает? Рассмотрим несколько примеров. Пример 1. Применение тромболизиса при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острым инфарктом миокарда). Если у 10000 мужчин с острым инфарктом миокарда не проводится тромболитическая терапия, то около 1000 умрут в течение 6 недель. В случае использования тромболитических средств число умерших сокращается до 800 человек. Следовательно, тромболитическая терапия позволила сохранить жизнь 200 из 10 000 человек. В этом случае снижение абсолютного риска составляет 0,02, а NNT — 50. Пример 2. Частота инсульта в популяции у лиц с высоким артериальным давлением равна 30% (т. е. у 30 из 100 человек в течение года разовьется инсульт). Антигипертезивная терапия привела к снижению частоты инсультов в этой группе до 20%. Таким образом, снижение абсолютного риска равно 10% (3020%), или 0,1, а NNT — 1/0,1=10. Если NNT равно 1, то это означает, что благоприятный эффект наблюдается у каждого больного, получающего определенное лечение. Понятно, что любое лечение редко дает эффект у 100% больных, так как в контрольной группе всегда наблюдаются положительные результаты от приема плацебо. В связи с этим NNT для высокоэффективного метода составляет 2-4. NNT можно использовать для фармакоэкономического анализа с целью оценки конкурирующих препаратов. Этот показатель также применим в качестве единицы эффективности при сравнении медикаментозных и немедикаментозных методов лечения. Следует однако помнить, что NNT — это лишь один из показателей эффективности лечебного вмешательства. 69 Глава 4 ОПТИМИЗАЦИЯ СХЕМ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ В настоящее время в мире наметилось пять тенденций, регламентирующих применение лекарственных средств, с целью оптимизации фармакотерапии. Первая — это разработка Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Вторая — составление руководств по рациональной фармакотерапии (формулярных справочников). Третья — разработка протоколов ведения больных (рекомендаций по лечению), утвержденных национальными министерствами здравоохранения. Четвертая — разработка рекомендаций по лечению отдельных нозологических форм национальными и международными научными обществами (ассоциациями) врачей. Пятая — обучение студентов и врачей процессу рационального назначения лекарственных средств. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств Концепция о жизненно важных лекарственных средствах была предложена ВОЗ в 1977 г. Списки жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств составляются во многих странах. Ориентирован этот список прежде всего на руководителей системы здравоохранения и направлен на ограничение закупок лекарств и реализацию прав граждан на получение лекарственных средств в объеме, соответствующем Перечню. Основной целью Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств является обеспечение лекарствами стационарного лечения, а также категорий граждан, получающих лекарства при амбулаторном лечении бесплатно либо по льготным рецептам. Формуляр или формулярный список представляет собой список лекарственных средств, составленный по органно-терапевтическому принципу, входящий в Руководство по рациональному применению лекарственных средств. Единое национальное Руководство по использованию лекарственных средств существует во многих странах. Формулярная система предназначена в первую очередь для врачей первичного звена. Врачи других специальностей используют этот справочник избирательно в соответствии со своей деятельностью. Задача Формуляра — обеспечение врачей объективной информацией о лекарственных средствах с целью оптимизации фармакотерапии. Критериями отбора лекарственных средств для включения в Формуляр являются доказательства действенности, клинической и экономической эффективности. Формулярный список существенно превышает Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Формулярный справочник — динамически развивающийся документ. Так, Британский национальный формуляр переиздается дважды в год, Российский — ежегодно. Каждое новое издание Формулярного руководства учитывает 70 последние научные сведения о лекарственных средствах, особенно полученные в результате рандомизированных клинических исследований. Протоколы ведения больных — это нормативные документы, утвержденные министерством здравоохранения, содержащие требования к профилактике, диагностике, лечению и реабилитации больных при конкретных заболеваниях. Протоколы используются для определения минимума набора услуг на определенном уровне оказания медицинской помощи (поликлиника, городская или районная больница, специализированный центр и т. д.). Протоколы содержат алгоритмы диагностики и лечения, формулярные статьи лекарственных средств, позволяющие врачу в рамках протокола самостоятельно делать выбор в пользу того или иного препарата. Работа по протоколам создает условия, при которых значительно снижается число ошибок в процессе диагностики и лечения, у врача и пациента возрастает уверенность в их эффективности. Рекомендации по лечению отдельных нозологических форм разрабатываются авторитетными национальными и международными научными обществами (ассоциациями) врачей и не являются нормативными документами, но по своей клинической значимости они им не уступают. В качестве примера можно привести «Рекомендации Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов по лечению хронической сердечной недостаточности» (2001 г.), рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов «Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ» (2001 г.), клинические рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов «Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии» (2001 г.) и др. Протоколы ведения больных и рекомендации по лечению отдельных заболеваний основываются на доказательствах действенности и эффективности лекарственных средств. Различают три уровня доказательности: уровень доказательности А — данные получены в нескольких рандомизированных клинических исследованиях; уровень доказательности В — данные получены в одном рандомизированном исследовании или в нерандомизированных исследованиях; уровень доказательности С — согласованное мнение экспертов. Многие рекомендации экспертов излагаются в определенной последовательности, которая отражает как результаты исследований, так и мнение экспертов. При таком порядке изложения характер рекомендации определен в виде класса. Класс I: имеются достоверные доказательства и/или единое мнение экспертов о том, что данный вид лечения полезен и эффективен. Класс II: доказательства полезности и эффективности данного лечения противоречивы: Класс IIа: большая часть доказательств или мнений склоняется в пользу полезности/эффективности данного вида лечения. Класс IIb: меньшая часть доказательств или мнений склоняется в пользу полезности/эффективности данного вида лечения. 71 Класс III: имеются достоверные доказательства и/или единое мнение экспертов о том, что данный вид лечения бесполезен, неэффективен, а в некоторых случаях может быть вреден. Примером рекомендаций с учетом уровня доказательности и выделения класса рекомендаций являются совместные рекомендации экспертов Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов «Медикаментозная терапия больных с мерцанием предсердий» (2001 г.). В последнее время при обсуждении целесообразности включения того или иного лекарственного средства в рекомендации или протокол лечения все большее внимание обращается на результаты фармакоэкономических исследований. Концепция «персональных лекарственных средств». При изучении общей и клинической фармакологии в медицинском вузе в центре внимания находится лекарственное средство, показания к его применению, побочные действия и противопоказания. На клинических кафедрах основное внимание уделяется патогенезу, клинике, диагностике заболеваний и различным схемам их лечения. Вопросы, какое лекарственное средство и почему должно быть применено при данном заболевании у данного пациента, т. е. технологии процесса рационального назначения лекарственных средств, практически не обсуждаются. В результате у студентов и врачей не вырабатывается мотивационный подход к фармакотерапии, предполагающий разноплановую обоснованность каждой схемы лечения у каждого больного. На практике это приводит к неэффективному и небезопасному лечению, имеющему нередко высокую затратность. Обучение навыкам рационального назначения лекарств ставит своей целью концепция «персональных лекарственных средств», или «П-лекарств», которая в последнее время приобретает все большую популярность. «Персональные лекарства» — это те лекарственные средства, которые выбраны врачом для регулярного назначения и которые он хорошо знает. Перечень лекарств, разрешенный к применению, намного превышает количество лекарств, который использует врач в своей повседневной практике. Доказано, что большинство врачей обходятся 4060 наименованиями. Разработка личного перечня «П-лекарств» — очень ответственный этап. Индивидуальный список «П-лекарств» составляется на основании глубокого изучения результатов рандомизированных контролируемых исследований, национальных и международных рекомендаций по лечению, формулярных списков и протоколов по ведению больных. Определяются цели лечения, производится выбор эффективной группы лекарств с учетом эффективности, безопасности, удобства применения, стоимости лечения. Однажды, выбрав схему лечения, врач по мере ее использования приобретает личный опыт ее применения и определяет лечебную ценность. Это позволяет оценивать различную, иногда противоречивую, информацию из разных источников о применяемых им лекарствах. Принцип «П-лекарств» избавляет от повторного поиска лекарственного средства в аналогичных ситуациях. Список «персональных лекарственных средств» может периодически обновляться в связи с появлением более эффективных, безопасных или менее затратных лекарств. 72 Таким образом, мы видим, что вышеизложенные подходы к оптимизации лечебных технологий, прежде всего лекарственной терапии, разнообразны. Это свидетельствует о том, что оптимизация фармакотерапии — это постоянный процесс, отражающий прогресс человеческой цивилизации и лечебных технологий. В заключение хотелось бы привести высказывание основоположника кибернетики Норберта Винера: «Я никогда не представлял себе логику, знания и всю умственную деятельность как завершенную замкнутую картину; я мог понять эти явления только как процесс, с помощью которого человек организует свою жизнь таким образом, чтобы она протекала в соответствии с внешней средой». ЛИТЕРАТУРА 1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. М.: Инсайт, 1997. 2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. – М.: Универсум паблишинг, 2000. 3. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. СПб.: Бином, 1998. 4. Бобров Л.Л., Гайворонская В.В., Куликов А.Н. и др. Клиническая фармакология и фармакотерапия внутренних болезней. СПб., 2000. 5. Боткин С.П. Клинические лекции. М.: Медгиз, 1950. 6. Гиляревский С.Р., Орлов В.А. Использование анализа экономической эффективности для принятия решения в кардиологии // Кардиология. 1997, № 9. 7. Де Вриес Т.Р.Г.М., Хеннинг Р.Г., Хогерзейл Г.В., Фриесл Д.А. Руководство по надлежащему назначению лекарственных средств // Рецепт. 2002. № 13. 8. Клиническая фармакология (квалификационные тесты). М.: Грант, 1998. 9. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. 10. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. М.: Медицина, 1993. 11. Силивончик Н.Н. Цирроз печени. Мн.: Технопринт, 2000. 12. Максимович Я.Б. Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств. Киев: Здоров’я, 1974. 13. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. 14. Тренинг-семинар «Введение в международные правила и принципы проведения клинических испытаний (GCP) / Под ред. В.К. Лепахина. Мн., 2001. 15. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология (основы доказательной медицины). М.: Медиа Сфера, 1998. 16. Хапалюк А.В. Значение парадигмы доказательной медицины в практике врача XXI века // Рецепт. – 2003. № 1. 17. Цыбин А.К. Фармакоэкономика: проблемы и пути дальнейшего развития // Рецепт. – 2000. № 1. 18. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / Под ред. П.А. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2000. 19. Kobelt G. Методы фармакоэкономического анализа: минимизация затрат // Клиническая фармакология и терапия. 1999, № 2. 20. Kobelt G. Методы фармакоэкономического анализа: полезность затрат // Клиническая фармакология и терапия. 1999, № 3. 21. Moore A., McQuay H. Что такое NNT? // Клиническая фармакология и терапия. 2000, № 2. 73 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ................................................................................................................ 3 Глава 1. ОСНОВНЫЕ РАЗДЕЛЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ ........................ 7 1.1. Номенклатура и классификация лекарственных средств .................. 7 1.2. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика ................................. 14 1.3. Фармакокинетика лекарственных средств .......................................... 21 1.4. Значение фармакокинетических переменных для определения рационального режима дозирования лекарств .......................................... 29 1.5. Особенности фармакотерапии при болезнях почек, печени и нарушениях системного кровообращения ......................... 31 1.6. Неблагоприятные побочные реакции на лекарственные средства .................................................................. 35 1.7. Лекарственные поражения органов и систем ..................................... 38 1.8. Виды и механизмы взаимодействия лекарственных средств ........... 42 1.9. Ограничения лекарственной терапии при беременности и лактации и у пожилых людей ........................................................... 48 1.10. Правила и принципы проведения клинических испытаний новых лекарственных средств ......................................... 52 Глава 2. КОНЦЕПЦИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКИ, ОСНОВАННОЙ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ ................................................... 55 2.1. Клинический исход как вероятностное понятие ................................ 55 2.2. Системные исследования — основа доказательной медицины ........ 59 Глава 3. МЕТОДЫ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ .................................................................... 61 Глава 4. ОПТИМИЗАЦИЯ СХЕМ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ............................... 67 ЛИТЕРАТУРА ........................................................................................................... 70 ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ................................................................................. 71 74